CN113116921A - 一种碳酸氢钠注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种碳酸氢钠注射液，包含碳酸氢钠、注射用水、pH调节剂，所述的pH调节剂为二氧化碳气体；碳酸氢钠注射液中碳酸氢钠的含量为1.4%。制备方法包括碳酸氢钠溶解、充气、过滤、罐装、密封、灭菌等步骤，充气步骤中充入二氧化碳的总体积与碳酸氢钠溶解液的总体积比为不低于1.8，本发明制备的碳酸氢钠注射液质量稳定，满足了临床治疗小儿/新生儿酸中毒的需求。

Description

一种碳酸氢钠注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种碳酸氢钠注射液的制备方法。
背景技术
碳酸氢钠有多种医学用途：碳酸氢钠为弱碱，内服后能迅速中和胃酸，其抗酸作用弱而短暂。此外尚有碱化液的作用，适用于胃酸过多、消化不良及碱化尿液等；静脉给药用于酸中毒；外用滴耳软化盯聍；2%溶液坐浴用于霉菌性阴道炎。
碳酸氢钠注射液属于抗酸药，主要用于代谢性酸中毒的治疗。代谢性酸中毒是最常见的一种酸碱平衡紊乱，是细胞外液H+增加或HCO3-丢失而引起的以原发性HCO3-降低（<21mmol/L）和PH值降低（<7.35）为特征。该病常见于儿童，尤其是早产儿，属于新生儿的急重症。占儿童急重症病的80%左右。在酸中毒治疗时，一般首选碳酸氢钠注射液进行治疗，但是在应用碳酸氢钠注射液进行治疗时，不宜用高张碳酸氢钠注射液（5%）, 应采用等张的碳酸氢钠注射液（1.4%），如果采用高张碳酸氢钠（5%）静脉注射治疗小儿/新生儿酸中毒，容易引起高张状态综合征，导致不良的后果。国内碳酸氢钠注射液浓度均为5%规格，无1.4%规格的产品上市，故在临床治疗小儿/新生儿酸中毒时，需要将5%规格的稀释成1.4%，在稀释过程中，有被污染和操作失误的可能性，造成临床使用不便。
中国专利CN109806223A公开了一种碳酸氢钠注射液的制备方法，碳酸氢钠注射液含量为5%，制备方法为：a）将注射用水加入至稀配罐中；b）将浸湿的针用活性炭、碳酸氢钠加入至步骤a中的稀配罐中，并向稀配罐中通入纯净的二氧化碳气体直至灌封结束；c）向步骤b中的稀配罐中加入30℃以下注射用水，启动稀配罐进行搅拌；d）将稀配罐中的溶液通入至钛棒过滤器中进行过滤；e）将钛棒过滤器中的溶液通入至0.22μm/0.45μm过滤器中进行过滤；f）将0.22μm/0.45μm过滤器中的溶液输送到步骤d的稀配罐中进行再次搅拌，重复步骤f、步骤d、步骤e三至五次；g）将经过步骤f处理后的溶液输送至0.22μm终端过滤器过滤后进行灌装； h）将经过步骤g灌装后的溶液进行灌封；i）对步骤h处理后的瓶装溶液进行灭菌处理。该制备方法中碳酸氢钠的含量为5%，且使用活性炭用于除去注射液中的杂质和微生物，为后续使用带来的一定的风险，同时，国家药品监督管理局明确要求“注射剂生产中不建议使用活性炭”。
中国专利CN102716147A中公开了一种碳酸氢钠注射液及其制备方法，碳酸氢钠注射液的含量为5%，制备方法为：a)取总配制量1000ml的25％～35％的注射用水于浓配罐中，将注射用水冷却至30℃～40℃，投入46.0～53.5g的碳酸氢钠、0.98～0.11g的依地酸钙钠，制成浓溶液，搅拌使溶解；b）加入事先湿润的0.01％-0.5％(g/v)活性炭，开启搅拌机，搅拌10～20min，c）粗滤，将药液打至稀配罐；于稀配罐内补加注射用水至全量，开启搅拌机和回流泵，搅拌回流10～20min； d)往药液里不停地通入二氧化碳气体，取样检测，使pH值至7.9-8.1，过滤，灌封，轧盖，灭菌，灯检，包装，入库。该制备方法中使用依地酸钙钠络合注射液中的金属离子，但由于碳酸氢钠注射液中存在微量的CO3 2-离子，加入依地酸钙钠易形成碳酸钙，从而使可见异物不符合规定。而处方中若EDTA 量过高，会与血液及骨胳中的钙形成水溶性螯合物，被排出体外，引起低血钙症或骨钙流失，尤其不适用于儿童。
中国专利CN103800285B公开了一种碳酸氢钠注射液及其制备方法，碳酸氢钠注射液的含量为5%，pH值为8.7～9.5；在此PH条件下，该溶液中各组分的组成为：碳酸钠：1.62×10-2mol/L~8.98×10-2mol/L，碳酸氢钠：0.505mol/L~0.581mol/L；碳酸：3.83×10-4mol/L~2.76×10-3mol/L。制备过程中不需要加入过量的CO2以保持产品pH值。
中国专利CN103768091B公开了一种碳酸氢钠注射液，碳酸氢钠注射液的含量为5%-8.4%，由碳酸氢钠、pH值调节剂和注射用水组成；pH值调节剂包括氢氧化钠溶液和二氧化碳气体。其制备方法如下：向调配罐内注入注射用水，控制水温为20~35℃，充入CO2气体至饱和；投入碳酸氢钠，搅拌，使投入的碳酸氢钠充分溶解；调节pH值至7.40~8.50；继续向调配罐内投入注射用水，至标准配定；搅拌药液10分钟，使药液含量均匀；除菌过滤；灌装。
因此，仍需对现有技术进行改进，制备得到一种适用于儿童应用的1.4%的碳酸氢钠注射液。
发明内容
本发明目的是提供了一种适用于儿童应用的、制备工艺简单的碳酸氢钠注射液的制备方法。
一种碳酸氢钠注射液，包含碳酸氢钠、注射用水、pH调节剂，所述的pH调节剂为二氧化碳气体。
上述碳酸氢钠注射液中：碳酸氢钠注射液中碳酸氢钠的含量为1.4%。
本发明另一方面提供上述碳酸氢钠注射液的制备方法。
一种碳酸氢钠注射液的制备方法，包括如下步骤：
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水，降温至25℃或以下，搅拌下加入碳酸氢钠，搅拌5-10分钟使其完全溶解，得到碳酸氢钠溶解液；
（b）充气：控制溶解液温度不超过25℃，搅拌下，充入过滤后的二氧化碳气体；充气完毕后，搅拌10-15分钟，取样检测溶解液的pH值，应在7.0-7.3围内；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶解液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠溶解液装入药用容器中，装量体积为10-500ml。灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
进一步的：
所述的步骤（a）中，降温至20-25℃；优选25℃。
所述的步骤（b）中，溶解液温度为20-25℃；优选25℃。
所述的步骤（b）中，所述的充入二氧化碳的总体积与碳酸氢钠溶解液的总体积比为不低于1.8，优选1.8-2.2；更优选2。
所述的步骤（b）中，二氧化碳气体为纯度不低于99.5%的二氧化碳气体，优选纯度不低于99.8%的二氧化碳气体；更优选纯度不低于99.9%的二氧化碳气体。
在本发明的一个实施方案中，所述的步骤（b）中，所述的“充入过滤后的二氧化碳气体”可以为：在搅拌下，充入过滤后的二氧化碳气体，充气30-50分钟。
进一步的，充气速度与碳酸氢钠溶解液的总体积比为0.04-0.06:1，优选0.05:1。
充气速度为每分钟充入过滤后常压下二氧化碳的体积。
在本发明的一个实施方案中，步骤（a）中制备的碳酸氢钠溶解液的体积为50L，步骤（b）中的充气速度为2.0-3.0L/分钟，充气30-50分钟。
在本发明的另一个实施方案中，所述的步骤（b）中，所述的“充入过滤后的二氧化碳气体”可以为:在搅拌下，充入过滤后的60%-70%二氧化碳气体，充气20-30分钟；搅拌10-15分钟；充入过滤后剩余的二氧化碳气体，充气15-30分钟。
进一步的，所述的“充入过滤后的60%-70%二氧化碳气体，充气20-30分钟”，充气速度与碳酸氢钠溶解液的总体积比为0.04-0.06:1，优选0.05:1。
所述的“充入过滤后剩余的二氧化碳气体，充气15-30分钟”，充气速度与碳酸氢钠溶解液的总体积比为0.02-0.04:1，优选0.03:1。
所述的步骤（d）中，装量体积优选10-250ml，更优选50-250ml，更优选100ml。
本发明另一目的是提供上述碳酸氢钠注射液在制备治疗小儿/新生儿酸中毒药物中的应用。
本发明具有的优点和积极效果是：
（1）本发明提供了一种1.4%的碳酸氢钠注射液及其制备方法，满足了临床治疗小儿/新生儿酸中毒的需求；避免临用时将5%规格的稀释成1.4%。
（2）本发明碳酸氢钠注射液中不含依地酸二钠和依地酸钙钠，防止因加入依地酸二钠或依地酸钙钠而引起低血钙或骨钙流失，更适合儿童应用；在溶解液配制过程不加入活性炭，进一步降低了可见异物的生成机率；符合现行的药品法规。
（3）在罐装、灭菌及保存过程中，碳酸氢钠溶解液中会有部分二氧化碳气体排出，使得碳酸氢钠注射液的pH值逐渐升高；在罐装过程中，碳酸氢钠注射液的pH值会升高0.1-0.2个单位，在高温灭菌过程中，碳酸氢钠注射液的pH值会升高0.2-0.4个单位，在保存过程中，碳酸氢钠注射液的pH值会升高0.1-0.3个单位；综合考虑上述因素，将步骤（b）中溶解液pH值控制在7. 0~7.3的范围内，保证了终产品碳酸氢钠注射液pH值的稳定性。
（4）本发明提供的碳酸氢钠注射液质量稳定，在加速条件下放置6个月，性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、含量均符合要求。
具体实施方式
本发明公开了一种碳酸氢钠注射液其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定
碳酸氢钠注射液检测方法：
pH值：中国药典2015年版四部通则0631。
可见异物：中国药典2015年版四部通则0904。
不溶性微粒：中国药典2015年版四部通则0903。
含量：精密量取本品适量（约相当于碳酸氢钠0.5g），加水使成50ml，加甲基红-溴甲酚绿指示剂10滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L）滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，放冷，继续滴定至溶液由绿色转变为暗紫色。每1ml盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于42.00mg的NaHCO3。
参比制剂：
Figure 323246DEST_PATH_IMAGE001
。
原辅料：
1、碳酸氢钠：符合中国药典2015版二部《碳酸氢钠》原料药质量标准
2、二氧化碳气体：符合中国药典2015版四部《二氧化碳》药用辅料质量标准。纯度不低于99.5%。
实施例1：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌6分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体100L，充气速度为2.5L/分钟，充气40分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.13；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入中硼硅玻璃输液瓶中，装量体积为100ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例2：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌8分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体95L，充气速度为2.5L/分钟，充气38分钟；充气完毕后，搅拌13分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.19；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入中硼硅玻璃输液瓶中，装量体积为50ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例3：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌6分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体105L，充气速度为3.0L/分钟，充气35分钟；充气完毕后，搅拌14分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.12；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入输液袋中，装量体积为100ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例4：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌8分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体90L，充气速度为3.0L/分钟，充气30分钟；充气完毕后，搅拌11分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.23；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入中硼硅玻璃输液瓶中，装量体积为50ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例5：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌6分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体110L，充气速度为2.5L/分钟，充气44分钟；充气完毕后，搅拌15分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.12；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入中硼硅玻璃输液瓶中，装量体积为100ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例6：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌8分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体62.5L，充气速度为2.5L/分钟，充气25分钟；充气完毕后，搅拌10分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.57；搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后剩余的二氧化碳气体37.5L，充气速度为1.5L/分钟，充气25分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.04；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入中硼硅玻璃输液瓶中，装量体积为100ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例7：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌6分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体65L，充气速度为2.6L/分钟，充气25分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.48；搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后剩余的二氧化碳气体36L，充气速度为1.5L/分钟，充气24分钟；充气完毕后，搅拌15分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.01；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入中硼硅玻璃输液瓶中，装量体积为50ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例8：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌8分钟使其完全溶解；
（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体69L，充气速度为2.3L/分钟，充气30分钟；充气完毕后，搅拌14分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.40；搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后剩余的二氧化碳气体30L，充气速度为1.0L/分钟，充气30分钟；充气完毕后，搅拌13分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.04；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入中硼硅玻璃输液瓶中，装量体积为100ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例9：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌6分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体66L，充气速度为2.2L/分钟，充气30分钟；充气完毕后，搅拌13分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.45；搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后剩余的二氧化碳气体34L，充气速度为2.0L/分钟，充气17分钟；充气完毕后，搅拌11分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.01；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入中硼硅玻璃输液瓶中，装量体积为50ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例10：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌8分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体60L，充气速度为2.0L/分钟，充气30分钟；充气完毕后，搅拌14分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.59；搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后剩余的二氧化碳气体39L，充气速度为1.5L/分钟，充气26分钟；充气完毕后，搅拌10分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.05；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入中硼硅玻璃输液瓶中，装量体积为100ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例11：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至20℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌10分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为20℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体70L，充气速度为2.5L/分钟，充气28分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.39；搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后剩余的二氧化碳气体30L，充气速度为1.5L/分钟，充气20分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.07；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入中硼硅玻璃输液瓶中，装量体积为10ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
实施例12：碳酸氢钠注射液及其制备方法
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水49.3Kg，降温至20℃，搅拌下加入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌8分钟使其完全溶解；碳酸氢钠溶解液体积为50L；
（b）充气：控制溶解液温度为20℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体60L，充气速度为3.0L/分钟，充气20分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.61；搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后剩余的二氧化碳气体40L，充气速度为2.0L/分钟，充气20分钟；充气完毕后，搅拌14分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.07；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠装入输液袋中，装量体积为500ml，灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。
对比例1 碳酸氢钠注射液的制备—碳酸氢钠溶解步骤（a）工艺优化
对比例1-1：（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水4.93Kg，降温至20℃，搅拌下加入碳酸氢钠70g，搅拌8分钟使其完全溶解；得到碳酸氢钠溶解液；检测碳酸氢钠溶解液的pH，pH值为8.19；
对比例1-2：（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水4.93Kg，降温至25℃，搅拌下加入碳酸氢钠70g，搅拌8分钟使其完全溶解；得到碳酸氢钠溶解液；检测碳酸氢钠溶解液的pH，pH值为8.19；
对比例1-3：（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水4.93Kg，降温至30℃，搅拌下加入碳酸氢钠70g，搅拌8分钟使其完全溶解；得到碳酸氢钠溶解液；检测碳酸氢钠溶解液的pH，pH值为8.21；
对比例1-4：（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水4.93Kg，降温至40℃，搅拌下加入碳酸氢钠70g，搅拌8分钟使其完全溶解；得到碳酸氢钠溶解液；检测碳酸氢钠溶解液的pH，pH值为8.32；
对比例1-5：（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水4.93Kg，降温至60℃，搅拌下加入碳酸氢钠70g，搅拌8分钟使其完全溶解；得到碳酸氢钠溶解液；检测碳酸氢钠溶解液的pH，pH值为8.40；
分析对比例1-1~对比例1-5：当配制温度超过30℃时，配制完成后的碳酸氢钠注射液的pH均高于8.2，高于25℃时碳酸氢钠溶解液的pH值，表明已经有少量的碳酸氢钠分解；温度为20℃和25℃时，碳酸氢钠溶液的pH无变化；因此溶解温度不高于25℃，优选20-25℃，更优选25℃。
对比例2：碳酸氢钠注射液—充气步骤（b）的工艺优化
步骤（a）、（c）、（d）、（e）同实施例实施例2；步骤（b）如下：
对比例2-1：（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体135L，充气速度为3.0L/分钟，充气45分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.14；
对比例2-2：（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体150L，充气速度为3.0L/分钟，充气50分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.12；
对比例2-3：（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体78L，充气速度为2.6L/分钟，充气30分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.34；
对比例2-4：（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体69L，充气速度为2.3L/分钟，充气30分钟；充气完毕后，搅拌14分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.43；
对比例2-5：（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体66L，充气速度为2.2L/分钟，充气30分钟；充气完毕后，搅拌13分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.49。
分析实施例1-5及对比例2-1~对比例2-5，步骤（b）中充入的二氧化碳的总体积显著影响碳酸氢钠溶解也得pH值，影响终产品碳酸氢钠注射液的pH值，具体见下表：
Figure 342149DEST_PATH_IMAGE002
。
当步骤（b）中充入的二氧化碳的总体积与碳酸氢钠溶解液的总体积之比不低于1.8时，充气后碳酸氢钠溶解液的pH均在7.0-7.3范围内。
当步骤（b）中充入的二氧化碳的总体积与碳酸氢钠溶解液的总体积之比大于2.2时，即对比例2-1~对比例2-2, 充气体积的增加，充气后碳酸氢钠溶解液的pH基本无变化，均在7.1-7.2的范围内。
当步骤（b）中充入的二氧化碳的总体积与碳酸氢钠溶液的总体积之比小于1.8，即对比例2-3~对比例2-5，充气体积的减少，充气后碳酸氢钠注射液的pH变化很大，均超过7.3。
综上所述，为了保证药品的质量且不浪费更多的二氧化碳气体，步骤（b）中，充入二氧化碳的总体积与碳酸氢钠溶解液的总体积比为不低于1.8，优选1.8-2.2；更优选2。
pH值是影响碳酸氢钠注射液稳定性的重要因素，碳酸氢钠注射液在生产、终端灭菌及保存过程中，由于高温容易降解生成碳酸钠、二氧化碳及水，从而使得碳酸氢钠注射液的pH值发生变化，通过充入二氧化碳气体，调节pH值，从而抑制碳酸氢钠降解。
本发明提供的碳酸氢钠注射液的制备方法中，在罐装、灭菌及保存过程中，碳酸氢钠溶解液中会有部分二氧化碳气体排出，使得碳酸氢钠注射液的pH值逐渐升高；在罐装过程中，碳酸氢钠注射液的pH值会升高0.1-0.2个单位，在高温灭菌过程中，碳酸氢钠注射液的pH值会升高0.2-0.4个单位，在保存过程中，碳酸氢钠注射液的pH值会升高0.1-0.3个单位；综合考虑上述因素，将步骤（b）中溶解液pH值控制在7. 0~7.3的范围内，保证了终产品碳酸氢钠注射液pH值的稳定性。
对比例3：碳酸氢钠注射液—充气步骤（b）的工艺优化
步骤（a）、（c）、（d）、（e）同实施例实施例2；步骤（b）如下：
对比例3-1：（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体100L，充气速度为5.0L/分钟，充气20分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.37；
对比例3-2：（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体100L，充气速度为4.0L/分钟，充气25分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.34；
对比例3-3：（b）充气：控制溶解液温度为25℃，搅拌下，充入经0.22μm过滤器过滤后的二氧化碳气体98L，充气速度为3.5L/分钟，充气28分钟；充气完毕后，搅拌12分钟，取样溶解液检测pH值，pH值为7.32；
分析对比例3-1~对比例3-3可以看出：充气速度影响和充气时间影响碳酸氢钠溶解液的pH值，当充气速度较大（充气速度与碳酸氢钠溶解液的总体积比高于0.06:1），充气时间较短（充气时间低于30分钟时），溶解液的pH均高于7.3；
综上所述，步骤（b）中，充入过滤后的二氧化碳气体，充气30-50分钟；充气速度与碳酸氢钠溶解液的总体积比为0.04-0.06:1，优选0.05:1。
对比例4：碳酸氢钠注射液的制备
按照CN103768091B公开的方法制备碳酸氢钠注射液。
向调配罐内注入总配置量30%-40%的注射用水18Kg，控制水温为20~35℃，充入CO2气体至饱和，共用CO2气体55L，溶液pH为4.0；向调配罐内投入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌，使投入的碳酸氢钠充分溶解；溶解液pH为7.45；使用10%的NaOH溶液调节pH值至8.0；继续向调配罐内投入注射用水31.3Kg，此过程中液温应控制在20~35℃；搅拌溶解液10分钟，使溶解液含量均匀；除菌过滤；灌装，灭菌，即得。
对比例5：碳酸氢钠注射液的制备
按照CN103768091B公开的方法制备碳酸氢钠注射液；
向调配罐内注入注射用水49.3Kg，控制水温为25℃，充入CO2气体至饱和，共用CO2气体150L，溶液pH为4.0；投入碳酸氢钠0.7Kg，搅拌，使投入的碳酸氢钠充分溶解；溶解液pH为6.5；使用10%的NaOH溶液调节pH值至7.0；此过程中液温应控制在20~35℃；搅拌溶解液10分钟，使溶解液含量均匀；除菌过滤；灌装，灭菌，即得；
在对比例4及对比例5的制备方法中，使用10%的氢氧化钠调节pH至8.0，由于水中有一定量的CO2气体，氢氧化钠与水中CO2气体发生反应，进一步生成碳酸氢钠，使得碳酸氢钠注射液的pH升高，碳酸氢钠注射液中碳酸氢钠的含量升高。同时水中的CO2气体进一步减少，使得注射液在后续的罐装、灭菌及贮存过程中，pH值变化较大，影响注射液的稳定性。
Figure 599955DEST_PATH_IMAGE003
实施例13：稳定性试验
取实施例1-12、对比例2-4样品适量，在温度40℃±2℃；相对湿度75%±5%条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，对其性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、含量进行了测定。
结果如下表所示。
Figure 826537DEST_PATH_IMAGE004
。
Figure 802583DEST_PATH_IMAGE005
。
Figure 874444DEST_PATH_IMAGE006
。
Figure 252336DEST_PATH_IMAGE007
。
Figure 118661DEST_PATH_IMAGE008
。
本发明制备的碳酸氢钠注射液，在加速（温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%）条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样分析，各试验点测得结果标均在质量标准所要求的范围内，与0时比pH值、含量均无明显变化，性状、可见异物、不溶性微粒、含量等项目均符合规定，本发明制备的碳酸氢钠注射液质量稳定。
本发明提供的碳酸氢钠的制备方法中，将步骤（b）中溶解液pH值控制在7. 0~7.3的范围内，制备得到的碳酸氢钠注射液，加速放置6个月后，碳酸氢钠注射液的pH值均在7.0-8.2范围内，更优选在7.0-8.0范围内，保证了终产品碳酸氢钠注射液pH值的稳定性，保证了碳酸氢钠注射液的安全性和有效性。
本发明提供的碳酸氢钠的制备方法中，在步骤（b）中，采用“在搅拌下，充入过滤后的60%-70%二氧化碳气体，充气20-30分钟；搅拌10-15分钟；充入过滤后剩余的二氧化碳气体，充气15-30分钟。”制备得到的碳酸氢钠注射液，加速放置6个月后，碳酸氢钠注射液的pH值均在7.0-7.9范围内，更接近原研产品的质量，进一步保证了碳酸氢钠注射液的安全性和有效性。
碳酸氢钠注射液中存在着如下平衡，
Figure 395052DEST_PATH_IMAGE009
，在1.4%的碳酸氢钠注射液中，当pH不超过8.2时，碳酸氢根稳定，当pH超过8.2时，水中的二价碳酸根离子浓度增加，二价碳酸根离子与注射用水中微量存在的Ca2+、Mg2+等生成不溶于水的白色物质，碳酸氢钠注射液中出现小白点，可见异物不合格，影响了碳酸氢钠注射液的安全性与有效性。

Claims (10)

1.一种碳酸氢钠注射液，包含碳酸氢钠、注射用水、pH调节剂，所述的pH调节剂为二氧化碳气体；碳酸氢钠注射液中碳酸氢钠的含量为1.4%。
2.一种权利要求1所述的碳酸氢钠注射液的制备方法，包括如下步骤：
（a）碳酸氢钠溶解：向溶解罐中加入注射用水，降温至25℃或以下，搅拌下加入碳酸氢钠，搅拌5-10分钟使其完全溶解，得到碳酸氢钠溶解液；
（b）充气：控制溶解液温度不超过25℃，搅拌下，充入过滤后的二氧化碳气体；充气完毕后，搅拌10-15分钟，取样检测溶解液的pH值，应在7.0-7.3围内；
（c）过滤：控制溶液温度不超过25℃，将步骤（b）制备的溶解液通过0.22μm过滤器中进行过滤；
（d）罐装、密封：将过滤后的碳酸氢钠溶解液装入药用容器中，装量体积为10-500ml；
灌装完毕后，密封；
（e）灭菌：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟；
所述的步骤（b）中，所述的充入二氧化碳的总体积与碳酸氢钠溶解液的总体积比为不低于1.8。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（a）中，降温至20-25℃；优选25℃。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（b）中，溶解液温度为20-25℃；优选25℃。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（b）中，所述的充入二氧化碳的总体积与碳酸氢钠溶解液的总体积比为1.8-2.2；更优选2。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（b）中，所述的“充入过滤后的二氧化碳气体”可以为：在搅拌下，充入过滤后的二氧化碳气体，充气30-50分钟。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（b）中，所述的“充入过滤后的二氧化碳气体”可以为:在搅拌下，充入过滤后的60%-70%二氧化碳气体，充气20-30分钟；搅拌10-15分钟；充入过滤后剩余的二氧化碳气体，充气15-30分钟。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（b）中，充气速度与碳酸氢钠溶解液的总体积比为0.04-0.06:1，优选0.05:1。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（b）中，充入过滤后剩余的二氧化碳气体，充气15-30分钟”，充气速度与碳酸氢钠溶解液的总体积比为0.02-0.04:1，优选0.03:1。
10.权利要求1所述的碳酸氢钠注射液或权利要求2至9 制备的任一碳酸氢钠注射液在制备治疗小儿/新生儿酸中毒药物中的应用。
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