CN113214217B - 一类近红外呫吨类荧光化合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

一类近红外呫吨类荧光化合物及制备方法，属于精细化工领域。这种呫吨类荧光化合物独创性的将二氧醚环、二硫醚环和氧硫醚环等环状结构引入至呫吨类化合物结构中替换了呫吨类化合物中的氧原子，成功将呫吨类染料的波长从500多延长至近红外区域，该呫吨类荧光化合物的波长较硅基罗丹明（将罗丹明中的氧原子换为硅原子）的波长发生约20nm的红移，且保持高的摩尔消光系数及荧光量子产率，另外，该化合物的吸收光谱和荧光发射光谱稳定，随着环境pH值变化几乎没有任何变化，对于不同的生理环境具有普遍适用性，能够用于不同环境的荧光成像研究，以及超分辨荧光成像。

Description

一类近红外呫吨类荧光化合物及制备方法
技术领域
本发明涉及一类近红外呫吨类荧光化合物及制备方法，属于精细化工领域。
背景技术
荧光成像技术被广泛地应用到生命科学、医学、化学等各个领域，特别在生命科学领域得到了显著的发展。现代荧光成像、超分辨荧光成像及荧光检测技术对荧光团提出了新的要求，例如近红外荧光发射、大的摩尔消光系数、高的荧光量子产率等。近红外荧光团由于其吸收及发射波长长，生物相容性优于可见区荧光团、成像深度大于可见区染料、可提供额外的成像窗口配合其他染料实现多色荧光成像。呫吨类荧光染料由于其较好的光稳定性，高荧光量子产率，较长的吸收、发射波长等优异的光物理和光化学性能已成为应用最为广泛的荧光探针之一。但是，呫吨类荧光染料中波长接近近红外染料比较少见，科学家们以罗丹明为母体进行了大量的结构改造，将硅基罗丹明（将罗丹明中的氧原子换为硅原子）的波长延长至近红外区并应用在细胞显微成像中。除此之外，应用广泛的近红外呫吨类染料报道较少，这很大程度的限制了呫吨类染料在现代荧光成像、超分辨荧光成像等荧光分析中的应用。
发明内容
本发明提供一类近红外呫吨类荧光化合物及制备方法，该化合物具有如下结构通式：
Figure 684285DEST_PATH_IMAGE001
其中，Y=
Figure 4408DEST_PATH_IMAGE002
或者
Figure 168673DEST_PATH_IMAGE003
；
Y1=CH3、SO3H、CF3、COOH、
Figure 551244DEST_PATH_IMAGE004
或者
Figure 888684DEST_PATH_IMAGE005
；
Y2=Br、COOH、H或者
Figure 266576DEST_PATH_IMAGE006
，其中，Y2取代所在苯环上4位或5位的碳原子；
R1=
Figure 523114DEST_PATH_IMAGE007
Figure 986456DEST_PATH_IMAGE008
，R2=
Figure 862008DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 766510DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 6999DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 19954DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 636880DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 910736DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 384442DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure 822377DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 649519DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 856509DEST_PATH_IMAGE018
，其中：n各自独立的为0-18的整数，m各自独立的为0-18的整数，X1 -和X-为阴离子，所述X1 -、X-各自独立的为BF4 - 、Cl-、Br-、I-、NO3 -、SO4 2- 、ClO4 -、CH3COO-、CH3SO3 -或CF3SO3 -，
Figure 501117DEST_PATH_IMAGE019
、
Figure 160769DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 55517DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 179331DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 198103DEST_PATH_IMAGE023
、
Figure 282733DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure 576311DEST_PATH_IMAGE025
、
Figure 492315DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure 868938DEST_PATH_IMAGE027
所带正电荷总数等于X1 -所带负电荷总数，所述
Figure 299920DEST_PATH_IMAGE028
所带正电荷总数等于X-所带负电荷总数；
R3各自独立的为H或CH3。
所述的一类近红外呫吨类荧光化合物的制备方法，该方法的反应式和反应步骤如下：
Figure 600451DEST_PATH_IMAGE029
i）在氩气条件下，化合物A，Pd(OAc)2，BINAP，Cs2CO3和HR1在有机溶剂中加热反应得到化合物B；
ii）用分水器除水，化合物B、TsOH和R4的混合物加热反应得到化合物C；
iii）室温下，将化合物C加入有机溶剂中，分批次加入NBS，搅拌反应，分离提纯得到化合物D；
iv）氩气保护下，化合物D溶解在有机溶剂中，-78℃下加入叔丁基锂搅拌反应0.5h，升温至-20℃，将苯甲酸甲酯化合物溶解在有机溶剂中，滴加加入上述反应液中，升温至室温反应，反应混合物用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取，萃取后的有机相用盐水洗涤干燥浓缩，向浓缩物中加入甲醇和R5室温搅拌，减压去除溶剂提纯得到化合物E；
所述R4=
Figure 308644DEST_PATH_IMAGE030
、
Figure 669218DEST_PATH_IMAGE031
、
Figure 587496DEST_PATH_IMAGE032
、
Figure 613089DEST_PATH_IMAGE033
、
Figure 503685DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure 97477DEST_PATH_IMAGE035
或者
Figure 112838DEST_PATH_IMAGE036
；
所述R5= HBF4、HCl、HBr、HI、HNO3、H2SO4 、HClO4、CH3COOH、CH3SO3H或CF3SO3H；
R1、R2、R3、Y、Y1和Y2的定义同结构通式中的定义。
所述的步骤i中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、二氧六环、氮甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、环丁砜、乙腈和苯甲腈中的一种或几种，反应温度为90-180℃；步骤ii的反应温度为130-170℃，步骤iii中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、二氧六环、氮甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、环丁砜、乙腈和苯甲腈中的一种。
本发明的有益效果：一类近红外呫吨类荧光化合物及制备方法，该呫吨类荧光化合物独创性的将二氧醚环、二硫醚环和氧硫醚环等环状结构引入至呫吨类化合物结构中替换了呫吨类化合物中的氧原子，成功将呫吨类染料的波长从500多延长至近红外区域，该呫吨类荧光化合物的波长较硅基罗丹明（将罗丹明中的氧原子换为硅原子）的波长发生约20nm的红移，且保持高的摩尔消光系数及荧光量子产率，另外，该化合物的吸收光谱和荧光发射光谱稳定，随着环境pH值变化几乎没有任何变化，对于不同的生理环境具有普遍适用性，能够用于不同环境的荧光成像研究，以及超分辨荧光成像。同时，此类化合物结构设计灵活，可预留羧基、炔基、卤素等活性位点用于结构衍生，利于染料的广泛应用。
附图说明
图1是化合物E1不同pH值下荧光和发射光谱图。
图2是化合物E4的细胞成像图。
图3是化合物E6的超分辨成像图。
具体实施方式
以下结合技术方案和附图详细叙述本发明的具体实施例。本发明用以下实例加以说明但不局限于此，其中除非另有说明，所有的份数和百分数均以重量计。
实施例1
Figure 20751DEST_PATH_IMAGE037
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和吡咯烷（1.2 mL）的混合物溶解在甲苯中， 110℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B1。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B1（0.94 mmol），乙二醇（2 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B1反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C1。
iii）将化合物C1（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D1。
iv）在氩气下，化合物D1（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加甲基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入AcOH（100μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E1、E2、E3或者E4）。
实施例2
Figure 562591DEST_PATH_IMAGE038
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和二乙胺（1.3 mL）的混合物溶解在甲苯中， 120℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B2。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B2（0.94 mmol），乙二醇（2 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B2反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C2。
iii）将化合物C2（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D2。
iv）在氩气下，化合物D2（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加羧基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入AcOH（100μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E5、E6、E7或者E8）。
实施例3
Figure 451918DEST_PATH_IMAGE039
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和环己胺（1.4 mL）的混合物溶解在甲苯中， 115℃搅拌反应，用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B3。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B3（0.94 mmol），乙二醇（2.1 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B3反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C3。
iii）将化合物C3（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D3。
iv）在氩气下，化合物D3（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加磺酸基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入浓HCl（100μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E9、E10、E11或者E12）。
实施例4
Figure 282471DEST_PATH_IMAGE040
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和哌嗪（1.4 mL）的混合物溶解在甲苯中， 125℃搅拌反应，用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B4。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B4（0.94 mmol），乙二醇（2.2 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B4反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C4。
iii）将化合物C4（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D4。
iv）在氩气下，化合物D4（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加三氟甲基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入浓HCl（100μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E13、E14、E15或者E16）。
实施例5
Figure 259654DEST_PATH_IMAGE041
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和N-甲基哌嗪（1.3 mL）的混合物溶解在甲苯中， 120℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B5。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B5（0.94 mmol），丙二醇（2.5mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B5反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C5。
iii）将化合物C5（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D5。
iv）在氩气下，化合物D5（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加甲基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入浓HCl（100μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E17、E18、E19或者E20）。
实施例6
Figure 62525DEST_PATH_IMAGE042
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和
Figure 935803DEST_PATH_IMAGE043
（1.2mL）的混合物溶解在甲苯中， 116℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B6。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B6（0.94 mmol），丙二醇（2.3 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B6反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C6。
iii）将化合物C6（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D6。
iv）在氩气下，化合物D6（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加羧基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入乙酸（100μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E21、E22、E23或者E24）。
实施例7
Figure 315969DEST_PATH_IMAGE044
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和
Figure 224407DEST_PATH_IMAGE045
（1.5mL）的混合物溶解在甲苯中， 130℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B7。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B7（0.94 mmol）,2-羟基乙硫醇（2.1 mL），TsOH（0.29 mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B7反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C7。
iii）将化合物C7（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D7。
iv）在氩气下，化合物D7（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加甲基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入浓HCl（100μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E25、E26、E27或者E28）。
实施例8
Figure 944101DEST_PATH_IMAGE046
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和乙二胺（1.2mL）的混合物溶解在甲苯中， 120℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B8。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B8（0.94 mmol），乙二硫醇（2.2 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B8反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C8。
iii）将化合物C8（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D8。
iv）在氩气下，化合物D8（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加三氟甲基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入浓HCl（100μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E29、E30、E31或者E32）。
实施例9
Figure 50597DEST_PATH_IMAGE047
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和乙二胺（1.6 mL）的混合物溶解在甲苯中， 110℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B9。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B9（0.94 mmol），庚二醇（2.3mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B9反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C9。
iii）将化合物C9（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D9。
iv）在氩气下，化合物D9（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加羧基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入甲基磺酸（150μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E33、E34、E35或者E36）。
实施例10
Figure 527846DEST_PATH_IMAGE048
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和吡咯烷（1.2 mL）的混合物溶解在甲苯中， 110℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B1。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B1（0.94 mmol），乙二醇（2 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B1反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体。
iii）将化合物C1（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D1。
iv）在氩气下，化合物D1（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加羧基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入HBF4（120μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E37、E38、E39或者E40）。
实施例11
Figure 315674DEST_PATH_IMAGE049
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和吡咯烷（1.4 mL）的混合物溶解在甲苯中， 110℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B1。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B1（0.94 mmol），乙二醇（2 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B1反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体。
iii）将化合物C1（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D1。
iv）在氩气下，化合物D1（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加磺酸基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入CF3SO3H（130μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E41、E42、E43或者E44）。
实施例12
Figure 686612DEST_PATH_IMAGE050
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和吡咯烷（1.5 mL）的混合物溶解在甲苯中， 110℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B1。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B1（0.94 mmol），乙二醇（2 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B1反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体。
iii）将化合物C1（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D1。
iv）在氩气下，化合物D1（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加三氟甲基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入浓硝酸（100μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E45、E46、E47或者E48）。
实施例13
Figure 88643DEST_PATH_IMAGE051
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和乙二胺（1.2 mL）的混合物溶解在甲苯中， 110℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B2。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B2（0.94 mmol），乙二醇（2.2 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在150℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B2反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C2。
iii）将化合物C2（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D2。
iv）在氩气下，化合物D2（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加羟甲基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入AcOH（160μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E49、E50、E51或者E52）。
实施例14
Figure 115505DEST_PATH_IMAGE052
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和环己胺（1.2 mL）的混合物溶解在甲苯中， 110℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B3。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B3（0.94 mmol），3-羟基丙硫醇（2 mL），TsOH（0.29 mmol）的混合物，在130℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B3反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C10。
iii）将化合物C10（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D10。
iv）在氩气下，化合物D10（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加羟甲基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入AcOH（200μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E53、E54、E55或者E56）。
实施例15
Figure 503761DEST_PATH_IMAGE053
i）在氩气条件下，A（2.97 mmol），Pd(OAc)2(0.45 mmol），BINAP（0.32 mmol），Cs2CO3（8.62 mmol）和N-甲基哌嗪（1.5 mL）的混合物溶解在甲苯中， 150℃搅拌反应。用TLC监测反应直至反应结束。冷却至室温后，将反应混合物用水洗涤并蒸发。粗产物经硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝ 1/25）提纯得淡黄色固体B5。
ii）采用分水器除水，搅拌化合物B5（0.94 mmol），丙二硫醇（2 mL），TsOH（0.29mmol）的混合物，在160℃下反应，用TLC监测反应直至化合物B5反应完全。将反应混合物浓缩后经硅胶柱色谱提纯得淡黄色固体C11。
iii）将化合物C11（0.91mmol）加入5mL DMF中，在室温下搅拌。将NBS（1.82 mmol）分五部分添加到反应混合物中，搅拌反应过夜。反应液用50mL DCM稀释后水洗。有机项用无水MgSO 4干燥并真空浓缩，硅胶柱色谱提纯得到黄色固体化合物D11。
iv）在氩气下，化合物D11（0.58 mmol）溶解在40mL无水THF中，将溶液冷却至-78℃，加入叔丁基锂（2.25mL，1.3mol / L，2.61mmol），反应在-78℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物升温至-20℃，通过滴液漏斗在30分钟内滴加巯基甲基取代的苯甲酸甲酯（1.45mmol）的THF（20mL）溶液。反应混合物升温至室温反应过夜（18小时）。随后用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于MeOH（2mL）中，并加入AcOH（100μL），搅拌10min浓缩硅胶柱色谱提纯得到绿色固体化合物E（E57、E58、E59或者E60）。
实施例16
将实施例1得到化合物E1（编号为KRh-Me）进行性质研究。将KRh-Me溶解在DMSO中以获得1mM的储备溶液。将储备溶液用乙醇，氯仿，乙腈和PBS（含30％乙腈）进一步稀释为1µM测试溶液。将这些测试溶液进行吸收、发射光谱、量子产率和摩尔消光系数的测试。吸收光谱通过Agilent 8453紫外可见分光光度计进行测量，荧光光谱通过Agilent光谱仪测量。表1列出了化合物E1在不同溶剂中的最大吸收波长（
Figure 870152DEST_PATH_IMAGE054
）、最大发射波长（
Figure 256134DEST_PATH_IMAGE055
）、摩尔消光系数（
Figure 832609DEST_PATH_IMAGE056
）和荧光量子产率（
Figure 149189DEST_PATH_IMAGE057
），从表中数据可知，化合物E1的最大吸收波长接近680，最大发射波长接近700，同时，化合物E1具有较高的摩尔消光系数和荧光量子产率。
表1 KRh-Me不同溶剂中光谱性质
Figure 166824DEST_PATH_IMAGE058
实施例17
对化合物E1（编号KRh-ME）进行pH滴定测试。测定化合物E1在不同pH值的PBS（含有30％的乙腈）中的吸收和发射光谱。如图1所示，a是E1（2μM）在各种pH值的PBS（含有30％的乙腈）中的吸收光谱。b是E1（2μM）在各种pH值的PBS（含有30％的乙腈）中的发射光谱，从图中可以看出，随着pH值变化吸收和发射光谱几乎没有变化，可见化合物E1在不同生理环境下能够呈现稳定的吸收和发射光，可用于不同的生理环境荧光标记或靶向。
实施例18
化合物E4、E6、E11、E13、E18、E24、E29、E35、E37、E41、E48、E50、E56和E60的光谱性质数据以如下表格（表2）的形式给出，光谱性质的测试方法同实施例10，溶剂选择乙醇作为溶剂。
表2 化合物光谱性质列表
Figure 989286DEST_PATH_IMAGE059
通过表中数据可以看出，化合物E4、E6、E11、E13、E18、E24、E29、E35、E37、E41、E48、E50、E56和E60同样具有较长的吸收和发生光谱，同时具有较高的摩尔消光系数和荧光量子产率，属于近红外染料。
实施例19
对化合物E4进行荧光成像实验，将HeLa细胞在37℃，5%的CO2细胞孵育箱中孵育24小时后，使用1μM的E4染色孵育30分钟，进行共聚焦成像。如图2所示，通过共聚焦成像图片可以清楚观察到化合物E4能够用于细胞成像研究。
实施例20
对化合物E6进行超分辨成像实验，将MCF-7细胞在37℃，5%的CO2细胞孵育箱中孵育24小时后，使用1μM的E4染色孵育30分钟，进行超分辨成像。如图3所示，化合物E4的超分辨成像图清晰，可见，化合物E4能够用于超分辨成像研究。

Claims (3)

1.一类近红外呫吨类荧光化合物，其特征在于，该化合物具有如下结构通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，Y=
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或者
Figure DEST_PATH_IMAGE003
,通式中含Y的 结构片断
Figure DEST_PATH_IMAGE005
为
Figure DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure DEST_PATH_IMAGE017
或者
Figure DEST_PATH_IMAGE019
；
Y1=CH3、SO3H、CF3、COOH、
Figure DEST_PATH_IMAGE021
或者
Figure DEST_PATH_IMAGE023
；
Y2=Br、COOH、H或者
Figure DEST_PATH_IMAGE024
，其中，Y2取代所在苯环上4位或5位的碳原子；
R1=
Figure DEST_PATH_IMAGE025
Figure DEST_PATH_IMAGE026
，R2=
Figure DEST_PATH_IMAGE027
、
Figure DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure DEST_PATH_IMAGE029
、
Figure DEST_PATH_IMAGE030
、
Figure DEST_PATH_IMAGE031
、
Figure DEST_PATH_IMAGE032
、
Figure DEST_PATH_IMAGE033
、
Figure DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure DEST_PATH_IMAGE035
、
Figure DEST_PATH_IMAGE036
，其中：n各自 独立的为0-18的整数，m各自独立的为0-18的整数，X1 -和X-为阴离子，所述X1 -、X-各自独立的 为BF4 - 、Cl-、Br-、I-、NO3 -、SO4 2- 、ClO4 -、CH3COO-、CH3SO3 -或CF3SO3 -，
Figure DEST_PATH_IMAGE037
、
Figure DEST_PATH_IMAGE038
、
Figure DEST_PATH_IMAGE039
、
Figure DEST_PATH_IMAGE040
、
Figure DEST_PATH_IMAGE041
、
Figure DEST_PATH_IMAGE042
、
Figure DEST_PATH_IMAGE043
、
Figure DEST_PATH_IMAGE044
、
Figure DEST_PATH_IMAGE046
所带正电荷 总数等于X1 -所带负电荷总数，所述
Figure DEST_PATH_IMAGE048
所带正电荷总数等于X-所带负电荷总数；
R3各自独立的为H或CH3。
2.根据权利要求1所述的一类近红外呫吨类荧光化合物的制备方法，其特征在于，该方法的反应式和反应步骤如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE050
i）在氩气条件下，化合物A，Pd(OAc)2，BINAP，Cs2CO3和HR1在有机溶剂中加热反应得到化合物B；
ii）用分水器除水，化合物B、TsOH和R4的混合物加热反应得到化合物C；
iii）室温下，将化合物C加入有机溶剂中，分批次加入NBS，搅拌反应，分离提纯得到化合物D；
iv）氩气保护下，化合物D溶解在有机溶剂中，-78℃下加入叔丁基锂搅拌反应0.5h，升温至-20℃，将苯甲酸甲酯化合物溶解在有机溶剂中，滴加加入上述反应液中，升温至室温反应，反应混合物用饱和NH4Cl和水稀释，并用EtOAc萃取，萃取后的有机相用盐水洗涤干燥浓缩，向浓缩物中加入甲醇和R5室温搅拌，减压去除溶剂提纯得到化合物E；
所述R4=
Figure DEST_PATH_IMAGE051
、
Figure DEST_PATH_IMAGE052
、
Figure DEST_PATH_IMAGE053
、
Figure DEST_PATH_IMAGE054
、
Figure DEST_PATH_IMAGE055
、
Figure DEST_PATH_IMAGE056
或者
Figure DEST_PATH_IMAGE057
；
所述R5= HBF4、HCl、HBr、HI、HNO3、H2SO4 、HClO4、CH3COOH、CH3SO3H或CF3SO3H；
R1、R2、R3、Y、Y1和Y2的定义同权利要求1结构通式中的定义。
3.根据权利要求2所述的一类近红外呫吨类荧光化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤i中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、二氧六环、氮甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、环丁砜、乙腈和苯甲腈中的一种或几种，反应温度为90-180℃；步骤ii的反应温度为130-170℃，步骤iii中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、二氧六环、氮甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、环丁砜、乙腈和苯甲腈中的一种或几种。
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