KR20230175245A - 변형된 항-tslp 항체 - Google Patents
변형된 항-tslp 항체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230175245A KR20230175245A KR1020237039566A KR20237039566A KR20230175245A KR 20230175245 A KR20230175245 A KR 20230175245A KR 1020237039566 A KR1020237039566 A KR 1020237039566A KR 20237039566 A KR20237039566 A KR 20237039566A KR 20230175245 A KR20230175245 A KR 20230175245A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- seq
- fragment
- tslp
- antibody
- binding protein
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 114
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 216
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 claims description 153
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 claims description 153
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 115
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 103
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 102
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 94
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 88
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 claims description 72
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 51
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 claims description 48
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 46
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 40
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 39
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 39
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 claims description 38
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 claims description 38
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 claims description 38
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 claims description 38
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 31
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 31
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 31
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 28
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 28
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 claims description 14
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 13
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 11
- 102220473585 Putative ankyrin repeat domain-containing protein 26-like protein_S51A_mutation Human genes 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 102200050406 rs121918361 Human genes 0.000 claims description 9
- 102220039261 rs515726206 Human genes 0.000 claims description 9
- 102220269348 rs61747367 Human genes 0.000 claims description 9
- 102220057405 rs730881771 Human genes 0.000 claims description 9
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims description 8
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 claims description 8
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 8
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 4
- 101001008922 Homo sapiens Kallikrein-11 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010072757 chronic spontaneous urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 claims description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims 2
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims 1
- 229950008998 tezepelumab Drugs 0.000 abstract description 22
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 99
- 108010029307 thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 74
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 54
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 41
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 41
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 40
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 38
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 37
- 241000894007 species Species 0.000 description 37
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 35
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 33
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 33
- 230000008859 change Effects 0.000 description 29
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 18
- DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N Asp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 17
- 102220537855 Teashirt homolog 1_C4W_mutation Human genes 0.000 description 17
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 16
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 12
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 12
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 11
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 11
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- DLTCGJZBNFOWFL-LKTVYLICSA-N His-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N DLTCGJZBNFOWFL-LKTVYLICSA-N 0.000 description 11
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 11
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 11
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 10
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 10
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 10
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 10
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 10
- FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 10
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 10
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 10
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 10
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 10
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 10
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 10
- HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 10
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 10
- LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 10
- CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N Val-Phe-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O)N CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 10
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 10
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 10
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 10
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 108010072644 valyl-alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 9
- MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 9
- PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- ATEQEHCGZKBEMU-GQGQLFGLSA-N Ser-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N ATEQEHCGZKBEMU-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 9
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 9
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 9
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 9
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 9
- -1 e.g. Proteins 0.000 description 9
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N sulfluramid Chemical group CCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 6
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- UZNSWMFLKVKJLI-VHWLVUOQSA-N Asp-Ile-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O UZNSWMFLKVKJLI-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 6
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 6
- DITJVHONFRJKJW-BPUTZDHNSA-N Gln-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DITJVHONFRJKJW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 6
- ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N Glu-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N 0.000 description 6
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWJKVFAYPLPCQB-UNQGMJICSA-N Phe-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O ZWJKVFAYPLPCQB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 6
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 6
- GUHLYMZJVXUIPO-RCWTZXSCSA-N Thr-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GUHLYMZJVXUIPO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 6
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 6
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N Gln-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 101150049278 US20 gene Proteins 0.000 description 5
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 4
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 102000045535 human TSLP Human genes 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 4
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 208000037874 Asthma exacerbation Diseases 0.000 description 3
- 102100038497 Cytokine receptor-like factor 2 Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 3
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 201000001561 eosinophilic gastritis Diseases 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTMKMRSYXHBGER-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YTMKMRSYXHBGER-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NGYHSXDNNOFHNE-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NGYHSXDNNOFHNE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- DGKCOYGQLNWNCJ-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGKCOYGQLNWNCJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 101100120609 Caenorhabditis elegans frh-1 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JPAACTMBBBGAAR-HOTGVXAUSA-N Gly-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 JPAACTMBBBGAAR-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 101000956427 Homo sapiens Cytokine receptor-like factor 2 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SSYOBDBNBQBSQE-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SSYOBDBNBQBSQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- NTYQUVLERIHPMU-HRCADAONSA-N Met-Phe-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NTYQUVLERIHPMU-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N Ser-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 2
- JMGJDTNUMAZNLX-RWRJDSDZSA-N Thr-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JMGJDTNUMAZNLX-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 2
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 2
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asn Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 2
- 101150072278 Tslp gene Proteins 0.000 description 2
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- WPVGRKLNHJJCEN-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asp-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WPVGRKLNHJJCEN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- NQJDICVXXIMMMB-XDTLVQLUSA-N Tyr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NQJDICVXXIMMMB-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- HVHJYXDXRIWELT-RYUDHWBXSA-N Tyr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O HVHJYXDXRIWELT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005515 capillary zone electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 229940127211 short-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHAUHHMPXBZCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylphenol Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1O WBHAUHHMPXBZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UGLPMYSCWHTZQU-AUTRQRHGSA-N Ala-Ala-Tyr Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGLPMYSCWHTZQU-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Lys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QJABSQFUHKHTNP-SYWGBEHUSA-N Ala-Ile-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QJABSQFUHKHTNP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N Ala-Met-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BFMIRJBURUXDRG-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 BFMIRJBURUXDRG-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- HCBKAOZYACJUEF-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Gln Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O HCBKAOZYACJUEF-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BNYNOWJESJJIOI-XUXIUFHCSA-N Arg-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N BNYNOWJESJJIOI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- PAPSMOYMQDWIOR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PAPSMOYMQDWIOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- STHNZYKCJHWULY-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-His Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O STHNZYKCJHWULY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N Arginine glutamate Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- JJGRJMKUOYXZRA-LPEHRKFASA-N Asn-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O JJGRJMKUOYXZRA-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N Asn-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- VWJFQGXPYOPXJH-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)C(=O)N VWJFQGXPYOPXJH-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FODVBOKTYKYRFJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FODVBOKTYKYRFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N Asp-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GWIJZUVQVDJHDI-AVGNSLFASA-N Asp-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GWIJZUVQVDJHDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- IIGHQOPGMGKDMT-SRVKXCTJSA-N Cys-Asp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N IIGHQOPGMGKDMT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NITLUESFANGEIW-BQBZGAKWSA-N Cys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NITLUESFANGEIW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KVCJEMHFLGVINV-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Asn Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KVCJEMHFLGVINV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VIOQRFNAZDMVLO-NRPADANISA-N Cys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIOQRFNAZDMVLO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 101710194733 Cytokine receptor-like factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 1
- 101150065691 FRL2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100032789 Formin-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- IGNGBUVODQLMRJ-CIUDSAMLSA-N Gln-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O IGNGBUVODQLMRJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GFLNKSQHOBOMNM-AVGNSLFASA-N Gln-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GFLNKSQHOBOMNM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MFORDNZDKAVNSR-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MFORDNZDKAVNSR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N Gln-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- OJGLIOXAKGFFDW-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N OJGLIOXAKGFFDW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- KVBPDJIFRQUQFY-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KVBPDJIFRQUQFY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HTTSBEBKVNEDFE-AUTRQRHGSA-N Glu-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HTTSBEBKVNEDFE-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N Glu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- XEKAJTCACGEBOK-KKUMJFAQSA-N Glu-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XEKAJTCACGEBOK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- VLPMGIJPAWENQB-SRVKXCTJSA-N His-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VLPMGIJPAWENQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N His-Glu-Gly Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- STOOMQFEJUVAKR-KKUMJFAQSA-N His-His-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 STOOMQFEJUVAKR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 101001024703 Homo sapiens Nck-associated protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- QADCTXFNLZBZAB-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N QADCTXFNLZBZAB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N Ile-Gln-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- WYUHAXJAMDTOAU-IAVJCBSLSA-N Ile-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N WYUHAXJAMDTOAU-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- DGTOKVBDZXJHNZ-WZLNRYEVSA-N Ile-Thr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N DGTOKVBDZXJHNZ-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- CZOAJJGXTGUYOJ-SPOWBLRKSA-N Ile-Trp-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)=CNC2=C1 CZOAJJGXTGUYOJ-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N Leu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MRWXLRGAFDOILG-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MRWXLRGAFDOILG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VQXAVLQBQJMENB-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VQXAVLQBQJMENB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HAQLBBVZAGMESV-IHRRRGAJSA-N Met-Lys-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O HAQLBBVZAGMESV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LCPUWQLULVXROY-RHYQMDGZSA-N Met-Lys-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LCPUWQLULVXROY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MIAZEQZXAFTCCG-UBHSHLNASA-N Met-Phe-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MIAZEQZXAFTCCG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N Met-Ser-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036946 Nck-associated protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000288049 Perdix perdix Species 0.000 description 1
- 102100037765 Periostin Human genes 0.000 description 1
- 101710199268 Periostin Proteins 0.000 description 1
- JNRFYJZCMHHGMH-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JNRFYJZCMHHGMH-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N Phe-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HTTYNOXBBOWZTB-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N HTTYNOXBBOWZTB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WGXOKDLDIWSOCV-MELADBBJSA-N Phe-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O WGXOKDLDIWSOCV-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N Phe-Glu-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DVOCGBNHAUHKHJ-DKIMLUQUSA-N Phe-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DVOCGBNHAUHKHJ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- DTQIXTOJHKVEOH-DCAQKATOSA-N Pro-His-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O DTQIXTOJHKVEOH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N Pro-Met-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001246910 Saba Species 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N Ser-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BYCVMHKULKRVPV-GUBZILKMSA-N Ser-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BYCVMHKULKRVPV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- VASYSJHSMSBTDU-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VASYSJHSMSBTDU-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- OYTNZCBFDXGQGE-XQXXSGGOSA-N Thr-Gln-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N)O OYTNZCBFDXGQGE-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N Thr-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N Thr-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N Thr-Phe-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N Thr-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N Thr-Tyr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- VMSSYINFMOFLJM-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O VMSSYINFMOFLJM-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N Trp-Arg-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- XKKBFNPJFZLTMY-CWRNSKLLSA-N Trp-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O XKKBFNPJFZLTMY-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N Trp-Glu-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- AYPAIRCDLARHLM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O AYPAIRCDLARHLM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N Val-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N Val-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005057 airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000008841 allosteric interaction Effects 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 229960004246 arginine glutamate Drugs 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- CLNMVBDOFHGIOJ-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)acetate;pentyl 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)acetate Chemical compound CCCCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1C.CCCCCOC(=O)COC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl CLNMVBDOFHGIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013921 calcium diglutamate Nutrition 0.000 description 1
- UMVAYAXXQSFULN-QHTZZOMLSA-L calcium;(2s)-2-aminopentanedioate;hydron Chemical group [Ca+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UMVAYAXXQSFULN-QHTZZOMLSA-L 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000013368 capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate analysis Methods 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 208000022602 disease susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 101150029401 fmnl3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 230000006338 isoaspartate formation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- VYXXMAGSIYIYGD-NWAYQTQBSA-N propan-2-yl 2-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(pyrimidine-4-carbonylamino)phosphoryl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)(C)NP(=O)(CO[C@H](C)Cn1cnc2c(N)ncnc12)NC(=O)c1ccncn1 VYXXMAGSIYIYGD-NWAYQTQBSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Abstract
본 출원은, 일반적으로, 긴 기간에 걸쳐 보관될 때 테제펠루맙(tezepelumab)과 비교하여 증가된 안정성을 갖는 항-TSLP 항체 테제펠루맙의 조성물 또는 변이체에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2021년 4월 23일에 출원된 미국 가특허출원 제63/178,915호의 우선권 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
전자적으로 제출된 자료의 참조에 의한 포함
본 개시내용의 일부인 서열 목록은 텍스트 파일로서 명세서와 동시에 제출된다. 서열 목록을 포함하는 텍스트 파일의 명칭은 "55581_Seqlisting.txt"이며, 이는 2022년 4월 12일에 생성되었고 크기는 32,649 바이트이다. 서열 목록의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 분야
본 출원은, 일반적으로, 긴 기간에 걸쳐 보관될 때 테제펠루맙(tezepelumab)과 비교하여 증가된 안정성을 갖는 항-TSLP 항체 테제펠루맙의 조성물 및 변이체에 관한 것이다.
환경 자극 및 전-염증성 자극에 반응하여 생산되는 상피 세포-유래 사이토카인인 흉선 기질 림포포이에틴(TSLP)은 다수의 염증 세포 및 하류 경로의 활성화를 일으킨다(문헌[Soumelis et al. Nat Immunol 2002;3:673-80; Allakhverdi et al. J Exp Med 2007;204:253-8]). TSLP는 천식이 있는 환자의 기도에서 증가되며, Th2 사이토카인 및 케모카인 발현(문헌[Shikotra et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129:104-11 e1-9]) 및 질환 중증도(문헌[Ying et al. J Immunol 2005;174:8183-90; Ying et al. J Immunol 2008;181:2790-8])와 상관관계가 있다. TSLP는 Th2 면역성의 조절에 중요한 동시에, 또한 염증의 다른 경로에서 핵심적인 역할을 하고, 따라서 다수의 천식 표현형과 관련이 있을 수 있다.
테제펠루맙은 TSLP에 결합하여 TSLP 수용체 복합체와의 이의 상호작용을 방지하는 인간 면역글로불린 G2(IgG2) 단클론성 항체(mAb)이다. 경증 아토피성 천식이 있는 환자에서의 개념-증명 연구는, 테제펠루맙이 흡입 알레르기원 유발(inhaled allergen challenge) 후의 초기 및 후기 천식 반응을 저해하고 Th2 염증의 바이오마커를 억제함을 입증하였다(문헌[Gauvreau, et al. N Engl J Med 2014;370:2102-10]).
시간 경과에 따라 제형 내의 항체 치료제를 모니터링하는 것은 치료제의 임의의 분해를 감소시키고 생성물의 온전함을 유지하는 보관 조건을 결정하는 데 중요하다. 본 개시내용은 보관 시 시간 경과에 따라 변화할 수 있는 항-TSLP 항체의 속성 및 항체 안정성에 유익하거나 해로울 수 있는 속성의 연구를 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편을 제공한다: (A) (i) SEQ ID NO:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; (ii) SEQ ID NO:4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; 및 (iii) SEQ ID NO:5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 (B) (i) SEQ ID NO:6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; (ii) SEQ ID NO:7에 제시된 다음의 잔기 D54 또는 G55 중 적어도 하나에 돌연변이가 있는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; (iii) SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인. 다양한 구현예에서, HCDR2는 서열 VIWYX1X2SNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 13)를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고 X2는 G 또는 A이다. 다양한 구현예에서, HCDR2는 다음의 서열을 갖는다: VIWYEGSNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 14), VIWYDASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 15) 또는 VIWYEASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 16).
다양한 구현예에서, HCDR2 내의 돌연변이는 D54E이다. 다양한 구현예에서, HCDR2 내의 돌연변이는 G55A이다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 4의 LCDR2 D49, D50, 또는 S51의 다음의 잔기 중 적어도 하나에 돌연변이를 선택적으로 포함한다. 다양한 구현예에서, LCDR2의 돌연변이는 D49E, D50E, 또는 S51A 중 하나 이상이다. 다양한 구현예에서, LCDR2는 서열 X1X2X3DRPS를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고, X2는 D 또는 E이고, X3은 S 또는 A이다(SEQ ID NO: 17). 다양한 구현예에서, LCDR2는 다음의 서열을 갖는다: EDSDRPS(SEQ ID NO: 18), DESDRPS(SEQ ID NO: 19), EESDRPS(SEQ ID NO: 20), DDADRPS(SEQ ID NO: 21), DEADRPS(SEQ ID NO: 22), EDADRPS(SEQ ID NO: 23) 또는 EEADRPS(SEQ ID NO: 24).
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편을 제공한다: (A) (i) SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; (ii) SEQ ID NO: 4의 다음의 잔기 D49, D50, 또는 S51 중 적어도 하나에 돌연변이가 있는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; 및 (iii) SEQ ID NO:5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 (B) (i) SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; (ii) SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 (iii) SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인.
다양한 구현예에서, LCDR2는 서열 X1X2X3DRPS를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고, X2는 D 또는 E이고, X3은 S 또는 A이다(SEQ ID NO: 17). 선택적으로 LCDR2은 다음의 서열을 갖는다: EDSDRPS(SEQ ID NO: 18), DESDRPS(SEQ ID NO: 19), EESDRPS(SEQ ID NO: 20), DDADRPS(SEQ ID NO: 21), DEADRPS(SEQ ID NO: 22), EDADRPS(SEQ ID NO: 23) 또는 EEADRPS(SEQ ID NO: 24). 다양한 구현예에서, LCDR2 내의 돌연변이는 D49E이다. 다양한 구현예에서, LCDR2 내의 돌연변이는 D50E이다. 다양한 구현예에서, LCDR2 내의 돌연변이는 S51A이다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 7에 제시된 HCDR2 내의 다음의 잔기 D54 또는 G55 중 하나에 돌연변이를 선택적으로 포함한다. 다양한 구현예에서, HCDR2 내의 돌연변이는 SEQ ID NO: 7에서의 D54E 또는 G55A 중 하나 이상이다. 다양한 구현예에서, HCDR2는 서열 VIWYX1X2SNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 13)를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고 X2는 G 또는 A이다. 다양한 구현예에서, HCDR2는 다음의 서열을 갖는다: VIWYEGSNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 14), VIWYDASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 15) 또는 VIWYEASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 16).
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 (A) i. SEQ ID NO:12와 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. SEQ ID NO:11과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열; 또는 iii. SEQ ID NO:11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 중등도로 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 또는 (B) i. SEQ ID NO:10과 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. SEQ ID NO:9와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열; 또는 iii. SEQ ID NO:9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 중등도로 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 (C) (A)의 경쇄 가변 도메인 및 (B)의 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편을 제공하며, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 항-TSLP 항원 결합 단백질 또는 이의 단편의 CDR 중 하나 이상을 보유하고 SEQ ID NO: 7의 HCDR2 D54 또는 G55, 또는 SEQ ID NO: 4의 LCDR2 D49, D50, 또는 S51 중 하나 이상에 돌연변이를 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 10 또는 SEQ ID NO: 25 내지 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 12 또는 SEQ ID NO: 29 내지 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론성 항체, 재조합 항체, 항원-결합 항체 단편, 단쇄 항체, 단량체성 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, IgM 항체, IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, 및 IgG4 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-TSLP 항원 결합 단백질을 포함한다.
다양한 구현예에서, 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 항체는 인간 항체이다. 다양한 구현예에서, 항체는 IgG2 항체이다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 2의 29번 내지 159번 아미노산에 제시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 두 결합 부위 모두는 TSLP에 대한 동일한 결합을 갖는다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 수치적으로 10-8 M Kd 이하인 친화성으로 TSLP에 결합한다.
본원에 기재된 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석액을 포함하는 조성물이 추가로 고려된다.
본 개시내용은 본원에 기재된 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 항체의 경쇄 가변 도메인, 중쇄 가변 도메인, 또는 둘 모두를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산도 제공한다.
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터를 추가로 고려한다. 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포도 제공된다.
SEQ ID NO: 2의 29번 내지 159번 아미노산을 포함하는 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편을 생산하는 방법으로서, 숙주 세포가 면역글로불린, 항원 결합 단백질, 또는 항체를 발현시키는 것을 가능하게 하는 조건 하에서 숙주 세포를 인큐베이션시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 추가로 고려되며, 상기 숙주 세포는 (i) 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질의 경쇄 가변 도메인을 인코딩하는 재조합 발현 벡터 및 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질의 중쇄 가변 도메인을 인코딩하는 재조합 발현 벡터, 또는 (ii) 본원에 기재된 바와 같은 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 항체의 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인 둘 모두를 인코딩하는 재조합 발현 벡터를 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편과 비교하여 25℃에서 증가된 안정성을 갖는다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편과 비교하여 40℃에서 4주 후에 증가된 안정성을 갖는다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항-TSLP 항원 결합 단백질 또는 이의 단편과 비교하여 40℃에서 4주 후에 감소된 고분자량 종을 갖는다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편과 비교하여 50℃에서 감소된 이성질체화를 가졌다.
다양한 구현예에서, SEC, 예를 들어, 항체-항원 복합체의 SEC에 의해 결정될 시, 2% 미만의 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편이, 약 25℃에서 보관한 지 적어도 2주 후(선택적으로, 적어도 1개월 후, 적어도 2개월 후, 적어도 3개월 후, 적어도 4개월 후, 적어도 5개월 후 또는 적어도 6개월 후)에 이성질체화를 나타낸다. 다양한 구현예에서, SEC에 의해 결정될 시, 2% 미만의 항원 결합 단백질 또는 이의 단편이, 2℃ 내지 8℃에서 약 22개월 내지 약 36개월 보관하고, 이어서 약 25℃에서 적어도 2주 또는 적어도 1개월 또는 적어도 2개월 또는 적어도 3개월 보관한 후 이성질체화를 나타낸다.
대상체에서 염증성 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 또는 이의 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법도 본원에서 제공된다. 다양한 구현예에서, 염증성 질환은 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 호산구성 식도염(EoE), 비용종, 만성 자발성 두드러기, Ig-유발 질환, IgA 신증, 루푸스 신염, 호산구성 위염, 비용종이 없는 만성 부비동염 및 특발성 폐 섬유증(IPF)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 천식은 경증, 중등도 또는 중증 천식이다. 다양한 구현예에서, 천식은 중증 천식이다. 다양한 구현예에서, 천식은 호산구성 또는 비-호산구성 천식이다.
다양한 구현예에서, 방법은 2주마다 또는 4주마다의 간격으로 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 조성물은 적어도 4개월, 6개월, 9개월, 1년 또는 그를 초과하는 기간 동안 투여된다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 SEQ ID NO:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO:4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; SEQ ID NO:5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; SEQ ID NO:6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및 SEQ ID NO:8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 각각 포함하는 복수의 항-TSLP 단클론성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 다음 중 적어도 하나를 포함하는 IgG2 항-TSLP 단클론성 항체에 대해 조성물을 풍부화시키는 단계를 포함한다: SEQ ID NO: 7에 제시된 HCDR2에서의 이소아스파르테이트(isoAsp) 또는 고리형 아스파르테이트(cAsp)에 비해, HC 위치 54번에서의 L-아스파르테이트; SEQ ID NO: 8에 제시된 HCDR3에서의 산화된 W102에 비해, 비-산화된 HC W102; SEQ ID NO: 4에 제시된 LCDR2에서의 isoAsp 또는 cAsp에 비해, LC 위치 49번 또는 위치 50번에서의 L-아스파르테이트; LC SEQ ID NO: 12에 제시된 탈아미드화된 N65에 비해 LC N65; isoAsp 또는 cAsp에 비해, SEQ ID NO: 5에 제시된 LCDR3의 LC 위치 91번에서의 L-아스파르테이트. cAsp는 Asp 또는 isoAsp에 비해 H2O 손실을 특징으로 하는 숙신이미드로도 공지되어 있다.
다양한 구현예에서, 2.0% 미만의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함한다. 다양한 구현예에서, 2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함한다. 다양한 구현예에서, 2.0% 미만의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D49 또는 D50을 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D49 또는 D50을 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D91을 포함한다.
SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및 SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 각각 포함하는 항-TSLP 단클론성 항체를 포함하는 조성물이 추가로 고려되며, 조성물은 조성물의 항-TSLP 단클론성 항체가 수치적으로 10-8 M 이하인 Kd로 TLSP에 결합하기에 효과적인, 제한된 함량의 이성질체화된 HC D54(SEQ ID NO: 7) 및/또는 제한된 함량의 이성질체화된 LC D49 또는 D50(SEQ ID NO: 4)을 포함한다.
SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및 SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 각각 포함하는 IgG2 항-TSLP 단클론성 항체를 포함하는 조성물도 제공되며, 다음 중 적어도 하나이다: 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함하는 것; 2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함하는 것; 6.7% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D49 또는 D50을 포함하는 것; 0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함하는 것; 또는 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D91을 포함하는 것. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함한다. 다양한 구현예에서, 2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LCD49 또는 LC D50을 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D91을 포함한다.
SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및 SEQ ID NO:8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 각각 포함하는 IgG2 항-TSLP 단클론성 항체를 포함하는 조성물도 제공되며, 다음 중 적어도 하나이다: 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함하는 것; 2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함하는 것; 12.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D49 또는 D50을 포함하는 것; 0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함하는 것; 또는 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D91을 포함하는 것. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함한다. 다양한 구현예에서, 2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LCD49 또는 LC D50을 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D91을 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체는 HC D54에서의 L-아스파르테이트 및 LC D49 또는 D50에서의 L-아스파르테이트의 조합을 포함한다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체는 HC D54에서 L-아스파르테이트가 isoAsp의 수준보다 적어도 6배 풍부하다.
다양한 구현예에서, 항체는 IgG2 항체이다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체는 SEQ ID NO: 10 또는 SEQ ID NO: 25 내지 28에 제시된 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 12 또는 SEQ ID NO: 29 내지 36에 제시된 경쇄 가변 영역을 포함하며, 본원에 기재된 서열 변형 중 하나 이상을 포함한다.
본 개시내용은 SEQ ID NO:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO:4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; SEQ ID NO:5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; SEQ ID NO:6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및 SEQ ID NO:8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 각각 포함하는 항-TSLP 단클론성 항체를 포함하는 조성물도 제공하며, 여기서 다음 중 적어도 하나이다: 조성물의 98% 초과의 항-TSLP 단클론성 항체가, 위치 54번에서의 isoAsp 또는 cAsp(SEQ ID NO: 7)에 비해, HC 위치 54번에서의 L-아스파르테이트를 포함하는 것; 조성물의 적어도 99%의 항-TSLP 단클론성 항체가, 산화된 W102(SEQ ID NO: 8)에 비해, 비-산화된 HC W102를 포함하는 것; 조성물의 적어도 97%의 항-TSLP 단클론성 항체가, 위치 49번 또는 위치 50번에서의 isoAsp 또는 cAsp(SEQ ID NO: 4)에 비해, LC 위치 49번 또는 위치 50번에서의 L-아스파르테이트를 포함하는 것; 조성물의 적어도 99.1%의 항-TSLP 단클론성 항체가, 탈아미드화된 LC N65(SEQ ID NO: 12)에 비해, LC N65를 포함하는 것; 또는 조성물의 적어도 99.1%의 항-TSLP 단클론성 항체가, 위치 91번에서의 isoAsp 또는 cAsp(SEQ ID NO: 5)에 비해, LC 위치 91번에서의 L-아스파르테이트를 포함하는 것.
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물도 제공한다. 특정한 구현예에서, 본 개시내용은 염증성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조 시의, 본원에 기재된 바와 같은 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
선택적으로 적합한 사용 설명서와 함께 전술한 항체 또는 조성물 중 임의의 것을 포함하는 주사기, 예를 들어, 일회용 또는 사전 충전형 주사기, 멸균 밀봉 용기, 예를 들어, 바이알, 병, 베쓸(vessel), 및/또는 키트 또는 패키지도 고려된다.
본원에 기재된 각각의 특징 또는 구현예, 또는 조합은 본 발명의 양태 중 임의의 것의 비제한적인 예시적 예이며, 이와 같이, 본원에 기재된 임의의 다른 특징 또는 구현예, 또는 조합과 조합될 수 있음을 의미한다는 것이 이해된다. 예를 들어, 특징이 언어, 예컨대 "일 구현예", "일부 구현예", "특정한 구현예", "추가의 구현예", "특정 예시적인 구현예" 및/또는 "또 다른 구현예"와 함께 기재되는 경우, 이러한 유형의 구현예 각각은 모든 가능한 조합을 나열할 필요 없이 본원에 기재된 임의의 다른 특징, 또는 특징의 조합과 조합하고자 하는 특징의 비제한적인 예이다. 이러한 특징 또는 특징의 조합은 본 발명의 양태 중 임의의 것에 적용된다. 범위 내에 속하는 값의 예가 개시되는 경우, 이들 실시예 중 임의의 것은 범위의 가능한 끝점으로서 고려되고, 이러한 끝점 사이의 임의의 및 모든 수치값이 고려되며, 상한 및 하한 끝점의 임의의 및 모든 조합이 구상된다.
본원에서 제목은 독자의 편의를 위한 것이며 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 추가적인 양태, 구현예, 및 변형은 상세한 설명 및/또는 도면 및/또는 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 열 스트레스를 받은 AMG157(40C4W) 및 TSLP의 SEC 친화성 결합에 의해 결정된, 결합에 잠재적으로 영향을 미치는 잔기 및 변형을 특징규명하기 위한 작업흐름을 예시한다. 인 실리코(In silico) 서열 분석이 도시되어 있다(상단). 변형이 있는 잔기의 몇몇 돌연변이가 실온에서 AMG 157의 안정성을 개선하는 것으로 고려되었다(하단).
도 2는 항원-항체 복합체의 SEC에 의해 결정된, AMG 157의 T0, 40C4W 및 22M5C+2M25C 샘플에서의 잠재적인 속성의 상대적 존재도(abundance)를 도시한다. 이들 속성은 인 실리코 서열(도 1에 도시된 바와 같음)에 따라 TSLP 안정성에 잠재적으로 영향을 미치는 것으로 예측되었다. 흰색, 검은색 및 회색 바(bar)는 각각 AMG 157 T0, 40C4W 및 22M5C+2M25C 샘플에서의 변형 백분율을 나타낸다. 파선은 2%를 나타내도록 도시되어 있다.
도 3a는 AMG157 T0, AMG157 40C4W, TSLP, AMG157 T0 + TSLP 혼합물, 및 AMG157 40C4W + TSLP 혼합물의 SEC-UV 프로파일을 도시한다. 5개의 SEC-UV 피크 영역은 피크 형상 및 분자량에 기반하여 할당된다. 피크 3은 TSLP와의 AMG 157의 결합 분획을 나타내고, 피크 5는 AMG 157의 비결합 분획에 해당한다. 각각의 할당된 피크의 카툰은 상응하는 피크의 상단에 나타나 있다. 도 3b는 SEC 결합의 결합 및 비결합 분획에서의 5가지 속성의 변형 백분율을 도시한다.
도 4는 TSLP 결합에 영향을 미치기 위해, 통계자료 내에 AMG 157의 속성이 어떻게 분포되는지를 나타내는 화산 도표이다. 오른쪽 상단 모서리에 나타나 있는 속성은 TSLP 결합에 잠재적으로 영향을 미치는 AMG 157의 변형이다. x-축은 비결합 및 결합 사이의 변화 배수의 log2 값이고, y-축은 통계적 유의성을 나타내는 p-값의 -log 10 값이다. 회색 영역은 배경으로 간주된다.
도 5의 A 및 도 5의 B는 인 실리코 서열 분석에 기반하여 잠재적으로 중요한 것으로 간주된 10개 잔기에서의 결합 및 비결합 AMG157 분획의 변형 백분율을 도시한다. 그러나, 항체-항원의 SEC는 결합 분획과 비교하여 비결합 분획에서 변형의 비율이 통계적으로 상이하지 않음을 드러냈다. 항체-항원 방법의 SEC에 의해 측정된 바와 같이 변형은 결합에 영향을 미치지 않는다는 가설이 세워진다. 도 5의 A 및 도 5의 B는 각각 0 내지 50% 및 0 내지 1%의 백분율 눈금(scale)을 갖는다.
도 6은 AMG 157 T0, 40℃4W, 및 50℃1W의 SEC-UV 프로파일을 도시한다. AMG 157 T0, 40℃4W, 및 50℃1W의 SEC-UV 프로파일은 각각 검정색 실선, 파란색 점선, 및 빨간색 파선으로 도시된다. AMG 157의 용출 시간 및 이론적인 분자량을 기준으로, 약 10.5분째에 용출되는 피크는 AMG 157의 고분자량 종(HMW)으로서 할당되고, 약 15.5분째에 용출되는 피크는 AMG 157의 단량체로서 할당된다. 통합된 피크 영역에 따르면, 40℃4W 및 50℃1W에서의 HMW 종의 백분율은 각각 약 9% 및 67%이며, 도면의 왼쪽 상단에 나타나있다.
도 7a는 50C1W 스트레스 후 AMG 157의 속성이 HMW와 단량체 종 사이에 어떻게 분포되는지 및 통계적 유의성을 나타내는 화산 도표를 도시한다. 오른쪽 상단 모서리에 나타나 있는 속성은 50C1W에서 HMW의 형성과 상관관계가 있는 AMG 157의 변형이다. x-축은 HMW와 단량체 종 사이의 배수 변화의 log2 값이고, y-축은 통계적 유의성을 나타내는 p-값의 -log 10 값이다. 회색 영역은 배경 잡음으로 간주되지만, 신뢰도가 더 낮은 참값도 포함할 수 있다. 도 7b는 AMG 157 50C1W 샘플의 HMW 종 및 단량체에서의 20가지 변형의 백분율을 도시한다. 오른쪽 상단 흰색 모서리로부터의 통계적으로 유의한 변형(별표가 있는 7가지 변형 마켓) 및 인접한 "거의 통계적 유의성이 있는 회색 영역"으로부터의 변형을 포함하는 이들 20가지 변형. 이들 20가지 변형 각각은 상대적으로 높은 값의 배수 변화 및 유의성을 갖는다. 이들 20가지 변형에 대한 p-값의 -log 10 및 배수 변화의 log2 값의 합은 4.6 초과였다.
도 8a는 항체 약물 물질 및 40C에서 4주 동안 스트레스를 받은 항체의 펩티드 맵핑 및 효력 측정에 의한 이성질체화 수준 측정을 도시한다. 도 8b는 항체의 CEX-HPLC 프로파일을 도시한다. 도 8c는 펩티드 맵핑에 의한 화학적 변형에 대한 및 상대적 효력에 대한 AMG 157 40℃4W 샘플의 CEX 분획의 특징규명의 전통적인 방법의 결과를 도시한다. 도 8d는 저장 수명이 끝나갈 무렵의 장기간 안정성 연구의 결과를 도시한다.
도 2는 항원-항체 복합체의 SEC에 의해 결정된, AMG 157의 T0, 40C4W 및 22M5C+2M25C 샘플에서의 잠재적인 속성의 상대적 존재도(abundance)를 도시한다. 이들 속성은 인 실리코 서열(도 1에 도시된 바와 같음)에 따라 TSLP 안정성에 잠재적으로 영향을 미치는 것으로 예측되었다. 흰색, 검은색 및 회색 바(bar)는 각각 AMG 157 T0, 40C4W 및 22M5C+2M25C 샘플에서의 변형 백분율을 나타낸다. 파선은 2%를 나타내도록 도시되어 있다.
도 3a는 AMG157 T0, AMG157 40C4W, TSLP, AMG157 T0 + TSLP 혼합물, 및 AMG157 40C4W + TSLP 혼합물의 SEC-UV 프로파일을 도시한다. 5개의 SEC-UV 피크 영역은 피크 형상 및 분자량에 기반하여 할당된다. 피크 3은 TSLP와의 AMG 157의 결합 분획을 나타내고, 피크 5는 AMG 157의 비결합 분획에 해당한다. 각각의 할당된 피크의 카툰은 상응하는 피크의 상단에 나타나 있다. 도 3b는 SEC 결합의 결합 및 비결합 분획에서의 5가지 속성의 변형 백분율을 도시한다.
도 4는 TSLP 결합에 영향을 미치기 위해, 통계자료 내에 AMG 157의 속성이 어떻게 분포되는지를 나타내는 화산 도표이다. 오른쪽 상단 모서리에 나타나 있는 속성은 TSLP 결합에 잠재적으로 영향을 미치는 AMG 157의 변형이다. x-축은 비결합 및 결합 사이의 변화 배수의 log2 값이고, y-축은 통계적 유의성을 나타내는 p-값의 -log 10 값이다. 회색 영역은 배경으로 간주된다.
도 5의 A 및 도 5의 B는 인 실리코 서열 분석에 기반하여 잠재적으로 중요한 것으로 간주된 10개 잔기에서의 결합 및 비결합 AMG157 분획의 변형 백분율을 도시한다. 그러나, 항체-항원의 SEC는 결합 분획과 비교하여 비결합 분획에서 변형의 비율이 통계적으로 상이하지 않음을 드러냈다. 항체-항원 방법의 SEC에 의해 측정된 바와 같이 변형은 결합에 영향을 미치지 않는다는 가설이 세워진다. 도 5의 A 및 도 5의 B는 각각 0 내지 50% 및 0 내지 1%의 백분율 눈금(scale)을 갖는다.
도 6은 AMG 157 T0, 40℃4W, 및 50℃1W의 SEC-UV 프로파일을 도시한다. AMG 157 T0, 40℃4W, 및 50℃1W의 SEC-UV 프로파일은 각각 검정색 실선, 파란색 점선, 및 빨간색 파선으로 도시된다. AMG 157의 용출 시간 및 이론적인 분자량을 기준으로, 약 10.5분째에 용출되는 피크는 AMG 157의 고분자량 종(HMW)으로서 할당되고, 약 15.5분째에 용출되는 피크는 AMG 157의 단량체로서 할당된다. 통합된 피크 영역에 따르면, 40℃4W 및 50℃1W에서의 HMW 종의 백분율은 각각 약 9% 및 67%이며, 도면의 왼쪽 상단에 나타나있다.
도 7a는 50C1W 스트레스 후 AMG 157의 속성이 HMW와 단량체 종 사이에 어떻게 분포되는지 및 통계적 유의성을 나타내는 화산 도표를 도시한다. 오른쪽 상단 모서리에 나타나 있는 속성은 50C1W에서 HMW의 형성과 상관관계가 있는 AMG 157의 변형이다. x-축은 HMW와 단량체 종 사이의 배수 변화의 log2 값이고, y-축은 통계적 유의성을 나타내는 p-값의 -log 10 값이다. 회색 영역은 배경 잡음으로 간주되지만, 신뢰도가 더 낮은 참값도 포함할 수 있다. 도 7b는 AMG 157 50C1W 샘플의 HMW 종 및 단량체에서의 20가지 변형의 백분율을 도시한다. 오른쪽 상단 흰색 모서리로부터의 통계적으로 유의한 변형(별표가 있는 7가지 변형 마켓) 및 인접한 "거의 통계적 유의성이 있는 회색 영역"으로부터의 변형을 포함하는 이들 20가지 변형. 이들 20가지 변형 각각은 상대적으로 높은 값의 배수 변화 및 유의성을 갖는다. 이들 20가지 변형에 대한 p-값의 -log 10 및 배수 변화의 log2 값의 합은 4.6 초과였다.
도 8a는 항체 약물 물질 및 40C에서 4주 동안 스트레스를 받은 항체의 펩티드 맵핑 및 효력 측정에 의한 이성질체화 수준 측정을 도시한다. 도 8b는 항체의 CEX-HPLC 프로파일을 도시한다. 도 8c는 펩티드 맵핑에 의한 화학적 변형에 대한 및 상대적 효력에 대한 AMG 157 40℃4W 샘플의 CEX 분획의 특징규명의 전통적인 방법의 결과를 도시한다. 도 8d는 저장 수명이 끝나갈 무렵의 장기간 안정성 연구의 결과를 도시한다.
테제펠루맙을 이용한 치료는 일일 질환 활성을 제거하고 염증성 질환, 예컨대 천식의 치료에서 더 많은 환자가 스테로이드를 사용하지 않게 하거나 스테로이드 사용에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다는 것이 추가로 고려된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위를 포함하는 본 출원에서 사용되는 다음의 용어는 하기에 주어진 정의를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 부정관사("a" 및 "an") 및 정관사("the")는, 그 맥락이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 단수형뿐만 아니라 복수형 지시대상도 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 다음의 참조문헌은 본 개시내용에서 사용되는 많은 용어의 일반적인 정의를 당업자에게 제공하며, 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 문헌[Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d Ed. 1994)]; 문헌[THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker Ed., 1988)]; 문헌[THE GLOSSARY OF GENETICS, 5th Ed., R. Rieger et al. (Eds.), Springer Verlag (1991)]; 및 [Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY (1991)].
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 특정한 값에 대한 허용 가능한 오차를 의미하며, 이는 부분적으로, 그 값을 측정하거나 결정하는 방법에 따라 달라진다. 특정한 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정한 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다. 용어 "약" 또는 "대략"이 일련의 2개 이상의 수치 값 내의 첫 번째 수치 값 앞에 있을 경우, 언제든 용어 "약" 또는 "대략"은 그 일련의 수치 값 각각에 적용된다는 것이 이해된다.
용어 "염증성 질환"은 면역계가 신체 자신의 세포 또는 조직을 공격함으로써 야기되는 비정상적 염증을 수반하는 의학적 질병을 지칭하며, 이는 만성 통증, 발적, 부종, 경직, 및 정상 조직에 대한 손상을 초래할 수 있다. 염증성 질환은 예를 들어 천식, 만성 위 궤양, 결핵, 치주염, 부비동염, 활성 간염, 강직성 척추염, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 크론병, 궤양성 결장염, 골관절염, 동맥경화, 전신 홍반성 루푸스, 아토피성 피부염, 호산구성 식도염(EoE), 비용종, 만성 자발성 두드러기, Ig-유발 질환(예컨대, IgA 신증 및 루푸스 신염), 호산구성 위염, 비용종이 없는 만성 부비동염, 특발성 폐 섬유증(IPF) 등을 포함한다. 예시적인 양태에서, 염증성 질환은 천식, 아토피성 피부염, 또는 COPD이다. 예시적인 양태에서, 염증은 천식이고, 일부 사례에서, 천식은 중증 천식, 호산구성 천식, 비-호산구성 천식, 또는 저 호산구 천식이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "천식"은 알레르기성, 비-알레르기성, 호산구성, 및 비-호산구성 천식을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알레르기성 천식"은 하나 이상의 흡입된 알레르기원에 의해 촉발되는 천식을 지칭한다. 이러한 환자는 천식 반응을 촉발하는 하나 이상의 알레르기원에 대한 양성 IgE 형광 효소 면역검정(FEIA) 수준을 갖는다. 전형적으로, 대부분의 알레르기성 천식은 Th2-유형 염증과 연관되어 있다.
용어 "비-알레르기성 천식"은 진단 시 저 호산구, 저 Th2, 또는 저 IgE를 갖는 환자를 지칭한다. "비-알레르기성 천식"을 갖는 환자는 전형적으로, 영역-특이적 알레르기원을 포함하는 알레르기원의 패널에 반응하여 IgE 형광 효소 면역검정(FEIA)에서 음성이다. 저 IgE 외에도, 이들 환자는 진단 시 대개 저 또는 무 호산구 수 및 저 Th2 수를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중증 천식"은 양호한 제어를 유지하기 위해 고강도 치료(예를 들어, GINA 단계 4 및 단계 5)를 필요로 하는 천식, 또는 고강도 치료에도 불구하고 양호한 제어가 달성되지 않는 천식을 지칭한다(문헌[GINA, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) December 2012]).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "호산구성 천식"은 300개 세포/μL 이하, 또는 250개 세포/μL 이하의 스크리닝 혈액 호산구 수를 갖는 천식 환자를 지칭한다. "저 호산구성" 천식은 250개 세포/μL 미만의 혈액 또는 혈청을 갖는 천식 환자를 지칭한다. 대안적으로, "저 호산구성" 천식은 300개 세포/μL 미만의 혈액 또는 혈청을 갖는 천식 환자를 지칭한다.
"T 헬퍼(Th) 1 사이토카인" 또는 "Th1-특이적 사이토카인"은 Th1 T 세포에 의해 발현되는(세포내 발현되고/되거나 분비되는) 사이토카인을 지칭하며, IFN-g, TNF-a, 및 IL-12를 포함한다. "Th2 사이토카인" 또는 "Th2-특이적 사이토카인"은 IL-4, IL-5, IL-13, 및 IL-10을 포함하여, Th2 T 세포에 의해 발현되는(세포내 발현되고/되거나 분비되는) 사이토카인을 지칭한다. "Th17 사이토카인" 또는 "Th17-특이적 사이토카인"은 IL-17A, IL-17F, IL-22 및 IL-21을 포함하여, Th17 T 세포에 의해 발현되는(세포내 발현되고/되거나 분비되는) 사이토카인을 지칭한다. Th17 세포의 특정한 집단은 본원에서 열거된 Th17 사이토카인 외에도 IFN-g 및/또는 IL-2를 발현시킨다. 다기능성 CTL 사이토카인은 IFN-g, TNF-a, IL-2 및 IL-17을 포함한다.
용어 "특이적으로 결합한다"는 "항원 특이적"이거나, "~에 특이적인", "선택적 결합 제제(agent)", "특이적 결합 제제", "항원 표적"이거나, 항원과 "면역반응성"이며, 유사한 서열의 다른 항원보다 더 큰 친화성으로 표적 항원에 결합하는 항체 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 제제는 면역 세포 유형, 예를 들어, 표면 항원(예를 들어, T 세포 수용체, CD3), 사이토카인(예를 들어, TSLP, IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, IFN-g, TNF-a) 등을 식별하는 데 유용한 표적 단백질에 특이적으로 결합한다는 것이 본원에서 고려된다. 다양한 구현예에서, 항체는 표적 항원에 특이적으로 결합하지만, 밀접하게 관련된 종의 오르쏘로그(ortholog)와 교차-반응할 수 있으며, 예를 들어, 항체는 인간 단백질일 수 있고 또한 밀접하게 관련된 영장류 단백질에 결합할 수 있다. 다양한 구현예에서, TLSP에 특이적인 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 수치적으로 10-8 M 이하인 Kd로 결합한다. 다양한 구현예에서, 본원에 기재된 항-TSLP 항체는 적어도 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-13 M 또는 그 미만의 친화성(Kd)으로 결합한다.
용어 "항체"는 각각이 가변 영역 및 불변 영역을 포함하는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어진 사량체성 당단백질을 지칭한다. "중쇄" 및 "경쇄"는 실질적으로 전장인 표준 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 지칭한다(예를 들어, 문헌[Immunobiology, 5th Edition (Janeway and Travers et al., Eds., 2001)] 참조). 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기법에 의해, 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
항원 결합 단백질은 표준 사량체성 항체의 구조에 대한 구조적 변화가 있을 수 있는 항체, 항체 단편 및 항체-유사 단백질을 포함한다. 항체 "변이체"는 공지된 서열을 갖는 모체 항체와 비교하여 항체 서열 또는 기능의 구조적 변화가 있을 수 있는 항원 결합 단백질 또는 이의 단편을 지칭한다. 항체 변이체는 불변 영역에 대한 변화가 있는 V 영역, 또는 대안적으로, 불변 영역에, 선택적으로 비-표준 방식으로, V 영역이 부가된 것을 포함한다. 예는 다중특이적 항체(예를 들어, 추가의 V 영역이 있는 이중특이적 항체), 항원에 결합할 수 있는 항체 단편(예를 들어, Fab', F'(ab)2, Fv, 단쇄 항체, 디아바디), 그들이 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 전술한 것을 포함하는 이중파라토픽(biparatopic) 및 재조합 펩티드를 포함한다.
항체가 바람직한 생물학적 활성을 유지하는 한, 항체 단편은, 특히 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체(dAb), 상보성 결정 영역(CDR) 단편, CDR-그래프팅된 항체 결합 영역, 단쇄 항체(scFv), 단쇄 항체 단편, 키메라 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 선형 항체; 킬레이트화 재조합 항체, 트리바디(tribody) 또는 바이바디(bibody), 인트라바디(intrabody), 나노바디, 소형 모듈형 면역약제(SMIP), 항원-결합-도메인 면역글로불린 융합 단백질, 단일 도메인 항체(낙타화 항체를 포함함), VHH 함유 항체, 또는 이들의 변이체 또는 유도체, 및 특이적 항원 결합을 폴리펩티드에 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부분, 예컨대 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR 서열을 함유하는 폴리펩티드를 포함하는 항체의 항원-결합 부분을 포함한다.
"결합가"는 에피토프를 표적화하는 각각의 항체 또는 항체 단편 상의 항원 결합 부위의 수를 지칭한다. 전형적인 전장 IgG 분자, 또는 F(ab)2는, 이것이 2개의 동일한 표적 결합 부위를 갖는다는 점에서 "2가"이다. 단일 항원 결합 부위가 있는 "1가" 항체 단편, 예컨대 F(ab)' 또는 scFc. 3가 또는 4가 항원 결합 단백질은 또한 다가가 되도록 조작될 수 있다.
"단클론성 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하고, 즉, 집단을 포함하는 개별적인 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연적으로 발생하는 돌연변이를 제외하고는 동일하다.
용어 "TSLP 활성을 저해한다"는 다음 중 임의의 하나 이상을 저해하는 것을 포함한다: TSLP가 이의 수용체에 결합하는 것; TSLP의 존재 하에 TSLPR을 발현시키는 세포의 증식, 활성화, 또는 분화; TSLP의 존재 하에 편광 분석법에서 Th2 사이토카인 생산을 저해하는 것; TSLP의 존재 하에서의 수지상 세포 활성화 또는 성숙; 및 TSLP의 존재 하에서의 비만 세포 사이토카인 방출. 예를 들어, 미국 특허 제7982016 B2호, 컬럼 6 및 실시예 8 및 미국 특허 공개 제2012/0020988 A1호, 실시예 7 내지 10을 참조한다.
용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 본 방법에서 사용하기 위한 대상체로부터 수득된 표본을 지칭하며, 소변, 전혈, 혈장, 혈청, 타액, 객담, 조직 생검, 뇌척수액, 시험관 내 자극된 말초 혈액 단핵 세포, 시험관 내 자극되지 않은 말초 혈액 단핵 세포, 시험관 내 자극된 장 림프 조직, 시험관 내 자극되지 않은 장 림프 조직, 장 세척액, 기관지폐포 세척액, 비강 세척액, 및 유도된 객담을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 본원에 기재된 염증성 장애와 연관된 사건, 질환 또는 질병의 임상적 증상, 소견 또는 진행을 일시적으로 또는 영구적으로, 부분적으로 또는 완전히 제거하거나, 감소시키거나, 억제하거나, 완화하는 것을 지칭한다. 관련 분야에서 인식되는 바와 같이, 치료제로 이용되는 약물은 주어진 질환 상태의 중증도를 감소시킬 수 있지만, 유용한 치료제로 간주되기 위해 질환의 모든 소견을 없앨 필요는 없다. 유사하게, 예방적으로 시행되는 치료는 실행 가능한 예방제를 구성하기 위해 질병의 발병을 방지하는 데 완전히 효과적일 필요는 없다. 단순히 질환의 영향을 감소시키거나(예를 들어, 이의 증상의 수 또는 중증도를 감소시킴으로써, 또는 또 다른 치료의 효과를 증가시킴으로써, 또는 또 다른 유익한 효과를 생산함으로써), 질환이 대상체에서 발생하거나 악화될 가능성을 감소시키는 것이면 충분하다. 본 발명의 일 구현예는, 치료제를, 특정한 장애의 중증도를 반영하는 지표의 기준선을 넘어 지속된 개선을 유도하기에 충분한 양으로 및 시간 동안 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 치료의 효능을 결정하기 위한 방법에 관한 것이다.
용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 장애와 연관된 질환의 증상 또는 징후를 완화하거나 줄이는 데 효과적인 치료제의 양을 지칭한다.
TSLP
흉선 기질 림포포이에틴(TSLP)은 전-염증성 자극에 반응하여 생산되는 상피 세포-유래 사이토카인이며, 주로 수지상 세포(문헌[Gilliet, J Exp Med. 197:1059-1067, 2003; Soumelis, Nat Immunol. 3:673-680, 2002; Reche, J Immunol. 167:336-343, 2001]), 비만 세포(문헌[Allakhverdi, J Exp Med. 204:253-258, 2007]) 및 CD34+ 간세포(progenitor cell)(문헌[Swedin et al. Pharmacol Ther 2017;169:13-34]) 상에서의 이의 활성을 통해 알레르기성 염증성 반응을 유발한다. TSLP는 인터류킨(IL)-7 수용체 알파(IL-7Rα) 쇄 및 공통 γ 쇄-유사 수용체(TSLPR)로 이루어진 이종이량체성 수용체를 통해 신호를 보낸다(문헌[Pandey, Nat Immunol. 1:59-64, 2000; Park, J Exp Med. 192:659-669, 2000]).
인간 TSLP mRNA(문헌[Brightling et al., J Allergy Clin Immunol 2008;121:5-10; quiz 1-2;Ortega et al. N Engl J Med 2014;371:1198-207]) 및 단백질 수준(상기 문헌[Ortega et al.])은 대조군과 비교하여 천식성 개체의 기도에서 증가하고, 이 발현의 규모는 질환 중증도와 상관관계가 있다(상기 문헌[Brightling et al.]). 최근의 연구는 인간 TSLP 유전자좌에서의 단일 뉴클레오티드 다형성과, 천식, 아토피성 천식 및 기도 과민성으로부터의 보호의 연관성을 입증하였으며, 이는 TSLP 유전자 발현의 차별적 조절이 질환 민감성에 영향을 미칠 수 있음을 시사하였다(문헌[Ortega et al. N Engl J Med 2014;371:1198-207; To et al. BMC Public Health 2012;12:204]). 이들 데이터는 TSLP를 표적화하는 것이, 천식에 관여하는 다수의 생물학적 경로를 저해할 수 있다는 것을 시사한다.
TSLP의 초기의 비-임상적 연구는, TSLP가 기도 상피 세포 또는 기질 세포로부터 방출된 후, 이것이 비만 세포, 수지상 세포, 및 T 세포를 활성화하여 Th2 사이토카인(예를 들어, IL-4/13/5)을 방출한다는 것을 시사하였다. 최근에 공개된 인간 데이터는 중증 천식에서의 조직 TSLP 유전자 및 단백질 발현, Th2 유전자 시그니처 스코어(signature score)와 조직 호산구 사이의 양호한 상관관계를 입증하였다. 그러므로, 항-TSLP 표적 요법은 Th2-유형 염증이 있는 천식 환자에서 효과적일 수 있다(문헌[Shikotra et al., J Allergy Clin Immunol. 129(1):104-11, 2012]).
다른 연구로부터의 데이터는 TSLP가 Th2 독립적 경로, 예컨대 기도 평활근과 비만 세포 사이의 크로스토크(crosstalk)를 통해 기도 염증을 촉진할 수 있다는 것을 시사한다(문헌[Allakhverdi et al., J Allergy Clin Immunol. 123(4):958-60, 2009]; 상기 문헌[Shikotra et al.]). TSLP는 또한 T 세포가 Th-17-사이토카인 생산 세포로 분화하는 것의 유도를 촉진하여 결과적으로 보다 중증인 천식에서 일반적으로 보이는 호중구성 염증을 증가시킬 수 있다(문헌[Tanaka et al., Clin Exp Allergy. 39(1):89-100, 2009]). 이들 데이터 및 최근에 나온 다른 증거는 TSLP를 차단하는 것이 Th2 사이토카인(IL-4/13/5)을 수반하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 생물학적 경로를 억제하는 역할을 할 수 있음을 시사한다.
항체
TSLP에 특이적인 항체 또는 항체 변이체 또는 항원 결합 단백질은 중증 천식, 호산구성 천식, 비-호산구성/저-호산구성 및 본원에 기재된 다른 형태의 천식을 포함하는 천식, 아토피성 피부염, 및 COPD의 치료에 유용하다는 것이 고려된다.
특이적 결합 제제, 예컨대 그들의 표적 항원, 예를 들어 TSLP에 결합하는 항체 및 항체 변이체 또는 단편은 본 발명의 방법에서 유용하다. 일 구현예에서, 특이적 결합 제제는 항체이다. 항체는 단클론성 항체(MAb); 재조합 항체; 키메라 항체; 인간화 항체, 예컨대 상보성-결정 영역(CDR)-그래프팅된 항체; 인간 항체; 단쇄를 포함하는 항체 변이체; 및/또는 이중특이적 항체; 뿐만 아니라 이의 단편; 변이체; 또는 유도체일 수 있다. 항체 단편은 관심 폴리펩티드 상의 에피토프에 결합하는 항체의 그러한 부분들을 포함한다. 이러한 단편의 예는 전장 항체의 효소적 절단에 의해 생성된 Fab 및 F(ab') 단편을 포함한다. 다른 결합 단편은 재조합 DNA 기법, 예컨대 항체 가변 영역을 인코딩하는 핵산 서열을 함유하는 재조합 플라스미드의 발현에 의해 생성된 것을 포함한다.
단클론성 항체는 치료제 또는 진단법으로서의 용도를 위해 변형될 수 있다. 일 구현예는 중(H) 및/또는 경(L)쇄의 일부분이, 특정한 종으로부터 유래되거나, 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나, 이에 대해 상동인 동시에, 쇄(들)의 나머지가 또 다른 종으로부터 유래되거나, 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 이에 대해 상동인 "키메라" 항체이다. 이러한 항체의 단편 또한, 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 포함된다. 미국 특허 제4,816,567호; 문헌[Morrison et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:6851-55]를 참조한다.
또 다른 구현예에서, 단클론성 항체는 "인간화" 항체이다. 비-인간 항체를 인간화하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 미국 특허 제5,585,089호 및 제5,693,762호를 참조한다. 일반적으로, 인간화 항체는 비-인간인 공급원으로부터 그에 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 인간화는, 예를 들어, 당업계에 기재된 방법을 사용하여, 설치류의 상보성-결정 영역의 적어도 일부분을 인간 항체의 상응하는 영역으로 치환함으로써 수행될 수 있다(문헌[Jones et al., 1986, Nature 321:522-25; Riechmann et al., 1998, Nature 332:323-27; Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-36] 참조).
TSLP에 결합하는 인간 항체 변이체(항체 단편을 포함함)도 본 발명에 포괄된다. 내인성 면역글로불린 생산의 부재 하에서 인간 항체의 레퍼토리를 생산할 수 있는 트랜스제닉 동물(예를 들어, 마우스)을 사용하여, 선택적으로 담체에 접합된, 폴리펩티드 항원(즉, 적어도 6개의 인접 아미노산을 가짐)을 이용한 면역화에 의해 그러한 항체가 생산된다. 예를 들어, 문헌[Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:2551-55; Jakobovits et al., 1993, Nature 362:255-58; Bruggermann et al., 1993, Year in Immuno. 7:33]을 참조한다. 또한 PCT 출원 제PCT/US96/05928호 및 제PCT/US93/06926호를 참조한다. 추가적인 방법은 미국 특허 제5,545,807호, PCT 출원 제PCT/US91/245호 및 제PCT/GB89/01207호, 및 유럽 특허 제546073B1호 및 제546073A1호에 기재되어 있다. 인간 항체는 또한 본원에 기재된 바와 같이 숙주 세포에서의 재조합 DNA의 발현에 의해, 또는 하이브리도마 세포에서의 발현에 의해 생산될 수 있다.
키메라, CDR 그래프팅된, 및 인간화 항체 및/또는 항체 변이체는 전형적으로 재조합 방법에 의해 생산된다. 항체를 인코딩하는 핵산은 본원에 기재된 재료 및 절차를 사용하여 숙주 세포에 도입되고 발현된다. 바람직한 구현예에서, 항체는 포유류 숙주 세포, 예컨대 CHO 세포에서 생산된다. 단클론성(예를 들어, 인간) 항체는 본원에 기재된 바와 같이 숙주 세포에서의 재조합 DNA의 발현에 의해, 또는 하이브리도마 세포에서의 발현에 의해 생산될 수 있다.
항-TSLP 항체 테제펠루맙은 미국 특허 제7,982,016호 및 미국 특허 출원 제15/951,602호에 기재되어 있다. 스트레스를 받는 보관 조건, 예를 들어, 4주 동안 40℃(40C4W) 또는 1주 동안 50℃(50C1W) 하에서, 테제펠루맙 항체 상의 잔기는 항체 안정성에 해로운 변화, 예컨대 이성질체화, 탈아미드화 또는 산화를 거친다는 것이 본원에서 발견되었다. 항-TSLP 항체 테제펠루맙 CDR(SEQ ID NO: 3 내지 8)에서 또는 가변 영역(SEQ ID NO: 10 및 12)에서의 감소된 안정성의 공급원으로서 식별된 잔기는 CDRH1 M34, CDRH2 W52, CDRH2 D54, CDRH2 N57, CDRH2 D62, CDRH3 W102, FRH1 N25, FRH1 N26, CDRL2 D49, CDRL2 D50, FRL2 N65, CDRL3 W90, CDRL3 D91, CDRL3 S92,S93,S94, CDRL3 D95를 포함한다. 테제펠루맙 내의 잔기의 넘버링은 SEQ ID NO: 10 및 12 각각에 제시된 중쇄 및 경쇄 서열에 기반한다.
본 방법에서 유용한 항-TSLP 항원 결합 단백질(이의 단편을 포함함)은 a. i. SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; ii. SEQ ID NO: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; iii. SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; ii. SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 iii. SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TSLP 항체를 포함하며, 항체 또는 항체 변이체는 SEQ ID NO:2의 29번 내지 159번 아미노산에 제시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
a. i. SEQ ID NO: 12와 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. SEQ ID NO: 11과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열; iii. SEQ ID NO: 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 중등도로 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. SEQ ID NO: 10과 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. SEQ ID NO: 9와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열; iii. SEQ ID NO: 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 중등도로 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 항체 변이체도 고려되며, 항체 또는 항체 변이체는 SEQ ID NO:2의 29번 내지 159번 아미노산에 제시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
테제펠루맙은 다음을 갖는 예시적인 항-TSLP 항체이다: a. i. SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; ii. SEQ ID NO: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; iii. SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; 및 b. i. SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; ii. SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 iii. SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인.
테제펠루맙은 SEQ ID NO: 11에 제시된 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는, SEQ ID NO: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인; 및 SEQ ID NO: 9에 제시된 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는, SEQ ID NO: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인도 포함한다.
테제펠루맙은 IgG2 항체이다. IgG2 쇄를 포함하여, 테제펠루맙의 전장 중쇄 및 경쇄의 서열은 각각 SEQ ID NO: 37 및 38에 제시되어 있다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체 또는 이의 항체 변이체는 2가이며, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론성 항체, 재조합 항체, 항원-결합 항체 단편, 단쇄 항체, 단량체성 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, 및 IgG4 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체 변이체는 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, 단일 도메인 항체, scFv로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 용량은 결합 부위가 2가 항체에 의해 투약되는 것과 등몰이 되도록 조정된다.
항체 또는 항체 변이체는 IgG2 항체라는 것이 고려된다. 인간 IgG2 불변 영역에 대한 예시적인 서열은 본원에 참조로 포함된, Uniprot 번호 P01859로서 Uniprot 데이터베이스로부터 이용 가능하다. 다른 항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역에 대한 서열 정보를 포함하는 정보는 또한 Uniprot 데이터베이스뿐만 아니라 항체 조작 및 생산 분야에서 당업자에게 널리 공지된 다른 데이터베이스를 통해 공개적으로 이용 가능하다.
특정한 구현예에서, 항체의 유도체는 사량체성 글리코실화 항체를 포함하고, 여기서 글리코실화 부위의 수 및/또는 유형은 모체 폴리펩티드의 아미노산 서열과 비교하여 변경되었다. 특정한 구현예에서, 변이체는 본래의 단백질보다 더 많거나 더 적은 수의 N-연결된 글리코실화 부위를 포함한다. 대안적으로, 이 서열을 제거하는 치환은 기존의 N-연결된 탄수화물 쇄를 제거할 것이다. N-연결된 탄수화물 쇄의 재배열도 제공되며, 여기서 하나 이상의 N-연결된 글리코실화 부위(전형적으로, 자연적으로 발생하는 것임)가 제거되고, 하나 이상의 새로운 N-연결된 부위가 생성된다. 추가적인 바람직한 항체 변이체는 시스테인 변이체를 포함하며, 여기서 모체 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상의 시스테인 잔기는 그로부터 결실되거나, 또 다른 아미노산(예를 들어, 세린)으로 치환된다. 시스테인 변이체는 항체가 생물학적으로 활성인 입체형태로 재폴딩되어야만 할 때, 예컨대 불용성 봉입체의 단리 후에 유용할 수 있다. 시스테인 변이체는 일반적으로 본래의 단백질보다 더 적은 시스테인 잔기를 갖고, 전형적으로 쌍을 이루지 않은 시스테인으로부터 초래되는 상호작용을 최소화하기 위해 짝수를 갖는다.
이러한 치환이 바람직한 시간에, 바람직한 아미노산 치환이(보존적이건 비-보존적이건 간에) 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정한 구현예에서, 아미노산 치환은 인간 TSLP에 대한 항체의 중요한 잔기를 식별하기 위해, 또는 본원에 기재된 인간 TSLP에 대한 항체의 친화성을 증가시키거나 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
특정한 구현예에 따르면, 바람직한 아미노산 치환은 (1) 단백질분해에 대한 민감성을 감소시키고/시키거나, (2) 산화에 대한 민감성을 감소시키고/시키거나, (3) 결합 친화성 친화성을 변경하고/하거나, (4) 고분자량(HMW) 종의 형성을 저해하고/하거나, (5) 그러한 폴리펩티드에 다른 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 이를 변형시키는 것들이다. 특정한 구현예에 따르면, 단일 또는 다중 아미노산 치환(특정한 구현예에서, 보존적 아미노산 치환)은 자연적으로-발생하는 서열에서(특정한 구현예에서, 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 밖의 폴리펩티드의 일부분에서) 이루어질 수 있다. 특정한 구현예에서, 보존적 아미노산 치환은 전형적으로, 모체 서열의 구조적 특징을 실질적으로 변화시키지 않을 수 있다(예를 들어, 대체 아미노산은 모체 서열에서 발생하는 나선을 끊거나, 모체 서열을 특징규명하는 다른 유형의 이차 구조를 파괴하는 경향이 없어야 한다). 당업계에서 인식되는 폴리펩티드의 이차 및 삼차 구조의 예는 문헌[Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984))]; 문헌[Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991))]; 및 문헌[Thornton et al. Nature 354:105 (1991)]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
안정성 및 단백질 결합에 기여하는 속성의 식별
단백질 결합 및 활성에 기여하는 속성을 결정하기 위해, 본원에 기재된 항-TSLP 항원 결합 단백질은, 치료적 단백질의 종의 형성을 일으키는 이의 구조의 변화, 예를 들어 치료적 단백질의 아미노산의 구조의 변화를 일으키는 조건에 놓인다. 예시적인 양태에서, 아미노산의 변화된 구조는 "속성"으로서 지칭되며 이의 화학적 동일성(chemical identity) 또는 속성 유형 및 항원 결합 단백질의 아미노산 서열 내의 위치, 예를 들어 속성이 존재하는 아미노산의 위치에 관하여 특징규명될 수 있다. 예를 들어, 아스파라긴 및 글루타민 잔기는 탈아미드화되기 쉽다. 단백질 아미노산 서열의 위치 10번에 있는 탈아미드화된 아스파라긴이 속성의 예이다. 특정한 아미노산에 대한 예시적인 속성 유형의 목록이 표 A에 제공되어 있다. 이와 같이, 본원에서 사용되는 바와 같은 "구조"는 표 A에 열거된 속성 유형, 또는 표 A에 열거된 2개 이상의 속성 유형의 조합을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어질 수 있다. 속성은 구조의 예이며, 달리 언급되지 않는 한, "구조"가 본원에서 언급될 때마다, 속성은 구조의 예로서 고려된다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 고분자량 종(HMW) 및 단편 또한 속성의 예이다.
[표 A]
면역글로불린 또는 이의 단편, 항체 또는 항원 결합 단백질이 다수의 아미노산을 포함하므로, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단백질은 하나 초과의 속성(예를 들어, 변화된 구조를 갖는 하나 초과의 아미노산)을 가질 수 있으며 이의 속성 프로파일에 관하여 기재될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "속성 프로파일"은 항원 결합 단백질의 속성의 목록을 지칭한다. 다양한 사례에서, 속성 프로파일은, 선택적으로, 치료적 단백질의 본래의 구조에 비해, 화학적 동일성 또는 속성 유형, 예를 들어, 탈아미드화를 제공한다. 다양한 사례에서, 속성 프로파일은 속성의 위치, 예를 들어, 속성이 존재하는 아미노산의 위치를 제공한다. 일부 양태에서, 속성 프로파일은 항원 결합 단백질 상에 존재하는 모든 속성의 설명을 제공한다. 다른 양태에서, 속성 프로파일은 단백질 상에 존재하는 속성의 서브세트의 설명을 제공한다. 예를 들어, 속성 프로파일은 단백질의 특정한 일부분에 존재하는 그러한 속성, 예를 들어, 불변 영역, 가변 영역, CDR만을 제공할 수 있다. 치료적 단백질의 종, 예컨대 항체 또는 항원 결합 단백질은 단백질 상에 존재하는 속성(들)을 특징으로 한다. 항원 결합 단백질의 종은 상이한 속성 프로파일을 가짐으로써 동일한 단백질의 또 다른 종과 상이할 수 있다. 2개의 치료적 단백질이 상이한 속성 프로파일을 가질 때, 치료적 단백질은 치료적 단백질의 2개의 상이한 종을 나타낸다. 2개의 치료적 단백질이 동일한 속성 프로파일을 가질 때, 치료적 단백질은 치료적 단백질의 동일한 종으로 간주된다.
다양한 사례에서, 면역글로불린, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이의 구조의 변화, 예를 들어, 하나 이상의 속성의 형성을 일으키는 조건에 놓이고, 구조의 변화는 치료적 단백질의 이의 표적에 대한 친화성을 변경한다. 다양한 양태에서, 면역글로불린, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이의 구조의 변화, 예를 들어, 하나 이상의 속성의 형성을 일으키는 조건에 놓이고, 구조의 변화는 항원 결합 단백질의 이의 표적에 대한 친화성을 감소시킨다. 일부 양태에서 감소된 친화성은 면역글로불린, 항체 또는 항원 결합 단백질이 표적과 상호작용하는(예를 들어, 표적에 결합하는) 능력의 부분적 또는 전체적 손실을 일으킨다. 다양한 사례에서, 면역글로불린, 항체 또는 항원 결합 단백질이 표적과 상호작용하는(예를 들어, 표적에 결합하는) 능력의 부분적 또는 전체적 손실은 궁극적으로 항원 결합 단백질의 효능을 감소시킨다. 대안적인 사례에서, 면역글로불린, 항체 또는 항원 결합 단백질은 이의 구조의 변화, 예를 들어, 하나 이상의 속성의 형성을 일으키는 조건에 놓이고, 구조의 변화는 면역글로불린, 항체 또는 항원 결합 단백질의 이의 표적에 대한 친화성을 변경하지 않는다. 다양한 양태에서, 구조의 변화는 단백질의 이의 표적에 대한 친화성을 감소시키지 않는다. 임의의 특정한 이론에 구속되지 않고, 본 개시내용의 방법은 면역글로불린, 항체 또는 항원 결합 단백질과 표적 사이의 상호작용에 영향을 미치는 면역글로불린, 항체 또는 항원 결합 단백질의 속성을, 상호작용에 영향을 미치지 않는 속성과 정밀하고 정확하게 구별하는 데 유리하다.
다양한 양태에서, 본원에서 조성물은 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 종의 집단을 포함한다. 다양한 사례에서, 집단은 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 동종 집단이며, 선택적으로, 조성물 샘플에 존재하는 단백질 각각은 동일한 종이다. 다양한 사례에서, 집단은, 본원에 기재된 속성을 갖는, 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 적어도 2개의 상이한 종을 포함하는 이종 집단이다. 다양한 양태에서, 이종 집단은 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개 또는 그를 초과하는 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 상이한 종을 포함한다. 선택적으로, 이종 집단은 7개 초과, 8개 초과, 9개 초과, 10개 초과, 20개 초과, 30개 초과, 40개 초과, 50개 초과의, 단백질의 상이한 종을 포함한다. 일부 양태에서 집단의 각각의 종은 고유한 속성 프로파일을 갖는다. 예시적인 사례에서, 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 종은 조성물에 존재하는 유일한 단백질이다. 일부 양태에서, 조성물은 (i) 집단 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 및 (ii) 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석액, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 이종 집단의 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%가 본원에 기재된 바와 같은 속성을 포함한다. 일부 구현예에서, 이종 집단의 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 1% 이하가 본원에 기재된 바와 같은 속성을 포함한다.
예시적인 구현예에서, 방법은 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 샘플에 스트레스를 적용하는 단계를 포함한다. 다양한 사례에서, 스트레스는 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 또는 표적의 아미노산의 구조의 적어도 하나의 변화를 일으키는 임의의 조건일 수 있으며, 예를 들어, 스트레스는 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 또는 표적의 아미노산에서 적어도 하나의 속성의 형성을 일으키는 임의의 조건일 수 있다. 선택적으로, 스트레스는 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 또는 표적의 하나 초과의 아미노산에서 구조의 변화를 일으키고, 예를 들어, 스트레스는 형성 또는 하나 초과의 속성(예를 들어, 적어도 또는 약 2개, 적어도 또는 약 3개, 적어도 또는 약 4개, 적어도 또는 약 5개, 적어도 또는 약 6개, 적어도 또는 약 7개, 적어도 또는 약 8개, 적어도 또는 약 9개, 적어도 또는 약 10개 또는 그를 초과하는 속성)을 일으킨다. 다양한 사례에서 스트레스는 스트레스의 적용에 앞서 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 또는 표적에 존재하지 않는 하나 이상의 속성의 형성을 일으킨다. 따라서, 일부 양태에서, 스트레스의 적용은 스트레스의 적용에 앞서 샘플에 존재하지 않는 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 또는 표적의 종의 형성을 일으킨다.
예시적인 양태에서, 스트레스는, 선택적으로, 하나 이상의 완충액 또는 제형 중에서의, 상승된 온도, 예를 들어, 25℃, 40℃, 50℃에 대한 노출이다. 예시적인 사례에서, 상승된 온도에 대한 이러한 노출은 가속화된 스트레스 프로그램을 모방한다.
선택적으로, 스트레스는 면역글로불린, 항체 또는 항원 결합 단백질과 표적 사이에 형성된 복합체의 약 5% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10%가 분해 또는 해리되게 한다. 다양한 양태에서, 스트레스는 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편과 이의 표적 사이의 상호작용의 감소된 수준을 야기한다. 일부 양태에서, 스트레스는 스트레스가 결여된 상응하는 조건에서의 상호작용에 비해, 약 10% 내지 약 50% (예를 들어, 약 10% 내지 약 45%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 10% 내지 약 15%)의 상호작용의 감소를 야기한다. 일부 양태에서, 스트레스는 KD 가 더 약한 결합과 연관되어 있는, 항체 또는 항원 결합 단백질의 이의 표적에 대한 KD의 증가를 야기한다. 일부 양태에서, 스트레스는 비결합 항체 또는 항원 결합 단백질의 양의 10% 내지 약 50%(예를 들어, 약 10% 내지 약 45%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 10% 내지 약 15%) 증가를 야기한다. 특정한 이론에 구속되지 않고, 본 명세서에 개시된 방법에서 적용되는 스트레스는, 제조, 보관 동안 및 인간 순환(human circulation)(인간 대상체 내의 정맥내 공간 또는 피하 공간)에서 생성될 수 있는 종의 강화된 검출을 위한 풍부하고 다양한 종을 수득하기 위해, 보다 빠르고 보다 강력하며 재현 가능한 방식으로 항체 또는 항원 결합 단백질 종의 생성을 일으킨다.
분리
예시적인 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 항원의 상이한 종을 포함하는 혼합물을 적어도 2개의 분획으로 분리하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 혼합물은 다수의(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그를 초과하는) 분획으로 분리된다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법의 분리 단계는 항원 결합 단백질 및 이의 표적의 본래의 폴딩, 고차 구조 및 결합 능력을 보존한다. 다양한 양태에서, 혼합물은 비결합 분획으로 분리되며 비결합 항체 또는 항원 결합 단백질 또는 표적을 포함하고 결합 분획은 항체/항원 결합 단백질-표적 복합체를 포함한다.
혼합물을 분획으로 분리하기 위한 적합한 방법 및 기법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Coskun, North Clin Istanb 3(2): 156-160 (2016); Snyder et al., Practical HPLC Method Development, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc. 1997; Snyder et al., Introduction to Modern Liquid Chromatography, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2010; Heftmann, Chromatography: Fundamentals and applications of chromatography and related differential migration methods, 6th ed., Volume 69A, Elsevier, Amsterdam, Netherlands, 2004; Mori and Barth, Size Exclusion Chromatography, Springer-Verlag, Berlin, 1999]을 참조한다. 일부 양태에서, 분리는 전하, 예를 들어, 이온 교환 크로마토그래피, 모세관 등전점 맞춤(cIEF) 및/또는 모세관 구역 전기영동(CZE) 등을 기반으로 하거나 소수성, 예를 들어, 역상(RP; 예를 들어, RP-HPLC)에서의 분리 및 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC-HPLC) 등에 기반한다. 다양한 양태에서, 분리는 크기, 예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피(SEC; 예를 들어, SE-HPLC), 도데실 황산 나트륨-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE), 도데실 황산 나트륨을 이용한 모세관 전기영동(CE-SDS) 등에 기반한다. 본원에 기재된 방법은 Met 또는 Trp 잔기의 생성물 산화, 단편화/클립핑, Asp의 이성질체화, 탈아미드화, N-말단에서의 피로글루탐산의 형성을 검출하기 위해 사용된다. 다양한 구현예에서, 혼합물은 크기, 전하, 소수성, 포획 분자에 대한 친화성, 또는 이들의 조합에 기반한 혼합물의 성분을 분리하는 기법을 사용하여 적어도 2개의 분획으로 분리된다. 다양한 사례에서, 기법은 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 친화성 크로마토그래피, 비드 또는 세포를 사용한 침전, 자유 유동 분획법(free flow fractionation)(FFF), 이온 교환 크로마토그래피(IEX), 양이온 교환 크로마토그래피(CEX), 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC), 또는 초원심분리(UC)이다. 선택적으로, 혼합물은 크기에 기반하여 혼합물의 성분을 분리하는 기법을 사용하여 적어도 2개의 분획으로 분리되며, 선택적으로, 여기서 기법은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)이다.
다양한 양태에서, 혼합물은 고체 지지체, 선택적으로 비드 또는 세포에 결합된 포획 분자에 대한 친화성에 기반한 혼합물의 성분을 분리하는 기법을 사용하여 적어도 2개의 분획으로 분리된다. 다양한 사례에서, 혼합물은 (i) 포획 분자에 결합된 비드 또는 그의 표면에서 포획 분자를 발현시키는 세포를 포함하는 용기, 예를 들어, 튜브에 혼합물을 첨가함으로써, (ii) 용기(예를 들어, 튜브)를 원심분리하여 상층액 및 펠렛을 수득함으로써, (iii) 펠렛으로부터 상층액을 수집하여 비결합 분획을 수득함으로써, (iv) 용액을 이용하여 펠렛으로부터 결합 분획을 방출함으로써, (v) 펠렛 및 용액을 포함하는 용기(예를 들어, 튜브)를 원심분리하여 결합 분획을 포함하는 제2 상층액 및 비드 또는 세포를 포함하는 제2 펠렛을 수득함으로써, 및 (vi) 제2 상층액을 수집하여 결합 분획을 수득함으로써 분리된다. 일부 양태에서 혼합물은 (i) 포획 분자에 결합된 비드를 포함하는 컬럼에 혼합물을 첨가하여 통과액 및 결합 분획을 수득함으로써 (ii) 통과액을 수집하여 비결합 분획을 수득함으로써, (iii) 용액을 이용하여 비드로부터 결합 분획을 방출하고 결합 분획을 포함하는 용액을 수집함으로써 분리된다. 적합한 고체 지지체는, 예를 들어, 비드, 수지, 종이를 포함하며, 선택적으로, 셀룰로스, 실리카, 알루미나, 유리, 플라스틱, 또는 이들의 조합으로 제조된다. 예시적인 양태에서, 고체 지지체에 결합된 포획 분자는 단백질이다. 포획 분자는 표적과 동일할 수 있다. 유리하게는, 포획 분자는 임의의 특정한 분자에 제한되지 않는다.
비결합 분획 및 결합 분획 각각에 대해, 항원 결합 단백질과 표적 사이의 상호작용에 영향을 미치는, 면역골로부일른, 항원 결합 단백질 또는 표적의 속성을 식별하는 방법의 다양한 구현예에서, 방법은 항원 결합 단백질 또는 표적의 종 상에 존재하는 각각의 속성의 존재도를 식별하고 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 비결합 분획 중의 속성의 존재도가 결합 분획 중의 속성의 존재도보다 클 때, 속성은 항원 결합 단백질과 표적 사이의 상호작용에 부정적인 영향을 미친다. 다양한 양태에서, 방법은 질량 분석계를 사용하여, 비결합 분획 및 결합 분획 각각에서 항원 결합 단백질 또는 표적의 종의 각 속성의 존재도를 식별하고 정량화하는 단계를 포함한다.
항원 결합 단백질과 표적 사이의 상호작용에 대한 항원 결합 단백질 또는 표적의 종 상에 존재하는 공지된 속성의 효과를 결정하는 방법의 다양한 구현예에서, 방법은 비결합 분획 및 결합 분획 각각에 대해, 공지된 속성의 존재도를 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 비결합 분획 중의 공지된 속성의 존재도가 결합 분획 중의 공지된 속성의 존재도보다 클 때, 공지된 속성은 항원 결합 단백질과 표적 사이의 상호작용에 대해 부정적 효과를 갖는다. 다양한 양태에서, 방법은 질량 분석계를 사용하여, 비결합 분획 및 결합 분획 각각에서 공지된 속성의 존재도를 정량화하는 단계를 포함한다.
안정성은 아미노산 잔기의 화학적 변형 및 생물물리학적 단백질 변형, 예컨대 제조, 보관 및/또는 추가적 또는 대안적인 스트레스 조건 동안 발생할 수 있는 스트레스 조건 동안의 HMW 종의 형성에 대한 저항성을 지칭한다. 본원에 기재된 구현예의 방법 및 면역글로불린, 항원 결합 단백질, 및 이의 단편의 경우, "안정성" 및/또는 "HMW" 종은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하여 결정될 수 있다. 면역글로불린, 항원 결합 단백질, 및 단편을 포함하는 조성물은 SEC, 예컨대 SEC-UV에 의해 분리될 수 있다. SEC는 100 mM 인산나트륨 및 250 mM NaCl(pH 6.8)를 포함하는 이동상을 사용할 수 있으며, 유속은 0.5 ml/분으로 설정될 수 있고, 컬럼 온도는 37℃로 설정될 수 있고, 실행 시간은 35분일 수 있으며, 오토 샘플러는 4℃로 설정될 수 있다. SEC에 적합한 컬럼의 예는 디올 작용기를 포함하고 5 μm의 평균 직경 및 약 25 nM의 평균 기공 크기를 갖는 실리카 입자를 포함하는 겔 컬럼을 포함한다(예를 들어, TOSOH Bioscience로부터의 G3000SWxl 컬럼으로 상업적으로 입수 가능함). SEC-UV의 경우에, 자외선/가시선 분광법(UV/VIS) 검출은 214 nm 및 280 nm에서 수행될 수 있다. 분리 후, 단량체 및 HMW 종을 나타내는 피크가 SEC 용출 프로파일에서 상이한 시간에 용출될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
안정성 결정의 사례에서, SEC 분석을 위한 조성물은, 한동안 상승된 온도, 예컨대 4주 동안 40℃에서 스트레스를 받을 수 있는, 스트레스를 받은 면역글로불린, 항원 결합 단백질, 또는 단편을 포함할 수 있다. 4주 동안 40℃는 일반적으로 면역글로불린, 항원 결합 단백질, 및 이의 단편에 대한 저장 수명 안정성에 대해 잘 외삽할 수 있다는 점에 주목한다(저장 수명 안정성은 전형적으로 2 내지 8℃(2Y4C)에서 2년이고, 이어서 실온(지리적 위치에 따라 25℃ 또는 30℃임)에서 1개월이다). 추가적으로 또는 대안적으로, 자외선(7일 동안 25℃에서 klux/hr의 차가운 백색광 및 10 W/m2 UVA 광), 극한의 pH(pH ≥ 8 또는 ≤ 3.6), 또는 산화 시약(예를 들어, 5시간 동안 25℃에서 0.1% H2O2)이 스트레스 요인으로 사용될 수 있다. 본원에서 달리 언급되지 않거나, 과학적 맥락에 의해 달리 필요로 하지 않는 한, "안정성"의 목적을 위한 스트레스는 4주 동안 40℃를 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 스트레스 요인 및 SEC 분석에 대한 추가적인 정보는, 예를 들어, 국제 공개 WO2020/247790호에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
SEC 분석 후에, 펩티드 맵핑이 선택적으로 수행될 수 있으며, 결합 및 비결합 종과 연관된 펩티드 변형이, 예를 들어 본원 및/또는 국제 공개 WO2020/247790호에 기재된 바와 같이 식별될 수 있다. 펩티드 맵핑을 위해, 용출 분획이 분자량 컷-오프(예를 들어, 10 kDa 초과)가 있는 필터를 사용하여 수집되고 7.5 M 구아니딘 용출 완충액으로 용출될 수 있다. 항원에 대한 결합에 영향을 미치는 화학적 변형을 결정하기 위해, 스트레스를 받은 면역글로불린(또는 항원 결합 단백질 또는 이의 단편) 및 항원은 함께 혼합되고 초기 용출 항원-결합 복합체 및 후기 용출 비결합 면역글로불린(또는 항원 결합 단백질 또는 이의 단편) 상에서 분리될 수 있다. HMW에 영향을 미치거나 이와 상관관계가 있는 화학적 변형을 결정하기 위해, 단량체성 및 HMW 종이 수집될 수 있다. 기재된 연구에서는, 열적 강제 스트레스 및 1개월 동안의 40C에서의 항체(40C1M)의 관련된 분해를 사용하였다. 스트레스를 받은 항체를 이의 표적(TSLP)과 혼합하였고, 혼합물을 항체-표적 복합체 및 비결합 항체 상에서 SEC에 의해 분리하였다. 이 적용된 SEC 항체-항원 방법의 2가지 한계에 주목해야 한다. 40C1M 스트레스는 25C 또는 30C에서의 실온 분해와 비교하여 더 큰 분해를 일으킬 수 있다. 또한, 하나의 잔기 상의 분해/변형은 긴-범위의 알로스테릭 상호작용(long range, allosteric interaction)에 의해 또 다른 잔기에 대한 변형을 야기할 수 있다. 구조는 동적 동작에 더 잘 순응할 것이므로, 이 효과는 더 높은 온도에서 증가할 수 있다. 또한, 기재된 SEC 항원-항체 방법은 샘플 중의 모든 종을 분석한다. 이것은, 수집된 종이 더 잘 정의되고 분자 당 2개 이상의 변형이 있는 "주요 피크 사이"의 종을 방지하는, 개별적인 피크 상에서의 CEX 분리 후 특징규명을 포함하는 통상적인 방법과 상이하다.
"친화성" 또는 "결합"은 표면 플라스몬 공명(SPR), 생물-층 간섭계에 의해, 또는 본원에 기재된 바와 같은 SEC 결합 친화성 실험에 의해서도 결정될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 본원에서 달리 언급되지 않거나 과학적 맥락에 의해 달리 필요로 하지 않는 한, "친화성"은 SPR에 의해 측정된 친화성을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. Kd 값은 바이오센서 시스템, 예컨대 BIAcore® 시스템을 사용하여 SPR에 의해 측정될 수 있다. BIAcore® 시스템을 이용한 분석은 그들의 표면 상에서 고정된 분자(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질, 또는 이의 단편)이 있는 칩으로부터 항원(예를 들어, TSLP)의 결합 및 해리를 분석하는 것을 포함할 수 있다. Kd가 10-6M 미만인 결합 복합체는 SPR을 사용하여 검출될 수 있다. 다양한 구현예에서, SPR은 20°, 25°, 30° 또는 37℃에서 수행될 수 있다.
조성물
다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및 SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 각각 포함하고, 이소아스파르테이트(isoAsp)뿐만 아니라 고리형 아스파르테이트(cAsp)를 포함하지 않는 SEQ ID NO: 7의 HC 위치 54번에서의 L-아스파르테이트; SEQ ID NO: 8의 비-산화된 HC W102; isoAsp뿐만 아니라 cAsp를 포함하지 않는 SEQ ID NO: 7의 LC 위치 49번 또는 위치 50번에서의 L-아스파르테이트; 탈아미드화된 N65를 포함하지 않는 SEQ ID NO: 12에 제시된 LC N65; 또는 isoAsp뿐만 아니라 cAsp를 포함하지 않는 SEQ ID NO: 5의 LC 위치 91번에서의 L-아스파르테이트 중 적어도 하나를 포함하는 복수의 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 항체 또는 이의 단편을 포함하는 조성물이 제공된다.
다양한 구현예에서, SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및 SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 각각 포함하고, 이소아스파르테이트(isoAsp)뿐만 아니라 고리형 아스파르테이트(cAsp)를 포함하지 않는 SEQ ID NO: 7의 HC 위치 54번에서의 L-아스파르테이트; SEQ ID NO: 8의 비-산화된 HC W102; isoAsp뿐만 아니라 cAsp를 포함하지 않는 SEQ ID NO: 4의 LC 위치 49번 또는 위치 50번에서의 L-아스파르테이트; SEQ ID NO: 12의 탈아미드화된 LC N65; 또는 isoAsp뿐만 아니라 cAsp를 포함하지 않는 SEQ ID NO: 5의 LC 위치 91번에서의 L-아스파르테이트 중 적어도 하나를 포함하는 복수의 항-TSLP 단클론성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물이 제공된다.
다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함한다. 다양한 구현예에서, 2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D50을 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함한다. 다양한 구현예에서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D91을 포함한다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체는 HC 54에서의 L-아스파르테이트 및 LC 49 또는 50에서의 L-아스파르테이트의 조합을 포함한다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체는 HC54에서 L-아스파르테이트가 isoAsp의 수준보다 적어도 6배 풍부하다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체는 IgG2 항체이다.
일 양태에서, 조성물은 다음을 포함하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편을 포함한다: (A) (i) SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; (ii) SEQ ID NO: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; 및 (iii) SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 (B) (i) SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; (ii) SEQ ID NO: 7에 제시된 다음의 잔기 D54 또는 G55 중 적어도 하나에 돌연변이가 있는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; (iii) SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인. 다양한 구현예에서, HCDR2는 서열 VIWYX1X2SNKHYADSVKG를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고 X2는 G 또는 A이다(SEQ ID NO: 13). 선택적으로 HCDR2은 다음의 서열을 갖는다: VIWYEGSNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 14), VIWYDASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 15) 또는 VIWYEASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 16).
다양한 구현예에서, HCDR2 내의 돌연변이는 D54E이다. 다양한 구현예에서, HCDR2 내의 돌연변이는 G55A이다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 4의 LCDR2 D49, D50, 또는 S51의 다음의 잔기 중 적어도 하나에 돌연변이를 선택적으로 포함한다. 다양한 구현예에서, LCDR2의 돌연변이는 D49E, D50E, 또는 S51A 중 하나 이상이다. 다양한 구현예에서, LCDR2는 서열 X1X2X3DRPS를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고, X2는 D 또는 E이고, X3은 S 또는 A이다(SEQ ID NO: 17). 선택적으로 LCDR2은 다음의 서열을 갖는다: EDSDRPS(SEQ ID NO: 18), DESDRPS(SEQ ID NO: 19), EESDRPS(SEQ ID NO: 20), DDADRPS(SEQ ID NO: 21), DEADRPS(SEQ ID NO: 22), EDADRPS(SEQ ID NO: 23) 또는 EEADRPS(SEQ ID NO: 24).
다양한 구현예에서, 조성물은 다음을 포함하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편을 포함한다: (A) (i) SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; (ii) SEQ ID NO: 4의 다음의 잔기 D49, D50, 또는 S51 중 적어도 하나에 돌연변이가 있는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; 및 (iii) SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 (B) (i) SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; (ii) SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 (iii) SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인.
다양한 구현예에서, LCDR2는 서열 X1X2X3DRPS(SEQ ID NO: 17)를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고, X2는 D 또는 E이고, X3은 S 또는 A이다. 선택적으로 LCDR2는 다음의 서열을 갖는다: EDSDRPS(SEQ ID NO: 18), DESDRPS(SEQ ID NO: 19), EESDRPS(SEQ ID NO: 20), DDADRPS(SEQ ID NO: 21), DEADRPS(SEQ ID NO: 22), EDADRPS(SEQ ID NO: 23) 또는 EEADRPS(SEQ ID NO: 24). 다양한 구현예에서, LCDR2 내의 돌연변이는 D49E이다. 다양한 구현예에서, LCDR2 내의 돌연변이는 D50E이다. 다양한 구현예에서, LCDR2 내의 돌연변이는 S51A이다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 7에 제시된 HCDR2 내의 다음의 잔기 D54 또는 G55 중 하나에 돌연변이를 선택적으로 포함한다. 다양한 구현예에서, HCDR2 내의 돌연변이는 SEQ ID NO: 7에서의 D54E 또는 G55A 중 하나 이상이다. 다양한 구현예에서, HCDR2는 서열 VIWYX1X2SNKHYADSVKG를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고 X2는 G 또는 A이다(SEQ ID NO: 13). 선택적으로 HCDR2은 다음의 서열을 갖는다: VIWYEGSNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 14), VIWYDASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 15) 또는 VIWYEASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 16).
다양한 구현예에서, 조성물은 (A) i. SEQ ID NO:12와 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. SEQ ID NO:11과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열; 또는 iii. SEQ ID NO:11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 중등도로 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 또는 (B) i. SEQ ID NO:10과 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. SEQ ID NO:9와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열; 또는 iii. SEQ ID NO:9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 중등도로 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 (C) (A)의 경쇄 가변 도메인 및 (B)의 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편을 포함하며, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 항-TSLP 항원 결합 단백질 또는 이의 단편의 CDR 중 하나 이상을 보유하고 SEQ ID NO: 7의 HCDR2 D54 또는 G55, 또는 SEQ ID NO: 4의 LCDR2 D49, D50, 또는 S51 중 하나 이상에 돌연변이를 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은
(HCDR2에는 밑줄이 쳐져 있음)
(여기서 X1은 D 또는 E이고 X2는 G 또는 A임), 선택적으로
이들의 혼합물의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은
(LCDR1 내지 LCDR3에는 밑줄이 쳐져 있음),
(여기서 X1은 D 또는 E이고, X2는 D 또는 E이고, X3은 S 또는 A임), 선택적으로
이들의 혼합물의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 서열, 예를 들어, SEQ ID NO: 3 내지 8 및 SEQ ID NO: 13 내지 24에 제시된 하나 이상의 CDR 및 SEQ ID NO: 10 및 12 및 SEQ ID NO: 25 내지 36에 제시된 하나 이상의 가변 영역을 갖는 TSLP 항체를 각각 포함하는 항-TSLP 단클론성 항체를 포함하는 조성물도 제공되며, 조성물은, 조성물의 항-TSLP 단클론성 항체가 수치적으로 10-8 M 이하의 Kd로 TLSP에 결합하기에 효과적인, 제한된 함량의 이성질체화된 HC D54 및/또는 제한된 함량의 이성질체화된 LC D49 또는 D50을 포함한다. 다양한 구현예에서, 본원에 기재된 항-TSLP 항체는 적어도 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-13 M 또는 그 미만의 친화성(Kd)으로 결합한다.
본원에 기재된 서열, 예를 들어, SEQ ID NO: 3 내지 8, 또는 SEQ ID NO: 13 내지 24에 제시된 CDR 및/또는 SEQ ID NO: 10 및 12 또는 SEQ ID NO: 25 내지 36에 제시된 가변 영역을 갖는 TSLP 항체를 각각 포함하는 항-TSLP 단클론성 항체를 포함하는 조성물도 제공되며, 조성물은 IgG2 항-TSLP 단클론성 항체를 포함하고, 다음 중 적어도 하나이다: 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함하는 것; 2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함하는 것; 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D50을 포함하는 것; 0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함하는 것; 또는 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D91을 포함하는 것.
일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기재된 제형의 일부이다. 일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 제형을 생산하는 데 사용되는 약물 물질이다.
투여 방법
일 양태에서, 본 개시내용의 방법은, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 중의, 본원에 기재된 치료적 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체를 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 구현예에서, 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다.
본원에 기재된 바와 같은 항-TSLP 항체 또는 항원 결합 단백질 또는 이의 단편을 이용하여 염증성 질환, 질병 또는 장애, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 아토피성 피부염, 호산구성 식도염(EoE), 비용종, 만성 자발성 두드러기, Ig-유발 질환, IgA 신증, 루푸스 신염, 호산구성 위염, 비용종이 없는 만성 부비동염 및 특발성 폐 섬유증(IPF)을 치료하기 위한 방법이 본원에서 고려된다. 다양한 구현예에서, 질환, 질병 또는 장애는 중증 천식, 호산구성 또는 비-호산구성 천식 및 저 호산구 천식을 포함하는 천식이다.
천식은 기도의 만성 염증성 장애이다. 매년, 천식은 미국에서 110만 명으로 추산되는 외래 환자 방문, 160만 명의 응급실 방문, 444,000명의 입원(문헌[Defrances et al, 2008]), (질병 대책 센터(Centers for Disease Control) 웹사이트인 www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr005.pdf에서 이용 가능함), 및 3,500명의 사망의 원인이다. 민감한 개체에서, 천식성 염증은 천명, 호흡곤란, 흉부 압박감, 및 기침의 재발성 에피소드를 야기한다. 천식의 병인론은 유전적인 환경적 메커니즘(문헌[To et al., BMC Public Health 2012;12:204; Chung et al. Eur Respir J 2014;43:343-73])과 환경적 알레르기원 중요한 원인(상기 문헌[Chung et al.]; 문헌[Pavord ID, et al., NPJ Prim Care Respir Med 2017;27:17]) 둘 모두에 의해 영향을 받는 다인성인 것으로 여겨진다. 대다수의 사례는 사람이 알레르기원에 과민하게 될 때 생긴다(아토피). 아토피는 Th2 세포 및 Th2 사이토카인 발현 및 IgE 생산의 증가를 특징으로 한다. 미국에서는 대략 1000만 명의 환자가 알레르기-유도 천식을 갖는 것으로 여겨진다. 이용 가능한 치료적 선택지에도 불구하고, 천식은 계속해서 주요한 건강상의 문제이다. 전 세계적으로, 천식은 현재 대략 3억 명의 사람에게서 발병하며; 천식은 2020년 안에 4억 명의 사람에게서 발병할 것으로 예상된다(문헌[Partridge, Eur Resp Rev. 16:67-72, 2007]).
아토피성 천식환자에 의한 알레르기원 흡입은 가역적 기류 폐쇄, 기도 과민성, 및 호산구성 및 호염기성 기도 염증을 포함하는, 천식의 소견 중 일부를 유도한다. 알레르기원 흡입 유발(allergen inhalation challenge)은 많은 종에서 천식의 우세한 모델이 되어 왔다(문헌[Bates et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 297(3):L401-10, 2009; Diamant et al., J Allergy Clin Immunol. 132(5):1045-1055, 2013]).
스테로이드 치료에 불응성인 상이한 천식 하위유형이 식별된 바 있다. 호산구는 Th2-유형 CD4+ T 세포에 의해 특징적으로 매개되는 알레르기성 천식에서 중요한 염증 세포이다. 호중구성 기도 염증은 중증 천식에서의 코르티코스테로이드 치료와 연관되어 있으며, Th1- 또는 Th17-유형 T 세포에 의해 매개될 수 있다(문헌[Mishra et al., Dis. Model. Mech. 6:877-888, 2013]).
천식의 진단 및 평가의 척도는 다음을 포함한다: 표준화 단회 호흡 호기 산화질소(Fraction of Exhaled Nitric Oxide, FeNO)(문헌[American Thoracic Society; ATS, Am J Respir Crit Care Med. 171(8):912-30, 2005]) 시험을 사용하여 평가되는 기도 염증. 폐활량 측정은 ATS/유럽 호흡기 학회(European Respiratory Society; ERS) 가이드라인에 따라 수행된다(문헌[Miller et al, Eur Respir J. 26(1):153-61, 2005]). 기관지확장제-이후(BD-이후) 폐활량 측정 시험은 대상체가 BD-이전 폐활량 측정을 수행한 후에 평가된다. 최대 기관지확장은 SABA, 예컨대 알부테롤(90 μg의 계량된 용량) 또는 살부타몰(100 μg의 계량된 용량) 또는 최대 총 8회의 퍼프를 위한 스페이서 장치와 동등한 것을 사용하여 유도된다(문헌[Sorkness et al, J Appl Physiol. 104(2):394-403, 2008]). 4, 6, 또는 8회의 퍼프 후 수득되는 BD-이전 및 BD-이후 최고 FEV1은 가역성 결정 및 분석을 위해 사용된다. 천식 제어 설문(Asthma Control Questionnaire, ACQ) 6은 천식 증상(즉, 야간 기상, 기상 시의 증상, 활동 제한, 숨가쁨, 천명) 및 일일 구급 기관지확장제 사용 및 FEV1을 평가하는 환자-보고 설문이다(문헌[Juniper et al, Oct 1999]). ACQ-6은 원래의 ACQ 스코어로부터 FEV1 측정치를 제외한 단축된 버전의 ACQ이다. 평균 ACQ 스코어는 응답의 평균이다. 0.75 이하의 평균 스코어는 잘 제어된 천식을 나타내고, 0.75과 1.5 이하 사이의 스코어는 부분적으로-제어된 천식을 나타내며, 1.5 초과의 스코어는 비제어된 천식을 나타낸다(문헌[Juniper et al, Respir Med. 100(4):616-21, 2006]). 적어도 0.5의 개별적인 변화는 임상적으로 유의미한 것으로 고려된다(문헌[Juniper et al, Respir Med. 99(5):553-8, 2005]). 표준화된 천식 환자의 삶의 질에 대한 설문(AQLQ[S])+12(AQLQ(S)+12)은 천식 환자가 경험하는 HRQoL을 측정하는 32개 항목의 설문이다(문헌[Juniper et al, Chest. 115(5):1265-70, May 1999]). 천식 일일 일기(Asthma Daily Diary) 또한 평가에 사용된다.
관련된 미국 특허 공개 제US-2018-0296669호(본원에 참조로 포함됨)는 항-TSLP 항체를 이용한 치료가 고 호산구 집단에서와 마찬가지로 무 호산구/저 호산구 집단에서 천식 증상을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 개시한다. 대상체에서 천식 악화의 빈도를 감소시키는 방법도 고려된다.
고 Th2 천식 프로파일 또는 저 Th2 천식 프로파일을 갖는 대상체에서 천식을 치료하는 방법도 본원에서 고려된다. TSLP 단백질이 이의 수용체 복합체에 결합하는 것을 저해하는 TSLP 길항제는 본원에 기재된 항체로서 저 호산구 천식 집단을 효과적으로 치료할 것이라는 점이 고려된다. 유사하게, TSLP가 이의 수용체 복합체에 결합하는 것을 저해하는 TSLP 길항제는 저 Th2 천식 집단을 치료하는 데 효과적일 것이라는 것이 고려된다. 본원에 기재된 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체 또는 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하기 위한 방법도 고려된다. 치료될 대상체는 인간이라는 것이 고려된다. 대상체는 성인, 청소년 또는 아동일 수 있다.
치료적 항체(또는 항체 변이체) 조성물은 다수의 부위에서 환자에게 전달될 수 있다. 다회 투여는 동시에 주어질 수 있거나, 일정 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 특정한 사례에서, 치료적 조성물의 연속 흐름을 제공하는 것이 유익하다. 추가적 요법은 기간 기준으로, 예를 들어, 매시간, 매일, 매주, 2주마다, 3주마다, 매월, 또는 더 긴 간격으로 시행될 수 있다.
다양한 구현예에서, 주어진 투여량에서, 치료제, 예컨대 2개의 TSLP 결합 부위를 갖는 2가 항체의 양은 요법이 시행되고 있는 개체의 체격뿐만 아니라 치료되는 장애의 특징에 따라 달라질 수 있다.
예시적인 치료에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 일일 용량 당 약 70 mg 내지 약 280 mg의 용량 범위로 투여된다. 예를 들어, 용량은 약 70 mg, 210 mg 또는 280 mg으로 주어질 수 있다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 용량 당 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 10, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270 또는 280 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 이들 농도는 단회 투여형 또는 다회 용량으로서 투여될 수 있다. 상기 용량은 2주마다 또는 4주마다 주어진다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 2주마다 또는 4주마다 70 mg의 단회 용량으로 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 2주마다 또는 4주마다 210 mg의 단회 용량으로 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 2주마다 또는 4주마다 280 mg의 단회 용량으로 투여된다.
항체 변이체에 있어서, 항체 변이체의 양은 그 용량 내에 있는 TSLP 결합 부위의 수가 상기 기재된 표준 2가 항체와 등몰의 수의 TSLP 결합 부위를 갖도록 하는 것이어야 한다.
항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 적어도 4개월, 6개월, 9개월, 1년 이상의 기간 동안 2주마다 또는 4주마다 투여된다는 것이 고려된다. 다양한 구현예에서, 투여는 피하 또는 정맥내 투여이다.
항-TSLP 항체 또는 항체 변이체를 이용한 치료는 대상체의 혈액, 객담, 기관지폐포 세정액, 또는 폐 중의 호산구를 감소시킨다는 것이 고려된다. 또한, 투여는 대상체에서의 세포 수를 고 Th2 집단으로부터 저 Th2 집단으로 이동시킨다는 것이 고려된다. 추가로, 항-TSLP 항체의 투여는 강제 호기량(FEV), FEV1 가역성, 강제 폐활량(FVC), FeNO, 천식 제어 설문-6 스코어 및 AQLQ(S)+12 스코어로 이루어진 군으로부터 선택되는 대상체에서의 천식의 하나 이상의 척도를 개선한다는 것이 고려된다.
천식의 개선은 다음 중 하나 이상으로서 측정될 수 있다: AER(연간 악화율)의 감소, 천식에 대한 입원/중증 악화의 감소, (항-TSLP 항체를 이용한 치료의 시작 후의) 첫 천식 악화까지의 시간의 기준선으로부터의 변화(증가), 치료의 경과, 예를 들어, 52주에 걸쳐 하나 이상의 천식 악화 또는 중증 악화를 갖는 대상체의 비율의 위약에 비한 감소, FEV1 및 FVC(기관지확장제-이전 및 기관지확장제-이후)의 기준선으로부터의 변화(증가), 혈액 또는 객담 호산구(또는 생검 또는 BAL 유체가 수득된 경우 폐 호산구)의 기준선으로부터의 변화(감소), FeNO의 기준선으로부터의 변화(감소), IgE의 기준선으로부터의 변화(감소), ACQ 및 변이체, AQLQ 및 변이체, SGRQ, 및 천식 증상 일기를 포함하는 PRO에 의해 측정된 천식 증상의 개선 및 제어, 구급 약물 사용의 변화(감소), 전신 코르티코스테로이드 사용의 감소, 혈액에서의 Th2/Th1 세포 비율의 감소. 대부분의/모든 이러한 척도는 고 및 저 호산구(250개 이상은 고; 250개 미만은 저), 알레르기성 및 비-알레르기성, 고 및 저 Th2, (중앙값과 비교하여) 고 및 저 페리오스틴, 및 고 및 저 FeNO(24 이상 또는 24 미만)를 포함하는 전체 집단 및 하위 집단에서의 것이어야 한다.
다수의 제제를 투여하는 것, 예컨대 항-염증제 또는 천식 요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본원에 기재된 바와 같은 제2 제제와 함께 항체 조성물을 투여하는 것도 본 개시내용에서 고려된다.
그러나, 다양한 구현예에서, 투여는 대상체에서 공동-시행되는 요법의 빈도 또는 수준을 감소시킨다는 것이 고려된다. 예시적인 공동-시행되는 요법은 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 지속성 β2 작용제(LABA), 류코트리엔 수용체 길항제[LTRA], 지속성 항-무스카린제[LAMA], 크로몬, 단기 작용성 β2 작용제(SABA), 및 테오필린 또는 경구 코르티코스테로이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 구현예에서, 투여는 코르티코스테로이드 요법에 대한 필요성을 제거한다.
제형
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체를 약제학적으로 허용 가능한 희석액, 담체, 가용화제, 유화제, 보존제, 및/또는 아쥬반트와 함께 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 고려한다. 추가로, 본 개시내용은 이러한 약제학적 조성물을 투여함으로써 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
특정한 구현예에서, 허용 가능한 제형 재료는 바람직하게는 이용되는 투여량 및 농도에서 수혜자에 비독성이다. 특정한 구현예에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 조성물의 pH, 삼투질 농도, 점도, 맑기, 색상, 등장성, 냄새, 멸균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변형, 유지, 또는 보존하기 위한 제형 재료를 함유할 수 있다. 그러한 구현예에서, 적합한 제형 재료는 비제한적으로, 아미노산(예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신); 항균제; 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨); 완충액(예컨대, 붕산염, 중탄산염, 트리스-HCl, 시트르산염, 인산염 또는 다른 유기 산); 증량제(예컨대, 만니톨 또는 글리신); 킬레이트화제(예컨대, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)); 착화제(예컨대, 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린); 충전제; 단당류; 이당류; 및 기타 탄수화물(예컨대, 글루코스, 수크로스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질(예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제, 착향제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체(예컨대, 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩티드; 염-형성 반대이온(예컨대 나트륨); 보존제(예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매(예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알코올(예컨대, 만니톨 또는 소르비톨); 현탁제; 계면활성제 또는 습윤제(예컨대 플루로닉스(pluronics), PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 강화제(예컨대, 수크로스 또는 소르비톨); 장성 강화제(예컨대, 알칼리 금속 할로겐화물, 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석액; 부형제 및/또는 약제학적 아쥬반트를 포함한다. 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18'' Edition, (A. R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company]을 참조한다.
적합한 비히클 또는 담체는, 가능하게는 비경구 투여를 위해 조성물 중에서 통상적인 다른 재료가 보충될 수 있는 주사용수, 생리 식염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수는 추가의 예시적인 비히클이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 pH 7.0 내지 8.5의 트리스 완충액, 또는 약 pH 4.0 내지 5.5의 아세테이트 완충액을 포함하며, 소르비톨 또는 이의 적합한 대체물을 추가로 포함할 수 있다.
제형 성분은 바람직하게는 투여 부위에 대해 허용 가능한 농도로 존재한다. 특정한 구현예에서, 완충액은 생리적 pH에서 또는 약간 더 낮은 pH에서, 전형적으로 약 4.5 내지 약 8의 pH 범위 내에서 조성물을 유지하기 위해 사용된다. 이는 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 및 약 8.0을 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 아세테이트, 및 프롤린, 수크로스, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 함유하는 제형 중에 존재한다. 다양한 구현예에서, 제형은 4.9 내지 6.0의 pH에서 5 내지 50 mM의 아세테이트, 3%(w/v) 이하의 프롤린, 0.015%(w/v) ± 0.005%(w/v) 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80을 포함한다. 선택적으로, 항체 또는 항체 단편은 약 100 내지 약 150 mg/ml의 농도로 존재한다. 제형은 -20° 내지 -70℃에서 보관될 수 있다. 이들 부형제를 포함하는 예시적인 항-TSLP 제형은 본원에 참조로 포함되는 국제 출원 제PCT/US2021/018561호에 기재되어 있다.
대안적인 구현예에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 계면활성제, 및 적어도 하나의 염기성 아미노산 또는 이의 염을 함유하는 제형 중에 존재한다. 예시적인 사례에서, 염기성 아미노산은 아르기닌 또는 히스티딘이다. 다양한 구현예에서, 염은 선택적으로 10 내지 200 mM 농도의 아르기닌 글루타메이트 또는 히스티딘 글루타메이트이다. 선택적으로, 제형은 프롤린을 추가로 포함한다. 대안적인 구현예에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 계면활성제, 및 칼슘 또는 이의 염을 함유하는 제형 중에 존재한다. 다양한 구현예에서, 염은 선택적으로 15 mM 내지 약 150 mM의 농도의 칼슘 글루타메이트이다. 선택적으로, 제형은 프롤린을 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물이다. 선택적으로, 항체 또는 항체 단편은 약 110 mg/ml 초과, 또는 약 140 mg/ml 초과의 농도로 존재한다. 이들 부형제를 포함하는 예시적인 항-TSLP 제형은 본원에 참조로 포함되는 국제 특허 출원 제PCT/US2021/017880호에 기재되어 있다.
비경구 투여가 고려될 때, 사용하기 위한 치료적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 비히클 중에 바람직한 항-TSLP 항체를 포함하는, 발열원이 없는 비경구적으로 허용 가능한 수용액의 형태로 제공될 수 있다. 비경구 주사에 특히 적합한 비히클은 항체가 적절하게 보존된 멸균 등장성 용액으로서 제형화된 멸균 증류수이다. 특정한 구현예에서, 제조는 데포 주사를 통해 전달될 수 있는 생성물의 제어 또는 지속 방출을 제공할 수 있는, 제제, 예컨대 주사 가능한 미소구체, 생분해성 입자, 중합체성 화합물(예컨대, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포좀을 이용한 바람직한 분자의 제형화를 수반할 수 있다. 특정한 구현예에서, 순환에서 지속적인 지속기간을 촉진하는 효과를 갖는 히알루론산도 사용될 수 있다. 특정한 구현예에서, 이식 가능한 약물 전달 장치가 항체를 도입하기 위해 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 투여는 사전 충전형 주사기 또는 자기주사기(autoinjector)를 통해 이루어질 수 있다. 다양한 구현예에서, 자기-주사기는 Ypsomed YpsoMate® 장치이다. 다양한 구현예에서, 자기-주사기는 WO 2018/226565호, WO 2019/094138호, WO 2019/178151호, WO 20120/072577호, WO2020/081479호, WO 2020/081480호, PCT/US20/70590호, PCT/US20/70591호, PCT/US20/53180호, PCT/US20/53179호, PCT/US20/53178호, 또는 PCT/US20/53176호에 개시되어 있다.
키트
추가적인 양태로서, 본 개시내용은, 본 개시내용의 방법을 실행하기 위한 사용을 촉진하는 방식으로 패키징된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 일 구현예에서, 이러한 키트는, 용기에 라벨이 부착되어 있는 용기, 예컨대 밀봉된 병 또는 베쓸에 패키징되거나 방법의 실행 시의 화합물 또는 조성물의 용도를 기재한 패키지에 포함된, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 화합물 또는 조성물은 단위 투여형으로 패키징된다. 키트는, 투여의 특이적 경로에 따라 조성물을 투여하거나 스크리닝 검정을 실행하기에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 항체 조성물의 용도를 기재한 라벨을 포함한다.
본 개시내용의 추가적인 양태 및 상세한 설명은 제한적인 것이 아니라 예시를 위한 것인 다음의 실시예로부터 명백해질 것이다.
실시예
실시예 1
테제펠루맙(AMG157)을 높은 스트레스 온도에서 이의 안정성 및 HMW 종을 형성하는 능력에 대해 시험하였다. 제형 중의 항체를 37℃에 두고 하기에 기재된 바와 같은 조건까지 온도를 증가시키는 온도 스트레스 조건에 테제펠루맙을 노출시켰다. 결합 및 안정성에 영향을 미치는 속성은 크기 배제 크로마토그래피 및 펩티드 맵핑을 사용하여 결정하였다.
재료 및 방법
AMG 157 및 결합에 잠재적으로 영향을 미치는 불안정한 잔기: 서열 A5(및 쇄 H5, L5)로서의 AMG157의 아미노산 서열 및 또한 몇몇 다른 TSLP-결합 항체는 특허 제US 7,982,016 B2호에 이전에 기재되었다.
중쇄 N-말단 피로글루타메이트 및 제거된 C-말단 K를 포함하는, A2G0F/A2G0F 글리코실화(C6500 H9998 O2068 N1734 S52)를 갖는 항체의 분자 질량은 147189.4 Da이다. TSLP는 74% 단량체성, 23% 이량체성 및 3% 사량체성 종을 함유하였다.
분자 평가 후의 서열의 인 실리코 평가에서, 잠재적으로 결합 및 효력에 영향을 미칠 수 있는 화학적 변형에 취약한, CDR 중의 몇몇 잔기를 식별하였다. 이들 CDR 잔기뿐만 아니라 프레임워크로부터의 몇몇 다른 잔기를 고려하였고, 이들은 현재의 이해에 기반하여 갈망되는 표적 범위를 포함한다(도 1, 상단). CDR 중의 잔기 및 이의 일반적인 변형은, 이들이 표적에 대한 결합 및 효력에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있기 때문에, 가능한 속성으로서 선택된다.
결합에 영향을 미치는 화학적 변형의 식별을 위한 방법; 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및 분획 수집: 인큐베이션 후, AMG157 혼합물을 G3000SWxl TOSOH Bioscience, 7.8 mm ID x 30 cm 컬럼(카탈로그 # 08541, TOSOH Bioscience, 샌프란시스코, CA)을 사용하여 SEC에 의해 분리하였으며, 이동상은 100 mM 인산나트륨 및 250 mM NaCl(pH 6.8)을 포함하였다. 유속은 0.5 ml/분으로 설정하였고, 컬럼 온도는 37℃로 설정하였고, 실행 시간은 35분이었으며, 오토 샘플러는 4℃로 설정하였다. 자외선/가시선 분광법(UV/VIS) 검출은 214 nm 및 280 nm에서 수행하였다. 용출 분획은 10 kDa 초과의 분자량 컷-오프가 있는 필터를 사용하여 수집하였고 7.5 M 구아니딘 용출 완충액으로 용출하였다. 용출된 분획은 하기에 기재된 펩티드 맵핑을 위한 샘플 제조를 거쳤다.
리간드 복합체가 있는 항체의 SEC에 뒤이은 LC-MS/MS 특징규명은 항체의 비결합 및 결합 분획에서의 변형의 비율을 결정한다. 이 방법은 단지 항체 자체의 응집뿐만 아니라 항체와 리간드 사이의 결합을 검출하기 때문에, 전형적으로 단백질의 응집을 검출하는, 예를 들어 단량체와 이량체를 구별하는 SEC 방법과는 상이하다. SEC 결합 친화성 실험은 AMG157 단백질을 이의 표적과 혼합함으로써 개시하였다. SEC-UV에 의한 항체-항원 혼합물의 분리 시, 치료적 단백질의 결합 복합체, 리간드, 및 속성을 함유하는 비결합 치료적 단백질을 나타내는 피크를 SEC 용출 프로파일에서 상이한 시간에 용출시켰다. 이는 결합 항체-항원 복합체 및 비결합 항체의 분획의 수집을 가능하게 하였다. 수집된 분획을 트립신에 의해 소화시키고 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석할 때, 결합 및 비결합 분획에서의 치료적 단백질의 속성의 존재도 도표를 생성하였다. log2 배수 변화를 x-축으로 하고 -log10 p-값을 y-축으로 하는 화산 도표도 생성하였다. Log2 배수 변화는 비결합/결합 분획에서의 속성의 비율을 나타내며, 이는 리간드에 대한 치료적 단백질의 결합에 속성이 얼마나 많은 영향을 미치는지를 나타낸다. p-값의 마이너스 log10은 변화의 배수가 얼마나 신뢰할 만하게 나타나 있는지를 나타낸다.
50℃에서의 응집에 영향을 미치는 화학적 변형의 식별을 위한 방법: 유사한 접근법을 AMG157의 50℃1W 샘플에서의 고분자량(HMW) 종 및 단량체 종에서의 속성을 연구하는 데 사용하였다. AMG 157 50℃ 1W의 SEC-UV에 뒤이은 LC-MS/MS 특징규명은 항체의 HMW 및 단량체 분획에서의 변형의 비율을 결정한다. SEC 분리 시, 식별된 속성을 갖는 단량체 및 HMW 종을 나타내는 피크가 SEC 용출 프로파일에서 상이한 시간에 용출될 수 있다. AMG 157 50℃1W의 HWW 및 단량체 분획을 수집하고, 소화시키고, LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. HMW 및 단량체 항체에서의 치료적 단백질의 속성의 존재도 도표를 생성하였다. log2 배수 변화를 x-축으로 하고 -log10 p-값을 y-축으로 하는 화산 도표도 생성하였다. log2 배수 변화는 HMW/단량체 분획에서의 속성의 비율을 나타내며, 이는 속성이 HMW 항체의 형성을 얼마나 많이 야기할 수 있는지를 나타낸다. p-값의 마이너스 log10은 변화의 배수가 얼마나 신뢰할 만한지를 나타낸다.
펩티드 맵핑: 수집된 분획의 펩티드 맵핑을, 문헌(Ren et al., Anal.Biochem. 392: 12-21 (2009))에 기재된 바와 같이 구아니딘을 이용한 재폴딩, 디설피드 결합의 환원 및 알킬화, 완충액 교환 및 LC-MS 분석에 적합한 펩티드에 대한 트립신을 이용한 소화를 포함하는 샘플 제조 절차를 사용하여 수행하였다. 간략하게, AMG157을 포함하는 샘플을 0.5 ml의 pH 7.5 변성 완충액(7.5 M 염산구아니딘(GdnHCl) 및 0.25 M 트리스) 중에서 약 1 mg/ml로 희석하였다. 환원은 3 μl의 0.5 M 디티오트레이톨(DTT)을 첨가한 후, 실온에서 30분 인큐베이션시킴으로써 달성하였다. 카복시-메틸화는 7 μl의 0.5 M 요오드아세트산(IAA)의 첨가를 이용하여 달성하였다. 반응을 암소에서 15분 동안 실온에서 수행하였다. 과량의 IAA를 4 μl의 0.5 M DTT의 첨가를 이용하여 켄칭하였다. 환원된 및 알킬화된 AMG157 샘플을 NAP-5 컬럼(GE Healthcare, 피스카타웨이(Piscataway), NJ, USA)을 사용하여 pH 7.5 소화 완충액(0.1 M 트리스 또는 0.1 M 탄산수소 암모늄)으로 완충액-교환하였다. 동결건조된 트립신을 물 중에 용해하여 최종 농도가 1 mg/ml가 되도록 하였다. 1-mg/ml 트립신 용액의 첨가로 소화를 시작하여 환원되고, 알킬화되고, 완충액-교환된 항체 1 샘플이 1:25 효소/기질 비율을 달성하도록 하였다. 소화를 30분 동안 37℃에서 수행하였다. 최종 소화물을 5 tl의 20% FA의 첨가로 켄칭하였다. 소화된 항체 샘플의 LC-MS/MS 펩티드 맵핑 분석을 문헌(Ren et al., Anal.Biochem. 392:12-21, 2009)에 기재된 바와 같이, Thermo Scientific Q-Exactive Biopharma 질량 분석계에 연결된 Agilent 1290 UHPLC 시스템 상에서 수행하였다. 획득된 LC-MS/MS 미가공 데이터 및 AMG157의 서열을 사용하여 MassAnalyzer 소프트웨어(문헌[Zhang, Anal.Chem. 81: 8354-8364 (2009)])에 의해 변형을 식별 및 정량화하였다.
표면 플라스몬 공명(SPR)은 결합 복합체에 대한 결합 친화성을 측정할 수 있는 전통적인 접근법 중 하나이다. Kd가 10-6M 미만인 결합 복합체는 SPR을 사용하여 검출될 수 있다. 그와는 대조적으로, SEC 결합 친화성 실험은 Kd가 10-8M 미만인 항체/리간드 복합체를 측정할 수 있다. 더 약한 결합 복합체(Kd가 10-8M 초과임)는 SEC 컬럼 상에서 해리된다. 결과적으로, 항체 및 리간드 분자는 비결합 종으로서 별개로 용출된다.
테제펠루맙의 50℃ 1주(1W) 스트레스는 매우 큰 백분율(약 67%)의 고분자량(HMW) 종을 생산하였다. HMW 종은 몇몇 잔기 상에 이성질체화 및 탈아미드화, 특히 LC D91의 이성질체화를 포함하는, 높은 백분율의 화학적 변형을 함유하였다. D91 이성질체화는 단량체에서의 1%와 비교하여 HMW 분획에서는 약 23%로 극적으로 증가하였다.
TSLP로의 테제펠루맙 결합에 대한 40℃에서 4주 동안의 4주 스트레스(40C4W)의 영향도 평가하였다. SEC 친화성 결합, 이어서 펩티드 맵핑을 사용함으로써, TSLP 결합에 잠재적으로 영향을 미치는 AMG157의 5가지 속성(예를 들어, 화학적 변형)을 분석을 위해 선택하였다: HC D54 이성질체화, HC W102 산화, LC D49 또는 D50 이성질체화, LC N65 탈아미드화, 및 LC D91 이성질체화(도 3). D49 또는 D50 쌍의 경우, 2개의 잔기 모두가 결합에 기여하므로 2개의 잔기 사이의 결합에 대한 영향을 구별하기 어려웠다. 결합에 대한 영향의 순서는 다음과 같았다: D54>W102>D49/D50>N65>D91. 변형 중 단 하나(LC D49 또는 D50 이성질체화)만이 5℃에서 2년, 이어서 25℃에서 2개월로서 확립된(2Y5C + 2M25C), 시험된 저장 수명 조건의 종결 후에 2%의 검출 가능한 수준을 초과할 수 있다. 결합은 전형적인 항체-항원 평형 해리 상수 Kd = 10-10 M으로부터 Kd = 10-8 M 보다 약해졌는데, 이는 SEC 컬럼 상에서의 항체-항원 복합체의 해리 및 2개의 분자의 별개의 용출을 일으켰다. 방법은 CEX 분획의 특징규명의 전통적인 방법과 양호한 상관관계를 나타냈는데, 이는 세포-기반 검정에 의해 측정된 바와 같이 HC D54 이성질체화와 효력의 손실에 강한 상관관계가 있음을 드러냈다.
펩티드 맵핑 방법의 적합성을 검증하기 위해, CDR 및 인접 영역의 불안정한 잔기를 인 실리코에서 예측하였는데, 이는 테제펠루맙(AMG157)의 16가지 변형(속성)이 발생할 가능성이 있을 것이며, TSLP에 대한 AMG 157의 결합에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 펩티드 맵핑을 AMG 157 T0 및 40C4W 샘플 상에서 수행하였고 16가지의 예측된 변형이 식별되었다. HC D62 함유 펩티드는 회수율이 불량하였으며, HC D62 이성질체화는 확실하게 정량화될 수 없었다. 펩티드 맵핑 결과는 펩티드 맵핑 방법이, HC D62를 제외하고 모든 변형을 검출할 수 있으며 연구에 적합하다는 것을 확인한다(도 2).
HC D54E, HC G55A, LC D49E 또는 D50E, LC S51A를 포함하는, 가능한 항체 속성의 몇몇 돌연변이(화학적 변형이 있는 잔기 및 다음의 잔기)를 실온 안정성을 강화하기 위해 제안하였다. 미국 특허 제7,982,016호는 CDR SEQ ID NO: 3 내지 8에 제시된, 서열 A5로서(및 또한 쇄 H5, L5로서) 항-TSLP 항체를 개시한다.
테제펠루맙의 50C1W 스트레스는 매우 큰 백분율(약 67%)의 HMW 종을 생산하였다. HMW 종은 몇몇 잔기 상에 이성질체화 및 탈아미드화, 특히 LC D91 및 HC D54의 이성질체화를 포함하는, 높은 백분율의 화학적 변형을 함유하였으며, 이는 HMW 분획이, 결합에 영향을 미치는 화학적 변형(속성)으로 인해 더 낮은 효력을 가질 수 있다는 것을 시사한다. 또한, 테제펠루맙 40C4W 샘플의 HMW 종은 결합 후에도 같게 유지되었는데, 이는 이것이 TSLP 결합에 관여하지 않는다는 것을 시사한다.
결과
종합하면, 인 실리코 서열 분석에 기반하여 15가지 변형이, TSLP에 대한 AMG 157의 결합에서 잠재적인 변형 속성으로 간주된다(도 1). 펩티드 맵핑은 AMG 157 T0 및 40℃4W 샘플에서의 예측된 속성의 백분율을 측정하는 데 적용하였다(도 2). 40℃4W는 액체 제형의 저장 수명(4℃2Y)에 상응하며 생산 및 보관의 합리적인 조건으로 간주된다. 생산 및 보관의 합리적인 조건 하에서 2% 초과의 변형은 HC D54 이성질체화, HC N57 탈아미드화, HC D62 이성질체화, 및 LC D49D50 이성질체화이지만, 이들 변형의 모두가 TSLP에 대한 결합에 영향을 미치는 것은 아니다.
TSLP에 대한 결합에 영향을 미치는 AMG 157의 화학적 변형: AMG157 40℃4W 및 TSLP의 SEC 친화성 결합은 결합에 영향을 미치는 잔기 및 변형을 실험적으로 결정하는 데 사용하였다. SEC-UV 프로파일은 40℃4W 스트레스 후, 15.5분째에 용출되는 비결합 AMG157가 10% 미만을 구성한다는 것을 시사하는데, 이는 효력의 손실이 효력 측정과 잘 일치하는 10% 미만이어야 함을 나타낸다(도 8a). AMG 157(147 kDa) 및 TSLP(16 kDa)의 용출 시간 및 이론적 분자량에 기반하여, 14분째에 용출된 피크는 1개의 항체 및 2개의 TSLT 분자를 함유하는 복합체로서 할당하였고, 15분째의 피크는 1개의 항체 및 1개의 TSLP 분자를 함유하는 것으로서 할당하였다. 동일한 SEC 조건 및 다각도 광산란(MALS) 검출기를 사용한 다른 실험은 이들 시간에 용출된 질량 복합체와 유사하게 식별하였다. 또한 약 10.5 내지 12.5분째에 용출되는 큰 복합체는 AMG 157 T0 또는 40℃4W가 TSLP에 결합할 때 관찰되었다(도 3a). 이들은 TSLP가 23% 이량체성 및 3% 사량체성 종(재료 및 방법 섹션을 참조)을 함유하였으며, 이는 몇몇 항체와 잠재적으로 교차결합하여 더 큰 복합체를 야기할 수 있다는 사실에 의해 설명될 수 있다. CEX 염기성 분획의 생물학적 특징규명이, 감소된 수용체-리간드 결합 및 세포-기반 리포터 유전자 효력을 드러냈다는 것이 주목될 수 있다(도 8c). (펩티드 맵핑을 포함하는) 생화학적 특징규명은, 단편화된 종(HMW), 부분적으로 환원된 종, 높은 만노스 및 아푸코실화 글리칸, 비-CDR Met 산화, 중쇄 C-말단 리신 및 N-말단 신호전달 펩티드, 디설피드 이소폼(isoform) A의 응집물을 포함하여, 염기성 CEX 분획에 풍부한 CDR 아스파르트산 이성질체화 및 몇몇 다른 변형을 식별하였다. 항체-항원의 SEC를 포함하는 방법은 직교 접근법(orthogonal approach)으로서 이용되어 TSLP에 대한 결합에 영향을 미치는 항체의 화학적 변형을 평가하고, 이러한 화학적 변형을 결합에 영향을 미치지 않는 변형과 구별하였다.
AMG157 40℃4W 및 TSLP 복합체의 SEC에 뒤이은 LC-MS/MS 특징규명은 AMG157의 비결합(5) 및 결합(3) 분획에서의 변형의 비율을 결정하였다. 통계적 유의성 p < 0.03으로, 5개의 잔기를 관련 있는 속성으로 간주하였다: HC D54 이성질체화, HC W102 산화, LC D49 또는 D50 이성질체화, LC N65 탈아미드화, 및 LC D91 이성질체화. D49D50 쌍의 경우, 2개의 잔기 중 어느 것이 돌연변이 되어 영향을 미치는지 구별하기 어려웠고, 이들 둘 모두가 결합에 기여한다. 각각의 변형의 상대적 존재도는 도 3b에 요약되어 있다. 5개 속성 모두가 AMG 157의 결합 및 비결합 분획에서 10% 미만이다. 결합 및 비결합 분획 사이의 변형 백분율의 가장 큰 차이(비율 또는 배수-변화)는 AMG 157의 HC D54 이성질체화에서 발견된다. 결합 및 비결합 분획에서의 HC D54 이성질체화의 존재도는 각각 약 0.5% 및 약 3.5%였다. LC D49D50 이성질체화는 AMG 157 40℃4W의 비결합 분획에서 가장 높은 백분율(약 6.2%)을 나타낸다.
아스파르테이트(D)는 HCDR2 내의 현재의 DG 모티프에서 이성질체화되기 쉽지만, 잔기 중 하나가, 예를 들어 G에서 A로 또는 D에서 E로 변화하는 경우, 상이한 배치는 덜 그렇다. 유사하게, LCDR2는 모티프 DDSDRPS를 가지므로(여기서 아스파르테이트(들)는 이성질체화되기 쉬움), 안정성을 개선하기 위해, 예를 들어, D에서 E 또는 S에서 A로의 잔기에 대한 변화가 제안된다.
도 4는 TSLP에 대한 AMG157 40℃4W 결합에서의 관련 있는 속성을 결정하기 위한 화산 도표를 도시한다. 통계적 도표에서, log2(비결합/결합)은 결합의 강도를 나타내며, 이는 D54>W102>D49D50>N65>D91이다. TSPL에 대한 비결합된 AMG 157의 평형 해리 상수(Kd)는 Kd > 10-8 M이 된 것으로 추정되었으며, 이 시점에서 분해된 항체는 TSLP로부터 컬럼 상에서 해리되었다. 비결합 AMG157은 전형적인 AMG157 Kd와 비교하여 nM 범위에서 훨씬 더 약한 결합을 나타냈다. SEC 친화성 결합 방법에서, D54 이성질체화는 비결합%/결합%(6의 값)의 가장 큰 배수 변화를 나타냈으며, 이때 식별의 신뢰도는 높았다(p 값 = 4 x 10-4). AMG 157의 속성 모델링과 조합된 SEC 친화성 결합 실험은, HC D54E, HC G55A, LC D49D50E, 및 LC S51A를 포함하는, 관련 있는 속성의 몇몇 돌연변이(화학적 변형이 있는 잔기 및 다음의 잔기)가 실온 안정성을 강화할 수 있다는 것을 나타냈다(도 1, 하단 패널).
결합에 대한 잠재적인 영향을 나타내는 잔기 및 변형(HC D54 이성질체화, HC W102 산화, LC D49D50 이성질체화, LC N65 탈아미드화, 및 LC D91 이성질체화)은 가능한 속성으로서 나열되었다. 반면, 가능한 속성으로 간주된 몇몇 다른 잔기는 SEC 친화성 방법에 의한 결합에 영향을 미치지 않았다. 도 5에는 결합 및 비결합 분획 사이에서 통계적으로 유의하게 변화하지 않았던 11가지 변형(도 1 및 4)에 대한 AMG157 40℃4W에서의 결합 및 비결합 분획의 상대적 존재도가 요약되어 있다. 또한, HC M34 산화 및 HC D62 이성질체화를 제외하고, 모든 변형 백분율은 제형 중 40℃에서의 4주 스트레스 후 1% 미만이며, 이는 그들이 변형의 유의한 백분율을 구성하지 않을 것임을 나타낸다.
15.6분째에 용출된 비결합 항체(피크 5)에서의 속성 대 10.5 내지 12.5분째에 용출된 복합체(피크 1+2)는 피크 5 대 피크 3에서와 같았지만 통계는 더 불량하였다. 이는 큰 복합체가 항체-TSLP 복합체임을 나타낸다.
본 발견은 TSLP에 결합하는 AMG 157 Fab의 결정 구조와 일치하며, 이는 HC D54, HC W102 및 LC D49가 TSLP와 가까운 거리에 있고(6 Å 이내) 결합에 직접적으로 관여할 가능성이 매우 높다는 것을 시사한다. 이소아스파르테이트 형성(HC D54, LC D49D50, D91)은 백본(backbone)의 신장(및 측쇄의 단축)을 일으키며, 이는 이들 및 근처 잔기의 위치 및 배향을 변화시킨다. 이는 결합의 손실을 일으킬 수 있다. 복합체 내에서 가장 가까운 원자를 선택하여, 상호작용(소수성, 수소 결합, 염 다리)의 가능한 본성에 대한 고려 없이 거리를 측정하였다. 요약하면, LC D49D50, LC N65 및 LC D91에서의 이성질체화 후 긴-범위의 알로스테릭 효과가 발생할 수 있고, 이는 TSLP에 대한 결합의 손실을 일으킨다.
전통적인 접근법과의 상관관계: 전통적인 접근법 이후에, AMG 157 40℃4W 샘플을 주요 및 3개의 염기성 분획 상에서 CEX에 의해 분리하였으며, 이를 수집하고 펩티드 맵핑에 의한 화학적 변형 및 상대적 효력에 대해 특징규명하였다. 상대적 효력을 세포-기반 검정 및 결합 검정에 의해 측정하였다. 검정의 결과는 염기성 분획 3이 39%의 D54 이성질체화를 함유하였고 이의 세포-기반 효력은 단지 61%라는 것을 나타냈는데, 이는 이 화학적 변형이 이 세포-기반 검정에서의 효력에 영향을 미친다는 것을 나타낸다. 이 결과는 TSLP에 대한 SEC 친화성 결합과 잘 일치하며, 이는, 결합 분획과 비교하여 비결합 분획에서 가장 높은 비율을 갖고 결합에 가장 큰 영향을 미치는 HC D54 이성질체화를 식별하였다.
50℃에서의 응집과 상관관계가 있는 화학적 변형: HMW 종의 백분율은 AMG157 40℃4W 샘플에서 약 9%였다. AMG157의 50℃1W 스트레스는 매우 큰 백분율(약 67%)의 HMW 종을 생산하였는데, 이는 이 온도에서 항체 분자가 부분적으로 풀린다는 것을 시사한다. SEC에 의한 분리 시, AMG157 50℃1W에서의 HMW 및 단량체 종을 수집하고, 펩티드 맵핑을 사용하여 분석하였다. SEC 친화성 결합 측정에서 이용된 유사한 통계적 접근법을 사용함으로써, 화산 도표를 생성하여 AMG 157의 HMW 종의 형성에 관여하는 속성을 평가하였다(도 6a). 화산 도표의 오른쪽 상단 모서리에서, 7가지 속성이 통계적 유의성을 갖고 HMW 형성과 관련이 있는 것으로 보인다(도 6b에서 별표로 표시됨). "거의 통계적 유의성이 있는 회색 영역"으로부터의 이들 및 몇몇 다른 변형의 존재도를 HMW 및 단량체에 대해 플롯팅하였다(도 6b). 이성질체화, 탈아미드화 및 숙신이미드 형성(H2O 손실)이, HMW 형성과 강한 상관관계가 있는 대다수의 변형을 구성한다. 예를 들어, LC D91 이성질체화는 단량체에서의 1%와 비교하여 HMW 분획에서는 약 23%로 극적으로 증가하였다. 결합에 잠재적으로 영향을 미치는 또 다른 변형인 HC D54 이성질체화는 단량체에서의 2%와 비교하여 HMW 분획에서는 10%였다. 즉, LC D91 이성질체화 및 HC D54 이성질체화는 각각 HMW 종의 형성과 상관관계가 있었다. HMW 분획에서 결합에 영향을 미치는 높은 수준의 화학적 변형은 이것이 단량체와 비교하여 더 낮은 효력을 가질 수 있음을 시사한다. 또한, 10.5분째에 SEC로부터 용출되는 AMG 157의 HMW 종은 TSLP에 대한 결합 후 "소비되지 않은" 채로 남아있었는데, 이는 HMW 종이 약한 결합을 가짐을 추가로 시사한다. AMG 157 40C4W HMW 종은 크기가 크고, 극단적인 크기 분리에서 용출된다는 것에 주목해야 한다.
50℃1W 후 AMG157에서 의심되는 부분적인 풀림 및 관찰된 극적인 HMW 종 형성은 아마도, 전형적인 프로세스에서 변형되고 노출되지 않은 잔기를 노출시켰을 것이다. HMW 종 및 변형을 덜 생산하는, 40℃4W 스트레스를 받은 재료의 이용은 전형적인 프로세스를 보다 더 대표해야 한다.
종합하면, SEC 친화성 결합 방법은 TSLP에 대한 AMG 157의 결합에 영향을 미치는 잔기 및 변형을 실험적으로 결정하였다. 통계적 유의성이 p < 0.03일 때, HC D54 이성질체화, HC W102 산화, LC D49 또는 D50 이성질체화, LC N65 탈아미드화, 및 LC D91 이성질체화는 TSLP에 대한 AMG157 결합의 관련 있는 속성인 것으로 보인다. 높은 통계적 유의성으로 40℃4W 후 2%보다 크게 결합에 영향을 미치는 변형은 HC D54 및 LC D50 이성질체화이다. D49/50 이성질체화는 다른 연구, 예컨대 생물학적 검정에서의 효력의 손실과 상관관계가 없으며, 높은 스트레스 조건 하에서의 현재의 발견은 방법의 인공물일 수 있다는 것이 주목된다. 화학적 변형은 50℃1W 스트레스 후 HMW 종의 형성, 특히 LC D91 이성질체화와 상관관계가 있다. 이들 결과를 고려하여, HC D54E, HC G55A, LC D49E 또는 LC D50E, LC S51A를 포함하는, AMG157 속성의 몇몇 돌연변이(화학적 변형이 있는 잔기 및 다음의 잔기)를 실온 안정성을 개선하기 위해 제안하였다.
본원에서 논의되고 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 개시된 발명은 기재된 특정한 방법론, 프로토콜 및 재료가 달라질 수 있으므로 이들에 제한되지 않는다는 것이 이해된다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정한 구현예를 기재하려는 목적을 위한 것이며, 첨부된 청구범위의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해된다.
당업자는 본원에 기재된 발명의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 포괄되는 것으로 하고자 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Amgen Inc.
<120> MODIFIED ANTI-TSLP ANTIBODIES
<130> 32053/55581
<150> US 63/178,915
<151> 2021-04-23
<160> 39
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 743
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> TSLP
<220>
<221> CDS
<222> (200)..(676)
<400> 1
gcagccagaa agctctggag catcagggag actccaactt aaggcaacag catgggtgaa 60
taagggcttc ctgtggactg gcaatgagag gcaaaacctg gtgcttgagc actggcccct 120
aaggcaggcc ttacagatct cttacactcg tggtgggaag agtttagtgt gaaactgggg 180
tggaattggg tgtccacgt atg ttc cct ttt gcc tta cta tat gtt ctg tca 232
Met Phe Pro Phe Ala Leu Leu Tyr Val Leu Ser
1 5 10
gtt tct ttc agg aaa atc ttc atc tta caa ctt gta ggg ctg gtg tta 280
Val Ser Phe Arg Lys Ile Phe Ile Leu Gln Leu Val Gly Leu Val Leu
15 20 25
act tac gac ttc act aac tgt gac ttt gag aag att aaa gca gcc tat 328
Thr Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr
30 35 40
ctc agt act att tct aaa gac ctg att aca tat atg agt ggg acc aaa 376
Leu Ser Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys
45 50 55
agt acc gag ttc aac aac acc gtc tct tgt agc aat cgg cca cat tgc 424
Ser Thr Glu Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys
60 65 70 75
ctt act gaa atc cag agc cta acc ttc aat ccc acc gcc ggc tgc gcg 472
Leu Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala
80 85 90
tcg ctc gcc aaa gaa atg ttc gcc atg aaa act aag gct gcc tta gct 520
Ser Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala
95 100 105
atc tgg tgc cca ggc tat tcg gaa act cag ata aat gct act cag gca 568
Ile Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala
110 115 120
atg aag aag agg aga aaa agg aaa gtc aca acc aat aaa tgt ctg gaa 616
Met Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu
125 130 135
caa gtg tca caa tta caa gga ttg tgg cgt cgc ttc aat cga cct tta 664
Gln Val Ser Gln Leu Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu
140 145 150 155
ctg aaa caa cag taaaccatct ttattatggt catatttcac agcccaaaat 716
Leu Lys Gln Gln
aaatcatctt tattaagtaa aaaaaaa 743
<210> 2
<211> 159
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 2
Met Phe Pro Phe Ala Leu Leu Tyr Val Leu Ser Val Ser Phe Arg Lys
1 5 10 15
Ile Phe Ile Leu Gln Leu Val Gly Leu Val Leu Thr Tyr Asp Phe Thr
20 25 30
Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr Leu Ser Thr Ile Ser
35 40 45
Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys Ser Thr Glu Phe Asn
50 55 60
Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys Leu Thr Glu Ile Gln
65 70 75 80
Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala Ser Leu Ala Lys Glu
85 90 95
Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala Ile Trp Cys Pro Gly
100 105 110
Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala Met Lys Lys Arg Arg
115 120 125
Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu Gln Val Ser Gln Leu
130 135 140
Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu Leu Lys Gln Gln
145 150 155
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> LCDR1
<400> 3
Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val His
1 5 10
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> LCDR2
<400> 4
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> LCDR3
<400> 5
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val
1 5 10
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> HCDR1
<400> 6
Thr Tyr Gly Met His
1 5
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> HCDR2
<400> 7
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> HCDR3
<400> 8
Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 9
<211> 366
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Heavy Chain VH
<400> 9
cagatgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcaga acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaacactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc accagagaca attccaagaa cactctgaat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagcccct 300
cagtgggagc tagttcatga agcttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360
tcttca 366
<210> 10
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Heavy Chain VH
<400> 10
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 325
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Light Chain VL
<400> 11
tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacct tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcatggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggg cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgt ggtatttcgg 300
cggagggacc aagctgaccg tccta 325
<210> 12
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Light Chain VL
<400> 12
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is D or E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is G or A
<400> 13
Val Ile Trp Tyr Xaa Xaa Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 14
Val Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 15
Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 16
Val Ile Trp Tyr Glu Ala Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is D or E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is D or E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is S or A
<400> 17
Xaa Xaa Xaa Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 18
Glu Asp Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 19
Asp Glu Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 20
Glu Glu Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 21
Asp Asp Ala Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 22
Asp Glu Ala Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 23
Glu Asp Ala Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 24
Glu Glu Ala Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 25
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (54)..(54)
<223> Xaa is D or E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (55)..(55)
<223> Xaa is G or A
<400> 25
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Xaa Xaa Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 26
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 26
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 27
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 27
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 28
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Glu Ala Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 29
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> Xaa is D or E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (50)..(50)
<223> Xaa is D or E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (51)..(51)
<223> Xaa is S or A
<400> 29
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Xaa Xaa Xaa Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 30
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 30
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Glu Asp Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 31
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 31
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Glu Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 32
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 32
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Glu Glu Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 33
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 33
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ala Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 34
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 34
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Glu Ala Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 35
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 35
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Glu Asp Ala Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 36
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 36
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Glu Glu Ala Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 37
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 37
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 38
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 38
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 39
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 39
Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr Leu
1 5 10 15
Ser Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys Ser
20 25 30
Thr Glu Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys Leu
35 40 45
Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala Ser
50 55 60
Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala Ile
65 70 75 80
Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala Met
85 90 95
Lys Lys Arg Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu Gln Val Ser Gln Leu Gln
100 105 110
Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu Leu Lys Gln Gln His His
115 120 125
His His His His Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
130 135 140
Claims (63)
- 다음을 포함하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편:
(A) (i) SEQ ID NO:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
(ii) SEQ ID NO:4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; 및
(iii) SEQ ID NO:5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열
을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
(B) (i) SEQ ID NO:6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
(ii) SEQ ID NO:7에 제시된 다음의 잔기 D54 또는 G55 중 하나에 돌연변이가 있는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열;
(iii) SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열
을 포함하는 중쇄 가변 도메인. - 제1항에 있어서, HCDR2 내의 돌연변이는 D54E인, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항에 있어서, HCDR2 내의 돌연변이는 G55A인, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, HCDR2는 서열 VIWYX1X2SNKHYADSVKG를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고 X2는 G 또는 A이고(SEQ ID NO: 13), 선택적으로 HCDR2는 다음의 서열을 갖는, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편: VIWYEGSNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 14), VIWYDASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 15) 또는 VIWYEASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 16).
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 4의 LCDR2 D49, D50, 또는 S51의 다음의 잔기 중 적어도 하나에 돌연변이를 선택적으로 포함하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제5항에 있어서, 돌연변이는 D49E, D50E, 및/또는 S51A 중 임의의 하나인, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, LCDR2는 서열 X1X2X3DRPS를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고, X2는 D 또는 E이고, X3은 S 또는 A이고(SEQ ID NO: 17), 선택적으로 LCDR2는 다음의 서열을 갖는, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편: EDSDRPS(SEQ ID NO: 18), DESDRPS(SEQ ID NO: 19), EESDRPS(SEQ ID NO: 20), DDADRPS(SEQ ID NO: 21), DEADRPS(SEQ ID NO: 22), EDADRPS(SEQ ID NO: 23) 또는 EEADRPS(SEQ ID NO: 24).
- 다음을 포함하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편:
(A) (i) SEQ ID NO:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
(ii) SEQ ID NO: 4의 다음의 잔기 D49, D50, 또는 S51 중 적어도 하나에 돌연변이가 있는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; 및
(iii) SEQ ID NO:5에 제시된 아미노산 서열
을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
(B) (i) SEQ ID NO:6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
(ii) SEQ ID NO:7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및
(iii) SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열
을 포함하는 중쇄 가변 도메인. - 제8항에 있어서, LCDR2 내의 돌연변이는 D49E, D50E 및/또는 S51A인, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, LCDR2 내의 돌연변이는 D49E인, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, LCDR2 내의 돌연변이는 D50E인, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, LCDR2 내의 돌연변이는 S51A인, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, LCDR2는 서열 X1X2X3DRPS를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고, X2는 D 또는 E이고, X3은 S 또는 A이고(SEQ ID NO: 17), 선택적으로 LCDR2는 다음의 서열을 갖는, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편: EDSDRPS(SEQ ID NO: 18), DESDRPS(SEQ ID NO: 19), EESDRPS(SEQ ID NO: 20), DDADRPS(SEQ ID NO: 21), DEADRPS(SEQ ID NO: 22), EDADRPS(SEQ ID NO: 23) 또는 EEADRPS(SEQ ID NO: 24).
- 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 7에 제시된 HCDR2 내의 다음의 잔기 D54 또는 G55 중 하나 이상에 돌연변이를 선택적으로 포함하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제14항에 있어서, 돌연변이는 SEQ ID NO: 7에 제시된 HCDR2 내의 D54E 및/또는 G55A 중 임의의 하나인, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, HCDR2는 서열 VIWYX1X2SNKHYADSVKG를 갖고, 여기서 X1은 D 또는 E이고 X2는 G 또는 A이고(SEQ ID NO: 13), 선택적으로 HCDR2는 다음의 서열을 갖는, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편: VIWYEGSNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 14), VIWYDASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 15) 또는 VIWYEASNKHYADSVKG(SEQ ID NO: 16).
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
(A) i. SEQ ID NO: 12와 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열;
ii. SEQ ID NO: 11과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열; 또는
iii. SEQ ID NO: 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 중등도로 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 또는
(B) i. SEQ ID NO: 10과 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열;
ii. SEQ ID NO: 9와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열; 또는
iii. SEQ ID NO: 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 중등도로 엄격한 조건 하에서 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 아미노산의 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는
(C) (A)의 경쇄 가변 도메인 및 (B)의 중쇄 가변 도메인을 포함하고,
항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 항-TSLP 항원 결합 단백질 또는 이의 단편의 CDR을 보유하는, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 10 또는 SEQ ID NO: 25 내지 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, SEQ ID NO: 12 또는 SEQ ID NO: 29 내지 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론성 항체, 재조합 항체, 항원-결합 항체 단편, 단쇄 항체, 단량체성 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, IgM 항체, IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, 및 IgG4 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단백질은 인간 항체인, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, IgG2 항체인 항체.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항원 결합 단백질 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 2의 29번 내지 159번 아미노산에 제시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는, 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항원 결합 단백질 또는 이의 단편의 두 결합 부위 모두는 TSLP에 대한 동일한 결합을 갖는, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 수치적으로 10-8 M Kd 이하인 친화성으로 TSLP에 결합하는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석액을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 경쇄 가변 도메인, 중쇄 가변 도메인, 또는 둘 모두를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
- 제26항의 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터.
- 제27항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- SEQ ID NO: 2의 29번 내지 159번 아미노산을 포함하는 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편을 생산하는 방법으로서, 숙주 세포가 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편을 발현시키는 것을 가능하게 하는 조건 하에서 제28항의 숙주 세포를 인큐베이션시키는 단계를 포함하고, 상기 숙주 세포는 (i) 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 경쇄 가변 도메인을 인코딩하는 재조합 발현 벡터 및 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 중쇄 가변 도메인을 인코딩하는 재조합 발현 벡터, 또는 (ii) 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편의 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인 둘 모두를 인코딩하는 재조합 발현 벡터를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편과 비교하여 25℃에서 증가된 안정성을 갖는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항-면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편과 비교하여 40℃에서 4주 후에 증가된 안정성을 갖는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편과 비교하여 40℃에서 4주 후에 감소된 고분자량 종을 갖는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 10 및 SEQ ID NO: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편과 비교하여 50℃에서 감소된 이성질체화를 가진, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, SEC에 의해 결정될 시, 2% 미만의 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편이, 약 25℃에서 보관한 지 적어도 2주 후(선택적으로, 적어도 1개월 후, 적어도 2개월 후, 적어도 3개월 후, 적어도 4개월 후, 적어도 5개월 후 또는 적어도 6개월 후)에 이성질체화 및/또는 탈아미드화를 나타내는, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, SEC에 의해 결정될 시, 2% 미만의 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편이, 2℃ 내지 8℃에서 약 22개월 내지 약 36개월 보관하고, 이어서 약 25℃에서 적어도 2주 또는 적어도 1개월 또는 적어도 2개월 보관한 후 이성질체화 및/또는 탈아미드화를 나타내는, 항-TSLP 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편.
- 대상체에서 염증성 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 면역글로불린, 항원 결합 단백질 또는 이의 단편, 또는 항체 또는 이의 단편 또는 제25항의 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제36항에 있어서, 염증성 질환은 천식, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 호산구성 식도염(EoE), 비용종, 만성 자발성 두드러기, Ig-유발 질환, IgA 신증, 루푸스 신염, 호산구성 위염, 비용종이 없는 만성 부비동염 및 특발성 폐 섬유증(IPF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 2주마다 또는 4주마다의 간격으로 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 적어도 4개월, 6개월, 9개월, 1년 또는 그를 초과하는 기간 동안 투여되는, 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 천식은 중증 천식인, 방법.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 천식은 호산구성 또는 비-호산구성 천식인, 방법.
- SEQ ID NO:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
SEQ ID NO:4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열;
SEQ ID NO:5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열;
SEQ ID NO:6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및
SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열
을 각각 포함하는 복수의 항-TSLP 단클론성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
다음의 속성 중 적어도 하나에 대해 IgG2 항-TSLP 단클론성 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 대한 조성물을 풍부화시키는 단계를 포함하는 방법:
HC 위치 54번에서의 이소아스파르테이트(isoAsp) 또는 고리형 아스파르테이트(cAsp)에 비해, HC 위치 54번에서의 L-아스파르테이트;
산화된 HC W102에 비해, 비-산화된 HC W102;
LC 위치 49번 또는 위치 50번에서의 isoAsp 또는 cAsp에 비해, LC 위치 49번 또는 위치 50번에서의 L-아스파르테이트;
탈아미드화된 LC N65에 비해 LC N65; 또는
LC 위치 91번에서의 isoAsp 또는 cAsp에 비해, LC 위치 91번에서의 L-아스파르테이트. - 제42항에 있어서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함하는, 방법.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함하는, 방법.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D50 또는 LC D49를 포함하는, 방법.
- 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함하는, 방법.
- 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D91을 포함하는, 방법.
- 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체는 IgG2 항체인, 방법.
- 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체는 (i) HC D54에서의 L-아스파르테이트 및 (ii) LC D49 및/또는 D50에서의 L-아스파르테이트를 포함하는, 방법.
- 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체는 HC D54에서 L-아스파르테이트가 isoAsp의 수준보다 적어도 6배 풍부한, 방법.
- 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체는 SEQ ID NO: 10에 제시된 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 12에 제시된 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
- SEQ ID NO:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
SEQ ID NO:4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열;
SEQ ID NO:5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열;
SEQ ID NO:6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및
SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열
을 각각 포함하는 항-TSLP 단클론성 항체를 포함하는 조성물로서,
조성물의 항-TSLP 단클론성 항체가 수치적으로 10-8 M 이하인 Kd로 TLSP에 결합하기에 효과적인, 제한된 함량의 이성질체화된 HC D54 및/또는 제한된 함량의 이성질체화된 LC D49 또는 D50을 포함하는 조성물. - SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및 SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 각각 포함하는 IgG2 항-TSLP 단클론성 항체를 포함하는 조성물로서,
다음 중 적어도 하나인 조성물: 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함하는 것;
2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함하는 것;
0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LCD49 또는 LC D50을 포함하는 것;
0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함하는 것; 또는
0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D91을 포함하는 것. - 제53항에 있어서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함하는, 조성물.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함하는, 조성물.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LCD49 또는 LC D50을 포함하는, 조성물.
- 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함하는, 조성물.
- 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D91을 포함하는, 조성물.
- 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체는 IgG2 항체인, 조성물.
- 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체는 HC 54에서의 L-아스파르테이트 및 LC49 및/또는 LC50에서의 L-아스파르테이트의 조합을 포함하는, 조성물.
- 제4538항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체는 HC54에서 L-아스파르테이트가 isoAsp의 수준보다 적어도 6배 풍부한, 조성물.
- 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체는 SEQ ID NO: 10에 제시된 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 12에 제시된 경쇄 가변 영역을 포함하고
다음 중 적어도 하나인 조성물: 0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 HC D54를 포함하는 것;
2% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 산화된 HC W102를 포함하는 것;
0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LCD49 또는 LC D50을 포함하는 것;
0.5% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 탈아미드화된 LC N65를 포함하는 것; 또는
0.9% 이하의 항-TSLP 단클론성 항체가 이성질체화된 LC D91을 포함하는 것. - SEQ ID NO: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; SEQ ID NO: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; SEQ ID NO: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; SEQ ID NO: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열; 및 SEQ ID NO: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 각각 포함하는 항-TSLP 단클론성 항체를 포함하는 조성물로서, 다음 중 적어도 하나인 조성물:
조성물의 98% 초과의 항-TSLP 단클론성 항체가, HC 위치 54번에서의 isoAsp 또는 cAsp에 비해, HC 위치 54번에서의 L-아스파르테이트를 포함하는 것;
조성물의 적어도 99%의 항-TSLP 단클론성 항체가, 산화된 HC W102에 비해, 비-산화된 HC W102를 포함하는 것;
조성물의 적어도 97%의 항-TSLP 단클론성 항체가, LC 위치 49번 또는 위치 50번에서의 isoAsp 또는 cAsp에 비해, LC 위치 49번 또는 50번에서의 L-아스파르테이트를 포함하는 것;
조성물의 적어도 99.1%의 항-TSLP 단클론성 항체가, 탈아미드화된 LC N65에 비해, LC N65를 포함하는 것; 또는
조성물의 적어도 99.1%의 항-TSLP 단클론성 항체가, LC 위치 91번에서의 isoAsp 또는 cAsp에 비해, LC 위치 91번에서의 L-아스파르테이트를 포함하는 것.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163178915P | 2021-04-23 | 2021-04-23 | |
US63/178,915 | 2021-04-23 | ||
PCT/US2022/025999 WO2022226342A2 (en) | 2021-04-23 | 2022-04-22 | Modified anti-tslp antibodies |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230175245A true KR20230175245A (ko) | 2023-12-29 |
Family
ID=81597885
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237039566A KR20230175245A (ko) | 2021-04-23 | 2022-04-22 | 변형된 항-tslp 항체 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4326762A2 (ko) |
JP (1) | JP2024516595A (ko) |
KR (1) | KR20230175245A (ko) |
CN (1) | CN117177992A (ko) |
AR (1) | AR125404A1 (ko) |
AU (1) | AU2022262006A1 (ko) |
BR (1) | BR112023022041A2 (ko) |
CA (1) | CA3216700A1 (ko) |
IL (1) | IL307439A (ko) |
TW (1) | TW202304980A (ko) |
WO (1) | WO2022226342A2 (ko) |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
ATE158021T1 (de) | 1990-08-29 | 1997-09-15 | Genpharm Int | Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper |
JP4986633B2 (ja) * | 2005-01-12 | 2012-07-25 | 協和発酵キリン株式会社 | 安定化されたヒトIgG2およびIgG3抗体 |
US7982016B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-07-19 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin |
US8359965B2 (en) | 2007-09-17 | 2013-01-29 | Oxford J Craig | Apparatus and method for broad spectrum radiation attenuation |
CN101874042B9 (zh) * | 2007-09-26 | 2019-01-01 | 中外制药株式会社 | 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法 |
AR082163A1 (es) | 2010-07-15 | 2012-11-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos especificamente ligantes del tslpr humano y metodos de utilizacion de los mismos |
AT510032B1 (de) | 2010-11-30 | 2012-01-15 | Steiner Erwin Ing | Montageeinrichtung für fassadenelemente |
US9100245B1 (en) | 2012-02-08 | 2015-08-04 | Amazon Technologies, Inc. | Identifying protected media files |
US20140227250A1 (en) * | 2012-08-23 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to tslp |
US9306926B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-05 | Brian A. Truong | User authentication using unique hidden identifiers |
CN107428828A (zh) * | 2015-03-11 | 2017-12-01 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | Tslp结合蛋白 |
JOP20190243A1 (ar) * | 2017-04-12 | 2019-10-13 | Medimmune Llc | علاج الربو بجسم مضاد لـ tslp |
AU2018282077B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-11-23 | Amgen Inc. | Torque driven drug delivery device |
SG11202000727SA (en) * | 2017-08-01 | 2020-02-27 | Amgen Inc | Systems and methods for real time preparation of a polypeptide sample for analysis with mass spectrometry |
JP7247174B2 (ja) | 2017-11-10 | 2023-03-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | 薬物送達デバイスのプランジャ |
ES2965064T3 (es) | 2018-03-13 | 2024-04-10 | Amgen Inc | Métodos para la preparación de polipéptidos resistentes a tripsina para análisis espectrométrico de masas |
CA3109988A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | Amgen Inc. | Platform assembly process for drug delivery device |
EP3866890A1 (en) | 2018-10-15 | 2021-08-25 | Amgen Inc. | Drug delivery device having damping mechanism |
MX2021014733A (es) | 2019-06-05 | 2022-04-06 | Amgen Inc | Metodos de identificacion de atributos de proteinas terapeuticas. |
-
2022
- 2022-04-22 WO PCT/US2022/025999 patent/WO2022226342A2/en active Application Filing
- 2022-04-22 IL IL307439A patent/IL307439A/en unknown
- 2022-04-22 CA CA3216700A patent/CA3216700A1/en active Pending
- 2022-04-22 CN CN202280030029.7A patent/CN117177992A/zh active Pending
- 2022-04-22 AR ARP220101043A patent/AR125404A1/es unknown
- 2022-04-22 AU AU2022262006A patent/AU2022262006A1/en active Pending
- 2022-04-22 BR BR112023022041A patent/BR112023022041A2/pt unknown
- 2022-04-22 JP JP2023563978A patent/JP2024516595A/ja active Pending
- 2022-04-22 KR KR1020237039566A patent/KR20230175245A/ko unknown
- 2022-04-22 EP EP22722641.2A patent/EP4326762A2/en active Pending
- 2022-04-22 TW TW111115432A patent/TW202304980A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202304980A (zh) | 2023-02-01 |
WO2022226342A2 (en) | 2022-10-27 |
AU2022262006A1 (en) | 2023-10-19 |
EP4326762A2 (en) | 2024-02-28 |
CN117177992A (zh) | 2023-12-05 |
JP2024516595A (ja) | 2024-04-16 |
CA3216700A1 (en) | 2022-10-27 |
AR125404A1 (es) | 2023-07-12 |
IL307439A (en) | 2023-12-01 |
WO2022226342A3 (en) | 2022-12-01 |
BR112023022041A2 (pt) | 2023-12-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210052726A1 (en) | Treatment of asthma with anti-tslp antibody | |
JP2023052457A (ja) | Il-4rアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法 | |
EP3277722B1 (en) | Antibodies to canine interleukin-4 receptor alpha | |
JP2021193121A (ja) | Il−17アンタゴニストを使用して汎発性膿疱性乾癬(gpp)を処置する方法 | |
US20230081261A1 (en) | Formulations of human anti-tslp antibodies and methods of using the same | |
CN115427450A (zh) | 通过施用il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法 | |
JP2021523881A (ja) | リゲリズマブを使用して慢性特発性蕁麻疹を治療する方法 | |
JP2022513717A (ja) | 好中球性病態の治療方法 | |
KR20230175245A (ko) | 변형된 항-tslp 항체 | |
TW201842933A (zh) | 使用il-17拮抗劑選擇性治療氣喘的方法 | |
JP7216157B2 (ja) | Il-4rアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法 | |
WO2018158741A1 (en) | Psoriasis disease modification following long-term treatment with an il-17 antagonist | |
KR20240000537A (ko) | 항-tslp 항체 조성물 및 이의 용도 | |
WO2024092064A1 (en) | Anti-tslp antibody compositions and uses thereof | |
EP4237079A1 (en) | Use of an il-18 antagonist for treating and/or prevention of atopic dermatitis or a related condition | |
KR20230123477A (ko) | 급성 호흡곤란 증후군의 치료 또는 예방 방법 | |
KR20220110512A (ko) | 인터류킨-17(il-17) 길항제를 사용하여 편평 태선을 치료하는 방법 | |
JP2020105193A (ja) | Il−4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 |