CN112707837B - 一种n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种N‑环丙甲基苯胺类化合物的制备方法，所述方法以式IV化合物和环丙基甲醛为原料，在存在金属锌和酸的体系中反应生成式I所示N‑环丙甲基苯胺类化合物。本发明反应条件温和、反应时间短，收率高，而且工艺简便、操作简单，成本低，更适合工业化生产。

Description

一种N-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，涉及一种N-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法。
背景技术
N-环丙甲基苯胺是制备间二酰胺类化合物的重要中间体，为具有如下通式I的化合物：
Figure BDA0002248153120000011
其中R为烷氧基或取代苯胺基(即
Figure BDA0002248153120000012
)。
CN 109497062中公开了采用溴甲基环丙烷与式Ⅱ化合物反应得到N-环丙甲基苯胺类化合物A，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000013
该方法反应时间长(16h)，收率低(49％)，后处理复杂。
CN 110028423中公开了采用硼试剂与环丙甲醛在三氟乙酸体系中与式Ⅲ化合物反应制备得到N-环丙甲基苯胺类化合物B，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000014
其中硼试剂(三乙酰氧基硼氢化钠)、三氟乙酸价格昂贵，而且反应产生大量二取代化合物，收率不高。
因此，在本领域中，期望开发一种反应条件温和、反应速度快、成本低、收率高的N-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种N-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法，本发明所述制备方法反应条件温和、反应时间短，收率高，而且工艺简便、操作简单，成本低，更适合工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种N-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法，所述方法以式IV化合物和环丙基甲醛为原料，在存在金属锌和酸的体系中反应生成式I所示N-环丙甲基苯胺类化合物，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000021
R为烷氧基或
Figure BDA0002248153120000022
其中R1为甲氧基或氟，R2为氟或三氟甲基，R3为H、氟、氯、溴、碘、硝基或三氟甲基中的任一种，R4为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基中的任一种，波浪线代表基团的连接位置。
在本发明中，通过利用原料式IV化合物和环丙基甲醛在存在金属锌的酸体系中进行反应，可以使得式IV化合物和环丙基甲醛的反应较快地进行，并且提高了反应的收率，而且金属锌和酸等原料均比较便宜，降低了反应成本，且工艺简便、操作简单，适合工业化生产。
本发明的制备方法中产生的杂质少，使得产物收率高，产物进行简单的后处理就可以得到较高纯度，无需进行复杂冗长的后处理。
本发明中，作为优选技术方案，在式I中，R为C1～C6烷氧基(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基)。
本发明中，作为优选技术方案，在式I中，R为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
本发明中，作为优选技术方案，在式I中，，R为
Figure BDA0002248153120000031
R1为氟，R2为氟，R3为H、溴或碘中的任一种，R4为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基中的任一种。
在本发明中，所述金属锌可以为锌粉、块状金属锌等，优选锌粉。
优选地，所述酸为无机酸或有机酸，优选甲酸、乙酸、盐酸或硫酸。
优选地，所述式IV化合物与环丙基甲醛的摩尔比为1:(1～3)，例如可以是1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:2.8、1:3等。
优选地，式IV化合物与金属锌的摩尔比为1:(1～4)，例如可以是1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.3、1:3.8或1:4等。
优选地，式IV化合物与酸的摩尔比为1:(1～4)，例如可以是1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.3、1:3.8或1:4等。
优选地，所述反应的溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或卤代烃类溶剂中的任意一种。
优选地，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
优选地，所述醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷和/或二氯乙烷。
优选地，所述式IV化合物与溶剂的质量比为1:(2～8)，例如可以是1:2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.3、1:3.8、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:5.8、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5或1:8等。
优选地，所述反应的温度为35℃～80℃，例如可以是35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃或80℃等。
优选地，所述反应的时间为2～5小时，例如可以是2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时或5小时。
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法为：以摩尔比为1:(1～3)的式IV化合物和环丙基甲醛为原料，在存在金属锌和酸的体系中，于35℃～80℃下反应2～5小时得到式I所示N-环丙甲基苯胺类化合物，其中式IV化合物与金属锌的摩尔比为1:(1～4)，式IV化合物与酸的摩尔比为1:(1～4)。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明中利用原料式IV化合物和环丙基甲醛在存在金属锌的酸体系中进行反应，反应可以较快速地进行，并且反应收率高达82％以上，产物纯度高至97％以上，原料便宜，降低了反应成本，且工艺简便、操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-N-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000051
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入47.1g(0.1mol)3-氨基-2-氟-N-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、14.0g(0.2mol)环丙基甲醛、150g乙酸乙酯和13.0g(0.2mol)锌粉，于60℃下，滴加12g(0.2mol)乙酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用20g乙酸乙酯淋洗滤饼，减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-N-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺51.2g，含量98.7％，收率为97.2％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝521。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下(δ[ppm])：10.18(s,1H),8.12–8.07(m,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(t,J＝8.2Hz,1H),6.90–6.82(m,1H),5.82–5.72(m,1H),3.03(t,J＝6.2Hz,2H),1.12–1.08(m,1H),0.50–0.42(m,2H),0.24(q,J＝4.4Hz,2H)。
实施例2
Figure BDA0002248153120000061
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯，反应式如下：
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入17.1g(0.1mol)3-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯、21.0g(0.3mol)环丙基甲醛、136g甲醇和26.0g(0.4mol)锌粉，于40℃下，滴加24g(0.4mol)乙酸，滴加完毕，反应5小时，反应结束后过滤，用20g甲醇淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯21.5g，含量98.5％，收率为95.0％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝224。
1H NMR(400MHz,CDCl3)数据如下(δ[ppm])：7.18–7.15(m,1H),7.05–7.01(m,1H),6.85–6.82(m,1H),4.21(br s,1H),3.93(s,3H),3.01(d,J＝5.6Hz,2H),1.15–1.12(m,1H),0.62–0.58(m,2H),0.30-0.25(m,2H)。
实施例3
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸乙酯，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000062
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入18.5g(0.1mol)3-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯、21.0g(0.3mol)环丙基甲醛、74g乙醇和19.5g(0.3mol)锌粉，于60℃下，滴加30.4g(0.3mol)盐酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用20g乙醇淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸乙酯21.6g，含量98.0％，收率为89.3％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝238。
实施例4
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸丙酯，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000071
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入19.9g(0.1mol)3-氨基-2-氟-苯甲酸丙酯、14g(0.2mol)环丙基甲醛、60g乙醚和13g(0.2mol)锌粉，于35℃下，滴加24g(0.4mol)乙酸，滴加完毕，反应5小时，反应结束后过滤，用20g乙醚淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸丙酯21.2g，含量97.3％，收率为82.2％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝252。
实施例5
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸异丙酯，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000072
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入19.9g(0.1mol)3-氨基-2-氟-苯甲酸异丙酯、21.0g(0.3mol)环丙基甲醛、80g异丙醇和19.5g(0.3mol)锌粉，于60℃下，滴加18g(0.3mol)乙酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用20g异丙醇淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸异丙酯22.0g，含量97.6％，收率为85.5％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝252。
实施例6
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-N-[2-碘-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟苯甲酰胺，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000081
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入29.6g(0.05mol)3-氨基-2-氟-N-[2-碘-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、10.5g(0.15mol)环丙基甲醛、48.8g二氯甲烷和13g(0.2mol)锌粉，于40℃下，滴加10.0g(0.1mol)硫酸，滴加完毕，反应5小时，反应结束后过滤，用10g二氯甲烷淋洗滤饼，滤液减压脱溶，加入50ml水，用30％氢氧化钠调PH＝8～9，冷却到0℃，过滤，干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-N-[2-碘-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟苯甲酰胺29.4g，含量98.3％，收率为89.5％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝647。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下(δ[ppm])：10.53(s,1H),8.41(s,1H),7.97(s,1H),7.11(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.84-6.81(m,1H),5.79-5.75(m,1H),3.04(t,J＝6.2Hz,2H),1.15-1.07(m,1H),0.49-0.44(m,2H),0.28-0.24(m,2H)。
实施例7
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-N-[2-溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(二氟甲氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000091
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入27.2g(0.05mol)3-氨基-N-[2-氯-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(二氟甲氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺、7g(0.1mol)环丙基甲醛、75g二氯乙烷和3.3g(0.05mol)锌粉，于80℃下，滴加3g(0.05mol)乙酸，滴加完毕，反应2小时，反应结束后过滤，用10g二氯乙烷淋洗滤饼，加入25ml水，用30％氢氧化钠调PH＝8～9，冷却到0℃，过滤，干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-N-[2-溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(二氟甲氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺27.6g，含量98.1％，收率为90.6％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝598。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下(δ[ppm])：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.01(s,1H),7.66(s,1H),7.30(s,1H),7.09(t,J＝72.0Hz,1H),6.85(t,J＝7.8Hz,1H),6.69(t,J＝7.7Hz,1H),6.56(t,J＝6.2Hz,1H),5.47(s,1H),2.79(t,J＝5.7Hz,2H),0.90–0.80(m,1H),0.24–0.18(m,2H),0.01(q,J＝4.9Hz,2H)。
实施例8
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-N-[2-溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟苯甲酰胺，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000092
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入27.3g(0.05mol)3-氨基-N-[2-溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟苯甲酰胺、7g(0.1mol)环丙基甲醛、75g异丙醇和3.3g(0.05mol)锌粉，于60℃下，滴加10.2g(0.1mol)盐酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用10g异丙醇淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-N-[2-溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟苯甲酰胺27.2g，含量97.8％，收率为88.8％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝600。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下(δ[ppm])：10.54(s,1H),8.42(s,1H),7.96(s,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.91(m,1H),6.83–6.79(m,1H),5.79–5.75(m,1H),3.03(t,J＝6.2Hz,2H),1.14–1.05(m,1H),0.48–0.43(m,2H),0.29-0.23(m,2H)。
实施例9
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-N-[2-溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000101
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入28.05g(0.05mol)3-氨基-N-[2-溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺、7g(0.05mol)环丙基甲醛、60g乙酸丁酯和6.5g(0.1mol)锌粉，于80℃下，滴加5.2g(0.1mol)甲酸，滴加完毕，反应2小时，反应结束后过滤，用20g乙酸丁酯淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-N-[2-溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺26.0g，含量97.0％，收率为82.0％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝616。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下(δ[ppm])：10.53(s,1H),8.10(s,1H),7.78(s,1H),7.13-7.07(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.78–6.75(m,1H),5.78–5.74(m,1H),3.03(t,J＝6.2Hz,2H),0.98–0.90(m,1H),0.26-0.22(m,2H),0.16-0.12(m,2H)。
实施例10
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-N-[2-硝基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000111
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入25.8g(0.05mol)3-氨基-2-氟-N-[2-硝基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、7.0g(0.1mol)环丙基甲醛、103g四氢呋喃和6.5g(0.1mol)锌粉，于60℃下，滴加10.5g(0.2mol)甲酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用10g四氢呋喃洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-N-[2-硝基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺25.4g，含量98.1％，收率为88.2％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝566。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下(δ[ppm])：10.53(s,1H),8.45(s,1H),8.02(s,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),6.86–6.80(m,1H),5.78–5.75(m,1H),3.05(m,2H),1.16–1.09(m,1H),0.49–0.43(m,2H),0.30-0.24(m,2H)。
实施例11
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-N-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2,6-二(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，反应式如下：
Figure BDA0002248153120000121
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入27.0g(0.05mol)3-氨基-2-氟-N-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2,6-二(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、10.5g(0.15mol)环丙基甲醛、135g甲基叔丁基醚和13.0g(0.2mol)锌粉，于60℃下，滴加12g(0.2mol)乙酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用10g甲基叔丁基醚淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-N-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2,6-二(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺26.5g，含量97.6％，收率为88.0％。
表征数据：
LC/MS[M+1]：m/z＝589。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)数据如下(δ[ppm])：10.55(s,1H),8.43(s,1H),8.06(s,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.86–6.81(m,1H),5.79–5.75(m,1H),3.06(m,2H),1.17–1.11(m,1H),0.48–0.42(m,2H),0.31-0.24(m,2H)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的N-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (13)

1.一种N-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法以式IV化合物和环丙基甲醛为原料，在存在金属锌和酸的体系中反应生成式I所示N-环丙甲基苯胺类化合物，反应式如下：
Figure FDA0003629278170000011
R为C1～C6烷氧基或
Figure FDA0003629278170000012
其中R1为甲氧基或氟，R2为氟或三氟甲基，R3为H、氟、氯、溴、碘、硝基或三氟甲基中的任一种，R4为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基中的任一种；
所述酸为甲酸、乙酸、盐酸或硫酸；
所述式IV化合物与环丙基甲醛的摩尔比为1:(1～3)，式IV化合物与金属锌的摩尔比为1:(1～4)，式IV化合物与酸的摩尔比为1:(1～4)，所述反应的温度为35℃～80℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为
Figure FDA0003629278170000013
R1为氟，R2为氟，R3为H、溴或碘，R4为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基中的任一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属锌为锌粉或块状金属锌。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属锌为锌粉。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或卤代烃类溶剂中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷和/或二氯乙烷。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物与溶剂的质量比为1:(2～8)。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为2～5小时。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：以摩尔比为1:(1～3)的式IV化合物和环丙基甲醛为原料，在存在金属锌和酸的体系中，于35℃～80℃下反应2～5小时得到式I所示N-环丙甲基苯胺类化合物，其中式IV化合物与金属锌的摩尔比为1:(1～4)，式IV化合物与酸的摩尔比为1:(1～4)。
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