KR20030070768A - Ｎ-(4-ｔ-부틸벤질)-Ｎ-메틸-1-나프틸메틸아민하이드로클로라이드의 제조 및 정제 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따르면 하기 반응식 4에 따라 항진균 작용이 우수한 하기 화학식 1의 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드를 용이하게 대량생산할 수 있는 경제적인 제조 및 정제 방법이 제공된다:

Description

Ｎ-(4-ｔ-부틸벤질)-Ｎ-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 제조 및 정제 방법 {PREPARATION OF N-(4-t-BUTYLBENZYL)-N-METHYL-1-NAPHTHYLMETHYLAMINE HYDROCHLORIDE AND PURIFICATION THEREOF}
본 발명은 항진균 작용이 우수한 하기 화학식 1의 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 새로운 제조 및 정제 방법에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 특히 트리코피돈 멘타그로피테스 (Trichophyton mentagrophytes), 마이크로스포럼 카니스 (Microsporum canis), 마이크로스포럼 집슘 (Microsporum gypseum), 소포로트릭스 스케네키이 (Sporothrix schenekii), 아스페루길루스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus) 및 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) 같은 진균류에 우수한 항균작용을 갖는 것으로 알려졌다.
상기 화학식 1의 화합물은 1985년 일본 KAKEN Pharmaceutical Co. 사가 개발한 벤질아민계 항진균제 화합물로 물질 및 제조방법에 관한 특허는 전세계에 아민유도체 및 이를 함유하는 제조방법이란 발명의 명칭으로 특허가 출원되었으며(USP 5021458, 5106866 및 5200423), 국내는 아민유도체의 제조방법이란 발명의 명칭으로 특허가 출원되었다 (등록번호 KR 1992-0005488). 상기의 국내 특허에 기술된 제조방법을 도식화하면 다음과 같다.
반응식 1에 기재된 단위 반응들은 대부분 무수 조건, 높은 반응 온도 (반응온도 50℃ 또는 그 이상), 및 긴 반응시간 (보통 5 내지 14시간)을 요구하기 때문에 대량생산 및 공업화가 어렵고 경제적으로 불리하다. 사용된 반응용매들을 무수 상태로 정제하는 것도 곤란하며, 이들을 제거하기 위해서는 상당한 고온이 요구되는 것도 또다른 문제점이다.
상기 특허출원에 기재된 제조방법을 하기 반응식 2 및 3으로 나누어 더욱 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
반응식 2의 처음 단계인 벤조일 클로라이드를 합성하고, 사용된 싸이오닐 클로라이드를 감압증류하여 제거해야 하며, 두번째 단계에서 아마이드 결합을 환원시키기 위하여 사용된 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하였다. 그러나 리튬 알루미늄 하이드라이드는 매우 불안전한 화합물로 대량생산할 경우 폭발가능성이 매우 높기 때문에 산업적으로 유용하게 반응을 진행하기에는 적합하지 않은 물질로 알려지고 있다. 안정성이 높은 환원제의 사용을 고려해볼 수도 있지만, 환원제의 가격이 높거나 수율이 낮아 경제성 및/또는 산업성이 부족하다.
다음으로, 반응식 3에서는, 나프탈렌메틸기를 반응식 2에서 수득된 아민에 도입하기 위하여 N,N-디메틸포름아마이드 용매 조건에서 50℃에서 장시간인 14시간 동안 반응을 진행하고 수용액으로 반응을 종결하였다. 반응 화합물을 유기용매인 벤젠으로 추출하고 감압증류하여 얻어진 유상물을 산으로 처리하여 목적하는 화합물의 염산염을 제조 후 분리하고, 결과된 염산염을 에틸아세테이트와 아세톤 혼합용매를 사용하여 재결정하는 것으로 구성된다.
반응식 3의 첫 번째 반응은 반응시간이 장시간 소요되며, 사용된 N,N-디메틸포름아마이드는 제거하기가 까다로와서, 이를 제거하지 않고 벤젠으로 추출한 다음 감압증류하여 중간화합물(프리베이스)를 분리해야 되는 번거로움을 내포하고 있다. 또한 합성된 염산염을 바로 재결정하지 못하고, 1차로 분리한 후에 새로운 용매계에서 재결정을 해야 하므로, 제조공정이 복잡하다.
따라서, 선행기술, 특히 상술한 특허 KR 1992-0005488의 문제점을 보완하고 산업적 이용가능성을 극대화함과 동시에 반응조건을 간결하게 할 수 있는 새로운 제조방법에 대한 필요성이 요구되어 왔다.
본 발명자들은 항진균 작용이 우수한 화학식 1의 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드를 용이하고 경제성있게 합성할 수 있는 새로운 제조방법 및 이의 정제방법을 개발하기 위해 연구하였으며, 그 결과, 기존의 방법과는 다른 새로운 반응 경로 및 적절한 반응 조건을 찾아냄으로써 본 발명을 완성하였으며, 이렇게 제조된 화학식 1의 화합물을 간편하게 고순도로 정제할 수 있는 방법도 개발하였다.
본 발명의 목적은 항진균 작용이 우수한 화학식 1의 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸 아민 하이드로클로라이드의 제조 및 정제방법을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
구체적으로, 본 발명의 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 화학식 3의 화합물을 메틸아민기와 반응하여 화학식 4의 이차아민 유도체를 제조하고;
(2) 화학식 4의 이차 아민 유도체에 4-(t-부틸)벤질기를 도입하여 화학식 2의 삼차아민 유도체를 제조하고;
(3) 화학식 2의 삼차아민 유도체를 화학식 1의 삼차아민 염산염으로 전환시키고;
(4) 필요에 따라 이를 정제함:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
(상기식에서, X는 할로겐, 알킬 또는 아릴술포네이트 등과 같은 이탈기를 나타낸다.)
[화학식 4]
본 발명에 따른 제조방법은 화학식 1의 화합물의 제조방법은 다음 반응식 4와 같이 도식화될 수 있다:
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법은, 첫째, 화학식 4의 2차아민 유도체 및 이어서 화학식 2의 3차아민 유도체를 합성하는 공정(반응식 5), 및 다음으로 화학식 2의 3차아민 유도체로부터 이의 염산염을 합성하고 정제하는 공정 (반응식 6)으로 나누어진다.
본 발명의 특징에 따르면, 화학식 2의 3차아민 유도체를 하기 반응식 5에 따라 간편하고 용이하게 경제적으로 제조될 수 있다:
상기 반응식 5에서, X는 할로겐, 알킬 또는 아릴술포네이트 등과 같은 이탈기를 나타낸다.
화학식 3의 화합물은 무기염기의 존재 하에 극성 용매 중에서 메틸아민과 대략 0.1~4 시간동안 0~40 ℃에서 반응시킨다. 그러나 이 단계에서 반응시간과 반응 온도는 임계적이지 않다.
메틸아민은 기체 상태, 또는 알콜 또는 물과 같은 극성 용매 중의 용액의 형태로 시판되며, 이들 중 어느 것으로도 사용할 수 있다. 특별하게는 40% 수용액의 형태로 시판되는 것을 언급할 수도 있다. 무기염기의 종류는 특별히 한정되지 아니하며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 무기염기를 사용할 수 있으며, 예를들면 탄산칼륨 또는 탄산나트륨를 언급할 수 있다. 무기염기의 사용양은 일반적으로 아민을 기준으로 1~5 당량, 특별하게는 1.2~2.5당량이다. 극성용매로는 아세토니트릴 또는 아세톤, 바람직하게는 아세토니트릴을 언급할 수 있다. 필요에 따라 에틸 아세테이트와 같은 비극성 유기 용매를 첨가할 수있다.
합성된 화학식 4의 2차아민 유도체는 그 자체로 직접 다음 반응에 이용하거나, 공지 방법에 따라 분리하여 다음 단계에 사용된다. 예를 들면, 반응혼합물의 pH를 조정함으로써 아민 유도체를 유상물의 형태로 분리하여 다음 단계에 사용할 수 있다.
다음으로, 화학식 4의 2차아민 유도체를 무기염기의 존재 하에 극성 용매 중에서 4-(t-부틸)벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 2의 3차아민 유도체를 합성할 수 있다. 무기염기 및 용매의 유형 및 사용량, 그리고 채용된 반응조건들은 상술한 화학식 3의 화합물과 메틸아민을 반응시켜 2차아민 유도체를 합성하는 단계와 유사하거나 동일하다.
반응식 5에서 얻어진 3차아민 유도체는 반응계에서 분리하지 않고 직접 염산염으로 제조되거나 상술한 바와 같은 pH 조정에 의한 단리 후에 염산염으로 제조될 수 있다.
화학식 2의 3차아민 유도체의 염산염의 제조 및 이의 정제공정은 하기 반응식 6에서처럼 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 2의 3차아민 유도체를 단리하거나 단리하지 않고 이의 염산염을 형성시킬 수 있다.
반응식 5에 따라 얻어진 반응혼합물을 유기용매로 희석하고, 여기에 염산을 직접 첨가하여 화학식 1의 3차아민 염산염을 침전물 형태로 형성시킬 수 있다. 또다르게는, 상기 반응혼합물의 pH를 조정하여 화학식 2의 3차아민 유도체를 유상물의 형태로 수득하고, 이를 유기용매에 용해한 후 염산을 첨가하여 화학식 1의 3차아민 염산염을 침전물 형태로 형성시킬 수 있다. 이때, 염산은 예를 들면 에틸아세테이트 또는 1,4-다이옥산에 용해하여 1.0내지 1.1 당량의 양으로 사용된다.
상기 염산염 형성 단계에서 사용되는 유기 용매는 에틸 아세테이트와 적당한 극성용매의 혼합용매가 바람직하다. 극성용매로는 에탄올 또는 메탄올과 같은 저급알콜을 언급할 수 있다. 유기용매의 사용량은, 3차아민 유도체를 기준으로, 10 ~ 20배량의 에틸아세테이트 및 0.5 ~ 2.5배량이다. 현탁 온도는 0 ~ 40℃, 일반적으로는 실온이며, 현탁 시간은 30분 내지 2시간이다.
상술한 바와 같은 방법으로 제조된 염산염은 일반적으로 수율이 90% 이상이며 순도는 98.5% 이상이다.
이렇게 제조된 염산염은 재결정법으로 정제할 수도 있지만, 염산염을 상기와 유사한 방식으로 유기용매 중에 첨가하고 실온 또는 일정한 온도에서 일정한 시간 동안 현탁처리함으로써 실제적인 손실이 없는 높은 수율 및 고순도로 정제할 수 있다.
구체적으로, 3차 아민 염산염을 10 ~ 30 배량의 에틸아세테이트 및 0.5 내지 2.5배량의 적당한 극성용매를 포함하는 혼합용매에 희석시키고, 비등점 이하로 가온하고, 30분 내지 2시간 동안 현탁시킨 다음, 서서히 실온으로 조정함으로써, 염산염을 95% 이상의 수율 및 99.5% 이상의 순도로 정제할 수 있다.
최종 화합물을 정제할 필요가 있는 경우에는 일반적으로 재결정법이 많이 사용되지만, 대개의 경우 10~20%의 손실이 불가피하다. 그러나 본 발명자들은 상술한 바와 같이 화학식 1의 3차아민 염산염에 적당한 유기용매를 가하고 일정한 온도에서 일정한 시간동안 교반하여 현탁처리함으로써 염산염을 고수율 및 고순도로 정제할 수 있었다.
본 발명의 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드 를 합성하는 제조공정은 기존의 제조방법과는 다르며 산업적으로 이용가능성을 증가시켰다는 점에서 장점을 보유하고 있다.
(i) 기존의 합성방법은 유기용매를 사용하여 반응 종결을 위하여 제거해야 하며, 반응시간 및 반응온도를 고온으로 유지해야 되는 등 반응에서 많은 번거로움을 내포하고 있다. 하지만 본 발명은 최소의 유기용매와 물을 혼합한 상태에서 실온에서 1시간 정도면 충분히 반응을 완결할 수 있으며, 반응의 합성화합물을 분리하기 위하여 유기용매를 제거할 필요가 없이 곧바로 다음 합성반응으로 진행할 수 있기 때문에 매우 경제적인 제조방법이다.
(ii) 합성반응의 부산물을 제거하기 위하여 산성 및 염기성으로 전환하는 방법을 개발하여 고순도의 중간체 화합물을 간편하게 얻을 수 있다.
(iii) N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드를 합성하는 기존 방법은 유기용매에서 반응을 진행하고 3차 아민유도체가 용해된 유기용매를 제거한 다음 염산을 첨가하여 화합물을 분리 및 재결정반응을 진행해야 되는 단점이 있다. 또한 재결정 과정에서 수율이 현격히 저하되는 단점이 있지만 본 발명은 2차 아민유도체에서 3차 아민유도체를 합성하는 반응용액에서 반응용액을 제거할 필요없이 직접 염산염을 제조하여 높은 수율 및 고품질의 화합물을 얻을 수 있다.
(iv) 목적하는 최종화합물의 정제를 위하여 기존의 방법은 재결정방법을 이용하지만 본 발명은 일정한 온도에서 에틸아세테이트 및 알코올의 혼합용매에서 일정시간 현탁시킴으로 99.5% 이상의 순도 및 95% 이상의 수율로 백색의 고상물을 간편하게 분리할 수 있다.
(v) 위에서 언급한 내용으로 본 발명은 매우 경제적이고 산업적으로 이용 가능성이 매우 높은 제조공정이다.
하기 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.
실시예 1
1-1. N-메틸-N-(나프탈렌-1-일)메틸아민의 합성
메틸아민 40% 수용액 (362.5 ㎖) 및 탄산칼륨 (58.7gr, 0.42㏖)을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1-(클로로메틸)나프탈렌 (50 gr, 0.28㏖)을 아세토니트릴 (360 ㎖)에 희석한 용액을 반응온도를 유지하면서 30분 동안 적가하였다.
반응용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 포화 소금물 (725㎖)와 에틸아세테이트 (360 ㎖)를 투입하고 30분 동안 더 교반하였다. 유기층을 분리, 건조 및 농축하여 표제 화합물 (48.3gr, 순도 88.6%)을 연노란색의 유상물로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.1 (d,J=8.3Hz, 1H), 7.85 (d,J=7.8Hz, 1H), 7.76 (d,J=7.5Hz, 1H), 7.55-7.38 (m, 4H), 4.1 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
1-2. N-메틸-N-(나프탈렌-1-일)메틸아민의 합성
실시예 1-1과 동일하게 반응을 진행하여 얻어진 유기층에 증류수(200 ㎖)를 첨가하고, 결과된 혼합용액의 pH를 묽은 염산을 사용하여 2.0으로 조정하여 유기층으로 불순물을 제거하고, 수용액층을 NaOH 2.0N 수용액을 사용하여 pH를 8.0으로 조정한 다음 에틸아세테이트 (200 ㎖)로 추출하였다. 분리한 유기층을 건조 및 농축하여 표제 화합물(43.3gr, 순도 99.2%)을 연노란색의 유상물로 얻었다.
실시예 2: N-메틸-4-t-부틸벤질아민의 합성
40% 메틸아민 수용액 (362.5 ㎖) 및 탄산칼륨 (58.7gr, 0.42㏖)을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 4-(t-부틸)벤질 브로마이드 (55.4 gr, 0.28㏖)을 아세토니트릴 (360 ㎖)에 희석한 용액을 반응온도를 유지하면서 30분 동안 적가하였다. 반응용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응용액에 에틸아세테이트 (360 ㎖)와 포화 소금물 (725㎖)을 투입하고, 30분 동안 교반하고 추출하였다.
분리된 유기층을 증류수 (200 ㎖)에 혼합하고 혼합용액의 pH를 희석된 염산 용액을 사용하여 2.0으로 조정하여 유기층으로 불순물을 제거하고, NaOH 2.0N 수용액을 사용하여 수용액층의 pH를 8.0으로 조정한 다음 에틸아세테이트 (200 ㎖)로추출하였다. 분리한 유기층을 건조, 농축하여 표제 화합물(42.5gr, 순도 97.4%)을 연노란색의 유상물로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ7.26 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
실시예 3
3-1. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민의 합성 1
실시예 1-1에서 합성한 N-메틸-N-(나프탈렌-1-일)메틸아민 (46.0 gr, 88.6% 함량) 및 탄산칼륨 (58.7gr, 0.42㏖)을 증류수 (730 ㎖)에 현탁시키고 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 현탁용액에, 4-(t-부틸)벤질 브로마이드 (61.9gr, 0.24㏖, 90% 함량)을 아세토니트릴 (360 ㎖)에 희석한 용액을 반응온도를 유지하면서 30분 동안 적가하였다. 반응용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 소금물 (730 ㎖)과 에틸아세테이트 (360 ㎖)을 투입하여 30분 동안 교반한 후 유기층을 층분리하였다. 수용액층에는 전혀 화합물이 검출되지 않았다. 분리한 유기층을 건조 및 농축하여 표제 화합물 (85.2gr, 순도 80.4%)을 연노란색의 유상물로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ8.21 (d,J=7.3Hz, 1H), 7.78 (d,J=9.33Hz, 1H), 7.70 (d,J=8.0Hz, 1H), 7.47-7.24 (m, 8H), 3.91 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.16(s, 3H), 1.28 (s, 9H).
3-2. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민의 합성 2
실시예 1-2에서 합성한 N-메틸-N-(나프탈렌-1-일)메틸아민 (40.0 gr, 99.2% 함량) 및 탄산칼륨 (58.7gr, 0.42㏖)을 증류수 (730 ㎖)에 현탁시키고 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 현탁용액에, 4-(t-부틸)벤질 브로마이드 (61.9gr, 0.24㏖, 90.2% 함량)을 아세토니트릴 (360 ㎖)에 희석한 용액을 반응온도를 유지하면서 30분 동안 적가하였다. 반응용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 소금물 (730 ㎖)과 에틸아세테이트 (360 ㎖)을 투입하여 30분 동안 교반한 후 유기층을 층분리하였다. 수용액층에는 전혀 화합물이 검출되지 않았다. 분리한 유기층을 건조 및 농축하여 표제 화합물(74.3gr, 순도 91.0%)을 연노란색의 유상물로 얻었다.
실시예 4: N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민의 합성3
실시예 2에서 합성한 N-메틸-4-t-부틸벤질아민 (40.0 gr, 0.23 ㏖, 97.4% 순도) 및 탄산칼륨 (46.8gr, 0.34㏖)을 증류수 (730 ㎖)에 현탁시키고 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 현탁용액에, 1-(클로로메틸)나프탈렌(43.9gr, 0.25㏖)을 아세토 니트릴 (360 ㎖)에 희석한 용액을 반응온도를 유지하면서 30분 동안 적가하였다. 반응용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 소금물 (730 ㎖)과 에틸아세테이트(360 ㎖)을 투입하여 30분 동안 교반한 후 유기층을 분리하였다. 수용액층에는 전혀 화합물이 검출되지 않았다. 분리한 유기층을 건조, 농축하여 표제 화합물(71.5gr, 순도 88.2%)을 연노란색의 유상으로 얻었다.
실시예 5. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 합성1
실시예 1-1에서 합성한 N-메틸-N-(나프탈렌-1-일)메틸아민 (46.0 gr, 88.6% 함량) 및 탄산칼륨 (58.7gr, 0.42㏖)을 증류수 (730 ㎖)에 현탁시키고 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁 용액에 4-(t-부틸)벤질 브로마이드 (61.9gr, 0.24㏖, 90.0% 함량)을 아세토니트릴 (360 ㎖)에 희석한 용액을 반응온도를 유지하면서 30분 동안 적가하였다. 반응용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 소금물 (730 ㎖)과 에틸아세테이트 (360 ㎖)을 투입하여 30분 동안 교반한 후 유기층을 층분리하였다. 유기층에 에틸아세테이트를 투입하여 총 부피가 1200 ㎖로 유지한 후 에탄올(60 ㎖)을 반응용액에 투입하고, 에틸아세테이트(400 ㎖)에 용해된 4.0M 염산용액을 20℃에서 30분 동안 적가하였다. 침전물이 형성된 후 4시간 동안 35℃에서 교반한 다음 여과하여 순백색의 고상물로 표제화합물 (74.2gr, 순도 98.6%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ12.61 (m, 1H, broad), 8.09 (d,J=6.9Hz, 1H), 8.01-7.89 (m, 3H), 7.61-7.51 (m, 5H), 7.44 (d,J=8.07Hz, 2H), 4.72 (ABq,J=4,5, 6.0Hz, 2H) 4.29(ABqd,J=4,5, 5.8Hz, 2H), 2.59 (d,J=4.95Hz, 3H), 1.31(s, 9H).
융점 : 212~215℃
실시예 6. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 합성2
실시예 1-2에서 합성한 N-메틸-N-(나프탈렌-1-일)메틸아민(40.0 gr, 99.2% 함량) 및 탄산칼륨(58.7gr, 0.42㏖)을 증류수(730 ㎖)에 현탁시키고 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁용액에 4-(t-부틸)벤질 브로마이드(61.9gr, 0.24㏖, 90.0% 함량)을 아세토니트릴(360 ㎖)에 희석한 용액을 반응온도를 유지하면서 30분 동안 적가하였다. 반응용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 소금물(730 ㎖)과 에틸아세테이트(360 ㎖)을 투입하여 30분 동안 교반한 후 유기층을 분리하였다. 유기층에 에틸아세테이트를 투입하여 총 부피가 1200 ㎖로 유지한 후 에탄올(60 ㎖)을 반응용액에 투입하고, 에틸아세테이트(400 ㎖)에 용해된 4.0M 염산용액을 20℃에서 30분 동안 적가하였다. 침전물이 형성된 후 4시간 동안 35℃에서 교반한 다음 여과하여 순백색의 고상물로 표제화합물 (72.6gr, 순도 99.2%)을 얻었다.
융점 : 212~214℃
실시예 7. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 합성3
실시예 1-2에서 합성한 N-메틸-N-(나프탈렌-1-일)메틸아민 (40.0 gr, 99.2%함량) 및 탄산칼륨 (58.7gr, 0.42㏖)을 증류수 (730 ㎖)에 현탁시키고 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁용액에 4-(t-부틸)벤질 브로마이드(61.9gr, 0.24㏖, 90.0% 함량)을 아세토니트릴(360 ㎖)에 희석한 용액을 반응온도를 유지하면서 30분 동안 적가하였다. 반응용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 소금물(730 ㎖)과 에틸아세테이트(360 ㎖)을 투입하여 30분 동안 교반한 후 유기층을 분리하였다. 유기층에 에틸아세테이트를 투입하여 총 부피가 1500 ㎖로 유지한 후 에탄올(90 ㎖)을 반응용액에 투입하고, 에틸아세테이트(400 ㎖)에 용해된 4.0M 염산용액을 20℃에서 30분 동안 적가하였다. 침전물이 형성된 후 4시간 동안 35℃에서 교반한 다음 여과하여 순백색의 고상물로 표제화합물 (74.9gr, 순도 99.2%)을 얻었다.
융점 : 212~214℃
실시예 8. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라 이드의 합성4
실시예 3-1 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 (80.0gr, 순도 80.4%)을 에틸아세테이트(1200 ㎖) 및 에탄올(60 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 용해시킨 후 에틸아세테이트(400 ㎖)에 용해된 4.0M 염산용액을 20℃에서 30분 동안 적가하였다. 침전물이 형성된 후 1시간 동안 35℃에서 교반한 다음 여과하여 표제화합물 (65.3gr, 순도 98.7%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
실시예 9. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라 이드의 합성5
실시예 3-2 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 (40.0gr, 순도 91.0%)을 에틸아세테이트(600 ㎖) 및 에탄올(30.0 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 용해시킨 후 에틸아세테이트(200 ㎖)에 용해된 4.0M 염산용액을 20℃에서 30분 동안 적가하였다. 침전물이 형성된 후 1시간 동안 35℃에서 교반한 다음 여과하여 표제화합물 (38.6gr, 순도 99.1%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
실시예 10. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 합성6
실시예 3-2 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 (40.0gr, 순도 91.0%)을 에틸아세테이트(1000 ㎖) 및 에탄올(60.0 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 용해시킨 후 에틸아세테이트(200 ㎖)에 용해된 4.0M 염산용액을 20℃에서 30분 동안 적가하였다. 침전물이 형성된 후 1시간 동안 35℃에서 교반한 다음 여과하여 표제화합물(38.4gr, 순도 99.3%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
실시예 11. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 합성7
실시예 3-2 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 (40.0gr, 순도 91.0%)을 에틸아세테이트(1000 ㎖) 및 에탄올(60.0 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 용해시킨 후 1,4-다이옥산에 용해된 4.0M 염산용액(34.5 ㎖)을 에틸아세테이트(200 ㎖)에 희석한 용액을 20℃에서 30분 동안 적가하였다. 침전물이 형성된 후 1시간 동안 35℃에서 교반한 다음 여과하여 표제화합물(38.6gr, 순도 99.3%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
실시예 12. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 합성8
실시예 4 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 (65.0gr, 순도 88.2%)을 에틸아세테이트(1625 ㎖) 및 에탄올(97.5 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 용해시킨 후 20℃에서 1,4-다이옥산에 용해된 4.0M 염산용액(34.5 ㎖)을 에틸아세테이트(200 ㎖)에 희석한 용액을 30분 동안 적가하였다. 침전물이 형성된 후 1시간 동안 35℃에서 교반한 다음 여과하여 표제화합물(60.9gr, 순도 99.2%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
실시예 13. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 정제1
실시예 5 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라 이드 (60.0gr, 순도 98.6%)을 에틸아세테이트(1500 ㎖) 및 에탄올(90 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 현탁시킨 후 반응온도를 60℃로 유지하였다. 반응온도를 유지하면서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 서서히 냉각하여 20℃로 유지하고 추가로 1시간 동안 교반한 다음 여과하여 표제화합물 (57.7gr, 순도 99.5%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ12.61 (m, 1H, broad), 8.09 (d,J=6.9Hz, 1H), 8.01-7.89 (m, 3H), 7.61-7.51 (m, 5H), 7.44 (d,J=8.07Hz, 2H), 4.72 (ABq,J=4,5, 6.0Hz, 2H) 4.29(ABqd,J=4,5, 5.8Hz, 2H), 2.59 (d,J=4.95Hz, 3H), 1.31 (s, 9H).
융점 : 212~214℃
실시예 14. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 정제2
실시예 6 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드 (60.0gr, 순도 99.2%)을 에틸아세테이트(1500 ㎖) 및 에탄올(90.0 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 현탁시킨 후 반응온도를 60℃로 유지하였다. 반응온도를 유지하면서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 서서히 냉각하여 20℃로 유지하고 추가로 1시간 동안 교반한 다음 여과하여 표제화합물 (58.2gr, 순도 99.6%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
융점 : 212~214℃
실시예 15. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 정제3
실시예 7 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드 (60.0gr, 순도 99.3%)을 에틸아세테이트(1500 ㎖) 및 에탄올(90.0 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 현탁시킨 후 반응온도를 60℃로 유지하였다. 반응온도를 유지하면서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 서서히 냉각하여 20℃로 유지하고 추가로 1시간 동안 교반한 다음 여과하여 표제화합물 (58.6gr, 순도 99.6%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
융점 : 212~214℃
실시예 16. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 정제4
실시예 8 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드 (60.0gr, 순도 98.7%)을 에틸아세테이트(1500 ㎖) 및 에탄올(90.0 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 현탁시킨 후 반응온도를 60℃로 유지하였다. 반응온도를 유지하면서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 서서히 냉각하여 20℃로 유지하고 추가로 1시간 동안 교반한 다음 여과하여 표제화합물 (57.1gr, 순도 99.5%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
융점 : 212~214℃
실시예 17. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 정제5
실시예 9 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라 이드 (35.0gr, 순도 99.1%)을 에틸아세테이트(875 ㎖) 및 에탄올(52.5 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 현탁시킨 후 반응온도를 60℃로 유지하였다. 반응온도를 유지하면서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 서서히 냉각하여 20℃로 유지하고 추가로 1시간 동안 교반한 다음 여과하여 표제화합물 (33.4gr, 순도 99.5%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
융점 : 212~214℃
실시예 18. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 정제6
실시예 10 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드 (35.0gr, 순도 99.3%)을 에틸아세테이트(875 ㎖) 및 에탄올(52.5 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 현탁시킨 후 반응온도를 60℃로 유지하였다. 반응온도를 유지하면서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 서서히 냉각하여 20℃로 유지하고 추가로 1시간 동안 교반한 다음 여과하여 표제화합물 (33.6gr, 순도 99.6%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
융점 : 212~214℃
실시예 19. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 정제7
실시예 11 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드 (35.0gr, 순도 99.3%)을 에틸아세테이트(875 ㎖) 및 에탄올(52.5 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 현탁시킨 후 반응온도를 60℃로 유지하였다. 반응온도를 유지하면서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 서서히 냉각하여 20℃로 유지하고 추가로 1시간 동안 교반한 다음 여과하여 표제화합물 (33.9gr, 순도 99.7%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
융점 : 212~214℃
실시예 20. N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 정제8
실시예 12 에서 합성한 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드 (60.0gr, 순도 99.2%)을 에틸아세테이트(1500 ㎖) 및 에탄올(90.0 ㎖)의 혼합용매에 투입하여 현탁시킨 후 반응온도를 60℃로 유지하였다. 반응온도를 유지하면서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 서서히 냉각하여 20℃로 유지하고 추가로 1시간 동안 교반한 다음 여과하여 표제화합물 (58.2gr, 순도 99.7%)을 순백색의 고상물로 얻었다.
융점 : 212~214℃
본 발명의 방법은 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 외에도, 이의 유도체 또는 그의 염산염의 제조 및/또는 정제에도 적용할 수 있음은 물론이며, 이러한 변법도 본 발명의 범주에 포함된다. 상술한 유도체란 나프틸고리 및/또는 페닐고리, 또는 N-메틸기에 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알콕시카르보닐, 시아노 등과 같은 일반적인 치환기를 가지는 화합물을 의미할 뿐만 아니라, t-부틸 이외의 다른 치환기를 가지는 화합물도 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 항진균 작용이 우수한 화학식 1의 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드를 용이하고 경제성있게 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 현탁처리에 의해 실질적인 손실이 없이 고순도 및 고수율로 정제하는 것이 가능하다.

Claims (7)

  1. (1) 화학식 3의 화합물을 메틸아민기와 반응하여 화학식 4의 이차아민 유도체를 제조하고,
    (2) 화학식 4의 2차아민 유도체에 4-(t-부틸)벤질기를 도입하여 화학식 2의 3차아민 유도체를 제조하고,
    (3) 화학식 2의 3차아민 유도체를 화학식 1의 3차아민 염산염으로 전환시키고,
    (4) 필요에 따라 이를 정제하는 것
    을 포함하는 화학식 1의 N-(4-t-부틸벤질)-N-메틸-1-나프틸메틸아민 하이드로클로라이드의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    (상기식에서, X는 할로겐, 알킬 또는 아릴술포네이트 등과 같은 이탈기를 나타낸다.)
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 4의 2차아민 유도체를 합성하는 단계 (1) 및 화학식 2의 3차아민 유도체를 합성하는 단계 (2)는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨에서 선택되는 무기염기 하에 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 단계 (1) 또는 (2)는 유기용매와 물을 1:2 내지 1:4 의 비율로 혼합한 혼합용매 중에서 반응을 진행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 단계 (3)에서, 결과된 염산염을 포함하는 반응 혼합물에, 에틸아세테이트와 극성용매의 혼합용매를 첨가하고, 실온 부근의 온도에서 현탁처리하고, 여과함으로써 염산염을 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 단계 (4)에서, 정제하고자 하는 3차아민 염산염을 에틸아세테이트 및 극성용매의 혼합 용매에 첨가하고 일정한 온도에서 현탁처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 전술한 혼합용매는 정제하고자 하는 염산염의 중량을 기준으로 10 ~ 30배량의 에틸아세테이트 및 0.5 ~ 2.5배량의 저급알콜과 같은 극성용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 현탁처리를 50~60℃에서 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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문서전체, Yakugaku Zasshi, 111(2), 126-37 *

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