CN112789073A - 具有阻尼机构的药物递送装置 - Google Patents

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Abstract

一种药物递送装置包括：限定了具有近端和远端的壳体的外壳，在该外壳的近端至少部分地设置在该外壳内的针头组件，至少部分地设置在该外壳内的驱动组件，以及与该远端相邻地、至少部分地设置在该外壳内的阻尼器机构。该外壳进一步限定了在该近端与该远端之间延伸的纵轴。该针头组件包括包含药剂的注射筒以及针头或套管。该驱动组件可操作地联接至该针头组件以促使该药剂穿过该针头或套管。该阻尼器机构可操作地联接至该驱动组件和该外壳。在启动该驱动组件时，该阻尼器机构抑制该驱动组件的作用。

Description

具有阻尼机构的药物递送装置
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月15日提交的美国临时专利申请号62/745,813的优先权，该专利申请的全部内容通过援引并入本文。
技术领域
本披露总体上涉及注射器，更具体地涉及具有阻尼机构的扭矩驱动式注射器。
背景技术
自动注射器和随身注射器(on-body injector)在药剂和/或治疗剂的递送中提供了若干益处。与使用例如传统注射器的传统递送方法相比，益处之一可以包括使用的简便性。
许多注射器系统使用螺旋弹簧结构来提供致动能量以用于比如针头插入和药剂递送等功能。弹簧的使用可以为使用者和装置自动化提供简化的益处，但是可能有一定的局限性。例如，线性弹簧致动器中的力与位移之间存在线性关系。为了在柱塞冲程结束时为药物递送提供足够的能量，可以随着药物递送开始而向系统输入过量的能量。
进一步地，当经由自动注射器递送较高粘度的药物时，所需的弹簧力将可能增加。具有较高弹簧常数的弹簧在行程开始时将针对每个行程距离的更大的力传递到药物产品和主容器。在许多自动注射器中，在将药剂注射到使用者体内之前，在柱塞面与包含药剂的储存部分之间存在气隙。当要施用药物时，弹簧推动柱塞面朝向药物通过气隙。因为柱塞面当穿过气隙时展现出很小的阻力、并且由于较大的力推动柱塞，因此柱塞面可能突然与包含药剂的储存部分接触。在弹簧驱动的柱塞撞击储存药物的主容器的塞子时，患者可能感觉到这种过多能量为“拍击”或类似的物理“撞击”。此外，当由于加速度的突然变化而开始旋转运动时，使用者也可能经历急动、反冲和/或反作用力。这样的机械撞击可以分散和/或干扰注射器的使用者，因此可能影响到适当的剂量施用。此外，由过多能量产生的“拍击”和“撞击”可能潜在地导致灾难性影响，比如剪切载荷导致的主容器破裂和药物产品损坏。此外，高力弹簧可以在药物产品上产生不期望的高剪切速率。
更进一步地，由于药剂特性的变化，患者可能经历注射时间的较大变化。这些变化可能会给使用者带来干扰，使用者可能认为药物的施用有问题，并且因此他们可能在接受全部剂量之前终止注射。注射时间的变化可能是由于药物温度变化引起的较大的药物粘度变化、装置中各部件之间(例如注射筒与塞子之间)的较大的摩擦变化等引起的。
发明内容
根据第一方面，一种药物递送装置包括限定了具有近端和远端的壳体的外壳、在该近端至少部分地设置在该外壳内的针头组件、至少部分地设置在该外壳内的驱动组件、以及在该远端至少部分地设置在该外壳内的阻尼器机构。该外壳进一步限定了在该近端与该远端之间延伸的纵轴。该针头组件包括包含药剂的注射筒以及针头或套管。该驱动组件可操作地联接至该针头组件以促使该药剂穿过该针头或套管。该阻尼器机构可操作地联接至该驱动组件和该外壳。在启动该驱动组件时，该阻尼器机构抑制该驱动组件的作用。在一些实例中，注射筒可以由聚合材料构造。该药剂在约21摄氏度下可以具有小于约10cP的粘度。
在这方面，该阻尼器机构包括框架构件、可操作地联接至该驱动组件的阻尼器构件、在该框架构件的一部分与该阻尼器构件之间形成的腔室、以及设置在该腔室内的阻尼器流体(damper fluid)。在一些形式中，框架构件可以与壳体一体地形成。在启动该药物递送装置的驱动组件时，该框架构件和该阻尼器构件相对于彼此旋转，并且该阻尼器流体在该框架构件和该阻尼器构件中的至少一者上施加相反的力。
在一些方法中，该药物递送装置还可以包括流体地联接至该腔室的过量腔室(excess chamber)。此过量腔室适配于接收过量的阻尼器流体。此外，在一些形式中，该装置可以包括设置在该腔室附近的密封件以将阻尼器流体保持在该腔室内。在一些方面，该腔室与该纵轴轴向对齐。在其他方法中，该腔室可以部分地与该纵轴轴向对齐、并且可以部分地与该纵轴横向对齐。在其他方法中，该腔室可以与该纵轴横向对齐。
在这些实例中的任何一个中，该驱动组件可以包括：包括螺纹柱塞杆和柱塞面的柱塞组件，联接至该柱塞组件的柱塞杆引导件，以及联接至该柱塞杆引导件的扭力弹簧。该柱塞面设置在该针头组件附近并且可沿该外壳的纵轴移动。该柱塞杆引导件引导该柱塞组件的旋转运动并且可操作地联接至该框架构件或该阻尼器构件中的一者。该扭力弹簧在该柱塞杆引导件上施加使该柱塞杆引导件旋转的力。该柱塞杆引导件的旋转使该柱塞组件朝向该外壳的近端前行以促使该药剂穿过该针头组件。该柱塞组件可以另外包括在该螺纹柱塞杆与该柱塞面之间的大于约10mm的间隙。进一步地，该注射筒可以包含粘度至少为约4cP的至少约1mL药剂。其他示例也是可能的。
进一步地，在任何前述实例中，该阻尼器机构可以在该驱动组件上施加相反的力，或者在与该驱动组件可操作地联接的至少一个部件上施加相反的力。
根据另一方面，一种用于药物递送装置的阻尼器机构包括、框架构件、可操作地联接至该药物递送装置的驱动组件的阻尼器构件、在该框架构件的一部分与该阻尼构件之间形成的腔室、以及设置在该腔室内的阻尼器流体。在启动该药物递送装置以向使用者施用药剂时，该框架构件和该阻尼器构件相对于彼此旋转，并且该阻尼器流体在该框架构件和该阻尼器构件中的至少一者上施加相反的力。
根据又一方面，一种自动注射器包括：外壳，该外壳限定了壳体，该壳体具有近端、远端以及在该壳体的近端与远端之间延伸的纵轴；在该外壳的近端至少部分地设置在该外壳内的针头组件；以及至少部分地设置在该外壳内的驱动组件。该针头组件包括包含药剂的注射筒以及针头或套管。该驱动组件可操作地联接至该针头组件以促使该药剂穿过该针头或套管。该驱动组件包括柱塞组件，该柱塞组件具有柱塞杆和柱塞面，该柱塞面设置在该针头组件附近并且可沿该外壳的纵轴移动。该注射筒适配于包含粘度至少为约4cP的至少约1mL药剂。该柱塞杆和该柱塞面具有大于约10mm的初始间隙。
附图说明
通过提供在以下具体实施方式中所描述的、特别是结合附图进行研究的扭矩驱动式药物递送装置，至少部分地满足了上述需求，其中：
图1展示了根据多个不同的实施例的具有阻尼器机构的示例性扭矩驱动式药物递送装置的截面视图；
图2展示了根据多个不同的实施例的图1的示例性药物递送装置的阻尼器机构的特写截面视图；
图3展示了根据多个不同的实施例的具有用于过量阻尼器流体的腔室的第二示例性药物递送装置的截面视图；
图4展示了根据多个不同的实施例的具有设置在阻尼器机构的圆盘之间的阻尼器流体的第三示例性药物递送装置的截面视图；
图5展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第四示例性阻尼器机构的截面视图；
图6a和图6b展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第五示例性阻尼器机构的截面视图；
图7展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第六示例性阻尼器机构的截面视图；
图8展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第七示例性阻尼器机构的截面视图；
图9a-9c展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第八示例性阻尼器机构的截面视图；
图10展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第九示例性阻尼器机构的截面视图；
图11展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第十示例性阻尼器机构的截面视图；
图12展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第十一示例性阻尼器机构的截面视图；
图13展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第十二示例性阻尼器机构的截面视图；
图14展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第十三示例性阻尼器机构的截面视图；
图15展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第十四示例性阻尼器机构的截面视图；
图16展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第十五示例性阻尼器机构的截面视图；
图17展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第十六示例性阻尼器机构的截面视图；
图18展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第十七示例性阻尼器机构的截面视图；
图19展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第十八示例性阻尼器机构的截面视图；
图20展示了根据多个不同的实施例的药物递送装置的第十九示例性阻尼器机构的截面视图；
图21展示了根据多个不同的实施例的描绘了剪切应力随剪切速率变化的曲线图；
图22展示了根据多个不同的实施例的描绘了表观粘度随剪切速率变化的曲线图；
图23展示了根据多个不同的实施例的在部件之间具有间隙的示例性药物递送装置的透视图；
图24展示了根据多个不同的实施例的阻尼器机构对药物排出的影响的实例的图示；
图25展示了根据多个不同的实施例的阻尼器机构在低摩擦环境中对药物排出的影响的实例的图示；
图26展示了根据多个不同的实施例的阻尼器机构在高摩擦环境中对药物排出的影响的实例的图示；以及
图27展示了根据多个不同的实施例的用于药物递送装置的示例性模型计算。
技术人员将理解，图中的元件是为了简单和清楚而展示的，并不一定按比例绘制。例如，图中一些元件的尺寸和/或相对位置可能相对于其他元件被放大，以帮助改善对本发明的多个不同的实施例的理解。而且，通常没有绘出在商业上可行的实施例中可用或必需的常用但易于理解的元件，以利于较少阻碍地查看这些多个不同的实施例。还将理解，可以用特定的发生顺序来描述或描绘某些动作和/或步骤，而本领域技术人员将理解，实际上不需要序列方面的这种具体性。还将理解，本文使用的术语和表达具有与技术领域中的技术人员的这些如上文所阐述的术语和表达相一致的普通技术含义，除了本文另外阐述的不同的具体含义以外。
具体实施方式
一般而言，依照这些多个不同的实施例，扭矩驱动式注射器包括壳体、包含要注射给使用者的药剂的针筒组件、以及使用扭力弹簧将药剂注射给使用者的可旋转致动组件。当可旋转致动组件旋转以导致药物被施用时，流体阻尼器用于在具有变动的粘度的药物之间以及在基于不同的环境变化(变动的温度)可能表现出粘度改变的药物之间提供更加一致的药物递送时间。
进一步地，在致动机构旋转时，阻尼器机构可以减小或消除当柱塞面首先接触药剂和/或药剂储存装置时发生的“拍击”和“撞击”。阻尼器机构还可以在释放该机构时减少“急动”或反冲。因此，使用者在药物递送过程期间将不会感觉到这种突然的运动，并且可以舒适安全地施用药剂。进一步地，与传统的弹簧以及匝数较少的弹簧相比，使用高匝数的扭力弹簧(将在以下进一步详细讨论)可以保持近乎恒定的开始扭矩和结束扭矩。结果是，可以使用较小的自动注射器，这样可以增加使用者总体舒适度。另外，阻尼器可以减少和/或消除注射时间的变化并且使装置停止的风险最小化。阻尼器还可以提供以针对可用性的最佳注射时间为目标并可以潜在地消除针对不同药物体积定制装置的需求的设计自由度。
现在参考附图、尤其是参考图1和图2，示例性注射器100包括限定了壳体的外壳102、至少部分地设置在壳体102内的针头组件110、也是至少部分地设置在壳体102内的驱动组件120、以及至少部分地设置在壳体102内的阻尼器机构140。壳体102包括近端102a、远端102b，并且限定了在近端102a与远端102b之间延伸的纵轴“L”。
针头组件110通常设置在壳体102的近端102a处或附近，并且包括包含药物113的注射筒112以及针头或套管114。针头组件110可以包括任何数量的附加部件，例如一个侧壁或多个侧壁、允许药物113通过并到达针头或套管114的开口、复位弹簧、护罩构件、过滤器构件等，但是为了简洁起见，将不进行详细讨论。可以打开一部分注射筒112以容纳一部分驱动组件120，这将在下面进一步详细描述。注射筒112可以具有任何所期望的形状和/或尺寸以容纳多种不同的量的药物113。在一些实例中，注射筒112可以由比如环状烯烃聚合物(“COP”)、环状烯烃共聚物(“COC”)或玻璃材料的聚合材料构造。其他示例也是可能的。
驱动组件120可以包括与注射筒112相邻地定位的螺母122、触发环124、柱塞杆引导件126、柱塞杆组件130以及呈扭力弹簧或动力弹簧形式的驱动机构136。通常，部分驱动组件120可以经由多种方法固定地联接到壳体102。在一些布置中，螺母122可以与壳体102一体地形成并且可以包括螺纹开口122a。触发环124选择性地与螺母122接合并且被配置为在轴向方向上移动。在所展示的示例中，触发环124呈大致圆柱环的形式，具有大致圆形的内表面以及设置在环的圆周的周围和/或内部的任何数量的凸缘、突起和凹槽。触发环124可以经由多种技术联接到外壳102。
柱塞杆引导件126包括杆状部分127和联接到杆状部分的基座部分128。柱塞杆引导件126包括开口126a，该开口至少部分地延伸穿过杆部127和基部128。基部128可以具有从其延伸的任何数量的突起或凸耳以便限定与触发环124的可滑动接合。
柱塞杆组件130包括可沿外壳102的纵轴L移动的柱塞杆131、垫片132和柱塞133。柱塞杆131具有螺纹部分131a，该螺纹部分与柱塞杆引导件126以及螺母122的螺纹开口122a螺纹联接。垫片132使柱塞杆131的旋转与非旋转柱塞133之间的摩擦损失最小化。在一些方法中，垫片132还可以用于通过使垫片132更厚或更窄来调节药剂113的体积。因此，垫片132可以用于在同一装置100中容纳一定范围的填充体积的药剂113，从而允许更好地控制垫片132的底部与柱塞133的顶部之间的气隙。
柱塞杆引导件126的杆部127经由多种方法、包括例如经由允许柱塞杆组件130相对于柱塞杆引导件126轴向移位的花键连接或开槽布置而联接到柱塞杆组件130。因此，柱塞杆引导件126引导柱塞杆组件130的旋转运动。当由驱动机构136驱动时，柱塞杆131的螺纹部分131a以及相应地螺母122的螺纹开口122a可以具有适合于任何所需药物递送速率或力/扭矩组合的螺距。柱塞杆131与螺母122之间的相对旋转使得柱塞杆131朝向外壳102的近端102a轴向前行。柱塞133具有设置在注射筒112附近的顶面133a。
在所展示的实例中，驱动机构136呈动力弹簧或扭力弹簧136的形式，其具有内部部分136a，该内部部分经由任何已知的方法联接至柱塞杆引导件126的杆部部分127以在柱塞杆引导件126上施加扭矩而致使柱塞杆引导件126围绕轴线L旋转。在一些示例中，扭力弹簧136可以具有高匝数，以便提供从注射器筒112排出药物所需的适当的旋转行程，然而，弹簧设计的其他参数可能会影响其扭矩输出，诸如材料性能和任何施加的热处理。扭力弹簧136的预成形也可能影响其性能。作为示例，在自动注射器中，预应力弹簧可能是优选的，这是因为预应力过程通常会通过在预定工作状况的相反方向上初始缠绕弹簧来增加弹簧的扭矩输出，从而导致钢带永久变形。这种变形使材料中的应力最大化，从而导致扭矩增加。这种扭矩增加有利于装置大小和重量的最小化。
在一些示例中，在缠绕或装载配置中，扭力弹簧136可以具有大约1至大约30匝，并且优选地，大约12匝。在一些示例中，由于工作范围的两端中的裕度为大约20％，因此弹簧总匝数可能更高，这样可能导致该范围介于大约1*1.4＝1.4到30*1.4＝42之间。给药机构的匝数由螺距和所需的行程长度得出。如前所述，更小的螺距是优选的，这是因为需要较低的扭矩输入和启动力。因此，启动力也将更低。如果不需要高轴向力，则可以增加螺距并且需要更少的弹簧匝数，从而允许装置更小。在一些示例中，扭力弹簧136可以具有多个初始匝数或预加载匝数以具有可用扭矩。在预加载匝数之后，扭力弹簧136进一步卷绕有工作匝数或在注射期间装置中所使用的匝数。作为非限制性示例，扭力弹簧136可以具有大约2.5个预加载匝数和大约6个工作匝数。因此，组装期间的总匝数大约为8.5。然而，由于弹簧端子的角度定位中可能存在较大公差，因此扭力弹簧136在达到固态之前可能会有初始游隙，并且因此总共可能有大约10匝。如果期望相同的剂量，则具有不同药物体积和粘度的装置可能需要从扭力弹簧136产生的不同的平均扭矩。可以通过对用于扭力弹簧136的带的宽度进行调节(例如，当布置在装置中时扭力弹簧136的轴向长度)、并且维持相同的工作匝数来控制平均扭矩输出。这样做可以允许与装置相同的构造使用不同的弹簧并且具有相似的注射时间，同时可以改变药物的体积和/或粘度。
在一些实例中，通过针头114排出药剂113所需的能量(EFLOW)由药物体积、粘度、针头流动路径尺寸以及目标给药时间的任意组合来确定。扭力弹簧136传递的能量(ESPRING)可以由工作匝数(N)和工作匝(T)期间的平均弹簧扭矩的任意组合来确定。弹簧传递的能量可以使用以下公式计算：ESPRING＝2*π*N*T。如果系统中没有摩擦损耗，则存在以下关系：EFLOW＝ESPRING＝2*π*N*T。因此，以下关系产生：EFLOW/(2*π)＝N*T。换句话说，为了在扭力弹簧136中具有足够的能量以在给定的时间内通过给定针头将给定体积的给定药物排出，乘积(N*T)保持恒定，并且因此可以将更高的扭矩转换为更少的工作匝数。
柱塞杆131与螺母122之间的螺纹接口在扭力弹簧136的输入扭矩与输出轴向力之间提供平移。与具有相当传动规格的线性弹簧或具有较少匝和较低节距的其他扭力弹簧相比，通过提供具有高匝数的扭力弹簧136，将具有较低的总扭矩以及较小的起始和终止扭矩变化。另外，由于匝数增加，柱塞杆131和螺母122的螺纹可以具有较小的螺距，同时仍然实现柱塞杆组件130的相同的线性运动。如果螺距较小，则需要较小的输入扭矩才能提供与高螺距和高扭力弹簧相同的输出力。因此，本文所述的高匝数(例如，在约1匝与约30匝之间)、低扭矩系统允许减小的启动力，这是因为启动力与必须用于驱动柱塞杆组件130的输入扭矩直接相关。此外，减小了在储存期间(例如，在使用之前)抵抗来自扭力弹簧136的扭矩所需的内部结构力，从而允许使用较小的注射器设计并且使用较廉价的原材料。此外，柱塞杆131与螺母122之间的螺纹接口允许对螺纹柱塞杆131进行调节以适应储存在注射筒112中的变化量的药物。如有必要，可以将螺纹柱塞杆131最初安装在注射器100中的使得布置在注射筒112中的药品体积较小的较低位置。因此，减少了特有部件的数量，并且简化了变化管理。螺纹柱塞杆131还可以根据需要在制造和/或组装过程中可调节地安装在各种深度。
阻尼器机构140还在其远端102b处至少部分地设置在外壳102内。阻尼器机构140可操作地联接至驱动组件120的一部分(例如，柱塞杆引导件126)和外壳102。阻尼器机构140用以抑制扭力弹簧136对于驱动组件120的作用。
通常，为了激活该装置，使用者将装置100压靠在他们的皮肤上，从而使触发环124与螺母122和/或柱塞杆引导件126分离。这种分离允许柱塞杆引导件126相对于触发环124旋转。因为扭力弹簧136处于缠绕或压缩状态，所以扭力弹簧136将开始解开缠绕，从而致使柱塞杆引导件126旋转。此旋转进而使得柱塞杆131旋转，这是由于柱塞杆131与螺母122之间的螺纹接口而导致柱塞杆131和柱塞133朝向外壳102的近端102a前行，从而插入针头或套管114并且施用药剂113。作为非限制性示例，于2018年8月17日提交的美国临时申请号62/719,367更详细地描述了启动过程以及驱动组件的部件，并且因此该申请的全部内容通过援引并入本文。
在图1和图2展示的实例中，阻尼器机构140包括阻尼器构件142、框架构件150、在阻尼器构件142的一部分与框架构件150之间形成的腔室160、以及设置在腔室160内的阻尼器流体151。阻尼器构件142可以经由任意数量的方法(例如，经由摩擦配合或螺纹接合)联接至柱塞杆引导件126。阻尼器构件142包括具有内表面143a的主体143，该主体限定了中心开口或孔144以容纳柱塞杆引导件126的一部分的并且进一步包括外表面143b。阻尼器构件142进一步包括翼状部分145，该翼状部分的内表面145a被定位成远离主体143、面向其外表面143b。在主体143的外表面143b与翼状部分145的内表面145a之间形成通道146。
框架构件150可操作地联接至外壳102。例如，框架构件150可以呈圆柱形构件的形式，其限定了主体152和联接部分153，该联接部分经由例如粘合剂、螺纹、摩擦连接等任意数量的方法联接至外壳102。在一些实例中，框架构件150可以与外壳102的远端102b一体地形成。
框架构件150的主体152适配于至少部分地插入阻尼器构件142的通道146中。在所展示的实例中，框架构件150进一步包括凸缘155，该凸缘(例如，经由摩擦连接)与翼状部分145的内表面145a接合。腔室160由框架构件150的主体152和阻尼器构件140的主体143限定。在一些实例中，壳体102可以进一步限定腔室160的端面。阻尼器流体151设置在此腔室160内。
如前所述，阻尼器机构140的部件之间的相对旋转导致阻尼器流体151抑制此效果。具体地，在此实例中，当柱塞杆引导件122旋转时，阻尼构件140相对于框架构件150旋转。来自扭力弹簧136的扭矩存在于阻尼器构件142与框架150之间，从而导致系统从静止状态加速，由此增加了速度。在相对旋转期间，阻尼器流体151由于阻尼器构件142的旋转而经受剪切应力。因此，在所披露的实例中，阻尼器流体151在驱动组件120上、特别是在驱动组件120的柱塞杆引导件126上施加相反作用的反作用扭矩。驱动组件120的速度增加，直到相反作用的阻尼器扭矩已经积累到与给药扭矩相同的水平为止并且达到平衡。此平衡在特定的速度和扭矩下发生并且取决于许多因素，例如，阻尼器机构140的几何形状、阻尼器流体151的流体特性以及扭力弹簧136的扭矩曲线。其他示例也是可能的。
如此配置，阻尼器机构140具有使用最少部件的相对简单的设计，以减少组装和部件的成本以及复杂性。在将阻尼器机构140插入装置100之前，可以容易地在单独的组装线上对阻尼器机构进行组装、填充和测试。在一些实例中，具有稳健且稳定的阻尼器机构140也可能是令人感兴趣的。有许多参数可能会影响阻尼器机构140的性能，并且通过减少这些参数的影响可以进一步增加阻尼器机构140的稳定性。例如，并且如前所述，可以选择具有随温度变化的低粘度变化阻尼器流体151，该阻尼器流体具有剪切稀化特性。阻尼器流体151中的剪切应力与阻尼扭矩直接相关。为了在一定的所需阻尼扭矩下获得相对恒定且可预测的速度，期望具有输入扭矩的变化(从而具有剪切应力的变化)导致剪切速率的最小变化。在一些实例中，并且如图21所展示的，该图针对阻尼器流体类型“G”描绘了随剪切速率变化的剪切应力，这样通过使在给定的输入扭矩间隔下的下端的剪切速率(作为剪切速率的变化y)在此区域内较小的设计来最佳获得。注意，图21中提供的曲线及其中展示的值仅代表示例性曲线，并且因此可以使用其他曲线。图22展示了阻尼器流体类型G的表观粘度。通过随着剪切速率的增加而使表观粘度降低可以看出剪切稀化特性。
可能影响阻尼器机构的稳健性和稳定性的另一参数包括小直径处的大间隙。剪切速率水平被设计为阻尼器机构140的尺寸并受其影响。限定腔室160的间隙的尺寸影响剪切速率。在标称腔室160的尺寸尽可能地大的情况下、并且在腔室160以最小可能直径放置的情况下，技术上的公差可以最小量地影响腔室160的尺寸。
此外，简要地参考图23，所描述的阻尼器机构140可以允许在柱塞杆131与柱塞133之间存在明显的间隙“C”(例如，约10mm或更大)，而在其启动时以及在柱塞杆131与柱塞133之间撞击时没有破坏装置100的注射筒112或其他部件的风险。这些装置可以适配于挤出具有至少约4cP粘度的至少约1ml药剂113。这样的较大的间隙有利地降低了平台的复杂性、库存变化和/或过程控制。与没有阻尼器机构的装置(其中撞击震动、感觉和声音会使用户感到惊跳)相比，阻尼器机构140还提供了更好的用户体验。
在一些实例中，阻尼器构件的大部分表面与阻尼器流体接触可能是有益的。如果由于填充不足而使整个表面没有与阻尼器流体接触，则阻尼扭矩将减小。因此，图3展示了对填充精度较不敏感的用于药物递送装置200的替代性阻尼器机构240。应当理解，药物递送装置200包括与药物递送装置100类似的任何数量的相似部件和/或特征，并且因此包括与参考图1和图2所使用的相似的两位数字的后缀。因此，将不会实质性地详细讨论这些部件。在药物递送装置200中，阻尼器构件242包括具有内表面243a的主体243，该主体限定了中心开口或孔244以容纳柱塞杆引导件226的一部分并且进一步包括外表面243b。阻尼器构件242包括翼状部分245，该翼状部分具有内表面245a和凹口245b。阻尼器构件242进一步限定了主体243的外表面243b与翼状部分245的内表面245a之间的通道246，并且进一步包括端盖部分247。
在此实例中，框架构件250一体地形成为外壳202的端盖。框架构件包括大致圆柱形的突起252，该突起具有内表面252a和外表面252b。圆柱形突起252在外表面252b上限定了凸耳253。当将阻尼器机构240安装到药物递送装置200上时，圆柱形突起252插入到通道246中。在此配置中，凹口245b与凸耳253接合以限制阻尼器构件242与框架构件250之间的相对轴向运动。进一步地，同心圆柱体在径向方向上相互约束，因此部件公差对同心度具有最小的影响。然而，仍然允许阻尼器构件242与框架构件250之间的相对旋转。在此实例中，在突起252、主体243和端盖部分247之间形成U形腔室260以容纳阻尼器流体251。在这样的配置中，腔室部分轴向且部分横向地与纵轴L对齐。在构造时，通道246进一步限定了过量腔室248以容纳任何过量的阻尼器流体，其可以用于选择性地调节所产生的阻尼扭矩，或者可以在无意中供应比所期望的更多的流体的情况下简单地用作“溢出”区域。在这些实例中，阻尼器机构240可以根据需要与外壳202和/或驱动组件220接合。此外，阻尼器机构240可以经由轴向组装过程而组装到装置200。
在一些实例中，可能期望提供密封部分以确保阻尼器流体停留在所期望的腔室中以维持恒定的阻尼扭矩。这样的密封可以在框架与阻尼器构件之间产生阻力，该阻力进而将产生阻力扭矩。在给药期间这可能是不期望的，这是因为可能需要更大的动力源(即扭力弹簧)以克服此额外的阻力。因此，图4展示了具有替代性阻尼器机构340的替代性药物递送装置300，该替代性阻尼器机构允许简单地填充阻尼器流体，同时防止流体逸出。药物递送装置300包括与药物递送装置100和200类似的任何数量的相似部件和/或特征，并且因此包括参照图1至图3使用的相似的两位数字的后缀。因此，将不会实质性地详细讨论这些部件。在药物递送装置300中，阻尼器构件342包括主体343以及联接至主体343的圆盘部分345。圆盘部分345限定了第一表面345a，并且包括沿其长度定位并且终止于外端345c的任意数量的凹槽345b。框架构件350也呈大致圆柱形的构件的形式，该构件具有大致盘状的基底352，该基底限定了第一表面352a以及包括凸耳353a的侧壁部分353。盘状基底352进一步限定开口354。
在所展示的实例中，任意数量的密封构件347设置在阻尼器构件342的一个或多个凹槽345b内或附近。为了对阻尼机构进行组装，将盘式阻尼器构件342插入到基底352的开口354中，由此外端345c与侧壁部分353的凸耳353a接合。结果是，在圆盘部分345的第一表面345a与基底352的第一表面352a之间形成腔室360。在此实例中，腔室360被设置为横向配置，并且经由(多个)密封构件347密封。这样的阻尼器机构340可以组装在不存在内部旋转游隙的同一动力模块中，从而减少和/或消除了装置300在启动时急动的风险。
转到图5，用于药物递送装置400的替代性阻尼器机构440包括与前述阻尼器机构240类似的特征。因此，这些特征具有与图3中提供的相似的两位数字的后缀，并且因此将不再实质性地详细描述。阻尼器机构440另外包括从端盖部分247延伸的大致圆柱形的延伸部447a，该延伸部与从框架构件450延伸的内圆柱体450a配合。当框架构件450与阻尼器构件442联接在一起时，仍然允许相对旋转，但是延伸部447a与内圆柱体450a之间的同心接合使得部件的对中增加，从而导致腔室460尺寸的较小变化。
转向图6a-8，提供了替代性阻尼器机构，其通过在框架构件的多个侧面上形成容纳阻尼流体的两个腔室来有效地使阻尼表面加倍。结果是，与具有单个腔室的类似设计相比，这些阻尼机构可以产生约两倍的阻尼器扭矩。有利地，如果需要相同水平的阻尼扭矩，则与单腔室设计相比，这些阻尼器机构可以做得更小。这些阻尼机构包括与参照图1至图5描述的特征相似的特征，并且因此包含相似的两位数字的后缀。因此，为了简洁起见，可以不实质性地详细描述这些部件中的一些部件。
如图6a和图6b所展示的，阻尼器构件542呈大致U形，并且限定了内侧壁543a与外侧壁543b之间的通道546。阻尼器构件542可以另外包括从外侧壁543b延伸的凸耳544以及从内侧壁543a延伸的凸缘545。框架构件550包括基底部分552、第一大致圆柱形突起553以及承载有凹口554a的第二大致圆柱形突起554。
在操作中，阻尼器构件542的凸缘545与柱塞杆引导件526摩擦接合以便可旋转地联接至该柱塞杆引导件。通道546填充有阻尼器流体551，并且通过将第一圆柱形突起553插入到通道546中而将框架构件550联接至阻尼器构件542。在这样做时，凹口554a与凸耳544接合以将阻尼器构件542固定至框架构件550。进一步地，第一圆柱形突起553将通道546分成U形腔室560，由此阻尼器流体551包围第一突起553并且因此设置在其两侧。
图7展示了与图6a和图6b描述的机构540类似的阻尼器机构640，但是另外包括第三大致圆柱形突起655。此突起655与内侧壁643a接合以形成用作流体运移通道的附加通道647。在图8中，阻尼器机构740中的部件基本上是相反的。换句话说，框架构件750限定了第一侧壁756与第二侧壁758之间的通道757，同时仍然包括承载有凹口754a的圆柱形突起754。阻尼器构件742包括第一突起743、承载凸耳744a的第二突起744以及承载凸缘745a的第三突起745。阻尼器流体751设置在通道757内，并且第一突起743插入其中以限定包围第一突起743的腔室760。
图9a-9c展示了类似的阻尼器机构840，其允许易于将阻尼器流体851填充到框架构件850的通道857中。然后应用阻尼器构件842，由此倾斜突起843楔入阻尼器流体851并且将阻尼器流体分配到第一突起843与第一侧壁856和第二侧壁858之间的单个通道860。在此实例中，突起844a与在第二侧壁858上形成的凹口858a接合。类似地，在图10中，阻尼器机构940的部件基本上是相反的。换句话说，如同图6a-7，阻尼器构件942呈大致U形，其限定了内侧壁943a与外侧壁943b之间的通道946。阻尼器构件942进一步包括从外侧壁943b延伸的第二通道947。框架构件950包括基底部分952、第一突起953、第二突起954以及第三突起956。将阻尼器流体951插入通道946中，并且将第一突起953插入通道946中以限定腔室960。在此实例中，第二突起954插入第二通道947中。
图11-20展示了具有三件式设计的替代性阻尼器机构。在这些实例中，流体路径可以被密封和/或延长以确保流体包含在腔室内或允许流体易于填充和组装。另外，这些部件可以确保阻尼表面之间的同心度。这些阻尼机构包括与参照图1至图10描述的特征相似的特征，并且因此包含相似的两位数字的后缀。因此，为了简洁起见，可以不实质性地详细描述这些部件中的一些部件。
如图11所示，阻尼器机构1040包括第一阻尼器构件1042、框架构件1050以及第二阻尼器构件1062。第一阻尼器构件1042可以经由任意数量的方法联接至柱塞杆引导件(未示出)，并且包括具有内表面1043a的主体1043，该主体限定了中心开口或孔1044以容纳柱塞杆引导件的一部分并且进一步限定了外表面1043b。第一阻尼器构件1042还包括翼状部分1045，该翼状部分的内表面1045a被定位成远离主体1043、面向其外表面1043b。在主体1043的外表面1043b与翼状部分1045的内表面1045a之间形成通道1046。
第二阻尼器构件1062呈具有内表面1063a和外表面1063b的大致圆柱形的主体1063的形式。第二阻尼器构件1062包括从外表面1063b向外延伸的凸缘1064。第二阻尼器构件1062适配于至少部分地设置在通道1046内并且至少部分地包围第一阻尼器构件1042的主体1043以形成同心圆柱体。当处于这种配置时，在第一阻尼器构件1042的外表面1043b与第二阻尼器构件1062的内表面1063a之间形成腔室1060。此腔室1060容纳阻尼器流体1051。
在此实例中，框架构件1050与外壳1002的远端1002b一体地形成，并且包括基底部分1052以及从基底部分延伸的大致圆柱形的突起1053。在操作中，框架构件1050被放置在通道1046中或附近，并且可以与第二阻尼器构件1062的凸缘1064接合以将第二阻尼器构件保持就位。框架构件1050可以包括任何数量的附加凹口、突耳等以选择性地与第一阻尼器构件1042和/或第二阻尼器构件1062接合。结果是，腔室1060可以由第一阻尼器构件1042的外表面1043b、第二阻尼器构件1062的内表面1063a以及框架构件1050的基底部分1052来限定。此外，第一阻尼器构件1042、第二阻尼器构件1062和框架构件1050形成三个同心圆柱体，从而限制了它们之间的相对运动(除了相对旋转之外)。在一些实例中，第二阻尼器构件1062可以固定地联接至框架构件1050(其本身可以联接至壳体1002和/或与壳体一体地形成)以确保第二阻尼器构件1062保持固定而第一阻尼器构件1042与柱塞杆引导件一起旋转。此外，在一些实例中，框架构件1050可以包括止动部1055，该止动部与第一阻尼器构件1042的翼状部分1045上的凹槽1045b接合以限制相对轴向运动。
图12所展示的示例性阻尼器机构1140类似于阻尼器机构1040(并且因此，相似的特征包括相似的两位数字的后缀)，但是腔室1160和阻尼器流体1151的放置不同。具体地，腔室1160由翼状部分1145的内表面1145a、第二阻尼器构件1162的主体1163的外表面1163b以及框架构件1150的基底部分1152来限定。在此实例中，框架构件1150包括突起1153，该突起插入由第二阻尼器构件1162限定的通道1164中以将框架构件1150固定至第二阻尼器构件1162。
图13所示的示例性阻尼器机构1240类似于阻尼器机构1140(并且因此，相似的特征包括相似的两位数字的后缀)，但是不同之处在于，框架构件1250包括呈销钉形式的旋转锁定突起1253，该销钉与第二阻尼器构件1262所限定的圆柱体或孔1264接合。这样，限制了框架构件1250与第二阻尼器构件1262之间的相对旋转。
图14所展示的示例性阻尼器机构1340类似于阻尼器机构1240(并且因此，相似的特征包括相似的两位数字的后缀)，但是不同之处在于阻尼器机构1340包括任意数量的密封部件以密封腔室1360以将阻尼器流体1351保持在其中。具体地，框架构件1350另外包括适配于与第一阻尼器构件1342的翼状部分1345的外表面1345b形成密封的弹性指状部分1356。在此实例中，翼状部分1345具有大致锥形或楔形的形状，以帮助将弹性指状部分1356适当地抵靠其外表面1345b安置。另外，第一阻尼器部件1342以凸块或止动部1343的形式的附加密封件抵靠框架部件1350的基底部分1352邻接。
图15中展示出的示例性阻尼器机构1440类似于先前描述的三件式阻尼器机构(并且因此，相似的特征包括相似的两位数字的后缀)，但是可以有利地使得腔室1460易于用阻尼器流体1451填充，并且可以进一步包括任何数量的安置特征以确保部件在安装期间正确对齐。具体地，由框架构件1450的基底部分1452形成的突起1453可以包括凸缘1453a，该凸缘有助于将第一阻尼器构件1442适当地抵靠框架构件1450安置。第一阻尼器构件1442的外表面1443a抵靠凸缘1453a邻接，以确保框架构件1450相对于第一阻尼器构件1442适当地同心布置，并且另外将腔室1460限定为在外表面1443a、凸缘1453a和突起1453之间。然后，腔室1460可以填充有阻尼器流体1451，并且可以应用呈装配的或压入配合的盖的形式的第二阻尼器构件1462。
第二阻尼器构件1462包括相配合以对通道1466进行限定的基底部分1463、第一突起1464和第二突起1465。当安装第二阻尼器构件1462时，第一突起1464抵靠框架构件1450的突起1453邻接，并且第二突起1465另外与第一阻尼器构件1442的凸缘1444接合。结果是，基座构件1450的突起1453与第一阻尼器构件1442的凸缘1444配合以引导第二阻尼器构件1462的放置，以减少和/或消除这些部件的相对的未对齐。第二阻尼器构件1462还用作密封件以封闭腔室1460。
图16所展示的示例性阻尼器机构1540类似于先前描述的三件式阻尼器机构(并且因此，相似的特征包括相似的两位数字的后缀)，但是包括替代性安置布置以确保部件在安装期间适当地对齐。阻尼器机构1540包括第一阻尼器构件1542，该第一阻尼器构件具有翼状部分1545，该翼状部分限定了第一表面1545a、凸耳1545b和第二表面或凸缘1545c。第二阻尼器构件1562包括圆柱体或孔1564，该圆柱体或孔联接至由框架构件1550的主体部分1552所承载的旋转锁定突起1553。第二阻尼器构件1562另外包括面向表面1562a和凸缘1566。翼状部分1545的第一表面1545适配于与第二阻尼器构件1562的凸缘1566邻接，并且翼状部分1545的第二表面1545c适配于与第二阻尼器构件1562的面向表面1562a邻接，从而产生两个接触点或安置面。因此，进一步确保了阻尼器机构1540的适当位移。
图17和图18展示了与阻尼器机构1240、1340、1440和1540相似的阻尼器机构1640、1740(并且因此，相似的特征包括相似的两位数字的后缀)，但是不同之处在于它们使用了其各自的框架构件1650、1750的特征作为安置表面。具体地，在图17中，第一阻尼器构件1642包括具有第一凸缘或表面1645a、第二表面1645b、指状物1645c以及从指状物1645c延伸的突起1645d的指状部分1645。框架构件1650包括承载有使相对旋转锁定的第一突起1653的基底部分1652以及具有外表面1654a的第二突起1654。框架构件1650进一步包括凸耳1656。第二阻尼器构件1662包括第一表面1662a、通道或孔1664以及限定了表面1666a的凸缘1666。框架构件1650的第一突起1653插入第二阻尼器构件1662的孔1664中以防止二者之间的相对旋转。另外，第二阻尼器构件1662的凸缘1666的表面1666a抵靠框架构件1652的第二突起1654邻接。第二阻尼器构件1662的第一表面1662a抵靠第一阻尼器构件1642的指状部分1645的第一凸缘1645a邻接，并且第一阻尼器构件1642的指状部分1645的第二表面1645b抵靠框架构件1650的第二突起1654的外表面1654a邻接。另外，指状部分1645的指状物1645c与框架构件1656的凸耳1656接合。因此，在第一阻尼器构件1642、框架构件1650和第二阻尼器构件1662之间产生多个接触点或安置表面，以进一步确保阻尼器机构1640的适当位移。在图18中，阻尼器机构1740包括与图17所示的阻尼器机构1640类似的特征、表面和/或凸缘，但是框架构件1750另外包括突起1753，该突起承载有与第一阻尼器构件1742的指状部分1745的通道1745a接合的凸块1753a。
图19和图20中所展示的示例性阻尼器机构类似于先前描述的阻尼器机构(并且因此，相似的特征包括相似的两位数字的后缀)，但是包括附加的密封部件。如图19所示，密封构件1870可操作地联接(例如，胶接或以其他方式固定)至框架构件1850。密封构件1870可以使用任意数量的传统方法模制，并且包括多个弹性密封指状物1872。在框架构件1850与第一阻尼器构件1842和/或第二阻尼器构件1862之间形成间隙的情况下，这些指状物1872至少部分地插入腔室1860中以限制阻尼器流体1851离开腔室1860。
在图20中，弹性密封指状物1947由第一阻尼器构件1945的指状部分1945承载。这些密封指状物1947与框架构件1950接合，以确保阻尼器流体1951不会泄漏到装置1900的其余部分中。
转向图24-26，在一些实例中，用不同的材料构造注射筒112可能是有利的。由于由某些材料构造的容器的摩擦变化很大，因此递送时间可能会有很大差异。柱塞与注射筒之间的摩擦可能导致较大的变化，尤其是当注射器由聚合材料制成时。如上所述，在特定时间内通过针头排出药物所需的与轴向柱塞速度直接有关的力随药物的粘度而变化。对于高粘度药物(例如，高于10-15cP)，力的要求较高，而对于低粘度药物，力的要求较低。该力还取决于药物排出的速度。在给药期间，达到平衡给药速度，其中系统中与速度有关的阻力与来自动力源的输入扭矩相匹配。但是，系统中的摩擦力变化的范围是恒定的，与药物的粘度无关。因此，在低粘度药物的情况下，摩擦力和药物排出力之间的比率变高。此外，由于预期聚合物注射筒的摩擦力具有较大的变化性，因此来自弹簧的排出药物的剩余扭矩可能太高或太低，导致给药时间太快或太慢。这样可能导致给药时间的变化高得令人无法接受，或者装置完全停止。
阻尼器机构的使用通过用作过量扭矩的缓冲器来解决这些不一致性。给药机构的速度是机械平衡的结果，其中系统中的摩擦、排出药物所需的扭矩以及作用在机械阻尼器上的扭矩等于来自动力源的总输入扭矩。由于非恒定扭矩，阻尼器扭矩和添加的排出药物所需的扭矩变得比摩擦力更占优势，因此摩擦力的变化将对排出可用扭矩具有较小的相对影响，并且因此将适度影响速度。通常，每当装置中的阻力增加(无论是在给药期间由于摩擦和部件公差，还是由于较高的药物粘度造成的)，装置中的速度降低。但是，由于阻尼器的速度相关性，速度的极小降低导致阻尼扭矩降低，这样进而释放了可用的扭矩来克服增加的阻力。
如图24-26所示，添加了柱塞摩擦力、排出药物所需的扭矩和阻尼器所吸收的扭矩之间的变化，以提供标称输入扭矩要求。注意，装置中的扭矩贡献不限于这些所提供的术语。由于阻尼器耗散大量扭矩，因此弹簧的尺寸要比不使用阻尼器时大。速度相关项(即Tdamper和Tdrug)耗散了设备中的大部分能量。
由于速度的小幅减小对应于阻尼器扭矩的大幅减小(反之亦然)，因此仅观察到用于排出药物的可用扭矩中的微小变化。这在图25和图26中展示出：在图25所示的情况1中，摩擦力处于预期范围的下限，这样导致粘性项的大小由于更多可用的转矩而增加，其中阻尼项将吸收最大的扭矩，而可对于药物排出的扭矩仅略有增加。这样仅导致给药时间稍短一些。相反，在图26所展示的情况2中，增大的摩擦导致阻尼器扭矩显著降低，而用于药物排出的可用扭矩仅略有降低，因此仅产生了稍长的给药时间。在没有阻尼器机构的装置中，很大百分比的输入扭矩用于克服系统中的摩擦。摩擦变化将直接加在排出部分的可用扭矩上或从该可用扭矩上减去摩擦变化。因此，预期的是给药时可能有较高波动。
转到图27，通过模型计算展示了高灵敏度的实例。前两列A和B展示了对于使用机械阻尼器机构时的摩擦值范围内的给药时间范围。由于阻尼器，高粘度(A列)和低粘度(B列)的药物变体装置展现了给药时间的较窄的变化。对于没有阻尼器的变体(C列和D列)，高粘度药物变体的变化性类似地较低。这归因于在排出药物上花费的输入转矩相对于用于克服恒定摩擦的扭矩具有较高比例。但是，对于不使用阻尼器的低粘度药物变型(D列)，给药时间随摩擦变化而显著变化。除了给药时间对于摩擦可变性的敏感性较高以外，就装置平台而言，如果不使用阻尼器，则药物粘度的任何变化都将显著改变输入扭矩要求。因此，为了获得期望的工作时间窗口，将需要数量更多的动力弹簧。另一方面，具有阻尼器会引入缓冲现象，但代价是弹簧稍大。
另外，某些材料可能影响这些力。例如，当使用玻璃注射器时，由于注射筒和塞子的硅化作用，相对于塑料注射器，可能滑动力较小并且滑动力变化较小。当施用具有高粘度的药物时，穿过针头的流动阻力趋向于是总注射时间的最大贡献者。然而，当施用具有较低粘度和较小体积的药物时，滑动力(及其相对可变性)可能是系统中所需总力的大的贡献者。
如此配置，上述阻尼器设计可以减少自动注射器平台中所需的弹簧变型数量，可以为使用者提高给药时间的一致性，并且可以减少注射器损坏的风险。因为当使用低粘度药物时，弹簧性能和/或药物粘度的微小变化可以产生重大影响，因此本文所述的阻尼器机构减慢所有给药时间，从而需要更少的弹簧变体。当使用具有较高粘度的药物时，尤其是在施用较小体积的药物产品时，本文所述的阻尼器机构对柱塞杆的撞击速度具有更大的影响。阻尼器机构将柱塞杆的撞击速度降低到更安全的水平，以减少损坏注射器的风险。本文所述的阻尼器机构需要较少的部件，从而有助于组装和降低成本。另外，所描述的阻尼器机构不依赖于表面摩擦以及相对复杂的运动机构，并且因此进一步降低了系统的复杂性。
以上描述对用于药物输送装置的不同的组件、装置和方法进行了描述。应当清楚的是，这些组件、药物输送装置或方法可以进一步包括使用下文列出的药剂，但需要注意的是，以下列表既不应当被视为包括所有药物，也不应当被视为具有限制性。药剂将会包含在贮器中。在一些情况下，贮器是主容器，该主容器用药剂进行填充或预填充以用于治疗。该主容器可以是药筒或预填充针筒。
例如，药物输送装置或更具体地该装置的贮器可以填充有集落刺激因子，诸如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。此类G-CSF剂包括但不限于
Figure BDA0002998992220000211
(非格司亭)和
Figure BDA0002998992220000212
(培非格司亭)。在各种其他实施例中，药物输送装置可以与各种药学产品(诸如红细胞生成刺激剂(ESA))一起使用，这些药学产品可以呈液体或冻干形式。ESA是刺激红细胞生成的任何分子，比如
Figure BDA0002998992220000213
(依伯汀α)、
Figure BDA0002998992220000214
(达贝泊汀α)、
Figure BDA0002998992220000215
(依伯汀δ)、
Figure BDA0002998992220000216
(甲氧基聚乙二醇-依伯汀β)、
Figure BDA0002998992220000217
MRK-2578、INS-22、
Figure BDA0002998992220000218
(依伯汀ζ)、
Figure BDA0002998992220000219
(依伯汀β)、
Figure BDA00029989922200002110
(依伯汀ζ)、
Figure BDA00029989922200002111
(依伯汀α)、epoetinalfa Hexal、
Figure BDA00029989922200002112
(依伯汀α)、
Figure BDA00029989922200002113
(依伯汀θ)、
Figure BDA00029989922200002114
(依伯汀θ)、
Figure BDA00029989922200002115
(依伯汀θ)、依伯汀α、依伯汀β、依伯汀ζ、依伯汀θ和依伯汀δ以及以下专利或专利申请中披露的分子或变体或其类似物：美国专利号4,703,008；5,441,868；5,547,933；5,618,698；5,621,080；5,756,349；5,767,078；5,773,569；5,955,422；5,986,047；6,583,272；7,084,245；和7,271,689；以及PCT公开号WO 91/05867；WO 95/05465；WO 96/40772；WO00/24893；WO 01/81405和WO 2007/136752，这些专利申请各自通过引用以其全部并入本文。
ESA可以是红细胞生成刺激蛋白。如本文所用，“红细胞生成刺激蛋白”意指任何直接或间接引起促红细胞生成素受体激活(例如，通过结合并引起受体的二聚化)的蛋白。红细胞生成刺激蛋白包括结合并激活促红细胞生成素受体的促红细胞生成素及其变体、类似物或衍生物；与促红细胞生成素受体结合并激活该受体的抗体；或结合并激活促红细胞生成素受体的肽。红细胞生成刺激蛋白包括但不限于依伯汀α、依伯汀β、依伯汀δ、依伯汀ω、依伯汀ι、依伯汀ζ及其类似物，聚乙二醇化促红细胞生成素，氨甲酰化促红细胞生成素，模拟肽(包括EMP1/hematide)以及模拟抗体。示例性红细胞生成刺激蛋白包括：促红细胞生成素，达贝泊汀，促红细胞生成素激动剂变体，以及结合并激活促红细胞生成素受体的肽或抗体(并且包括美国公开号2003/0215444和2006/0040858中报道的化合物，这些专利各自的公开内容通过引用以其全部并入本文)，还有如以下专利或专利申请中公开的促红细胞生成素分子或其变体或类似物：美国专利号4,703,008；5,441,868；5,547,933；5,618,698；5,621,080；5,756,349；5,767,078；5,773,569；5,955,422；5,830,851；5,856,298；5,986,047；6,030,086；6,310,078；6,391,633；6,583,272；6,586,398；6,900,292；6,750,369；7,030,226；7,084,245；和7,217,689；美国公开号2002/0155998；2003/0077753；2003/0082749；2003/0143202；2004/0009902；2004/0071694；2004/0091961；2004/0143857；2004/0157293；2004/0175379；2004/0175824；2004/0229318；2004/0248815；2004/0266690；2005/0019914；2005/0026834；2005/0096461；2005/0107297；2005/0107591；2005/0124045；2005/0124564；2005/0137329；2005/0142642；2005/0143292；2005/0153879；2005/0158822；2005/0158832；2005/0170457；2005/0181359；2005/0181482；2005/0192211；2005/0202538；2005/0227289；2005/0244409；2006/0088906；和2006/0111279；以及PCT公开号WO 91/05867；WO 95/05465；WO 99/66054；WO 00/24893；WO 01/81405；WO 00/61637；WO 01/36489；WO 02/014356；WO 02/19963；WO 02/20034；WO 02/49673；WO 02/085940；WO 03/029291；WO 2003/055526；WO 2003/084477；WO 2003/094858；WO 2004/002417；WO 2004/002424；WO 2004/009627；WO 2004/024761；WO 2004/033651；WO2004/035603；WO 2004/043382；WO 2004/101600；WO 2004/101606；WO 2004/101611；WO2004/106373；WO 2004/018667；WO 2005/001025；WO 2005/001136；WO 2005/021579；WO2005/025606；WO 2005/032460；WO 2005/051327；WO 2005/063808；WO 2005/063809；WO2005/070451；WO 2005/081687；WO 2005/084711；WO 2005/103076；WO 2005/100403；WO2005/092369；WO 2006/50959；WO 2006/02646；和WO 2006/29094，这些专利各自通过引用以其全部并入本文。
用于与该装置一起使用的其他医药产品的示例可以包括但不限于抗体，例如
Figure BDA0002998992220000221
(帕尼单抗)、XgevaTM(狄诺塞麦)和ProliaTM(denosamab)；其他生物制剂，例如
Figure BDA0002998992220000222
(依那西普，TNF受体/Fc融合蛋白，TNF阻断剂)、
Figure BDA0002998992220000223
(培非格司亭、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化G-CSF、聚乙二醇化hu-Met-G-CSF)、
Figure BDA0002998992220000224
(非格司亭、G-CSF、hu-MetG-CSF)和
Figure BDA0002998992220000225
(罗米司亭(romiplostim))；小分子药物，例如
Figure BDA0002998992220000226
(西那卡塞)。该装置还可以与治疗性抗体、多肽、蛋白质或其他化学物质(诸如铁，例如纳米氧化铁(ferumoxytol)、右旋糖酐铁、葡糖酸铁和蔗糖铁)一起使用。药学产品可以呈液体形式，或可以由冻干形式重构。
具体的说明性蛋白质是下文阐述的特定蛋白质，包括其融合物、片段、类似物、变体或衍生物：
OPGL特异性抗体、肽体和相关蛋白等(也称为RANKL特异性抗体、肽体等)，包括完全人源化OPGL特异性抗体和人OPGL特异性抗体，特别是完全人源化单克隆抗体，包括但不限于在PCT公开号WO 03/002713(将其以全文并入本文)中关于OPGL特异性抗体和抗体相关蛋白所描述的抗体，特别是具有其中列出的序列的那些，特别是但不限于其中指明的那些：9H7；18B2；2D8；2E11；16E1；和22B3，包括具有如图2中所示的序列识别号2的轻链和/或如图4中所示的序列识别号4的重链的OPGL特异性抗体，将它们各自如在上述公开物中所公开地通过引用以其全部整体单独地和具体地并入本文；
肌生成抑制蛋白结合蛋白、肽体和相关蛋白等，包括肌生成抑制蛋白特异性肽体，特别是在美国公开号2004/0181033和PCT公开号WO 2004/058988(将其通过援引以其全文并入本文)中特别是在与肌生成抑制蛋白特异性肽体相关的部分中所描述的那些，包括但不限于mTN8-19家族的肽体，包括具有序列识别号305-351的那些，包括TN8-19-1至TN8-19-40、TN8-19 con1和TN8-19 con2；序列标识号357-383的mL2家族、序列识别号384-409的mL15家族、序列识别号410-438的mL17家族、序列识别号439-446的mL20家族、序列识别号447-452的mL21家族、序列识别号453-454的mL24家族、序列识别号615-631的那些，将它们各自如在上述公开物中所公开地通过引用以其全部整体单独地和具体地并入本文；
IL-4受体特异性抗体、肽体和相关蛋白等，特别是抑制由IL-4和/或IL-13与受体的结合介导的活性的那些，包括在PCT公开号WO 2005/047331或PCT申请号PCT/US 2004/37242和美国公开号2005/112694(将其通过引用以其全部并入本文)中特别是在与IL-4受体特异性抗体相关的部分中所描述的那些，特别是如其中所述的抗体，特别是但不限于其中指定的那些：L1H1；L1H2；L1H3；L1H4；L1H5；L1H6；L1H7；L1H8；L1H9；L1H10；L1H11；L2H1；L2H2；L2H3；L2H4；L2H5；L2H6；L2H7；L2H8；L2H9；L2H10；L2H11；L2H12；L2H13；L2H14；L3H1；L4H1；L5H1；L6H1，将它们各自如在上述公开物中所公开地通过引用以其全部整体单独地和具体地并入本文；
白介素1-受体1(“IL1-R1”)特异性抗体、肽体和相关蛋白等，包括但不限于美国公开号2004/097712中所描述的那些(将该专利通过引用以其全文、以与IL1-R1特异性结合蛋白相关的部分并入本文)，特别是单克隆抗体，尤其是但不限于其中指定的那些：15CA、26F5、27F2、24E12和10H7，将它们中的每一种完全如在前述公开物中所披露的那样通过引用以其全文单独地且具体地并入本文；
Ang2特异性抗体、肽体和相关蛋白等，包括但不限于在PCT公开号WO 03/057134和美国公开号2003/0229023(将其各自通过引用以其全部并入本文)中特别是在与Ang2特异性抗体和肽体等相关的部分中所描述的那些，尤其是具有其中描述的序列的那些并且包括但不限于：L1(N)；L1(N)WT；L1(N)1K WT；2xL1(N)；2xL1(N)WT；Con4(N)，Con4(N)1K WT，2xCon4(N)1K；L1C；L1C 1K；2xL1C；Con4C；Con4C 1K；2xCon4C 1K；Con4-L1(N)；Con4-L1C；TN-12-9(N)；C17(N)；TN8-8(N)；TN8-14(N)；Con 1(N)；还包括抗Ang 2抗体和制剂，例如在PCT公开号WO 2003/030833(将其通过引用以其全部按原样并入本文)中所描述的那些，特别是处于其中所述的各种排列形式(permutation)的Ab526；Ab528；Ab531；Ab533；Ab535；Ab536；Ab537；Ab540；Ab543；Ab544；Ab545；Ab546；A551；Ab553；Ab555；Ab558；Ab559；Ab565；AbF1AbFD；AbFE；AbFJ；AbFK；AbG1D4；AbGC1E8；AbH1C12；AblA1；AblF；AblK；AblP；和AblP；将它们各自如在上述公开物中所公开地通过引用以其全部整体单独地和具体地并入本文；
NGF特异性抗体、肽体和相关蛋白等，特别地包括但不限于美国公开号2005/0074821和美国专利号6,919,426中所描述的那些(将这些专利特别是关于NGF特异性抗体和相关蛋白的方面通过引用以其全文并入本文)，就这一点而言特别地包括但不限于其中指定为4D4、4G6、6H9、7H2、14D10和14D11的NGF特异性抗体，将它们中的每一种完全如在前述公开物中所披露的那样通过引用以其全文单独地且具体地并入本文；
CD22特异性抗体、肽体和相关蛋白等，诸如美国专利号5,789,554中所描述的那些(将该专利关于CD22特异性抗体和相关蛋白的方面通过引用以其全文并入本文)，特别是人CD22特异性抗体，诸如但不限于人源化和完全人抗体，包括但不限于人源化和完全人单克隆抗体，特别地包括但不限于人CD22特异性IgG抗体，例如像人-小鼠单克隆hLL2γ-链与人-小鼠单克隆hLL2κ链进行二硫化物连接的二聚体，包括但不限于例如依帕珠单抗(Epratuzumab)中的人CD22特异性完全人源化抗体，CAS登记号501423-23-0；
IGF-1受体特异性抗体、肽体和相关蛋白等，诸如PCT公开号WO 06/069202中所描述的那些(将该专利关于IGF-1受体特异性抗体和相关蛋白的方面通过引用以其全文并入本文)，包括但不限于其中指定为L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、L52H52的IGF-1特异性抗体，以及IGF-1R结合片段及其衍生物，将它们中的每一种完全如在前述公开物中所披露的那样通过引用以其全文单独地且具体地并入本文；
在用于本发明的方法和组合物中的抗IGF-1R抗体的非限制性示例中，还有以下所述的每一种和所有抗体：
(i)美国公开号2006/0040358(2006年2月23日公布)、2005/0008642(2005年1月13日公布)、2004/0228859(2004年11月18日公布)，包括但不限于例如其中所述的抗体1A(DSMZ保藏号DSM ACC 2586)、抗体8(DSMZ保藏号DSM ACC2589)、抗体23(DSMZ保藏号DSMACC 2588)和抗体18；
(ii)PCT公开号WO 06/138729(2006年12月28日公布)和WO 05/016970(2005年2月24日公布)、以及Lu等人(2004),J.Biol.Chem.[生物化学杂志]279:2856-2865，包括但不限于如其中所述的抗体2F8、A12和IMC-A12；
(iii)PCT公开号WO 07/012614(2007年2月1日公布)、WO 07/000328(2007年1月4日公布)、WO 06/013472(2006年2月9日公布)、WO 05/058967(2005年6月30日公布)和WO03/059951(2003年7月24日公布)；
(iv)美国公开号2005/0084906(2005年4月21日公布)，包括但不限于如其中所述的抗体7C10、嵌合抗体C7C10、抗体h7C10、抗体7H2M、嵌合抗体*7C10、抗体GM 607、人源化抗体7C10变体1、人源化抗体7C10变体2、人源化抗体7C10变体3和抗体7H2HM；
(v)美国公开号2005/0249728(2005年11月10日公布)、2005/0186203(2005年8月25日公布)、2004/0265307(2004年12月30日公布)和2003/0235582(2003年12月25日公布)以及Maloney等人(2003),Cancer Res.[癌症研究]63:5073-5083，包括但不限于如其中所述的抗体EM164、表面重塑EM164、人源化EM164、huEM164v1.0、huEM164 v1.1、huEM164 v1.2和huEM164 v1.3；
(vi)美国专利号7,037,498(2006年5月2日发布)、美国公开号2005/0244408(2005年11月30日公布)和2004/0086503(2004年5月6日公布)、以及Cohen等人(2005),ClinicalCancer Res.[临床癌症研究]11:2063-2073，例如抗体CP-751,871，包括但不限于如其中所述的由具有ATCC登录号PTA-2792、PTA-2788、PTA-2790、PTA-2791、PTA-2789、PTA-2793的杂交瘤产生的每种抗体，以及抗体2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2和4.17.3；
(vii)美国公开号2005/0136063(2005年6月23日公布)和2004/0018191(2004年1月29日公布)，包括但不限于如其中所述的抗体19D12和以下抗体，该抗体包含由质粒15H12/19D12 HCA(γ4)(以编号PTA-5214保藏在ATCC)中的多核苷酸编码的重链以及由质粒15H12/19D12 LCF(κ)(以编号PTA-5220保藏在ATCC)中的多核苷酸编码的轻链；以及
(viii)美国公开号2004/0202655(2004年10月14日公布)，包括但不限于如其中所述的抗体PINT-6A1、PINT-7A2、PINT-7A4、PINT-7A5、PINT-7A6、PINT-8A1、PINT-9A2、PINT-11A1、PINT-11A2、PINT-11A3、PINT-11A4、PINT-11A5、PINT-11A7、PINT-11A12、PINT-12A1、PINT-12A2、PINT-12A3、PINT-12A4、和PINT-12A5；将它们中的每一个和所有特别是关于靶向IGF-1受体的前述抗体、肽体和相关蛋白等的方面通过引用以其全文并入本文；
B-7相关蛋白1特异性抗体、肽体、相关蛋白等(“B7RP-1”，在文献中还称为B7H2、ICOSL、B7h和CD275)，特别是B7RP特异性完全人单克隆IgG2抗体，特别是结合B7RP-1的第一免疫球蛋白样结构域中的表位的完全人IgG2单克隆抗体，尤其是抑制B7RP-1与在激活T细胞上的其天然受体ICOS的相互作用的那些，具体来说，尤其在所有前述方面中，美国公布号2008/0166352和PCT公布号WO 07/011941中所公开的那些(将所述公布关于此类抗体和相关蛋白的方面通过援引以其全文并入本文)，包括但不限于其中如下指定的抗体：16H(其中具有分别为序列识别号1和序列识别号7的轻链可变序列和重链可变序列)；5D(其中具有分别为序列识别号2和序列识别号9的轻链可变序列和重链可变序列)；2H(其中具有分别为序列识别号3和序列识别号10的轻链可变序列和重链可变序列)；43H(其中具有分别为序列识别号6和序列识别号14的轻链可变序列和重链可变序列)；41H(其中具有分别为序列识别号5和序列识别号13的轻链可变序列和重链可变序列)；以及15H(其中具有分别为序列识别号4和序列识别号12的轻链可变序列和重链可变序列)，将它们中的每一种完全如在前述公开物中所披露的那样通过援引以其全文单独地且具体地并入本文；
IL-15特异性抗体、肽体和相关蛋白等，例如特别是人源化单克隆抗体，特别是例如在美国公开号2003/0138421；2003/023586；和2004/0071702；以及美国专利号7,153,507(将其各自通过援引以其全文并入本文)中关于IL-15特异性抗体和相关蛋白所公开的那些抗体，包括肽体，特别地包括例如但不限于HuMax IL-15抗体和相关蛋白，例如146B7；
IFNγ特异性抗体、肽体和相关蛋白等，尤其是人IFNγ特异性抗体，特别是完全人抗IFNγ抗体，例如在美国公开号2005/0004353(将其通过援引以其全文并入本文)中关于IFNγ特异性抗体所描述的那些，特别是例如其中称为1118；1118*；1119；1121；和1121*的抗体。将这些抗体中的每一种的重链和轻链的完整序列、以及它们的重链和轻链可变区和互补决定区的序列各自完全如在前述公开物和Thakur等人(1999),Mol.Immunol.[分子免疫学]36:1107-1115中所披露的那样通过引用以其全文单独地且具体地并入本文。此外，对前述公开物中提供的这些抗体的特性的描述也通过引用以其全文并入本文。特异性抗体包括具有序列识别号17的重链和序列识别号18的轻链的那些；具有序列识别号6的重链可变区和序列识别号8的轻链可变区的那些；具有序列识别号19的重链和序列识别号20的轻链的那些；具有序列识别号10的重链可变区和序列识别号12的轻链可变区的那些；具有序列识别号32的重链和序列识别号20的轻链的那些；具有序列识别号30的重链可变区和序列识别号12的轻链可变区的那些；具有序列识别号21的重链序列和序列识别号22的轻链序列的那些；具有序列识别号14的重链可变区和序列识别号16的轻链可变区的那些；具有序列识别号21的重链和序列识别号33的轻链的那些；以及具有序列识别号14的重链可变区和序列识别号31的轻链可变区的那些，如在上述公开物中所公开的。所设想的特异性抗体是如前述美国公开中所披露并且具有如其中所披露的序列识别号17的完整重链，且具有如其中所披露的序列识别号18的完整轻链的抗体1119；
TALL-1特异性抗体、肽体和相关蛋白等，以及其他TALL特异性结合蛋白，诸如美国公开号2003/0195156和2006/0135431中所描述的那些(将这些专利中的每一个关于TALL-1结合蛋白的方面通过引用以其全文并入本文)，特别是表4和表5B中的分子，将它们中的每一种完全如在前述公开物中所披露的那样通过引用以其全文单独地且具体地并入本文；
甲状旁腺激素(“PTH”)特异性抗体、肽体和相关蛋白等，诸如美国专利号6,756,480中所描述的那些(将该专利通过引用以其全文、特别是以与结合PTH的蛋白质相关的部分并入本文)；
促血小板生成素受体(“TPO-R”)特异性抗体、肽体和相关蛋白等，诸如美国专利号6,835,809中所描述的那些(将该专利通过引用以其全文、特别是以与结合TPO-R的蛋白质相关的部分并入本文)；
肝细胞生长因子(“HGF”)特异性抗体、肽体和相关蛋白等，包括靶向HGF/SF:cMet轴线(HGF/SF:c-Met)的那些，诸如美国公开号2005/0118643和PCT公开号WO 2005/017107中所描述的中和肝细胞生长因子/分散子(HGF/SF)的完全人单克隆抗体、美国专利号7,220,410中所描述的huL2G7、以及美国专利号5,686,292和6,468,529和PCT公开号WO 96/38557中所描述的OA-5d5，将这些专利中的每一个通过引用以其全文、特别是以与结合HGF的蛋白质相关的部分并入本文；
TRAIL-R2特异性抗体、肽体、相关蛋白等，诸如美国专利号7,521,048中所描述的那些(将该专利通过引用以其全文、特别是以与结合TRAIL-R2的蛋白质相关的部分并入本文)；
激活素A特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于美国公开号2009/0234106中所描述的那些(将该专利通过引用以其全文、特别是以与结合激活素A的蛋白质相关的部分并入本文)；
TGF-β特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于美国专利号6,803,453和美国公开号2007/0110747中所描述的那些(将这些专利中的每一个通过引用以其全文、特别是以与结合TGF-β的蛋白质相关的部分并入本文)；
淀粉样蛋白-β蛋白特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于PCT公开号WO2006/081171中所描述的那些(将该专利通过引用以其全文、特别是以与结合淀粉样蛋白-β蛋白的蛋白质相关的部分并入本文)。所设想的一种抗体是如前述公开物中所披露的具有包含序列识别号8的重链可变区和具有序列识别号6的轻链可变区的抗体；
c-Kit特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于美国公开号2007/0253951中所描述的那些(将该专利通过引用以其全文、特别是以与结合c-Kit和/或其他干细胞因子受体的蛋白质相关的部分并入本文)；
OX40L特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于美国公开号2006/0002929中所描述的那些(将该专利通过引用以其全文、特别是以与结合OX40L和/或OX40受体的其他配体的蛋白质相关的部分并入本文)；以及
其他示例性蛋白质，包括
Figure BDA0002998992220000291
(阿替普酶，tPA)；
Figure BDA0002998992220000292
(达贝泊汀α)；
Figure BDA0002998992220000293
(依伯汀α，或促红细胞生成素)；GLP-1，
Figure BDA0002998992220000294
(干扰素β-1a)；
Figure BDA0002998992220000295
(托西莫单抗，抗CD22单克隆抗体)；
Figure BDA0002998992220000296
(干扰素-β)；
Figure BDA0002998992220000297
(阿仑单抗，抗CD52单克隆抗体)；
Figure BDA0002998992220000298
(依伯汀δ)；
Figure BDA0002998992220000299
(硼替佐米)；MLN0002(抗α4β7mAb)；MLN1202(抗CCR2趋化因子受体mAb)；
Figure BDA00029989922200002910
(依那西普，TNF受体/Fc融合蛋白，TNF阻断剂)；
Figure BDA00029989922200002911
(依伯汀α)；
Figure BDA00029989922200002912
(西妥昔单抗，抗EGFR/HER1/c-ErbB-1)；
Figure BDA00029989922200002913
(生长激素，人生长激素)；
Figure BDA00029989922200002914
(曲妥珠单抗，抗HER2/neu(erbB2)受体mAb)；
Figure BDA00029989922200002915
(生长激素，人生长激素)；
Figure BDA00029989922200002916
(阿达木单抗)；溶液中的胰岛素；
Figure BDA00029989922200002917
(干扰素alfacon-1)；
Figure BDA00029989922200002918
(奈西立肽(nesiritide)；重组人类B型利尿钠肽(hBNP)；
Figure BDA00029989922200002919
(阿那白滞素)；
Figure BDA00029989922200002920
(沙格司亭，rhuGM-CSF)；
Figure BDA00029989922200002921
(依帕珠单抗，抗CD22mAb)；BenlystaTM(lymphostat B，贝利单抗，抗BlyS mAb)；
Figure BDA0002998992220000301
(替奈普酶，t-PA类似物)；
Figure BDA0002998992220000302
(甲氧基聚乙二醇-依伯汀β)；
Figure BDA0002998992220000303
(吉妥珠单抗奥佐米星)；
Figure BDA0002998992220000304
(依法利珠单抗)；
Figure BDA0002998992220000305
(塞妥珠单抗，CDP 870)；SolirisTM(依库丽单抗)；培克珠单抗(抗C5补体)；
Figure BDA0002998992220000306
(MEDI-524)；
Figure BDA0002998992220000307
(兰尼单抗)；
Figure BDA0002998992220000308
(17-1A，依决洛单抗)；
Figure BDA0002998992220000309
(乐地单抗(lerdelimumab))；TheraCimhR3(尼妥珠单抗)；Omnitarg(帕妥珠单抗，2C4)；
Figure BDA00029989922200003010
(IDM-1)；
Figure BDA00029989922200003011
(B43.13)；
Figure BDA00029989922200003012
(维西珠单抗)；莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)(huC242-DM1)；
Figure BDA00029989922200003013
(依伯汀β)；
Figure BDA00029989922200003014
(奥普瑞白介素，人白细胞介素-11)；
Figure BDA00029989922200003015
(聚乙二醇化非格司亭，聚乙二醇化G-CSF，聚乙二醇化hu-Met-G-CSF)；
Figure BDA00029989922200003016
(非格司亭，G-CSF，hu-MetG-CSF)；Orthoclone
Figure BDA00029989922200003017
(莫罗单抗-CD3，抗CD3单克隆抗体)；
Figure BDA00029989922200003018
(依伯汀α)；
Figure BDA00029989922200003019
(英夫利昔单抗，抗TNFα单克隆抗体)；
Figure BDA00029989922200003020
(阿昔单抗，抗GP lIb/Ilia受体单克隆抗体)；
Figure BDA00029989922200003021
(抗IL6受体mAb)；
Figure BDA00029989922200003022
(贝伐单抗)，HuMax-CD4(扎木单抗(zanolimumab))；
Figure BDA00029989922200003023
(利妥昔单抗，抗CD20 mAb)；
Figure BDA00029989922200003024
(埃罗替尼)；
Figure BDA00029989922200003025
(干扰素α-2a)；
Figure BDA00029989922200003026
(巴利昔单抗)；
Figure BDA00029989922200003027
(罗美昔布)；
Figure BDA00029989922200003028
(帕利珠单抗)；146B7-CHO(抗IL15抗体，参见美国专利号7,153,507)；
Figure BDA00029989922200003029
(那他珠单抗，抗α4整合素mAb)；
Figure BDA00029989922200003030
(MDX-1303，抗炭疽杆菌保护性抗原mAb)；ABthraxTM；
Figure BDA00029989922200003031
(帕尼单抗)；
Figure BDA00029989922200003032
(奥马珠单抗)；ETI211(抗MRSA mAb)；IL-1trap(人IgG1的Fc部分和IL-1受体组分(I型受体和受体辅助蛋白)的胞外结构域)；VEGF trap(与IgG1 Fc融合的VEGFR1的Ig结构域)；
Figure BDA00029989922200003033
(达利珠单抗)；
Figure BDA00029989922200003034
(达利珠单抗，抗IL-2RαmAb)；
Figure BDA00029989922200003035
(替伊莫单抗)；
Figure BDA00029989922200003036
(依泽替米贝)；
Figure BDA00029989922200003037
(阿塞西普，TACI-Ig)；抗CD80单克隆抗体(加利昔单抗(galiximab))；抗CD23 mAb(鲁昔单抗)；BR2-Fc(huBR3/huFc融合蛋白，可溶性BAFF拮抗剂)；CNTO 148(戈利木单抗，抗TNFαmAb)；HGS-ETR1(马帕木单抗(mapatumumab)；人抗TRAIL受体-1mAb)；HuMax-CD20(奥瑞珠单抗(ocrelizumab)，抗CD20人mAb)；HuMax-EGFR(扎鲁木单抗(zalutumumab))；M200(伏洛昔单抗(volociximab)，抗α5β1整合素mAb)；MDX-010(易普利姆玛，抗CTLA-4mAb和VEGFR-1(IMC-18F1)；抗BR3 mAb；抗艰难梭菌毒素A和毒素B C mAb MDX-066(CDA-1)和MDX-1388)；抗CD22 dsFv-PE38缀合物(CAT-3888和CAT-8015)；抗CD25 mAb(HuMax-TAC)；抗CD3 mAb(NI-0401)；阿德木单抗(adecatumumab)；抗CD30 mAb(MDX-060)；MDX-1333(抗IFNAR)；抗CD38 mAb(HuMax CD38)；抗CD40L mAb；抗Cripto mAb；抗CTGF特发性肺纤维化I期纤维蛋白原(FG-3019)；抗CTLA4 mAb；抗嗜酸性粒细胞趋化因子1mAb(CAT-213)；抗FGF8 mAb；抗神经节苷脂GD2 mAb；抗神经节苷脂GM2 mAb；抗GDF-8人mAb(MYO-029)；抗GM-CSF受体mAb(CAM-3001)；抗HepC mAb(HuMax HepC)；抗IFNαmAb(MEDI-545，MDX-1103)；抗IGF1R mAb；抗IGF-1R mAb(HuMax-Inflam)；抗IL12 mAb(ABT-874)；抗IL12/IL23mAb(CNTO 1275)；抗IL13 mAb(CAT-354)；抗IL2Ra mAb(HuMax-TAC)；抗IL5受体mAb；抗整合素受体mAb(MDX-018，CNTO95)；抗IP10溃疡性结肠炎mAb(MDX-1100)；抗LLY抗体；BMS-66513；抗甘露糖受体/hCGβmAb(MDX-1307)；抗间皮素dsFv-PE38缀合物(CAT-5001)；抗PD1mAb(MDX-1106(ONO-4538))；抗PDGFRα抗体(IMC-3G3)；抗TGFβmAb(GC-1008)；抗TRAIL受体-2人mAb(HGS-ETR2)；抗TWEAKmAb；抗VEGFR/Flt-1mAb；抗ZP3 mAb(HuMax-ZP3)；NVS抗体#1；和NVS抗体#2。
还可以包含硬化蛋白抗体，诸如但不限于洛莫索珠单抗(romosozumab)、布索珠单抗(blosozumab)或BPS 804(诺华公司(Novartis))。可以进一步包含治疗剂，诸如利妥木单抗(rilotumumab)、比沙洛姆(bixalomer)、曲班尼布(trebananib)、盖尼塔单抗(ganitumab)、可那木单抗(conatumumab)、二磷酸莫替沙尼(motesanib)、布罗达单抗(brodalumab)、维度匹仑(vidupiprant)、帕尼单抗、地诺单抗、NPLATE、PROLIA、VECTIBIX或XGEVA。另外，该装置中还可以包含结合人前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)的单克隆抗体(IgG)。此PCSK9特异性抗体包括但不限于以下专利或专利申请中公开的
Figure BDA0002998992220000311
(evolocumab)和
Figure BDA0002998992220000312
(alirocumab)及其分子、变体、类似物或衍生物：美国专利号8,030,547、美国公开号2013/0064825、WO 2008/057457、WO 2008/057458、WO 2008/057459、WO 2008/063382、WO 2008/133647、WO 2009/100297、WO 2009/100318、WO2011/037791、WO 2011/053759、WO 2011/053783、WO 2008/125623、WO 2011/072263、WO2009/055783、WO 2012/0544438、WO 2010/029513、WO 2011/111007、WO 2010/077854、WO2012/088313、WO 2012/101251、WO 2012/101252、WO 2012/101253、WO 2012/109530和WO2001/031007，这些专利或专利申请各自出于所有目的通过引用以其全部并入本文。
还可以包含用于治疗黑色素瘤或其他癌症的塔利莫金(talimogenelaherparepvec)或另一种溶瘤HSV。溶瘤HSV的示例包括但不限于塔利莫金(美国专利号7,223,593和7,537,924)；OncoVEXGALV/CD(美国专利号7,981,669)；OrienX010(Lei等人(2013),World J.Gastroenterol.[世界胃肠病学杂志]19:5138-5143)；G207、1716；NV1020；NV12023；NV1034和NV1042(Vargehes等人(2002),Cancer Gene Ther.[癌症基因治疗]9(12):967-978)。
还包含TIMP。TIMP是内源性组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)，并且在许多自然过程中是重要的。TIMP-3由各种细胞表达或和存在于细胞外基质中；它抑制所有主要软骨降解金属蛋白酶(cartilage-degrading metalloprotease)，并且可以在结缔组织的许多退化性疾病(包括类风湿性关节炎和骨关节炎)以及癌症和心血管病症中发挥作用。TIMP-3的氨基酸序列和编码TIMP-3的DNA的核酸序列披露于2003年5月13日发布的美国专利号6,562,596中，将其披露内容通过引用并入本文。关于TIMP突变的描述可以在美国公开号2014/0274874和PCT公开号WO 2014/152012中找到。
还包含针对人降钙素基因相关肽(CGRP)受体的拮抗性抗体以及靶向CGRP受体和其他头痛靶标的双特异性抗体分子。关于这些分子的另外的信息可以在PCT申请号WO2010/075238中找到。
此外，可以在该装置中使用双特异性T细胞接合剂
Figure BDA0002998992220000321
抗体，例如
Figure BDA0002998992220000322
(博纳吐单抗)。替代性地，该装置中可以包含APJ大分子激动剂，例如爱帕琳肽(apelin)或其类似物。关于此类分子的信息可以在PCT公开号WO 2014/099984中找到。
在某些实施例中，该药剂包括治疗有效量的抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)或TSLP受体抗体。可用于此类实施例中的抗TSLP抗体的示例包括但不限于在美国专利号7,982,016和8,232,372以及美国公开号2009/0186022中所描述的那些。抗TSLP受体抗体的示例包括但不限于在美国专利号8,101,182中所描述的那些。在特别优选的实施例中，该药剂包括治疗有效量的、在美国专利号7,982,016中指定为A5的抗TSLP抗体。
尽管已经根据示例性实施例描述了药物输送装置、方法及其部件，但是它们不限于此。详细描述仅被解释为是示例性的并且未描述本发明的每个可能的实施例，因为如果有可能的话，描述每个可能的实施例将是不实际的。可以使用当前技术或在本专利申请日之后开发的技术来实施许多替代性实施例，这些实施例仍然落入限定本发明的权利要求的范围内。例如，本文参考某些种类的药物输送装置(诸如随身注射器药物输送装置或其他种类的药物输送装置)描述的部件也可以用于其他种类的药物输送装置(诸如自动注射器药物输送装置)中。
本领域普通技术人员将了解到，在不脱离本发明的范围的情况下，关于上文描述的实施例可以做出各种各样的修改、改变和组合，并且可以将此类修改、改变和组合视为在本发明构思的范围内。

Claims (24)

1.一种药物递送装置，包括：
外壳，该外壳限定了壳体，该壳体具有近端、远端以及在该壳体的该近端与该远端之间延伸的纵轴；
针头组件，该针头组件在该外壳的该近端处至少部分地设置在该外壳内，该针头组件包括包含药剂的注射筒以及针头或套管；
驱动组件，该驱动组件至少部分地设置在该外壳内并且可操作地联接至该针头组件以促使该药剂穿过该针头或套管；以及
阻尼器机构，该阻尼器机构至少部分地设置在该外壳内、与该外壳的远端相邻，该阻尼器机构可操作地联接至该驱动组件和该外壳，其中，在启动该驱动组件时，该阻尼器机构抑制该驱动组件的作用。
2.如权利要求1所述的药物递送装置，其中，该阻尼器机构包括：
框架构件；
可操作地联接至该驱动组件的阻尼器构件；
在该框架构件的一部分与该阻尼器构件之间形成的腔室；以及
设置在该腔室内的阻尼器流体，该腔室形成在该框架构件与该阻尼构件之间；
其中，在启动该药物递送装置的驱动组件时，该框架构件和该阻尼器构件相对于彼此旋转，并且该阻尼器流体在该框架构件和该阻尼器构件中的至少一者上施加相反的力。
3.如权利要求2所述的药物递送装置，其中，该框架构件与该外壳一体地形成。
4.如权利要求2或3所述的药物递送装置，进一步包括流体地联接至该腔室的过量腔室，该过量腔室适配于接收过量的阻尼器流体。
5.如权利要求2-4中任一项所述的药物递送装置，进一步包括密封件，该密封件设置在该腔室附近以将该阻尼器流体保持在该腔室内。
6.如权利要求2-5中任一项所述的药物递送装置，其中，该腔室与该纵轴轴向对齐。
7.如权利要求2-6中任一项所述的药物递送装置，其中，该腔室部分地与该纵轴轴向对齐、并且部分地与该纵轴横向对齐。
8.如权利要求2-5中任一项所述的药物递送装置，其中，该腔室与该纵轴横向对齐。
9.如权利要求2-8中任一项所述的药物递送装置，其中，该驱动组件包括：
柱塞组件，该柱塞组件包括螺纹柱塞杆和柱塞面，该柱塞面设置在该针头组件附近并且能够沿该外壳的纵轴移动；
柱塞杆引导件，该柱塞杆引导件联接至该柱塞组件以引导该柱塞组件的旋转运动，该柱塞杆引导件进一步可操作地联接至该框架构件或该阻尼器构件中的一者；以及
扭力弹簧，该扭力弹簧联接至该柱塞杆引导件以在该柱塞杆引导件上施加导致该柱塞杆引导件旋转的力，其中，该柱塞杆引导件的旋转导致该柱塞组件朝向该外壳的近端前行以促使该药剂穿过该针头组件。
10.如权利要求9所述的药物递送装置，其中，该柱塞组件包括在该螺纹柱塞杆与该柱塞面之间的大于10mm的间隙，其中，该注射筒适配于包含粘度至少为约4cP的至少约1mL药剂。
11.如前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中，该阻尼器机构在该驱动组件上施加相反的力。
12.如权利要求1-10中任一项所述的药物递送装置，其中，该阻尼器机构在与该驱动组件可操作地联接的至少一个部件上施加相反的力。
13.一种用于药物递送装置的阻尼器机构，该阻尼器机构包括：
框架构件；
阻尼器构件，该阻尼器构件可操作地联接至该药物递送装置的驱动组件；
在该框架构件的一部分与该阻尼器构件之间形成的腔室；以及
设置在该腔室内的阻尼器流体，该腔室形成在该框架构件与该阻尼构件之间；
其中，在启动该药物递送装置以向使用者施用药剂时，该框架构件和该阻尼器构件相对于彼此旋转，并且该阻尼器流体在该框架构件和该阻尼器构件中的至少一者上施加相反的力。
14.如权利要求13所述的阻尼器机构，其中，该框架构件与该药物递送装置的外壳一体地形成。
15.如权利要求13或14所述的阻尼器机构，其中，该阻尼器构件限定了通道，并且该框架构件限定了向内延伸到该通道中的突起。
16.如权利要求13或14所述的阻尼器机构，其中，该框架构件限定了具有开口的长形平台，并且该阻尼器构件限定了具有被设置为穿过该平台开口的突起的圆盘，其中，该腔室由该长形平台与该圆盘之间的体积形成。
17.如权利要求13-16中任一项所述的阻尼器机构，进一步包括流体地联接至该腔室的过量腔室，该过量腔室适配于接收过量的阻尼器流体。
18.如权利要求13-17中任一项所述的阻尼器机构，进一步包括密封件，该密封件设置在该腔室附近以将该阻尼器流体保持在该腔室内。
19.如权利要求13-18中任一项所述的阻尼器机构，其中，该腔室与该纵轴轴向对齐。
20.如权利要求13-19中任一项所述的阻尼器机构，其中，该腔室部分地与该纵轴轴向对齐、并且部分地与该纵轴横向对齐。
21.如权利要求13-18中任一项所述的阻尼器机构，其中，该腔室与该纵轴横向对齐。
22.如权利要求13-21中任一项所述的阻尼器机构，其中，该阻尼器组件适配于与药物递送装置的外壳或该药物递送装置的驱动组件中的至少一者接合。
23.如权利要求22所述的阻尼器机构，其中，该阻尼器机构适配于经由轴向组件组装到该药物递送装置。
24.一种自动注射器，包括：
外壳，该外壳限定了壳体，该壳体具有近端、远端以及在该壳体的该近端与该远端之间延伸的纵轴；
针头组件，该针头组件在该外壳的该近端处至少部分地设置在该外壳内，该针头组件包括包含药剂的注射筒以及针头或套管；以及
驱动组件，该驱动组件至少部分地设置在该外壳内并且可操作地联接至该针头组件以促使该药剂穿过该针头或套管，该驱动组件包括具有柱塞杆和柱塞面的柱塞组件，该柱塞面设置在该针头组件附近并且能够沿该外壳的纵轴移动；
其中，该注射筒适配于包含粘度至少为约4cP的至少约1mL药剂，并且其中，该柱塞杆和该柱塞面具有大于约10mm的初始间隙。
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