BR112021007016A2

BR112021007016A2 - dispositivo de administração de fármaco tendo mecanismo de amortecimento

Info

Publication number: BR112021007016A2
Application number: BR112021007016-8A
Authority: BR
Inventors: Matias Melander; Jakob Halkjaer Pedersen; Christian Plambech; Adam B. McCullough; Julian Jazayeri
Original assignee: Amgen Inc.
Priority date: 2018-10-15
Filing date: 2019-10-15
Publication date: 2021-07-13
Also published as: AR116704A1; KR20210076935A; ZA202101532B; IL281894A; JP2022504769A; MX2021004219A; CN112789073A; CA3112355A1; EA202191037A1; CN117138169A; SG11202103800RA; AU2019361919A1; WO2020081479A1; CN112789073B; CL2021000891A1; TW202021633A; EP3866890A1; US20200114082A1; MA53912A

Abstract

Um dispositivo de administração de fármaco inclui um alojamento definindo um invólucro tendo uma extremidade proximal e uma distal, uma montagem de agulha disposta, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento na extremidade proximal, uma montagem de acionamento disposta, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento e um mecanismo amortecedor disposto, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento adjacente à extremidade distal. O alojamento define dicionalmente um eixo longitudinal se estendendo entre a extremidade proximal e a extremidade distal. A montagem de agulha inclui um cilindro de seringa contendo um medicamento e uma agulha ou uma cânula. A montagem de acionamento está operacionalmente acoplada à montagem de agulha para impelir o medicamento através da agulha ou cânula. O mecanismo amortecedor está operacionalmente acoplado à montagem de acionamento e ao alojamento. Após ativação da montagem de acionamento, o mecanismo amortecedor amortece um seu efeito.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “DISPOSITIVO DE

ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO TENDO MECANISMO DE AMORTECIMENTO” REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDO RELACIONADO

[0001] É reivindicada prioridade em relação ao Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos N.º 62/745,813, depositado a 15 de outubro de 2018, a totalidade do qual é deste modo incorporada aqui por referência.

ÁREA DA DIVULGAÇÃO

[0002] A presente divulgação se relaciona geralmente com injetores e, mais particularmente, com um injetor acionado por torque tendo um mecanismo de amortecimento.

ANTECEDENTES

[0003] Os autoinjetores e os injetores no corpo oferecem vários benefícios na administração de medicamentos e/ou terapêuticos. Um dos benefícios pode incluir simplicidade de uso, em comparação com métodos tradicionais de administração usando, por exemplo, seringas convencionais.

[0004] Muitos sistemas injetores usam estruturas de mola helicoidal para proporcionar energia de atuação para funções tais como inserção de agulha e administração de medicamento. O uso de molas pode oferecer benefícios de simplicidade para o usuário e automação do dispositivo, mas pode ter certas limitações. Por exemplo existe uma relação linear entre força e deslocamento em atuadores de mola linear. Para proporcionar energia suficiente para administração de fármaco no final do curso do êmbolo, uma quantidade excessiva de energia pode ser inserida no sistema à medida que a administração de fármaco começa.

[0005] Adicionalmente, à medida que fármacos de viscosidade mais elevada são administrados através de autoinjetores, as forças de mola requeridas provavelmente aumentarão. As molas com constantes de mola mais elevadas transmitem mais força por distância percorrida ao produto de fármaco e recipiente primário no início do percurso. Em muitos autoinjetores, um espaço de ar está presente entre uma face de êmbolo e uma porção de armazenamento que contém o medicamento antes de sua injeção em um usuário. Quando o fármaco é para ser administrado, a mola impele a face de êmbolo através do intervalo de ar na direção do medicamento. Como a face de êmbolo exibe pouca resistência quando atravessa o intervalo de ar e devido a grandes forças impelindo o êmbolo, a face de êmbolo pode fazer contato abrupto com a porção de armazenamento contendo o medicamento. Um paciente pode sentir esta energia excessiva como um “tapa” ou “solavanco” físico similar, à medida que o êmbolo acionado por mola atinge a tampa do recipiente primário armazenando o fármaco. Adicionalmente, o usuário pode também experienciar um puxão, recuo e/ou uma força de reação quando o movimento rotativo começa devido à mudança abrupta na aceleração. Tais solavancos mecânicos podem distrair e/ou perturbar os usuários dos injetores e podem portanto afetar a administração de dose apropriada. Adicionalmente, o “tapa” e o “solavanco” gerados pela energia excessiva podem potencialmente causar efeitos catastróficos, tais como quebra do recipiente primário e danos ao produto de fármacos causados por carga de cisalhamento. Além do mais, molas de elevada força podem produzir taxas de cisalhamento indesejavelmente elevadas no produto de fármaco.

[0006] Adicionalmente ainda, os pacientes podem experienciar uma grande variação nos tempos de injeção devido a variações nas características do medicamento. Estas variações podem ser perturbadoras para os usuários, que podem pensar que algo está errado com a administração do fármaco e, assim, podem finalizar a injeção antes de receberem a dosagem total. As variações no tempo de injeção podem ser causadas por grande variação de viscosidade de fármaco devido a mudanças na temperatura do fármaco, grandes variações no atrito entre os componentes no dispositivo (p. ex., entre um cilindro de seringa e uma rolha) e assim por diante.

SUMÁRIO

[0007] De acordo com um primeiro aspecto, um dispositivo de administração de fármaco inclui um alojamento definindo um invólucro tendo uma extremidade proximal e uma distal, uma montagem de agulha disposta, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento na extremidade proximal, uma montagem de acionamento disposta, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento e um mecanismo amortecedor disposto, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento na extremidade distal. O alojamento define adicionalmente um eixo longitudinal se estendendo entre a extremidade proximal e a extremidade distal. A montagem de agulha inclui um cilindro de seringa contendo um medicamento e uma agulha ou uma cânula. A montagem de acionamento está operacionalmente acoplada à montagem de agulha para impelir o medicamento através da agulha ou cânula. O mecanismo amortecedor está operacionalmente acoplado à montagem de acionamento e ao alojamento. Após ativação da montagem de acionamento, o mecanismo amortecedor amortece um seu efeito. Em alguns exemplos, o cilindro de seringa pode ser construído a partir de um material polimérico. O medicamento pode ter uma viscosidade de menos do que aproximadamente 10 cP a aproximadamente 21 graus Celsius.

[0008] Neste aspecto, o mecanismo amortecedor inclui um membro de estrutura, um membro amortecedor operacionalmente acoplado à montagem de acionamento, uma câmara formada entre uma porção do membro de estrutura e o membro amortecedor e um fluido amortecedor disposto dentro da câmara. Em algumas formas, o membro de estrutura pode ser formado integralmente com o alojamento. Após ativação da montagem de acionamento do dispositivo de administração de fármaco, o membro de estrutura e o membro amortecedor rodam um em relação ao outro, e o fluido amortecedor exerce uma força oposta em pelo menos um dentre o membro de estrutura e o membro amortecedor.

[0009] Em algumas abordagens, o dispositivo de administração de fármaco pode também incluir uma câmara de excesso fluidamente acoplada à câmara. Esta câmara de excesso está adaptada para receber fluido amortecedor em excesso. Adicionalmente, em algumas formas, o dispositivo pode incluir uma vedação disposta próxima da câmara para reter o fluido amortecedor dentro da câmara. Em alguns aspectos, a câmara é alinhada axialmente com o eixo longitudinal. Em outras abordagens, a câmara pode ser alinhada axialmente de forma parcial com o eixo longitudinal e pode ser alinhada transversalmente de forma parcial com o mesmo. Ainda em outras abordagens, a câmara pode ser alinhada transversalmente com o eixo longitudinal.

[0010] Em qualquer um destes exemplos, a montagem de acionamento pode incluir uma montagem de êmbolo incluindo uma haste de êmbolo roscada e uma face de êmbolo, uma guia de haste de êmbolo acoplada à montagem de êmbolo e uma mola de torque acoplada à guia de haste de êmbolo. A face de êmbolo está disposta próxima da montagem de agulha e é móvel ao longo do eixo longitudinal do alojamento. A guia de haste de êmbolo guia o movimento rotativo da montagem de êmbolo e está operacionalmente acoplada a um do membro de estrutura ou do membro amortecedor. A mola de torque exerce uma força na guia de haste de êmbolo que faz com que a guia de haste de êmbolo rode. A rotação da guia de haste de êmbolo faz com que a montagem de êmbolo avance na direção da extremidade proximal do alojamento para impelir o medicamento através da montagem de agulha. A montagem de êmbolo pode incluir adicionalmente uma folga superior a aproximadamente 10 mm entre a haste de êmbolo roscada e a face de êmbolo. Adicionalmente, o cilindro de seringa pode conter pelo menos aproximadamente 1 mL de medicamento que tem uma viscosidade de pelo menos aproximadamente 4 cP. Outros exemplos são possíveis.

[0011] Além disso, em qualquer um dos exemplos anteriores, o mecanismo amortecedor pode exercer uma força oposta na montagem de acionamento ou em pelo menos um componente operacionalmente acoplado à montagem de acionamento.

[0012] De acordo com outro aspecto, um mecanismo amortecedor para um dispositivo de administração de fármaco inclui um membro de estrutura, um membro amortecedor operacionalmente acoplado a uma montagem de acionamento do dispositivo de administração de fármaco, uma câmara formada entre uma porção do membro de estrutura e o membro amortecedor e um fluido amortecedor disposto dentro da câmara. Após ativação do dispositivo de administração de fármaco para administrar um medicamento a um usuário, o membro de estrutura e o membro amortecedor rodam um em relação ao outro e o fluido amortecedor exerce uma força oposta em pelo menos um dentre o membro de estrutura e o membro amortecedor.

[0013] De acordo com ainda outro aspecto, um autoinjetor inclui um alojamento definindo um invólucro tendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e um eixo longitudinal se estendendo entre as mesmas, uma montagem de agulha disposta, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento na sua extremidade proximal e uma montagem de acionamento disposta, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento. A montagem de agulha inclui um cilindro de seringa contendo um medicamento e uma agulha ou uma cânula. A montagem de acionamento está operacionalmente acoplada à montagem de agulha para impelir o medicamento através da agulha ou cânula. A montagem de acionamento inclui uma montagem de êmbolo tendo uma haste de êmbolo e uma face de êmbolo sendo dispostas próximas da montagem de agulha e sendo móveis ao longo do eixo longitudinal do alojamento. O cilindro de seringa está adaptado para conter pelo menos aproximadamente 1 mL de medicamento tendo uma viscosidade de pelo menos aproximadamente 4 cP. A haste de êmbolo e a face de êmbolo têm uma folga inicial superior a aproximadamente 10 mm.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0014] As necessidades acima são, pelo menos parcialmente, atendidas através do fornecimento do dispositivo de administração de fármaco acionado por torque descrito na seguinte descrição detalhada, particularmente quando estudado em conjunção com os desenhos, em que: A Fig. 1 ilustra uma vista em seção transversal de um dispositivo de administração de fármaco acionado por torque exemplificativo tendo um mecanismo amortecedor de acordo com várias modalidades; A Fig. 2 ilustra uma vista em seção transversal vista de perto do mecanismo amortecedor do dispositivo de administração de fármaco exemplificativo da Fig. 1 de acordo com várias modalidades; A Fig. 3 ilustra uma vista em seção transversal de um segundo dispositivo de administração de fármaco tendo uma câmara para fluido amortecedor excessivo de acordo com várias modalidades; A Fig. 4 ilustra uma vista em seção transversal de um terceiro dispositivo de administração de fármaco tendo um fluido amortecedor disposto entre discos do mecanismo amortecedor de acordo com várias modalidades;

A Fig. 5 ilustra uma vista em seção transversal de um quarto mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; As Figs. 6a e 6b ilustram vistas em seção transversal de um quinto mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 7 ilustra uma vista em seção transversal de um sexto mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 8 ilustra uma vista em seção transversal de um sétimo mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; As Figs. 9a-9c ilustram vistas em seção transversal de um oitavo mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 10 ilustra uma vista em seção transversal de um nono mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 11 ilustra uma vista em seção transversal de um décimo mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 12 ilustra uma vista em seção transversal de um décimo primeiro mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 13 ilustra uma vista em seção transversal de um décimo segundo mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades;

A Fig. 14 ilustra uma vista em seção transversal de um décimo terceiro mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 15 ilustra uma vista em seção transversal de um décimo quarto mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 16 ilustra uma vista em seção transversal de um décimo quinto mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 17 ilustra uma vista em seção transversal de um décimo sexto mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 18 ilustra uma vista em seção transversal de um décimo sétimo mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 19 ilustra uma vista em seção transversal de um décimo oitavo mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 20 ilustra uma vista em seção transversal de um décimo nono mecanismo amortecedor exemplificativo de um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 21 ilustra um gráfico ilustrando tensão de cisalhamento em função da taxa de cisalhamento de acordo com várias modalidades; A Fig. 22 ilustra um gráfico ilustrando viscosidade aparente em função da taxa de cisalhamento de acordo com várias modalidades; A Fig. 23 ilustra uma vista em perspectiva de um dispositivo de administração de fármaco exemplificativo tendo uma folga entre componentes de acordo com várias modalidades;

A Fig. 24 ilustra uma ilustração de um exemplo do efeito de um mecanismo amortecedor na expulsão de fármaco de acordo com várias modalidades; A Fig. 25 ilustra uma ilustração de um exemplo do efeito de um mecanismo amortecedor na expulsão de fármaco em um ambiente de baixo atrito de acordo com várias modalidades; A Fig. 26 ilustra uma ilustração de um exemplo do efeito de um mecanismo amortecedor na expulsão de fármaco em um ambiente de elevado atrito de acordo com várias modalidades; e A Fig. 27 ilustra cálculos de modelo exemplificativos para um dispositivo de administração de fármaco de acordo com várias modalidades.

[0015] Os especialistas peritos apreciarão que os elementos nas figuras são ilustrados para simplicidade e clareza e não foram necessariamente desenhados em escala. Por exemplo, as dimensões e/ou posicionamento relativo de alguns dos elementos nas figuras podem ser exagerados em relação a outros elementos para ajudar a melhorar o entendimento de várias modalidades da presente invenção. Igualmente, elementos comuns mas bem entendidos que são úteis ou necessários em uma modalidade comercialmente viável não são frequentemente ilustrados de modo a facilitar uma visão menos obstruída destas várias modalidades. Será adicionalmente apreciado que certas ações e/ou passos podem ser descritos ou ilustrados em uma ordem particular de ocorrência enquanto os peritos na técnica entenderão que tal especificidade no que diz respeito à sequência não é realmente requerida. Será também entendido que os termos e expressões usados aqui têm o significado técnico habitual como é concedido a tais termos e expressões por peritos na área técnica como estabelecido acima exceto onde diferentes significados específicos tenham sido de outro modo estabelecidos aqui.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0016] De um modo geral, de acordo com estas várias modalidades, um injetor acionado por torque inclui um alojamento, uma montagem de seringa contendo um medicamento a ser injetado em um usuário e uma montagem de acionamento rodável usando uma mola de torque para fazer com que o medicamento seja injetado no usuário. À medida que a montagem de acionamento rotativa roda para fazer com que o medicamento seja administrado, um amortecedor fluido é usado para proporcionar um tempo de administração de fármaco mais consistente entre fármacos de viscosidades variáveis, bem como fármacos que podem exibir mudanças na viscosidade com base em diferentes mudanças ambientais (p. ex., temperaturas variáveis).

[0017] Adicionalmente, à medida que o mecanismo de acionamento roda, o mecanismo amortecedor pode reduzir ou eliminar o “tapa” ou “solavanco” que ocorre quando a face de êmbolo contata pela primeira vez com o medicamento e/ou dispositivo de armazenamento de medicamento. O mecanismo amortecedor pode também reduzir o “puxão” ou recuo quando o mecanismo é liberado. Conformemente, um usuário não sentirá este movimento repentino durante o processo de administração de fármaco e pode administrar o medicamento confortavelmente e seguramente. Adicionalmente, a mola de torque, que usa um elevado número de voltas, discutida em detalhe adicional abaixo, pode manter torque inicial e final quase constante em comparação com molas tradicionais e aquelas com menos voltas. Em resultado, autoinjetores mais pequenos podem ser usados, o que pode aumentar o conforto global do usuário. Adicionalmente, o amortecedor pode reduzir e/ou eliminar a variação nos tempos de injeção e minimizar o risco de travamento do dispositivo. O amortecedor pode também proporcionar liberdade de desenho para visar tempos de injeção ótimos para usabilidade e pode potencialmente eliminar a necessidade de customizar o dispositivo para diferentes volumes de fármaco.

[0018] Fazendo agora referência aos desenhos, e em particular às Figs. 1 e 2, um autoinjetor exemplificativo 100 inclui um alojamento 102 definindo um invólucro, uma montagem de agulha 110 disposta, pelo menos parcialmente, dentro do invólucro 102, uma montagem de acionamento 120 também disposta, pelo menos parcialmente, dentro do invólucro 102 e um mecanismo amortecedor 140 disposto, pelo menos parcialmente, dentro do invólucro 102. O invólucro 102 inclui uma extremidade proximal 102a, uma extremidade distal 102b e define um eixo longitudinal “L” se estendendo entre a extremidade proximal 102a e a extremidade distal 102b.

[0019] A montagem de agulha 110 está geralmente disposta na ou próximo da extremidade proximal 102a do invólucro 102 e inclui um cilindro de seringa 112 contendo um medicamento 113 e uma agulha ou uma cânula 114. A montagem de agulha 110 pode incluir qualquer número de componentes adicionais tais como, por exemplo, uma parede lateral ou paredes laterais, aberturas para permitir que o medicamento 113 passe para a agulha ou cânula 114, molas de retorno, membros de proteção, membros de filtro e similares, mas, por uma questão de brevidade não será discutido em detalhe substancial. Uma porção do cilindro de seringa 112 pode ser aberta para acomodar uma porção da montagem de acionamento 120, que será descrita em detalhe adicional abaixo. O cilindro de seringa 112 pode ter qualquer forma e/ou tamanho desejados para acomodar várias quantidades de medicamento 113. Em alguns exemplos, o cilindro de seringa 112 pode ser construído a partir de um material polimérico tal como polímero de olefina cíclica (“COP”), copolímero de olefina cíclica (“COC”) ou um material de vidro. Outros exemplos são possíveis.

[0020] A montagem de acionamento 120 pode incluir uma porca 122 posicionada adjacente ao cilindro de seringa 112, um anel de gatilho 124, um guia de haste de êmbolo 126, uma montagem de haste de êmbolo 130 e um mecanismo de acionamento na forma de uma mola de torque ou energia 136. Geralmente, as porções da montagem de acionamento 120 podem ser fixamente acopladas ao invólucro 102 através de qualquer número de abordagens. Em algumas disposições, a porca 122 pode ser formada integralmente com o invólucro 102 e pode incluir uma abertura roscada 122a. O anel de gatilho 124 engata seletivamente a porca 122 e é configurado para se mover em uma direção axial. No exemplo ilustrado, o anel de gatilho 124 está na forma de um anel geralmente cilíndrico tendo uma superfície interna geralmente circular e qualquer número de saliências, protrusões e ranhuras dispostas ao redor e/ou dentro da circunferência do anel. O anel de gatilho 124 pode ser acoplado ao alojamento 102 através de qualquer número de técnicas.

[0021] A guia de haste de êmbolo 126 inclui uma porção de haste 127 e uma porção de base 128 acoplada a ela. A guia de haste de êmbolo 126 inclui uma abertura 126a se estendendo, pelo menos parcialmente, através da porção de haste 127 e da porção de base 128. A porção de base 128 pode ter qualquer número de projeções ou abas se estendendo a partir da mesma para definir um engate deslizável com o anel de gatilho 124.

[0022] A montagem de haste de êmbolo 130 inclui uma haste de êmbolo 131, uma arruela 132 e um êmbolo 133 que são móveis ao longo do eixo longitudinal L do alojamento 102. A haste de êmbolo 131 tem uma porção roscada 131a que é acoplada de forma enroscada à guia de haste de êmbolo 126 e à abertura roscada 122a da porca 122. A arruela 132 minimiza as perdas por atrito entre a rotação da haste de êmbolo 131 e o êmbolo não rotativo 133. Em algumas abordagens, a arruela 132 pode ser também usada para ajustar o volume do medicamento 113 tornando a arruela 132 mais espessa ou mais estreita. Conformemente, a arruela 132 pode ser usada para acomodar uma gama de volumes de enchimento do medicamento 113 no mesmo dispositivo 100, permitindo deste modo um melhor controle do intervalo de ar entre o fundo da arruela 132 e o topo do êmbolo 133.

[0023] A porção de haste 127 da guia de haste de êmbolo 126 é acoplada à montagem de haste de êmbolo 130 através de qualquer número de abordagens incluindo, por exemplo, através de uma conexão estriada ou disposição ranhurada que permite que a montagem de haste de êmbolo 130 seja axialmente deslocado em relação à guia de haste de êmbolo

126. Como tal, a guia de haste de êmbolo 126 guia o movimento rotativo da montagem de haste de êmbolo 130. A porção roscada 131a da haste de êmbolo 131 e, correspondentemente, a abertura roscada 122a da porca 122 podem ter um passo de rosca adequado para qualquer taxa de administração de fármaco desejada ou combinação de força/torque quando acionadas pelo mecanismo de acionamento 136. A rotação relativa entre a haste de êmbolo 131 e a porca 122 faz com que a haste de êmbolo 131 avance axialmente na direção da extremidade proximal 102a do alojamento 102. O êmbolo 133 tem uma face de topo 133a que está disposta próxima do cilindro de seringa 112.

[0024] No exemplo ilustrado, o mecanismo de acionamento 136 está na forma de uma mola de energia ou uma mola de torque 136 tendo uma porção interna 136a acoplada à porção de haste 127 da guia de haste de êmbolo 126 através de qualquer abordagem conhecida para exercer um torque na guia de haste de êmbolo 126 que faz com que a guia de haste de êmbolo 126 rode em torno do eixo L. Em alguns exemplos, a mola de torque 136 pode ter um elevado número de voltas para proporcionar um percurso rotativo apropriado requerido para expulsar o medicamento a partir do cilindro de seringa 112, no entanto, parâmetros adicionais do desenho da mola podem influenciar sua saída de torque tais como propriedades do material e quaisquer tratamentos térmicos aplicados. A pré-moldagem da mola de torque 136 pode também impactar seu desempenho. Como um exemplo, em um autoinjetor, uma mola pré- tensionada pode ser preferencial, porque o processo de pré-tensionamento aumenta geralmente a saída de torque da mola por enrolamento inicial da mola em uma direção oposta à condição de trabalho pretendida, causando deste modo deformação permanente na banda de aço. Esta deformação maximiza as tensões no material, fazendo com que o torque aumente. Um tal aumento no torque é benéfico para minimizar o tamanho e o peso do dispositivo.

[0025] Em alguns exemplos, a mola de torque 136 pode ter entre aproximadamente 1 e aproximadamente 30 voltas na configuração enrolada ou carregada e, preferencialmente, aproximadamente 12 voltas. Em alguns exemplos, as voltas totais da mola podem ser mais elevadas devido a uma margem em ambas as extremidades da gama de trabalho de aproximadamente 20%, o que pode resultar na gama sendo entre aproximadamente 1*1,4 = 1,4 e 30*1,4 = 42. As curvas do mecanismo de dose são derivadas do passo e do comprimento de percurso requerido. Como anteriormente afirmado, um passo mais pequeno é preferencial devido a requerer uma entrada de torque e força de ativação baixas Conformemente, a força de ativação será também menor. Se uma força axial elevada não for necessária, o passo pode ser aumentado e requerer menos voltas da mola, permitindo deste modo que o dispositivo seja mais pequeno. Em alguns exemplos, a mola de torque 136 pode ter um número de voltas iniciais ou de pré-carga para ter um torque usável. Após a pré-carga girar, a mola de torque 136 é adicionalmente enrolada com voltas de trabalho ou voltas que são usadas no dispositivo durante a injeção. Como um exemplo não limitante, a mola de torque 136 pode ter aproximadamente 2,5 voltas de pré-carga e aproximadamente 6 voltas de trabalho. Como tal, o número total de voltas durante a montagem é aproximadamente 8,5. No entanto, devido a tolerâncias potencialmente grandes no posicionamento angular de terminações de mola, a mola de torque 136 pode ter uma folga inicial antes de atingir um estado sólido e, assim, pode ter um total de aproximadamente 10 voltas. Dispositivos tendo diferentes volumes e viscosidades de fármaco podem necessitar de um torque médio diferente gerado a partir da mola de torque 136 se a mesma dosagem for desejada. A saída de torque média pode ser controlada por ajuste da largura da banda usada para a mola de torque 136 (p. ex., o comprimento axial da mola de torque 136 quando disposta no dispositivo) e manutenção do mesmo número de voltas de trabalho. Fazer tal pode permitir que molas diferentes sejam usadas com a mesma configuração que o dispositivo e tenham tempos de injeção similares enquanto o volume e/ou a viscosidade do fármaco podem ser modificados.

[0026] Em alguns exemplos, a energia (EFLUXO) requerida para expulsar o medicamento 113 através de uma agulha 114 é determinada por qualquer combinação do volume, viscosidade, dimensões do caminho de fluxo da agulha e o tempo de dosagem visado do fármaco. A energia (EMOLA) que a mola de torque 136 fornece pode ser determinada por qualquer combinação do número de voltas de trabalho (N) e do torque de mola médio durante as voltas de trabalho (T). A energia fornecida pela mola pode ser calculada usando a seguinte fórmula: EMOLA = 2*π*N*T. Se as perdas por atrito forem excluídas do sistema existe a seguinte relação: EFLUXO = EMOLA = 2*π*N*T. Conformemente resulta a seguinte relação: EFLUXO/(2*π) = N*T. Em outras palavras, para ter energia suficiente na mola de torque 136 para expulsar um dado fármaco em um dado volume através de uma dada agulha em um dado tempo, o produto (N*T) permanece constante e, assim, o torque mais elevado pode ser convertido em menos voltas de trabalho.

[0027] A interface roscada entre a haste de êmbolo 131 e a porca 122 proporciona uma translação entre o torque de entrada da mola de torque 136 e a força axial de saída. Ao proporcionar uma mola de torque

136 com uma elevada contagem de voltas terá um torque global mais baixo bem como uma mudança mais pequena no torque inicial e final em comparação com uma mola linear tendo especificações de engrenagem comparáveis ou outras molas de torção com poucas voltas e um passo mais baixo.

Adicionalmente, as roscas da haste de êmbolo 131 e a porca 122 podem ter um passo mais baixo devido ao aumento na contagem de voltas, embora ainda alcançando o mesmo movimento linear da montagem de haste de êmbolo 130. Se o passo da rosca for baixo, um torque de entrada mais pequeno é necessário para proporcionar a mesma força de saída que uma rosca de passo elevado e mola de elevado torque.

Conformemente, o sistema com elevada contagem de voltas (p. ex., entre aproximadamente 1 e aproximadamente 30 voltas), baixo torque descrito aqui permite forças de ativação reduzidas, pois a força de ativação está diretamente relacionada com o torque de entrada que tem de ser usado para acionar a montagem de haste de êmbolo 130. Adicionalmente, as forças estruturais internas requeridas para resistir ao torque da mola de torque 136 durante o armazenamento (p. ex., antes do uso) são reduzidas, permitindo assim que desenhos de injetores mais pequenos sejam usados e que matérias-primas menos caras sejam usadas.

Adicionalmente, a interface roscada entre a haste de êmbolo 131 e a porca 122 permite que a haste de êmbolo roscada 131 seja ajustada para acomodar quantidades variáveis de medicamento armazenado no cilindro de seringa 112. Se necessário, a haste de êmbolo roscada 131 pode ser inicialmente instalada em uma posição inferior em injetores 100 tendo menores volumes de produto de fármaco dispostos no cilindro de seringa 112. Conformemente, o número de componentes exclusivos é reduzido, e a gestão de variação é simplificada.

A haste de êmbolo roscada 131 pode ser também ajustavelmente instalada a várias profundidades durante o processo de fabricação e/ou montagem como necessário.

[0028] O mecanismo amortecedor 140 é também, pelo menos parcialmente, disposto dentro do alojamento 102 na sua extremidade distal 102b. O mecanismo amortecedor 140 está operacionalmente acoplado a uma porção da montagem de acionamento 120 (p. ex., a guia de haste de êmbolo 126) e o alojamento 102. O mecanismo amortecedor 140 atua para amortecer o efeito da mola de torque 136 na montagem de acionamento 120.

[0029] Geralmente, para ativar o dispositivo, um usuário pressiona o dispositivo 100 contra sua pele, fazendo deste modo com que o anel de gatilho 124 se desengate da porca 122 e/ou da guia de haste de êmbolo 126. Tal desengate permite que a guia de haste de êmbolo 126 rode em relação ao anel de gatilho 124. Como a mola de torque 136 está em um estado enrolado ou comprimido, a mola de torque 136 começará a se desenrolar, fazendo deste modo com que a guia de haste de êmbolo 126 rode. Esta rotação por seu turno faz com que a haste de êmbolo 131 rode, o que, devido à interface roscada entre a haste de êmbolo 131 e a porca 122, faz com que a haste de êmbolo 131 e o êmbolo 133 avancem na direção da extremidade proximal 102a do alojamento 102, inserindo deste modo a agulha ou cânula 114 e administrando o medicamento 113. Como um exemplo não limitante, o Pedido Provisório dos E.U.A. N.º 62/719,367, depositado a 17 de agosto de 2018, descreve um processo de ativação e componentes da montagem de acionamento em detalhe adicional e conformemente é incorporado por referência aqui em sua totalidade.

[0030] No exemplo ilustrado das Figs. 1 e 2, o mecanismo amortecedor 140 inclui um membro amortecedor 142, um membro de estrutura 150, uma câmara 160 formada entre uma porção do membro amortecedor 142 e o membro de estrutura 150 e um fluido amortecedor 151 disposto dentro da câmara 160. O membro amortecedor 142 pode ser acoplado à guia de haste de êmbolo 126 através de qualquer número de abordagens tais como, por exemplo, através de um ajuste do atrito ou engate roscado. O membro amortecedor 142 inclui um corpo 143 tendo uma superfície interna 143a que define uma abertura central ou orifício 144 para acomodar uma porção da guia de haste de êmbolo 126 e inclui adicionalmente uma superfície externa 143b. O membro amortecedor 142 inclui adicionalmente uma porção alada 145 tendo uma superfície interna 145a posicionada longe do corpo 143 que está voltada para a sua superfície externa 143b. Um canal 146 é formado entre a superfície externa 143b do corpo 143 e a superfície interna 145a da porção alada 145.

[0031] O membro de estrutura 150 está operacionalmente acoplado ao alojamento 102. Por exemplo, o membro de estrutura 150 pode estar na forma de um membro cilíndrico definindo um corpo 152 e uma porção de acoplamento 153 para acoplar ao alojamento 102 através de qualquer número de abordagens tais como, por exemplo, adesivos, conexões roscadas, de atrito similares. Em alguns exemplos, o membro de estrutura 150 pode ser formado integralmente com a extremidade distal 102b do alojamento 102.

[0032] O corpo 152 do membro de estrutura 150 está adaptado para ser, pelo menos parcialmente, inserido no canal 146 do membro amortecedor 142. No exemplo ilustrado, o membro de estrutura 150 inclui adicionalmente uma saliência 155 que engata (p. ex., através de uma conexão de atrito) a superfície interna 145a da porção alada 145. A câmara 160 é definida pelo corpo 152 do membro de estrutura 150 e pelo corpo 143 do membro amortecedor 140. Em alguns exemplos, o invólucro 102 pode definir adicionalmente uma superfície de extremidade da câmara 160. O fluido amortecedor 151 está disposto dentro desta câmara 160.

[0033] Como previamente mencionado, a rotação relativa entre componentes do mecanismo amortecedor 140 faz com que o fluido amortecedor 151 amorteça este efeito. Especificamente, neste exemplo, o membro amortecedor 140 roda em relação ao membro de estrutura 150 quando a guia de haste de êmbolo 122 roda. Um torque da mola de torque 136 existe entre o membro amortecedor 142 e a estrutura 150, fazendo deste modo com que o sistema acelere a partir do repouso aumentando assim a velocidade. Durante a rotação relativa, o fluido amortecedor 151 experiencia tensão de cisalhamento devido à rotação do membro amortecedor 142. No exemplo divulgado, o fluido amortecedor 151 exerce assim um torque de reação de ação oposta na montagem de acionamento 120 e, em particular, na guia de haste de êmbolo 126 da montagem de acionamento 120. A velocidade da montagem de acionamento 120 aumenta até que o torque de amortecimento de ação oposta tenha sido construído até o mesmo nível que o torque de dosagem e o equilíbrio seja alcançado. Este equilíbrio ocorre a uma velocidade e torque específicos e é dependente de um número de fatores tais como, por exemplo, geometria do mecanismo amortecedor 140, propriedades de fluido do fluido amortecedor 151 e o perfil de torque da mola de torque 136. Outros exemplos são possíveis.

[0034] Assim configurado, o mecanismo amortecedor 140 tem um desenho relativamente simples usando partes mínimas para reduzir os custos e a complexidade de montagem e componentes. O mecanismo amortecedor 140 pode ser facilmente montado, preenchido e testado em uma linha de montagem separada antes de ser inserido no dispositivo 100. Em alguns exemplos pode ser também interessante ter um mecanismo amortecedor robusto e estável 140. Existe um número de parâmetros que podem afetar o desempenho do mecanismo amortecedor 140 e por redução da influência destes parâmetros pode aumentar adicionalmente a estabilidade do mecanismo amortecedor 140. Por exemplo, e como previamente notado, pode ser selecionado um fluido amortecedor 151 tendo uma baixa variação na viscosidade em função da temperatura que tem propriedades de diluição do cisalhamento. A tensão de cisalhamento no fluido amortecedor 151 está diretamente relacionada com o torque de amortecimento. Para obter uma velocidade constante e previsível relativa a um certo torque de amortecimento necessário é desejado ter uma mudança no torque de entrada (e deste modo tensão de cisalhamento) que cause uma mudança mínima na taxa de cisalhamento. Em alguns exemplos, e como ilustrado na Fig. 21 que ilustra a tensão de cisalhamento em função da taxa de cisalhamento para um fluido amortecedor tipo “G”, isto pode ser mais bem obtido por tendo um desenho com uma taxa de cisalhamento na extremidade inferior, pois a variação na taxa de cisalhamento, y, a um dado intervalo de torque de entrada é menor em esta área. É notado que a curva proporcionada na Fig. 21, e os valores ilustrados nela, representam somente uma curva exemplificativa e, conformemente, outras curvas podem ser usadas. A Fig. 22 ilustra a viscosidade aparente do fluido amortecedor tipo G. As propriedades de diluição do cisalhamento podem ser vistas pela diminuição na viscosidade aparente com o aumento na taxa de cisalhamento.

[0035] Outro parâmetro que pode impactar a robustez e estabilidade do mecanismo amortecedor inclui um grande intervalo em um pequeno diâmetro. O nível de taxa de cisalhamento é desenhado para as e influenciado pelas dimensões do mecanismo amortecedor 140. O tamanho do intervalo que define a câmara 160 impacta a taxa de cisalhamento. As tolerâncias da técnica podem impactar o tamanho da câmara 160 em menor quantidade se o tamanho nominal da câmara 160 for tão grande quanto possível e se a câmara 160 for colocada no menor diâmetro possível.

[0036] Adicionalmente, com breve referência à Fig. 23, o mecanismo amortecedor 140 descrito pode permitir folgas significativas “C” (p. ex., aproximadamente 10 mm ou mais) entre a haste de êmbolo 131 e o êmbolo 133, sem risco de quebra do cilindro de seringa 112 ou outro componentes do dispositivo 100 após sua ativação e após impacto entre a haste de êmbolo 131 e o êmbolo 133. Estes dispositivos podem estar adaptados para extrudar pelo menos aproximadamente 1 mL do medicamento 113 tendo uma viscosidade de pelo menos aproximadamente 4 cP. Tais grandes folgas reduzem vantajosamente a complexidade da plataforma, variações de estoque e/ou controles de processo. O mecanismo amortecedor 140 proporciona também uma melhor experiência do usuário em comparação com dispositivos sem um mecanismo amortecedor, onde o impacto, sensação e som podem assustar um usuário.

[0037] Em alguns exemplos pode ser benéfico que uma superfície substancial do membro amortecedor esteja em contato com o fluido amortecedor. Se a superfície inteira não estiver em contato com o fluido amortecedor devido a enchimento insuficiente, o torque de amortecimento será reduzido. Conformemente, a Fig. 3 ilustra um mecanismo amortecedor alternativo 240 para um dispositivo de administração de fármaco 200 que é menos sensível à precisão de enchimento. Será apreciado que o dispositivo de administração de fármaco 200 inclui qualquer número de componentes e/ou características similares ao dispositivo de administração de fármaco 100 e, assim, inclui sufixos de dois dígitos similares como usado com referência às Figs. 1 e 2. Conformemente, estes componentes não serão discutidos em detalhe substancial. No dispositivo de administração de fármaco 200, o membro amortecedor 242 inclui um corpo 243 tendo uma superfície interna 243a definindo uma abertura central ou orifício 244 para acomodar uma porção da guia de haste de êmbolo 226 e inclui adicionalmente uma superfície externa 243b. O membro amortecedor 242 inclui uma porção alada 245 tendo uma superfície interna 245a e um entalhe 245b. O membro amortecedor 242 define adicionalmente um canal 246 entre a superfície externa 243b do corpo 243 e a superfície interna 245a da porção alada 245 e inclui adicionalmente uma porção de tampa terminal 247.

[0038] Neste exemplo, o membro de estrutura 250 é formado integralmente como uma tampa terminal do alojamento 202. O membro de estrutura inclui uma protrusão geralmente cilíndrica 252 tendo uma superfície interna 252a e uma superfície externa 252b. A protrusão cilíndrica 252 define uma aba 253 na superfície externa 252b. Quando o mecanismo amortecedor 240 é instalado no dispositivo de administração de fármaco 200, a protrusão cilíndrica 252 é inserida no canal 246. Em esta configuração, o entalhe 245b engata a aba 253 para restringir o movimento axial relativo entre o membro amortecedor 242 e o membro de estrutura 250. Adicionalmente, os cilindros concêntricos são restritos uns aos outros em uma direção radial, logo as tolerâncias das partes têm influência mínima na concentricidade. No entanto, a rotação relativa entre o membro amortecedor 242 e o membro de estrutura 250 é ainda permitida. Neste exemplo, uma câmara em forma de U 260 é formada entre a protrusão 252, o corpo 243 e a porção de tampa terminal 247 para acomodar o fluido amortecedor 251. Em uma tal configuração, a câmara é alinhada axialmente de forma parcial e transversalmente de forma parcial com o eixo longitudinal L. Quando construído, o canal 246 define adicionalmente uma câmara de excesso 248 para acomodar qualquer fluido amortecedor em excesso, que pode ser usado para ajustar seletivamente o torque de amortecimento gerado ou pode simplesmente ser usado como uma região de “transbordamento” se mais fluido do que desejado for inadvertidamente fornecido. Nestes exemplos, o mecanismo amortecedor 240 pode engatar o alojamento 202 e/ou na montagem de acionamento 220 como desejado. Adicionalmente, o mecanismo amortecedor 240 pode ser montado no dispositivo 200 através de um processo de montagem axial.

[0039] Em alguns exemplos pode ser desejado proporcionar uma porção de vedação para assegurar que o fluido amortecedor permanece na câmara desejada de modo a manter um torque de amortecimento consistente. Uma tal vedação pode criar uma força de resistência entre a estrutura e o membro amortecedor, que por seu turno criará um torque de resistência. Isto pode ser indesejável durante a dosagem pois a fonte de energia (i.e., a mola de torque) pode necessitar de ser maior para ultrapassar esta resistência extra. Conformemente, a Fig. 4 ilustra um dispositivo de administração de fármaco alternativo 300 tendo um mecanismo amortecedor alternativo 340 que permite o enchimento simples do fluido amortecedor, enquanto previne que o fluido escape. O dispositivo de administração de fármaco 300 inclui qualquer número de componentes e/ou características similares aos dispositivos de administração de fármaco 100 e 200 e, assim, inclui sufixos de dois dígitos similares como usado com referência às Figs. 1-3. Conformemente, estes componentes não serão discutidos em detalhe substancial. No dispositivo de administração de fármaco 300, o membro amortecedor 342 inclui um corpo 343 e uma porção de disco 345 acoplada ao corpo 343. A porção de disco 345 define uma primeira superfície 345a e inclui qualquer número de ranhuras 345b posicionadas ao longo de seu comprimento e termina em uma extremidade externa 345c. O membro de estrutura 350 está também na forma de um membro geralmente cilíndrico tendo uma base geralmente tipo disco 352 definindo uma primeira superfície 352a e uma porção de parede lateral 353 que inclui uma aba 353a. A base tipo disco 352 define adicionalmente uma abertura 354.

[0040] No exemplo ilustrado, qualquer número de membros de vedação 347 está disposto dentro da ou adjacente à ranhura ou ranhuras 345b do membro amortecedor 342. Para montar o mecanismo amortecedor, o membro amortecedor do disco 342 é inserido na abertura 354 da base 352, por meio do que a extremidade externa 345c engata a aba 353a da porção de parede lateral 353. Em resultado, uma câmara 360 é formada entre a primeira superfície 345a da porção de disco 345 e a primeira superfície 352a da base 352. Neste exemplo, a câmara 360 está disposta em uma configuração transversal e é vedada através de membro(s) de vedação

347. Um tal mecanismo amortecedor 340 pode ser montado no mesmo módulo de energia no qual não existe nenhuma folga rotativa interna, reduzindo e/ou eliminando deste modo o risco do dispositivo 300 ser puxado na ativação.

[0041] Considerando a Fig. 5, um mecanismo amortecedor alternativo 440 para um dispositivo de administração de fármaco 400 inclui características similares ao mecanismo amortecedor 240 previamente descrito. Conformemente, estas características têm sufixos de dois dígitos similares àqueles proporcionados na Fig. 3 e, assim, não serão descritos em detalhe substancial. O mecanismo amortecedor 440 inclui adicionalmente uma extensão geralmente cilíndrica 447a se estendendo a partir da porção de tampa terminal 247 que se encaixa com um cilindro interno 450a se estendendo a partir do membro de estrutura 450. Quando o membro de estrutura 450 e o membro amortecedor 442 são acoplados em conjunto, a rotação relativa é ainda permitida, mas o engate concêntrico entre a extensão 447a e o cilindro interno 450a proporciona centralização aumentada dos componentes, resultando deste modo em uma variação menor do tamanho da câmara 460.

[0042] Considerando as Figs. 6A-8 são proporcionados mecanismos amortecedores alternativos que duplicam efetivamente a superfície de amortecimento por criação de duas câmaras que acomodam fluido de amortecimento em múltiplos lados de um membro de estrutura. Em resultado, estes mecanismos de amortecimento podem criar aproximadamente o dobro do torque de amortecimento em comparação com um desenho similar tendo uma única câmara. Vantajosamente, estes mecanismos de amortecimento podem ser feitos mais pequenos em comparação com o desenho de câmara único se o mesmo nível de torque de amortecimento for necessário. Estes mecanismos de amortecimento incluem características similares àquelas descritas com referência às Figs. 1-5 e, assim, incluem sufixos de dois dígitos similares. Conformemente, por uma questão de brevidade, alguns destes componentes podem não ser descritos em detalhe substancial.

[0043] Como ilustrado nas Figs. 6a e 6b, o membro amortecedor 542 tem geralmente a forma de U e define um canal 546 entre uma parede lateral interna 543a e uma parede lateral externa 543b. O membro amortecedor 542 pode incluir adicionalmente uma aba 544 se estendendo a partir da parede lateral externa 543b e uma saliência 545 se estendendo a partir da parede lateral interna 543a. O membro de estrutura 550 inclui uma porção de base 552, uma primeira saliência geralmente cilíndrica 553 e uma segunda protrusão geralmente cilíndrica 554 que carrega um entalhe 554a.

[0044] Em operação, a saliência 545 do membro amortecedor 542 engata por atrito a guia de haste de êmbolo 526 para ser rotativamente acoplada a ela. O canal 546 é preenchido com fluido amortecedor 551, e o membro de estrutura 550 é acoplado ao membro amortecedor 542 por inserção da primeira protrusão cilíndrica 553 no canal

546. Após fazer tal, o entalhe 554a engata a aba 544 para fixar o membro amortecedor 542 ao membro de estrutura 550. Adicionalmente, a primeira protrusão cilíndrica 553 segmenta o canal 546 em uma câmara em forma de U 560 por meio do que o fluido amortecedor 551 rodeia a primeira protrusão 553 e assim está disposto em ambos os seus lados.

[0045] A Fig. 7 ilustra um mecanismo amortecedor similar 640 ao mecanismo 540 descrito nas Figs. 6a e 6b, mas inclui adicionalmente uma terceira protrusão geralmente cilíndrica 655. Esta protrusão 655 engata a parede lateral interna 643a para criar um canal adicional 647 que atua como uma passagem de mitigação do fluido. Na Fig. 8, os componentes no mecanismo amortecedor 740 são essencialmente invertidos. Em outras palavras, o membro de estrutura 750 define um canal 757 entre uma primeira parede lateral 756 e uma segunda parede lateral 758, embora ainda incluindo uma protrusão cilíndrica 754 que carrega um entalhe 754a. O membro amortecedor 742 inclui uma primeira protrusão 743, uma segunda protrusão 744 carregando uma aba 744a e uma terceira protrusão 745 carregando uma saliência 745a. O fluido amortecedor 751 está disposto dentro do canal 757, e a primeira protrusão 743 é inserida nele para definir a câmara 760 que rodeia a primeira protrusão 743.

[0046] As Figs. 9a-9c ilustram um mecanismo amortecedor similar 840 que permite o fácil enchimento do fluido amortecedor 851 no canal 857 do membro de estrutura 850. O membro amortecedor 842 é depois aplicado, por meio do que a protrusão angular 843 cunha no e distribui o fluido amortecedor 851 para um único canal 860 entre a primeira protrusão 843 e as primeira e segunda paredes laterais 856, 858. Neste exemplo, uma protrusão 844a engata um entalhe 858a formado na segunda parede lateral

858. Similarmente, na Fig. 10, os componentes do mecanismo amortecedor 940 são essencialmente invertidos. Em outras palavras, como nas Figs. 6a- 7, o membro amortecedor 942 tem geralmente a forma de U definindo um canal 946 entre uma parede lateral interna 943a e uma parede lateral externa 943b. O membro amortecedor 942 inclui adicionalmente um canal secundário 947 se estendendo a partir da parede lateral externa 943b. O membro de estrutura 950 inclui uma porção de base 952, uma primeira protrusão 953, uma segunda protrusão 954 e uma terceira protrusão 956. O fluido amortecedor 951 é inserido no canal 946, e a primeira protrusão 953 é inserida no canal 946 para definir a câmara 960. Neste exemplo, a segunda protrusão 954 é inserida no segundo canal 947.

[0047] As Figs. 11-20 ilustram mecanismos amortecedores alternativos tendo um desenho de três peças. Nestes exemplos, o caminho do fluido pode ser vedado e/ou prolongado para assegurar que o fluido esteja contido dentro da câmara ou para permitir que o fluido seja facilmente preenchido e montado. Adicionalmente, estes componentes podem assegurar a concentricidade entre as superfícies de amortecimento. Estes mecanismos de amortecimento incluem características similares àquelas descritas com referência às Figs. 1-10 e, assim, incluem sufixos de dois dígitos similares. Conformemente, por uma questão de brevidade, alguns destes componentes podem não ser descritos em detalhe substancial.

[0048] Como ilustrado na Fig. 11, o mecanismo amortecedor 1040 inclui um primeiro membro amortecedor 1042, um membro de estrutura 1050 e um segundo membro amortecedor 1062. O primeiro membro amortecedor 1042 pode ser acoplado à guia de haste de êmbolo (não ilustrado) através de qualquer número de abordagens e inclui um corpo 1043 tendo uma superfície interna 1043a que define uma abertura central ou orifício 1044 para acomodar uma porção da guia de haste de êmbolo e define adicionalmente uma superfície externa 1043b. O primeiro membro amortecedor 1042 inclui também uma porção alada 1045 tendo uma superfície interna 1045a posicionada longe do corpo 1043 que está voltada para a sua superfície externa 1043b. Um canal 1046 é formado entre a superfície externa 1043b do corpo 1043 e a superfície interna 1045a da porção alada 1045.

[0049] O segundo membro de estrutura 1062 está na forma de um corpo geralmente cilíndrico 1063 tendo uma superfície interna 1063a e uma superfície externa 1063b. O segundo membro amortecedor 1062 inclui uma saliência 1064 se estendendo para fora a partir da superfície externa 1063b. O segundo membro amortecedor 1062 está adaptado para ser, pelo menos parcialmente, disposto dentro do canal 1046 e, pelo menos parcialmente, rodear o corpo 1043 do primeiro membro amortecedor 1042 para formar cilindros concêntricos. Quando em esta configuração, uma câmara 1060 é formada entre a superfície externa 1043b do primeiro membro amortecedor 1042 e a superfície interna 1063a do segundo membro amortecedor 1062. Esta câmara 1060 acomoda o fluido amortecedor 1051.

[0050] Neste exemplo, o membro de estrutura 1050 é formado integralmente com a extremidade distal 1002b do alojamento 1002 e inclui uma porção de base 1052 e uma protrusão geralmente cilíndrica 1053 se estendendo a partir dela. Em operação, o membro de estrutura 1050 é colocado no ou próximo do canal 1046 e pode engatar a saliência 1064 do segundo membro amortecedor 1062 para reter o segundo membro amortecedor no lugar. O membro de estrutura 1050 pode incluir qualquer número de entalhes, abas adicionais e similares para engatar seletivamente os primeiro e/ou segundo membros amortecedores 1042, 1062. Em resultado, a câmara 1060 pode ser definida pela superfície externa 1043b do primeiro membro amortecedor 1042, pela superfície interna 1063a do segundo membro amortecedor 1062 e pela porção de base 1052 do membro de estrutura 1050. Adicionalmente, o primeiro membro amortecedor 1042, o segundo membro amortecedor 1062 e o membro de estrutura 1050 formam três cilindros concêntricos, limitando deste modo o movimento relativo (exceto para rotação relativa) entre eles. Em alguns exemplos, o segundo membro amortecedor 1062 pode ser fixamente acoplado ao membro de estrutura 1050 (que ele próprio pode ser acoplado ao e/ou formado integralmente com o alojamento 1002) para assegurar que o segundo membro amortecedor 1062 permanece fixo enquanto o primeiro membro amortecedor 1042 roda com a guia de haste de êmbolo. Adicionalmente, em alguns exemplos, o membro de estrutura 1050 pode incluir um retentor 1055 que engata com uma ranhura 1045b na porção alada 1045 do primeiro membro amortecedor 1042 para restringir o movimento axial relativo.

[0051] O mecanismo de amortecimento exemplificativo 1140 ilustrado na Fig. 12 é similar ao mecanismo amortecedor 1040 (e, assim, características similares incluem sufixos de dois dígitos similares), mas difere na colocação da câmara 1160 e fluido amortecedor 1151. Especificamente, a câmara 1160 é definida pela superfície interna 1145a da porção alada 1145, pela superfície externa 1163b do corpo 1163 do segundo membro amortecedor 1162 e pela porção de base 1152 do membro de estrutura 1150. Neste exemplo, o membro de estrutura 1150 inclui uma protrusão 1153 que se insere em um canal 1164 definido pelo segundo membro amortecedor 1162 para fixar o membro de estrutura 1150 ao segundo membro amortecedor 1162.

[0052] O mecanismo de amortecimento de exemplo 1240 ilustrado na Fig. 13 é similar ao mecanismo de amortecimento 1140 (e, assim, características similares incluem sufixos de dois dígitos similares), mas difere na medida em que o membro de estrutura 1250 inclui uma protrusão de travamento rotativa 1253 na forma de um pino que engata um cilindro ou orifício 1264 definido pelo segundo membro amortecedor 1262. Como tal, a rotação relativa entre o membro de estrutura 1250 e o segundo membro amortecedor 1262 é restrita.

[0053] O mecanismo de amortecimento exemplificativo 1340 ilustrado na Fig. 14 é similar ao mecanismo amortecedor 1240 (e, assim, características similares incluem sufixos de dois dígitos similares), mas difere na medida em que o mecanismo amortecedor 1340 inclui qualquer número de componentes de vedação para vedar a câmara 1360 de modo a reter o fluido amortecedor 1351 no mesmo. Especificamente, o membro de estrutura 1350 inclui adicionalmente uma porção de dedo resiliente 1356 adaptada para formar uma vedação com a superfície externa 1345b da porção alada 1345 do primeiro membro amortecedor 1342. Neste exemplo, a porção alada 1345 tem uma forma geralmente cônica ou tipo cunha para auxiliar no assentamento apropriado do dedo resiliente 1356 contra a sua superfície externa 1345b. Adicionalmente, o primeiro membro amortecedor 1342 uma vedação adicional na forma de uma solavanco ou retentor 1343 para encostar na porção de base 1352 do membro de estrutura

1350.

[0054] O mecanismo amortecedor exemplificativo 1440 ilustrado na Fig. 15 é similar aos mecanismos amortecedor de três peças previamente descritos (e, assim, características similares incluem sufixos de dois dígitos similares), mas pode proporcionar vantajosamente fácil enchimento da câmara 1460 com fluido amortecedor 1451 e pode incluir adicionalmente qualquer número de características de assentamento para assegurar que os componentes estão apropriadamente alinhados durante a instalação. Especificamente, uma protrusão 1453 formada pela porção de base 1452 do membro de estrutura 1450 pode incluir uma saliência 1453a que auxilia no assentamento apropriado do primeiro membro amortecedor 1442 contra o membro de estrutura 1450. A superfície externa 1443a do primeiro membro amortecedor 1442 encosta na saliência 1453a para assegurar que o membro de estrutura 1450 é apropriadamente concentricamente disposto em relação ao primeiro membro amortecedor 1442 e para definir adicionalmente a câmara 1460 como estando entre a superfície externa 1443a, a saliência 1453a e a protrusão 1453. A câmara 1460 pode ser depois preenchida com fluido amortecedor 1451, e o segundo elemento amortecedor 1462, na forma de uma tampa ajustada ou ajustada por pressão, pode ser aplicado.

[0055] O segundo membro amortecedor 1462 inclui uma porção de base 1463, uma primeira protrusão 1464 e uma segunda protrusão 1465 que cooperam para definir um canal 1466. Quando o segundo membro amortecedor 1462 é instalado, a primeira protrusão 1464 encosta na protrusão 1453 do membro de estrutura 1450, e a segunda protrusão 1465 engata adicionalmente uma saliência 1444 do primeiro membro amortecedor

1442. Em resultado, a protrusão 1453 do membro de base 1450 e a saliência 1444 do primeiro membro amortecedor 1442 cooperam para guiar a colocação do segundo membro amortecedor 1462 para reduzir e/ou eliminar o desalinhamento relativo destes componentes. O segundo membro amortecedor 1462 atua também como uma vedação para fechar a câmara

1460.

[0056] O mecanismo amortecedor exemplificativo 1540 ilustrado na Fig. 16 é similar aos mecanismos amortecedor de três peças previamente descritos (e, assim, características similares incluem sufixos de dois dígitos similares), mas inclui uma disposição de assentamento alternativa para assegurar que os componentes estão apropriadamente alinhados durante a instalação. O mecanismo amortecedor 1540 inclui um primeiro membro amortecedor 1542 tendo uma porção alada 1545 que define uma primeira superfície 1545a, uma aba 1545b e uma segunda superfície ou saliência 1545c. O segundo membro amortecedor 1562 inclui um cilindro ou orifício 1564 que acopla a uma protrusão de travamento rotativa 1553 carregada pela porção de corpo 1552 do membro de estrutura 1550. O segundo membro amortecedor 1562 inclui adicionalmente uma superfície frontal 1562a e uma saliência 1566. A primeira superfície 1545 da porção alada 1545 está adaptada para encostar na saliência 1566 do segundo membro amortecedor 1562, e a segunda superfície 1545c da porção alada 1545 está adaptada para encostar na superfície frontal 1562a do segundo membro amortecedor 1562, criando deste modo dois pontos de contato ou superfícies de assentamento. Conformemente, o deslocamento apropriado do mecanismo amortecedor 1540 é adicionalmente assegurado.

[0057] As Figs. 17 e 18 ilustram os mecanismos amortecedores 1640, 1740 que são similares aos mecanismos amortecedores 1240, 1340, 1440 e 1540 (e, assim, características similares incluem sufixos de dois dígitos similares), mas diferem na medida em que usam características de seus respectivos membros de estrutura 1650, 1750 como uma superfície de assentamento. Especificamente, na Fig. 17, o primeiro membro amortecedor 1642 inclui uma porção de dedo 1645 tendo uma primeira saliência ou superfície 1645a, uma segunda superfície 1645b,

um dedo 1645c e uma protrusão 1645d se estendendo a partir do dedo 1645c. O membro de estrutura 1650 inclui uma porção de base 1652 carregando uma primeira protrusão 1653 que bloqueia a rotação relativa e uma segunda protrusão 1654 tendo uma superfície externa 1654a. O membro de estrutura 1650 inclui adicionalmente uma aba 1656. O segundo membro amortecedor 1662 inclui uma primeira superfície 1662a, um canal ou buraco 1664 e uma saliência 1666 definindo uma superfície 1666a. A primeira protrusão 1653 do membro de estrutura 1650 é inserida no buraco 1664 do segundo membro amortecedor 1662 para prevenir rotação relativa entre os mesmos. Adicionalmente, a superfície 1666a da saliência 1666 do segundo membro amortecedor 1662 encosta na segunda protrusão 1654 do membro de estrutura 1652. A primeira superfície 1662a do segundo membro amortecedor 1662 encosta na primeira saliência 1645a da porção de dedo 1645 do primeiro membro amortecedor 1642, e a segunda superfície 1645b da porção de dedo 1645 do primeiro membro amortecedor 1642 encosta na superfície externa 1654a da segunda protrusão 1654 do membro de estrutura

1650. Adicionalmente, o dedo 1645c da porção de dedo 1645 engata a aba 1656 do membro de estrutura 1656. Conformemente, múltiplos pontos de contato ou superfícies de assentamento são criados entre o primeiro membro amortecedor 1642, o membro de estrutura 1650 e o segundo membro amortecedor 1662 para assegurar adicionalmente o deslocamento apropriado do mecanismo amortecedor 1640. Na Fig. 18, o mecanismo amortecedor 1740 inclui características, superfícies e/ou saliências similares ao mecanismo amortecedor 1640 ilustrado na Fig. 17, mas o membro de estrutura 1750 inclui adicionalmente uma protrusão 1753 que carrega um solavanco 1753a que engata um canal 1745a da porção de dedo 1745 do primeiro membro amortecedor 1742.

[0058] Os mecanismos amortecedores exemplificativos ilustrados nas Figs. 19 e 20 são similares aos mecanismos amortecedores previamente descritos (e, assim, características similares incluem sufixos de dois dígitos similares), mas incluem um componente de vedação adicional. Como ilustrado na Fig. 19, um membro de vedação 1870 está operacionalmente acoplado (p. ex., colado ou de outro modo afixado) ao membro de estrutura 1850. O membro de vedação 1870 pode ser moldado usando qualquer número de abordagens convencionais e inclui um número de dedos de vedação resilientes 1872. Estes dedos 1872 estão, pelo menos parcialmente, inseridos na câmara 1860 para restringir o fluido amortecedor 1851 de sair da câmara 1860 no caso de um intervalo ser formado entre o membro de estrutura 1850 e o primeiro membro amortecedor 1842 e/ou o segundo membro amortecedor 1862.

[0059] Na Fig. 20, os dedos de vedação resilientes 1947 são transportados pela porção de dedo 1945 do primeiro membro amortecedor 1945. Estes dedos de vedação 1947 engatam o membro de estrutura 1950 para assegurar que o fluido amortecedor 1951 não vaza para o resto do dispositivo 1900.

[0060] Considerando as Figs. 24-26, em alguns exemplos, pode ser vantajoso construir o cilindro de seringa 112 a partir de materiais diferentes. Devido à elevada variação de atrito em recipientes construídos a partir de alguns materiais pode existir uma variação significativa nos tempos de administração. O atrito entre o êmbolo e o cilindro de seringa pode resultar em variação substancial, especialmente quando a seringa é construída a partir de um material polimérico. Como notado, a força requerido para expulsar o fármaco através da agulha em um tempo especificado, que está diretamente ligado à velocidade axial do êmbolo, varia com a viscosidade do fármaco. Para fármacos de elevada viscosidade (p. ex., acima de 10-15 cP), o requisito de força é elevado e, para fármacos de baixa viscosidade, o requisito de força é baixo. A força está também dependente da velocidade à qual o fármaco é expulsar. Durante a dosagem, uma velocidade de dosagem de equilíbrio é alcançada onde a resistência dependente da velocidade no sistema corresponde ao torque de entrada da fonte de energia. No entanto, a gama na qual as forças de atrito variam no sistema é constante independentemente da viscosidade do fármaco. Consequentemente, a razão entre forças de atrito e força de expulsão de fármaco se torna elevada no caso de fármacos de baixa viscosidade. Adicionalmente, uma vez que uma elevada variabilidade nas forças de atrito é esperada para cilindros de seringa de polímero, o torque restante da mola para expulsar o fármaco pode ser demasiado elevado ou demasiado baixo, resultando em um tempo de dosagem demasiado rápido ou demasiado lento. Isto pode resultar em variações inaceitavelmente elevadas nos tempos de dosagem ou que o dispositivo pare completamente.

[0061] O uso de um mecanismo amortecedor resolve estas inconsistências por atuação como um tampão de torque em excesso. A velocidade do mecanismo de dosagem é o resultado de um equilíbrio mecânico, no qual o atrito no sistema, o torque requerido para expulsar o fármaco e o torque atuando no amortecedor mecânico são iguais ao torque total de entrada a partir da fonte de energia. Como os torques não constantes, o torque do amortecedor e o torque requerido para expulsar o fármaco adicionado, se tornam mais dominantes do que as forças de atrito, a variação nas forças de atrito terá menos impacto relativo no torque disponível para a expulsão e portanto afetará a velocidade modestamente. Geralmente, sempre que a resistência no dispositivo aumenta - seja durante a dosagem devido à fricção e tolerâncias dos componentes ou devido a uma viscosidade mais elevada de fármaco - a velocidade no dispositivo diminui. No entanto, devido à dependência da velocidade do amortecedor, uma diminuição infinitesimal na velocidade leva a um torque de amortecimento mais baixo, que por seu turno libera torque disponível para ultrapassar a resistência aumentada.

[0062] Como mostrado nas Figs. 24-26, as variações entre atrito do êmbolo, torque requerido para expulsar o fármaco e torque absorvido pelo amortecedor são adicionadas para proporcionar um requisito de torque nominal de entrada. É notado que as contribuições de torque no dispositivo não estão limitadas a estes termos proporcionados. Como o amortecedor dissipa uma quantidade substancial de torque, a mola é dimensionada maior do que se nenhum amortecedor fosse usado. Os termos dependentes da velocidade (i.e., Tamortecedor e Tfármaco) dissipam a maior parte da energia no dispositivo.

[0063] Como uma pequena diminuição na velocidade corresponde a uma grande diminuição no torque do amortecedor (e vice- versa), somente uma mudança mínima no torque disponível para expulsão do fármaco é observada. Isto é ilustrado nas Figs. 25 e 26: no caso 1, mostrado na Fig. 25, o atrito está na extremidade inferior da gama esperada, o que faz com que os termos viscosos aumentem em magnitude devido a mais torque disponível, onde o termo amortecedor absorverá a maioria do torque enquanto o torque disponível para expulsão do fármaco aumenta somente ligeiramente. Isto resulta em um tempo de dosagem somente ligeiramente mais rápido. Reciprocamente, no caso 2 ilustrado na Fig. 26, um atrito aumentado resulta no torque do amortecedor diminuindo substancialmente, enquanto o torque disponível para expulsão do fármaco diminui somente ligeiramente, originando assim um tempo de dosagem somente ligeiramente mais longo. Em dispositivos sem mecanismos amortecedores, uma percentagem substancial do torque de entrada é usada para ultrapassar o atrito no sistema. A variação na fricção adicionará ou subtrairá substancialmente o torque disponível para a parte de expulsão. Elevadas flutuações podem portanto ser esperadas no momento de dosagem.

[0064] Considerando Fig. 27, um exemplo da elevada sensibilidade é ilustrado por cálculos de modelo. As primeiras duas colunas A e B ilustram a gama de tempos de dosagem para uma gama de valores de atrito onde um mecanismo amortecedor mecânico é usado. Ambos os dispositivos de variante de fármaco de elevada viscosidade (coluna A) e baixa viscosidade (coluna B) exibem uma variação estreita no tempo de dosagem graças ao amortecedor. Para as variantes sem um amortecedor (colunas C e D), a variabilidade é similarmente baixa para variantes de fármaco de elevada viscosidade. Isto é atribuído à elevada proporção do torque de entrada gasto na expulsão do fármaco em relação ao torque usado para ultrapassar o atrito constante. No entanto, para a variante de fármaco de baixa viscosidade (coluna D), onde nenhum amortecedor é usado, o tempo de dosagem varia dramaticamente com a variação de atrito. Adicionalmente à elevada sensibilidade do tempo de dosagem na direção da variabilidade de atrito, em termos de uma plataforma de dispositivo, qualquer mudança na viscosidade do fármaco mudará substancialmente os requisitos de torque de entrada se nenhum amortecedor for usado. Portanto, de modo a alcançar a janela desejada de tempo de execução, um número mais elevado de molas de energia seria requerido. Ter um amortecedor, por outro lado, introduz o fenômeno de tamponamento à custa de uma mola ligeiramente maior.

[0065] Adicionalmente, certos materiais podem impactar estas forças. Por exemplo, quando se usa uma seringa de vidro, devido à siloconização do cilindro e da rolha, pode existir uma menor força de deslizamento e menor variação da força de deslizamento em relação às seringas de plástico. Quando se administram fármacos tendo elevada viscosidade, a resistência do fluxo através da agulha tende a ser o maior contribuinte para o tempo global de injeção. No entanto, quando se administram fármacos tendo viscosidades e volumes baixos, a força de deslizamento (e sua variabilidade relativa) pode ser um grande contribuinte para a força total requerida no sistema.

[0066] Assim configurados, os desenhos de amortecedores acima podem reduzir o número de variantes de mola requeridas em uma plataforma de autoinjetor, podem melhorar a consistência dos tempos de dosagem para os usuários e podem reduzir os riscos de quebras da seringa. Como variações mínimas no desempenho da mola e/ou viscosidade do fármaco podem ter um impacto significativo quando se usam fármacos de baixa viscosidade, os mecanismos amortecedores descritos aqui desaceleram todos os tempos de dosagem, requerendo deste modo menos variantes de mola. Quando se usam fármacos tendo elevada viscosidade, os mecanismos amortecedores descritos aqui têm um efeito maior na velocidade de impacto da haste de êmbolo, especialmente quando se administram produtos de fármaco de baixo volume. O mecanismo amortecedor reduzirá a velocidade de impacto da haste de êmbolo até um nível mais seguro para reduzir o risco de danificar a seringa. Os mecanismos amortecedores descritos aqui requerem menos peças, auxiliando deste modo na montagem e redução de custos. Adicionalmente, os mecanismos amortecedores descritos não dependem do atrito de superfície e mecanismos de movimento relativamente complexos e assim reduzem adicionalmente as complexidades do sistema.

[0067] A descrição acima descreve várias montagens, dispositivos e métodos para uso com um dispositivo de administração de fármaco. Deve ser claro que as montagens, dispositivos de administração de fármaco ou métodos podem adicionalmente compreender o uso de um medicamento listado abaixo com a ressalva de que a seguinte lista não deve ser considerada como sendo abrangente nem limitante. O medicamento estará contido em um reservatório. Em alguns casos, o reservatório é um recipiente primário que é preenchido ou pré-cheio para tratamento com o medicamento. O recipiente primário pode ser um cartucho ou uma seringa pré-cheia.

[0068] Por exemplo, o dispositivo de administração de fármaco ou mais especificamente o reservatório do dispositivo pode ser preenchido com fatores estimuladores de colônias, tais como fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). Tais agentes de G-CSF incluem, mas não estão limitados a, Neupogen® (filgrastim) e Neulasta® (pegfilgrastim). Em várias outras modalidades, o dispositivo de administração de fármaco pode ser usado com vários produtos farmacêuticos, tais como um agente estimulador da eritropoiese (ESA), que pode estar em uma forma líquida ou liofilizada. Um ESA é qualquer molécula que estimula a eritropoiese, tal como Epogen® (epoetina alfa), Aranesp® (darbepoetina alfa), Dynepo® (epoetina delta), Mircera® (metióxi polietilenoglicol-epoetina beta), Hematide®, MRK-2578, INS-22, Retacrit® (epoetina zeta), Neorecormon® (epoetina beta), Silapo® (epoetina zeta), Binocrit® (epoetina alfa), epoetina alfa Hexal, Abseamed® (epoetina alfa), Ratioepo® (epoetina teta), Eporatio® (epoetina teta), Biopoin® (epoetina teta), epoetina alfa, epoetina beta, epoetina zeta, epoetina teta e epoetina delta, bem como as moléculas ou suas variantes ou análogos como divulgado nas seguintes patentes ou pedidos de patente, cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade: Patentes dos E.U.A. N.os 4,703,008; 5,441,868; 5,547,933; 5,618,698; 5,621,080; 5,756,349; 5,767,078; 5,773,569; 5,955,422; 5,986,047; 6,583,272; 7,084,245; e 7,271,689; e Publicações PCT N.os WO 91/05867; WO 95/05465; WO 96/40772; WO 00/24893; WO 01/81405; e WO 2007/136752.

[0069] Um ESA pode ser uma proteína estimuladora da eritropoiese. Como usado aqui, “proteína estimuladora da eritropoiese” significa qualquer proteína que causa diretamente ou indiretamente ativação do receptor da eritropoietina, por exemplo, por ligação ao e causando dimerização do receptor.

As proteínas estimuladoras da eritropoiese incluem eritropoietina e suas variantes, análogos ou derivados que se ligam ao e ativam o receptor da eritropoietina; anticorpos que se ligam ao receptor da eritropoietina e ativam o receptor; ou peptídeos que se ligam ao e ativam o receptor da eritropoietina.

As proteínas estimuladoras da eritropoiese incluem, mas não estão limitadas a, epoetina alfa, epoetina beta, epoetina delta, epoetina ómega, epoetina iota, epoetina zeta e seus análogos, eritropoetina peguilada, eritropoietina carbamilada, peptídeos miméticos (incluindo EMP1/hematida) e anticorpos miméticos.

Proteínas estimuladores da eritropoiese exemplificativas incluem eritropoietina, darbepoetina, variantes agonistas da eritropoietina e peptídeos ou anticorpos que se ligam ao e ativam o receptor da eritropoietina (e incluem compostos relatados nas Publicações dos E.U.A.

N.os 2003/0215444 e 2006/0040858, as divulgações de cada uma das quais são incorporadas aqui por referência em sua totalidade) bem como moléculas de eritropoietina ou suas variantes ou análogos como divulgado nas seguintes patentes ou pedidos de patente, que são cada um aqui incorporados por referência em sua totalidade: Patentes dos E.U.A.

N.os 4,703,008; 5,441,868; 5,547,933; 5,618,698; 5,621,080; 5,756,349; 5,767,078; 5,773,569; 5,955,422; 5,830,851; 5,856,298; 5,986,047; 6,030,086; 6,310,078; 6,391,633; 6,583,272; 6,586,398; 6,900,292; 6,750,369; 7,030,226; 7,084,245; e 7,217,689; Publicações dos E.U.A.

N.os 2002/0155998; 2003/0077753; 2003/0082749; 2003/0143202; 2004/0009902; 2004/0071694; 2004/0091961; 2004/0143857; 2004/0157293; 2004/0175379; 2004/0175824; 2004/0229318; 2004/0248815; 2004/0266690; 2005/0019914; 2005/0026834; 2005/0096461; 2005/0107297; 2005/0107591; 2005/0124045; 2005/0124564; 2005/0137329; 2005/0142642; 2005/0143292; 2005/0153879; 2005/0158822; 2005/0158832; 2005/0170457; 2005/0181359; 2005/0181482; 2005/0192211; 2005/0202538;

2005/0227289; 2005/0244409; 2006/0088906; e 2006/0111279; e Publicações PCT N.os WO 91/05867; WO 95/05465; WO 99/66054; WO 00/24893; WO 01/81405; WO 00/61637; WO 01/36489; WO 02/014356; WO 02/19963; WO 02/20034; WO 02/49673; WO 02/085940; WO 03/029291; WO 2003/055526; WO 2003/084477; WO 2003/094858; WO 2004/002417; WO 2004/002424; WO 2004/009627; WO 2004/024761; WO 2004/033651; WO 2004/035603; WO 2004/043382; WO 2004/101600; WO 2004/101606; WO 2004/101611; WO 2004/106373; WO 2004/018667; WO 2005/001025; WO 2005/001136; WO 2005/021579; WO 2005/025606; WO 2005/032460; WO 2005/051327; WO 2005/063808; WO 2005/063809; WO 2005/070451; WO 2005/081687; WO 2005/084711; WO 2005/103076; WO 2005/100403; WO 2005/092369; WO 2006/50959; WO 2006/02646; e WO 2006/29094.

[0070] Exemplos de outros produtos farmacêuticos para uso com o dispositivo podem incluir, mas não estão limitados a, anticorpos tais como Vectibix® (panitumumab), Xgeva™ (denosumab) e Prolia™ (denosamab); outros agentes biológicos tais como Enbrel® (etanercept, receptor de TNF/proteína de fusão de Fc, bloqueador de TNF), Neulasta® (pegfilgrastim, filgastrim peguilado, G-CSF peguilado, hu-Met-G-CSF peguilado), Neupogen® (filgrastim, G-CSF, hu-MetG-CSF) e Nplate® (romiplostim); fármacos de pequenas moléculas tais como Sensipar® (cinacalcet). O dispositivo pode ser também usado com um anticorpo terapêutico, um polipeptídeo, uma proteína ou outro químico, tal como um ferro, por exemplo, ferumoxitol, dextranos de ferro, gliconato férrico e sacarose de ferro. O produto farmacêutico pode estar na forma líquida ou ser reconstituído a partir da forma liofilizada.

[0071] Entre proteínas ilustrativas particulares estão as proteínas específicas estabelecidas abaixo, incluindo suas fusões, fragmentos, análogos, variantes ou derivados:

Anticorpos específicos de OPGL, pepticorpos e proteínas relacionadas e similares (também referidos como anticorpos específicos de RANKL, pepticorpos e similares), incluindo anticorpos específicos de OPGL totalmente humanizados e humanos, particularmente anticorpos monoclonais totalmente humanizados, incluindo mas não se limitando aos anticorpos descritos na Publicação PCT N.º WO 03/002713, que é incorporada aqui em sua totalidade quanto aos anticorpos específicos de OPGL e proteínas relacionadas com anticorpos, particularmente aqueles tendo as sequências especificadas aí, particularmente aquelas, mas não se limitando àquelas, indicadas aí: 9H7; 18B2; 2D8; 2E11; 16E1; e 22B3, incluindo os anticorpos específicos de OPGL tendo a cadeia leve do número de identificação de sequência:2 como estabelecido aí na Figura 2 e/ou a cadeia pesada do número de identificação de sequência:4, como estabelecido aí na Figura 4, cada um dos quais é individualmente e especificamente incorporado por referência aqui em sua totalidade totalmente como divulgado na publicação anterior; Proteínas de ligação à miostatina, pepticorpos e proteínas relacionadas e similares, incluindo pepticorpos específicos da miostatina, particularmente aqueles descritos na Publicação dos E.U.A.

N.º 2004/0181033 e Publicação PCT N.º WO 2004/058988, que são incorporadas por referência aqui em sua totalidade particularmente em partes pertinentes a pepticorpos específicos da miostatina, incluindo mas não se limitando a pepticorpos da família mTN8-19, incluindo aqueles de números de identificação de sequência:305-351, incluindo TN8-19-1 até TN8-19-40, TN8-19 con1 e TN8-19 con2; pepticorpos da família mL2 dos números de identificação de sequência:357-383; a família mL15 dos números de identificação de sequência:384-409; a família mL17 dos números de identificação de sequência:410-438; a família mL20 dos números de identificação de sequência:439-446; a família mL21 dos números de identificação de sequência:447-452; a família mL24 dos número de identificação de sequência:453-454; e aqueles dos números de identificação de sequência:615-631, cada um dos quais é individualmente e especificamente incorporado por referência aqui em sua totalidade totalmente como divulgado na publicação anterior; Anticorpos específicos do receptor IL-4, pepticorpos e proteínas relacionadas e similares, particularmente aqueles que inibem as atividades mediadas por ligação de IL-4 e/ou IL-13 ao receptor, incluindo aqueles descritos na Publicação PCT N.º WO 2005/047331 ou Pedido PCT N.º PCT/US2004/37242 e na Publicação dos E.U.A.

N.º 2005/112694, que são incorporados aqui por referência em sua totalidade particularmente em partes pertinentes a anticorpos específicos do receptor de IL-4, particularmente tais anticorpos como são descritos aí, particularmente, e sem limitação, aqueles designados aí: L1H1; L1H2; L1H3; L1H4; L1H5; L1H6; L1H7; L1H8; L1H9; L1H10; L1H11; L2H1; L2H2; L2H3; L2H4; L2H5; L2H6; L2H7; L2H8; L2H9; L2H10; L2H11; L2H12; L2H13; L2H14; L3H1; L4H1; L5H1; L6H1, cada um dos quais é individualmente e especificamente incorporado por referência aqui em sua totalidade totalmente como divulgado na publicação anterior; Anticorpos específicos do receptor 1 de interleucina 1 (“IL1-R1”), pepticorpos e proteínas relacionadas e similares, incluindo aqueles mas não se limitando àqueles descritos na Publicação dos E.U.A.

N.º 2004/097712, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade em partes pertinentes a proteínas de ligação específicas de IL1-R1, anticorpos monoclonais em particular, especialmente, sem limitação, aqueles designados aí: 15CA, 26F5, 27F2, 24E12 e 10H7, cada um dos quais é incorporado individualmente e especificamente por referência aqui em sua totalidade totalmente como divulgado na publicação mencionada acima;

Anticorpos específicos de Ang2, pepticorpos e proteínas relacionadas e similares, incluindo aqueles mas não se limitando àqueles descritos na Publicação PCT N.º WO 03/057134 e Publicação dos E.U.A.

N.º 2003/0229023, cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes a anticorpos específicos de Ang2 e pepticorpos e similares, especialmente aqueles das sequências descritas aí e incluindo mas não se limitando a: L1(N); L1(N) WT; L1(N) 1K WT; 2xL1(N); 2xL1(N) WT; Con4 (N), Con4 (N) 1K WT, 2xCon4 (N) 1K; L1C; L1C 1K; 2xL1C; Con4C; Con4C 1K; 2xCon4C 1K; Con4-L1 (N); Con4-L1C; TN-12-9 (N); C17 (N); TN8-8(N); TN8-14 (N); Con 1 (N), incluindo também anticorpos anti-Ang 2 e formulações tais como aquelas descritas na Publicação PCT N.º WO 2003/030833 que é incorporada aqui por referência em sua totalidade quanto aos mesmos, particularmente Ab526; Ab528; Ab531; Ab533; Ab535; Ab536; Ab537; Ab540; Ab543; Ab544; Ab545; Ab546; A551; Ab553; Ab555; Ab558; Ab559; Ab565; AbF1AbFD; AbFE; AbFJ; AbFK; AbG1D4; AbGC1E8; AbH1C12; AblA1; AblF; AblK, AblP; e AblP, nas suas várias permutações como descrito aqui, cada um dos quais é individualmente e especificamente incorporado por referência aqui em sua totalidade totalmente como divulgado na publicação anterior; Anticorpos específicos de NGF, pepticorpos e proteínas relacionadas e similares incluindo, em particular, aqueles mas não se limitando àqueles descritos na Publicação dos E.U.A.

N.º 2005/0074821 e Patente dos E.U.A.

N.º 6,919,426, que são incorporadas aqui por referência em sua totalidade particularmente quanto a anticorpos específicos de NGF e proteínas relacionadas a este respeito, incluindo em particular os, mas não se limitando aos, anticorpos específicos de NGF aí designados 4D4, 4G6, 6H9, 7H2, 14D10 e 14D11, cada um dos quais é individualmente e especificamente incorporado por referência aqui em sua totalidade totalmente como divulgado na publicação anterior;

Anticorpos específicos de CD22, pepticorpos e proteínas relacionadas e similares, tais como aqueles descritos na Patente dos E.U.A.

N.º 5,789,554, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade quanto a anticorpos específicos de CD22 e proteínas relacionadas, particularmente anticorpos específicos de CD22 humanos, tais como mas não se limitando a anticorpos humanizados e totalmente humanos, incluindo mas não se limitando a anticorpos monoclonais humanizados e totalmente humanos, particularmente incluindo mas não se limitando a anticorpos IgG específicos de CD22 humanos, tais como, por exemplo, um dímero de um dissulfureto de cadeia gama de hLL2 monoclonal de humano-camundongo ligado a uma cadeia capa de hLL2 monoclonal de humano-camundongo, incluindo mas se limitando ao, por exemplo, anticorpo totalmente humanizado específico de CD22 humano em Epratuzumab, número de registro CAS 501423-23-0; Anticorpos específicos de receptores de IGF-1, pepticorpos e proteínas relacionadas e similares, tais como aqueles descritos na Publicação PCT N.º WO 06/069202, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade quanto a anticorpos específicos de receptores de IGF-1 e proteínas relacionadas, incluindo mas não se limitando aos anticorpos específicos de IGF-1 aí designados L1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, L7H7, L8H8, L9H9, L10H10, L11H11, L12H12, L13H13, L14H14, L15H15, L16H16, L17H17, L18H18, L19H19, L20H20, L21H21, L22H22, L23H23, L24H24, L25H25, L26H26, L27H27, L28H28, L29H29, L30H30, L31H31, L32H32, L33H33, L34H34, L35H35, L36H36, L37H37, L38H38, L39H39, L40H40, L41H41, L42H42, L43H43, L44H44, L45H45, L46H46, L47H47, L48H48, L49H49, L50H50, L51H51, L52H52 e seus fragmentos de ligação a IGF-1R e derivados, cada um dos quais é individualmente e especificamente incorporado por referência aqui em sua totalidade totalmente como divulgado na publicação anterior;

Também entre exemplos não limitantes de anticorpos anti-IGF- 1R para uso nos métodos e composições da presente invenção são cada um daqueles e todos aqueles descritos em: (i) Publicações dos E.U.A.

N.º 2006/0040358 (publicada a 23 de fevereiro de 2006), 2005/0008642 (publicada a 13 de janeiro de 2005), 2004/0228859 (publicada a 18 de novembro de 2004), incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, anticorpo 1A (Depósito DSMZ N.º DSM ACC 2586), anticorpo 8 (Depósito DSMZ N.º DSM ACC 2589), anticorpo 23 (Depósito DSMZ N.º DSM ACC 2588) e anticorpo 18 como descrito aí; (ii) Publicação PCT N.º WO 06/138729 (publicada a 28 de dezembro de 2006) e WO 05/016970 (publicada a 24 de fevereiro de 2005) e Lu et al. (2004), J.

Biol.

Chem. 279: 2856-2865, incluindo mas não se limitando a anticorpos 2F8, A12 e IMC-A12 como descrito aí; (iii) Publicação PCT N.º WO 07/012614 (publicada a 1 de fevereiro de 2007), WO 07/000328 (publicada a 4 de janeiro de 2007), WO 06/013472 (publicada a 9 de fevereiro de 2006), WO 05/058967 (publicada a 30 de junho de 2005) e WO 03/059951 (publicada a 24 de julho de 2003); (iv) Publicação dos E.U.A.

N.º 2005/0084906 (publicada a 21 de abril de 2005), incluindo mas não se limitando a anticorpo 7C10, anticorpo quimérico C7C10, anticorpo h7C10, anticorpo 7H2M, anticorpo quimérico *7C10, anticorpo GM 607, anticorpo humanizado 7C10 versão 1, anticorpo humanizado 7C10 versão 2, anticorpo humanizado 7C10 versão 3 e anticorpo 7H2HM, como descrito aí; (v) Publicações dos E.U.A.

N.os 2005/0249728 (publicada a 10 de novembro de 2005), 2005/0186203 (publicada a 25 de agosto de 2005), 2004/0265307 (publicada a 30 de dezembro de 2004) e 2003/0235582 (publicada a 25 de dezembro de 2003) e Maloney et al. (2003), Cancer Res. 63: 5073-5083, incluindo mas não se limitando a anticorpo EM164, EM164 ressurgido, EM164 humanizado, huEM164 v1.0, huEM164 v1.1, huEM164 v1.2 e huEM164 v1.3 como descrito aí; (vi) Patente dos E.U.A. N.º 7,037,498 (publicada a 2 de maio de 2006), Publicações dos E.U.A. N.os 2005/0244408 (publicada a 30 de novembro de 2005) e 2004/0086503 (publicada a 6 de maio de 2004) e Cohen, et al. (2005), Clinical Cancer Res. 11: 2063-2073, p. ex., anticorpo CP-751,871, incluindo mas não se limitando a cada um dos anticorpos produzidos pelos hibridomas tendo os números de acesso ATCC PTA-2792, PTA-2788, PTA-2790, PTA-2791, PTA-2789., PTA-2793 e anticorpos 2.12.1,

2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2 e 4.17.3, como descrito aí; (vii) Publicações dos E.U.A. N.os 2005/0136063 (publicada a 23 de junho de 2005) e 2004/0018191 (publicada a 29 de janeiro de 2004), incluindo mas não se limitando a anticorpo 19D12 e um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada codificada por um polinucleotídeo no plasmídeo 15H12/19D12 HCA (γ4), depositado na ATCC sob o número PTA- 5214 e uma cadeia leve codificada por um polinucleotídeo no plasmídeo 15H12/19D12 LCF (κ), depositado na ATCC sob o número PTA-5220, como descrito aí; e (viii) Publicação dos E.U.A. N.º 2004/0202655 (publicada a 14 de outubro de 2004), incluindo mas não se limitado a anticorpos PINT-6A1, PINT-7A2, PINT-7A4, PINT-7A5, PINT-7A6, PINT-8A1., PINT-9A2, PINT- 11A1, PINT-11A2, PINT-11A3, PINT-11A4, PINT-11A5, PINT-11A7, PINT- 11A12, PINT-12A1, PINT-12A2, PINT-12A3, PINT-12A4, e PINT-12A5, como descrito aí; cada um dos e todos os quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade, particularmente quanto aos anticorpos. pepticorpos e proteínas relacionadas e similares mencionados acima que visam receptores de IGF-1; Anticorpos específicos da proteína 1 relacionada com B-7, pepticorpos, proteínas relacionadas e similares (“B7RP-1”, também é referido na literatura como B7H2, ICOSL, B7h, e CD275), particularmente anticorpos monoclonais IgG2 totalmente humanos específicos de B7RP, particularmente anticorpo monoclonal IgG2 totalmente humano que se liga a um epítopo no primeiro domínio tipo imunoglobulina de B7RP-1, especialmente aqueles que inibem a interação de B7RP-1 com seu receptor natural, ICOS, em células T ativadas em particular, especialmente, em todos os aspectos anteriores, aqueles divulgados na Publicação dos E.U.A.

N.º 2008/0166352 e Publicação PCT N.º WO 07/011941, que são incorporadas aqui por referência em sua totalidade quanto a tais anticorpos e proteínas relacionadas, incluindo mas não se limitando a anticorpos designados aí como se segue: 16H (tendo sequências variáveis de cadeia leve e variáveis de cadeia pesada número de identificação de sequência:1 e número de identificação de sequência:7 respectivamente aí); 5D (tendo sequências variáveis de cadeia leve e variáveis de cadeia pesada número de identificação de sequência:2 e número de identificação de sequência:9 respectivamente aí); 2H (tendo sequências variáveis de cadeia leve e variáveis de cadeia pesada número de identificação de sequência:3 e número de identificação de sequência:10 respectivamente aí); 43H (tendo sequências variáveis de cadeia leve e variáveis de cadeia pesada número de identificação de sequência:6 e número de identificação de sequência:14 respectivamente aí); 41H (tendo sequências variáveis de cadeia leve e variáveis de cadeia pesada número de identificação de sequência:5 e número de identificação de sequência:13 respectivamente aí); e 15H (tendo sequências variáveis de cadeia leve e variáveis de cadeia pesada número de identificação de sequência:4 e número de identificação de sequência:12 respectivamente aí), cada um dos quais é individualmente e especificamente incorporada por referência aqui em sua totalidade totalmente como divulgado na publicação anterior;

Anticorpos específicos de IL-15, pepticorpos e proteínas relacionadas e similares, tais como, em particular, anticorpos monoclonais humanizados, particularmente anticorpos tais como aqueles divulgados nas Publicações dos E.U.A.

N.os 2003/0138421; 2003/023586; e 2004/0071702; e Patente dos E.U.A.

N.º 7,153,507, cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade quanto a anticorpos específicos de IL-15 e proteínas relacionadas, incluindo pepticorpos, incluindo particularmente, por exemplo, mas não se limitando a, anticorpos contra IL-15 HuMax e proteínas relacionadas, tais como, por exemplo, 146B7; Anticorpos específicos de IFN gama, pepticorpos, proteínas relacionadas e similares, especialmente anticorpos específicos de IFN gama humanos, particularmente anticorpos anti-IFN gama totalmente humanos, tais como, por exemplo, aqueles descritos na Publicação dos E.U.A.

N.º 2005/0004353, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade quanto a anticorpos específicos de IFN gama, particularmente, por exemplo, os anticorpos aí designados 1118; 1118*; 1119; 1121; e 1121*. As sequências inteiras das cadeias pesadas e leves de cada um destes anticorpos, bem como as sequências de suas regiões variáveis de cadeia pesada e leve e regiões determinantes da complementaridade, são cada uma individualmente e especificamente incorporadas por referência aqui em sua totalidade totalmente como divulgado na publicação anterior e em Thakur et al. (1999), Mol.

Immunol. 36: 1107-1115. Adicionalmente, a descrição das propriedades destes anticorpos proporcionada na publicação anterior é também incorporada por referência aqui em sua totalidade.

Anticorpos específicos incluem aqueles tendo a cadeia pesada do número de identificação de sequência:17 e a cadeia leve do número de identificação de sequência:18; aqueles tendo a região variável de cadeia pesada do número de identificação de sequência:6 e a região variável de cadeia leve do número de identificação de sequência:8; aqueles tendo a cadeia pesada do número de identificação de sequência:19 e a cadeia leve do número de identificação de sequência:20; aqueles tendo a região variável de cadeia pesada do número de identificação de sequência:10 e a região variável de cadeia leve do número de identificação de sequência:12; aqueles tendo a cadeia pesada do número de identificação de sequência:32 e a cadeia leve do número de identificação de sequência:20; aqueles tendo a região variável de cadeia pesada do número de identificação de sequência:30 e a região variável de cadeia leve do número de identificação de sequência:12; aqueles tendo a sequência de cadeia pesada do número de identificação de sequência:21 e a sequência de cadeia leve do número de identificação de sequência:22; aqueles tendo a região variável de cadeia pesada do número de identificação de sequência:14 e a região variável de cadeia leve do número de identificação de sequência:16; aqueles tendo a cadeia pesada do número de identificação de sequência:21 e a cadeia leve do número de identificação de sequência:33; e aqueles tendo a região variável de cadeia pesada do número de identificação de sequência:14 e a região variável de cadeia leve do número de identificação de sequência:31, como divulgado na publicação anterior.

Um anticorpo específico contemplado é o anticorpo 1119 como divulgado na publicação dos E.U.A. anterior e tendo uma cadeia pesada completa do número de identificação de sequência:17 como divulgado aí e tendo uma cadeia leve completa do número de identificação de sequência:18 como divulgado aí; Anticorpos específicos de TALL-1, pepticorpos e as proteínas relacionadas e similares, e outras proteínas de ligação específicas de TALL, tais como aquelas descritas nas Publicações dos E.U.A.

N.os 2003/0195156 e 2006/0135431, cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade quanto a proteínas de ligação a TALL-1, particularmente as moléculas das Tabelas 4 e 5B, cada um dos quais é individualmente e especificamente incorporado por referência aqui em sua totalidade totalmente como divulgado nas publicações anteriores; Anticorpos específicos da hormona da paratireoide (“PTH”), pepticorpos e proteínas relacionadas e similares, tais como aqueles descritos na Patente dos E.U.A.

N.º 6,756,480, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes a proteínas que se ligam a PTH; Anticorpos específicos do receptor da trombopoietina (“TPO-R”), pepticorpos e proteínas relacionadas e similares, tais como aqueles descritos na Patente dos E.U.A.

N.º 6,835,809, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes a proteínas que se ligam a TPO-R; Anticorpos específicos do fator de crescimento de hepatócitos (“HGF”), pepticorpos e proteínas relacionadas e similares, incluindo aqueles que visam o eixo HGF/SF:cMet (HGF/SF:c-Met), tais como os anticorpos monoclonais totalmente humanos que neutralizam o fator de crescimento/dispersão de hepatócitos (HGF/SF) descritos na Publicação dos E.U.A.

N.º 2005/0118643 e Publicação PCT N.º WO 2005/017107, huL2G7 descrito na Patente dos E.U.A.

N.º 7,220,410 e OA-5d5 descrito nas Patentes dos E.U.A.

N.os 5,686,292 e 6,468,529 e Publicação PCT N.º WO 96/38557, cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes a proteínas que se ligam a HGF; Anticorpos específicos de TRAIL-R2, pepticorpos, proteínas relacionadas e similares, tais como aqueles descritos na Patente dos E.U.A.

N.º 7,521,048, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes a proteínas que se ligam a TRAIL-R2; Anticorpos específicos da activina A, pepticorpos, proteínas relacionadas e similares, incluindo aqueles, mas não se limitando àqueles, descritos na Publicação dos E.U.A.

N.º 2009/0234106, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes a proteínas que se ligam à Activina A; Anticorpos específicos de TGF-beta, pepticorpos, proteínas relacionadas e similares, incluindo aqueles, mas não se limitando àqueles, descritos nas Patentes dos E.U.A.

N.os 6,803,453 e Publicação dos E.U.A.

N.º 2007/0110747, cada uma das quais é aqui incorporada por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes a proteínas que se ligam a TGF-beta; Anticorpos específicos da proteína beta-amiloide, pepticorpos, proteínas relacionadas e similares, incluindo aqueles, mas não se limitando àqueles descritos na Publicação PCT N.º WO 2006/081171, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes a proteínas que se ligam às proteínas beta-amiloides.

Um anticorpo contemplado é um anticorpo tendo uma região variável de cadeia pesada compreendendo o número de identificação de sequência:8 e uma região variável de cadeia leve tendo o número de identificação de sequência:6 como divulgado na publicação anterior; Anticorpos específicos de c-kit, pepticorpos, proteínas relacionadas e similares, incluindo aqueles mas não se limitando àqueles descritos na Publicação dos E.U.A.

N.º 2007/0253951, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes a proteínas que se ligam a c-Kit e/ou outros receptores do fator de células- tronco; Anticorpos específicos de OX40L, pepticorpos, proteínas relacionadas e similares, incluindo aqueles mas não se limitando àqueles descritos na Publicação dos E.U.A.

N.º 2006/0002929, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes a proteínas que se ligam a OX40L e/ou outros ligantes do receptor de OX40L; e

Outras proteínas exemplificativas, incluindo Activase® (alteplase, tPA); Aranesp® (darbepoetina alfa); Epogen® (epoetina alfa ou eritropoietina); GLP-1, Avonex® (interferão beta-1a); Bexxar® (tositumomab, anticorpo monoclonal anti-CD22); Betaseron® (interferon-beta); Campath® (alemtuzumab, anticorpo monoclonal anti-CD52); Dynepo® (epoetina delta); Velcade® (bortezomib); MLN0002 (mAb anti-α4ß7); MLN1202 (mAb contra o receptor de quimioquina anti-CCR2); Enbrel® (etanercept, receptor de TNF/proteína de fusão de Fc, bloqueador de TNF); Eprex® (epoetina alfa); Erbitux® (cetuximab, anti-EGFR/HER1/c-ErbB-1); Genotropin® (somatropina, Hormônio do Crescimento Humano); Herceptin® (trastuzumab, mAb contra o receptor anti-HER2/neu (erbB2)); Humatrope® (somatropina, Hormônio do Crescimento Humano); Humira® (adalimumab); insulina em solução; Infergen® (interferon alfacon-1); Natrecor® (nesiritida; peptídeo natriurético recombinante tipo B humano (hBNP); Kineret® (anakinra); Leukine® (sargamostim, rhuGM-CSF); LymphoCide® (epratuzumab, mAb anti-CD22); Benlysta™ (Linfostato B, belimumab, mAb anti- BlyS); Metalyse® (tenecteplase, análogo de t-PA); Mircera® (metóxi polietilenoglicol-epoetina beta); Mylotarg® (ozogamicina de gemtuzumab); Raptiva® (efalizumab); Cimzia® (certolizumab pegol, CDP 870); Soliris™ (eculizumab); pexelizumab (anti-complemento C5); Numax® (MEDI-524); Lucentis® (ranibizumab); Panorex® (17-1A, edrecolomab); Trabio® (lerdelimumab); TheraCim hR3 (nimotuzumab); Omnitarg (pertuzumab, 2C4); Osidem® (IDM-1); OvaRex® (B43.13); Nuvion® (visilizumab); mertansina de cantuzumab (huC242-DM1); NeoRecormon® (epoetina beta); Neumega® (oprelvequina, interleucina-11 humana); Neulasta® (filgastrim peguilado, G-CSF peguilado, hu-Met-G-CSF peguilado); Neupogen® (filgrastim, G-CSF, hu-MetG-CSF); Orthoclone OKT3® (muromonab-CD3, anticorpo monoclonal anti-CD3); Procrit® (epoetina alfa); Remicade® (infliximab, anticorpo monoclonal anti-TNFα); Reopro® (abciximab, anticorpo monoclonal antirreceptor Ilb/Ilia de GP);

Actemra® (mAb anti-receptor de IL6); Avastin® (bevacizumab), HuMax-CD4 (zanolimumab); Rituxan® (rituximab, mAb anti-CD20); Tarceva® (erlotinib); Roferon-A®- (interferon alfa-2a); Simulect® (basiliximab); Prexige® (lumiracoxib); Synagis® (palivizumab); 146B7-CHO (anticorpo anti-IL15, ver Patente dos E.U.A.

N.º 7,153,507); Tysabri® (natalizumab, mAb anti- α4integrina); Valortim® (MDX-1303, mAb antiantígeno protetor de B. anthracis); ABthrax™; Vectibix® (panitumumab); Xolair® (omalizumab); ETI211 (mAb anti-MRSA); armadilha de IL-1 (a porção de Fc de IgG1 humana e os domínios extracelulares de ambos os componentes do receptor de IL-1 (o receptor Tipo I e a proteína acessória do receptor)); armadilha de VEGF (domínios Ig de VEGFR1 fundidos a Fc de IgG1); Zenapax® (daclizumab); Zenapax® (daclizumab, mAb anti-IL-2Rα); Zevalin® (tiuxetano de ibritumomab); Zetia® (ezetimiba); Orencia® (atacicept, TACI-Ig); anticorpo monoclonal anti-CD80 (galiximab); mAb anti-CD23 (lumiliximab); BR2-Fc (proteína de fusão huBR3/huFc, antagonista de BAFF solúvel); CNTO 148 (golimumab, mAb anti-TNFα); HGS-ETR1 (mapatumumab; mAb anti- Receptor-1 de TRAIL humano); HuMax-CD20 (ocrelizumab, mAb humano anti-CD20); HuMax-EGFR (zalutumumab); M200 (volociximab, mAb anti- α5β1 integrina); MDX-010 (ipilimumab, mAb anti-CTLA-4 e VEGFR-1 (IMC- 18F1); mAb anti-BR3; mAbs anti-Toxina A e Toxina B C de C. difficile MDX- 066 (CDA-1) e MDX-1388); conjugados dsFv-PE38 anti-CD22 (CAT-3888 e CAT-8015); mAb anti-CD25 (HuMax-TAC); mAb anti-CD3 (NI-0401); adecatumumab; mAb anti-CD30 (MDX-060); MDX-1333 (anti-IFNAR); mAb anti-CD38 (HuMax CD38); mAb anti-CD40L; mAb anti-Cripto; ani-Fibrogénio de Fase I Idiopática de Fibrose Pulmonar CTGF (FG-3019); mAb anti-CTLA4; mAb anti-eotaxina1 (CAT-213); mAb anti-FGF8; mAb antigangliosídeo GD2; mAb antigangliosídeo GM2; mAb humano anti-GDF-8 (MYO-029); mAb anti- Receptor de GM-CSF (CAM-3001); mAb anti-HepC (HuMax HepC); mAb anti-IFNα (MEDI-545, MDX-1103); mAb anti-IGF1R; mAb anti-IGF-1R

(HuMax-Inflam); mAb anti-IL12 (ABT-874); mAb anti-IL12/IL23 (CNTO 1275); mAb anti-IL13 (CAT-354); mAb anti-IL2Ra (HuMax-TAC); mAb anti-Receptor de IL5; mAb antirreceptores de integrina (MDX-018, CNTO 95); mAb anti- Colite ulcerativa IP10 (MDX-1100); anticorpo anti-LLY; BMS-66513; mAb anti-Receptor de Manose/hCGβ (MDX-1307); conjugado dsFv-PE38 antimesotelina (CAT-5001); mAb anti-PD1 (MDX-1106 (ONO-4538)); anticorpo anti-PDGFRα (IMC-3G3); mAb anti-TGFß (GC-1008); mAb humano anti-Receptor-2 de TRAIL (HGS-ETR2); mAb anti-TWEAK; mAb anti-VEGFR/Flt-1; mAb anti-ZP3 (HuMax-ZP3); Anticorpo NVS # 1; e Anticorpo NVS # 2.

[0072] Também incluído pode estar um anticorpo contra a esclerostina, tal como mas não se limitando a romosozumab, blosozumab ou BPS 804 (Novartis). Adicionalmente incluídos podem estar terapêuticos tais como rilotumumab, bixalomer, trebananib, ganitumab, conatumumab, difosfato de motesanib, brodalumab, vidupiprant, panitumumab, denosumab, NPLATE, PROLIA, VECTIBIX ou XGEVA. Adicionalmente pode estar incluído no dispositivo um anticorpo monoclonal (IgG) que se liga à Pró- proteína Convertase Subtilisina/Quexina Tipo 9 (PCSK9) humana. Tais anticorpos específicos de PCSK9 incluem, mas não estão limitados a, Repatha® (evolocumab) e Praluent® (alirocumab), bem como suas moléculas, variantes, análogos ou derivados como divulgado nas seguintes patentes ou pedidos de patentes, cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos: Patente dos E.U.A. N.º 8,030,547, Publicações dos E.U.A. N.º 2013/0064825, WO2008/057457, WO2008/057458, WO2008/057459, WO2008/063382, WO2008/133647, WO2009/100297, WO2009/100318, WO2011/037791, WO2011/053759, WO2011/053783, WO2008/125623, WO2011/072263, WO2009/055783, WO2012/0544438, WO2010/029513, WO2011/111007, WO2010/077854,

WO2012/088313, WO2012/101251, WO2012/101252, WO2012/101253, WO2012/109530 e WO2001/031007.

[0073] Também incluído pode estar talimogene laherparepvec ou outro HSV oncolítico para o tratamento de melanoma ou outros cânceres. Exemplos de HSV oncolítico incluem, mas não estão limitados, a talimogene laherparepvec (Patentes dos E.U.A. N.os 7,223,593 e 7,537,924); OncoVEXGALV/CD (Pat. dos E.U.A. No. 7,981,669); OrienX010 (Lei et al. (2013), World J. Gastroenterol., 19: 5138-5143); G207, 1716; NV1020; NV12023; NV1034 e NV1042 (Vargehes et al. (2002), Cancer Gene Ther., 9 (12): 967-978).

[0074] Estão também incluídos os TIMP. Os TIMP são inibidores teciduais endógenos de metaloproteinases (TIMP) e são importantes em muitos processos naturais. O TIMP-3 é expresso por várias células ou e está presente na matriz extracelular; inibe todas as principais metaloproteases degradadoras da cartilagem e pode desempenhar um papel em papel em muitas doenças degradativas do tecido conjuntivo, incluindo artrite reumatoide e osteoartrite, bem como no câncer e condições cardiovasculares. A sequência de aminoácidos de TIMP-3, e a sequência de ácidos nucleicos de um DNA que codifica TIMP-3, são divulgadas na Patente dos E.U.A. N.º 6,562,596, concedida a 13 de maio de 2003, a divulgação da qual é incorporada por referência aqui. A descrição de mutações de TIMP pode ser encontrada na Publicação dos E.U.A. N.º 2014/0274874 e Publicação PCT N.º WO 2014/152012.

[0075] Estão também incluídos anticorpos antagonistas para o receptor do peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) e molécula de anticorpo biespecífico que visam o receptor de CGRP e outros alvos da dor de cabeça. Informação adicional dizendo respeito a estas moléculas pode ser encontrada no Pedido PCT N.º WO 2010/075238.

[0076] Adicionalmente, anticorpos envolvidos com células T (BiTe®) biespecíficos, p. ex., BLINCYTO® (blinatumomab), podem ser usados no dispositivo. Alternativamente pode ser incluído um agonista de molécula grande de APJ, p. ex., apelina ou seus análogos no dispositivo. Informação dizendo respeito a tais moléculas pode ser encontrada na Publicação PCT N.º WO 2014/099984.

[0077] Em certas modalidades, o medicamento compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma linfopoietina estromal antitímica (TSLP) ou um anticorpo contra o receptor da TSLP. Exemplos de anticorpos anti-TSLP que podem ser usados em tais modalidades incluem aqueles, mas não estão limitados àqueles, descritos nas Patentes dos E.U.A. N.os 7,982,016 e 8,232,372 e Publicação dos E.U.A. N.º 2009/0186022. Exemplos de anticorpos antirreceptores de TSLP incluem aqueles, mas não estão limitados àqueles, descritos na Patente dos E.U.A. N.º 8,101,182. Em modalidades particularmente preferenciais, o medicamento compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-TSLP designado como A5 na Patente dos E.U.A. N.º 7,982,016.

[0078] Embora os dispositivos de administração de fármaco, métodos e seus componentes tenham sido descritos em termos de modalidades exemplificativas, eles não estão limitados às mesmas. A descrição detalhada é para ser interpretada somente como exemplificativa e não descreve todas as possíveis modalidades da invenção porque descrever todas as modalidades possíveis seria impraticável, se não impossível. Podem ser implementadas numerosas modalidades alternativas, utilizando tecnologia atual ou tecnologia desenvolvida após a data de depósito desta patente que ainda cairiam dentro do escopo das reivindicações que definem a invenção. Por exemplo, os componentes descritos aqui com referência a certos tipos de dispositivos de administração de fármaco, tais como dispositivos de administração de fármaco injetores no corpo ou outros tipos de dispositivos de administração de fármaco, podem ser também utilizados em outros tipos de dispositivos de administração de fármacos, tais como dispositivos de administração de fármaco autoinjetores.

[0079] Os peritos na técnica reconhecerão que uma ampla variedade de modificações, alterações e combinações pode ser feita no que diz respeito às modalidades descritas acima sem se afastar do escopo da invenção e que tais modificações, alterações e combinações são para serem vistas como estando dentro do escopo do conceito inventivo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo de administração de fármaco caracterizado por compreender: um alojamento definindo um invólucro tendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e um eixo longitudinal se estendendo entre as suas extremidade proximal e extremidade distal; uma montagem de agulha disposta, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento na sua extremidade proximal, a montagem de agulha compreendendo um cilindro de seringa contendo um medicamento e uma agulha ou uma cânula; uma montagem de acionamento disposta, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento e operacionalmente acoplada à montagem de agulha para impelir o medicamento através da agulha ou cânula; e um mecanismo amortecedor disposto, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento adjacente à sua extremidade distal, o mecanismo amortecedor sendo operacionalmente acoplado à montagem de acionamento e ao alojamento, em que, após ativação da montagem de acionamento, o mecanismo amortecedor amortece um seu efeito.

2. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o mecanismo amortecedor compreender: um membro de estrutura; um membro amortecedor operacionalmente acoplado à montagem de acionamento; uma câmara formada entre uma porção do membro de estrutura e o membro amortecedor; e um fluido amortecedor disposto dentro da câmara formada entre o membro de estrutura e o membro amortecedor;

em que, após ativação da montagem de acionamento do dispositivo de administração de fármaco, o membro de estrutura e o membro amortecedor rodam um em relação ao outro e o fluido amortecedor exerce uma força oposta em pelo menos um dentre o membro de estrutura e o membro amortecedor.

3. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o membro de estrutura ser formado integralmente com o alojamento.

4. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizado por compreender adicionalmente uma câmara de excesso fluidamente acoplada à câmara, a câmara de excesso adaptada para receber fluido amortecedor em excesso.

5. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado por compreender adicionalmente uma vedação disposta próxima da câmara para reter o fluido amortecedor dentro da câmara.

6. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado por a câmara estar alinhada axialmente com o eixo longitudinal.

7. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado por a câmara estar alinhada axialmente de forma parcial e alinhada transversalmente de forma parcial com o eixo longitudinal.

8. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado por a câmara estar alinhada transversalmente com o eixo longitudinal.

9. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizado por a montagem de acionamento compreender:

uma montagem de êmbolo compreendendo uma haste de êmbolo roscada e uma face de êmbolo sendo dispostas próximas da montagem de agulha e sendo móveis ao longo do eixo longitudinal do alojamento. uma guia de haste de êmbolo acoplada à montagem de êmbolo para guiar o movimento rotativo da montagem de êmbolo, a guia de haste de êmbolo sendo ainda operacionalmente acoplada a um do membro de estrutura ou do membro amortecedor; e uma mola de torque acoplada à guia de haste de êmbolo para exercer uma força na guia de haste de êmbolo que faz com que a guia de haste de êmbolo rode, em que a rotação da guia de haste de êmbolo faz com que a montagem de êmbolo avance na direção da extremidade proximal do alojamento para impelir o medicamento através da montagem de agulha.

10. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a montagem de êmbolo incluir uma folga superior a 10 mm entre a haste de êmbolo roscada e a face de êmbolo, em que o cilindro de seringa está adaptado para conter pelo menos aproximadamente 1 mL de medicamento tendo uma viscosidade de pelo menos aproximadamente 4 cP.

11. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o mecanismo amortecedor exercer uma força oposta na montagem de acionamento.

12. Dispositivo de administração de fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o mecanismo amortecedor exercer uma força oposta em pelo menos um componente operacionalmente acoplado à montagem de acionamento.

13. Mecanismo amortecedor para um dispositivo de administração de fármaco, caracterizado por compreender: um membro de estrutura;

um membro amortecedor operacionalmente acoplado a uma montagem de acionamento do dispositivo de administração de fármaco; uma câmara formada entre uma porção do membro de estrutura e o membro amortecedor; e um fluido amortecedor disposto dentro da câmara formada entre o membro de estrutura e o membro amortecedor; em que, após ativação do dispositivo de administração de fármaco para administrar um medicamento a um usuário, o membro de estrutura e o membro amortecedor rodam um em relação ao outro e o fluido amortecedor exerce uma força oposta em pelo menos um dentre o membro de estrutura e o membro amortecedor.

14. Mecanismo amortecedor, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o membro de estrutura ser formado integralmente com um alojamento do dispositivo de administração de fármaco.

15. Mecanismo amortecedor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 ou 14, caracterizado por o membro amortecedor definir um canal e o membro de estrutura definir uma protrusão se estendendo para dentro do canal.

16. Mecanismo amortecedor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 ou 14, caracterizado por o membro de estrutura definir uma plataforma alongada tendo uma abertura e o membro amortecedor definir um disco tendo uma protrusão disposta através da abertura da plataforma, em que a câmara é formada pelo volume entre a plataforma alongada e o disco.

17. Mecanismo amortecedor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado por compreender adicionalmente uma câmara de excesso fluidamente acoplada à câmara, a câmara de excesso adaptada para receber fluido amortecedor em excesso.

18. Mecanismo amortecedor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, caracterizado por compreender adicionalmente uma vedação disposta próxima da câmara para reter o fluido amortecedor dentro da câmara.

19. Mecanismo amortecedor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, caracterizado por a câmara estar alinhada axialmente com o eixo longitudinal.

20. Mecanismo amortecedor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19, caracterizado por a câmara estar alinhada axialmente de forma parcial e alinhada transversalmente de forma parcial com o eixo longitudinal.

21. Mecanismo amortecedor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, caracterizado por a câmara estar alinhada transversalmente com o eixo longitudinal.

22. Mecanismo amortecedor, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, caracterizado por a montagem de amortecedor estar adaptada para engatar pelo menos um de um alojamento de um dispositivo de administração de fármaco ou uma montagem de acionamento do dispositivo de administração de fármaco.

23. Mecanismo amortecedor, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o mecanismo amortecedor estar adaptado para ser montado no dispositivo de administração de fármaco através de uma montagem axial.

24. Autoinjetor caracterizado por compreender: um alojamento definindo um invólucro tendo uma extremidade proximal, uma extremidade distal e um eixo longitudinal se estendendo entre as suas extremidade proximal e extremidade distal; uma montagem de agulha disposta, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento na sua extremidade proximal, a montagem de agulha compreendendo um cilindro de seringa contendo um medicamento e uma agulha ou uma cânula; e uma montagem de acionamento disposta, pelo menos parcialmente, dentro do alojamento e operacionalmente acoplada à montagem de agulha para impelir o medicamento através da agulha ou cânula, a montagem de acionamento incluindo uma montagem de êmbolo tendo uma haste de êmbolo e uma face de êmbolo sendo dispostas próximas da montagem de agulha e sendo móveis ao longo do eixo longitudinal do alojamento; em que o cilindro de seringa está adaptado para conter pelo menos aproximadamente 1 mL de medicamento tendo uma viscosidade de pelo menos aproximadamente 4 cP, e em que a haste de êmbolo e a face de êmbolo têm uma folga inicial superior a aproximadamente 10 mm.