CN112501208A - 用于溶酶体障碍的基因疗法 - Google Patents

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劳拉·赫克曼
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Privelle Therapeutics
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Abstract

本发明涉及用于溶酶体障碍的基因疗法。具体地，本公开在某些方面涉及用于治疗与异常的溶酶体功能相关的疾病例如帕金森氏病和高雪氏病的组合物和方法。在某些实施方式中，本公开提供了表达构建物，其包含编码靶向SCNA或其部分、TMEM106B或其部分、或它们的任何组合的一种或多种抑制性核酸的转入基因。在某些实施方式中，本公开提供了通过将这些表达构建物给药到需要的对象来治疗帕金森氏病的方法。

Description

用于溶酶体障碍的基因疗法
本申请是国际申请日2018年10月3日、国际申请号PCT/US2018/054223于2020年5月22日进入中国国家阶段、申请号201880075728.7、发明名称“用于溶酶体障碍的基因疗法”的申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体障碍的基因疗法”(GENETHERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)的美国临时申请系列号62/567,303和2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体障碍的基因疗法”(GENE THERAPIES FOR LYSOSOMALDISORDERS)的62/567,305在35 U.S.C.119(e)下的利益，每个所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
高雪氏病是由于溶酶体酸性β-葡糖脑苷脂酶(Gcase，“GBA”)缺陷而引起的糖鞘脂代谢的罕见先天性错误。患者遭受非CNS症状和发现，包括肝脾肿大、导致全血细胞减少症的骨髓机能不全、肺部障碍和纤维化以及骨骼缺损。另外，大量患者遭受神经表现，包括有缺陷的扫视性眼球运动和凝视、痫性发作、认知缺陷、发育迟缓以及包括帕金森氏病在内的运动障碍。
存在几种针对外周疾病以及造血骨髓和内脏的主要临床表现的疗法，包括如下所述的酶替代疗法，与缺陷型Gcase结合并提高稳定性的伴侣蛋白样小分子药物，以及阻断在高雪氏病中积累、导致症状和发现的底物的生产的底物降低疗法。然而，高雪氏病的其他方面(特别是影响骨骼和脑的方面)似乎难以治疗。
发明内容
除了高雪氏病患者(其在GBA1基因的两个染色体等位基因中具有突变)之外，在GBA1的仅仅一个等位基因中具有突变的患者也具有高度增加的帕金森氏病(PD)风险。包括步态困难、静息时震颤、僵硬以及经常抑郁、睡眠困难和认知能力下降在内的PD症状的严重性与酶活性降低的程度有关。因此，高雪氏病患者具有最严重的病程，而在GBA1中具有单个轻度突变的患者通常具有更为良性的病程。突变携带者也具有其他PD相关障碍(包括特征为执行功能障碍、精神病和PD样运动障碍的路易体痴呆症，以及伴有特征性运动和认知障碍的多系统萎缩症)的高风险。不存在改变这些障碍的不可阻挡的病程的疗法。
在某些情况下，本公开是基于编码靶向PD相关基因(例如α-突触核蛋白(α-Syn)、跨膜蛋白106B(TMEM106B)、核糖体蛋白s25(RPS25)、微管结合蛋白tau(MAPT)或其组合)的一种或多种抑制性RNA(例如shRNA、miRNA等)的表达构建物。在某些情况下，本公开是基于编码Gcase(或其部分)和来自于PD相关基因的一种或多种其他基因产物(例如α-Syn)的表达构建物(例如载体)。不希望受到任何特定理论限制，当在对象中表达时，本文中描述的基因产物的组合一起发挥作用(例如协同作用)，以减轻PD的一种或多种征兆和症状。
因此，在某些情况下，本公开提供了一种分离的核酸，其编码靶向SNCA(例如SCNA的一部分)并抑制α-Syn的表达和/或活性的抑制性RNA。在某些情况下，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建物，其中每个基因产物独立地选自表1中阐述的基因产物或其部分。
因此，在某些情况下，本公开提供了一种分离的核酸，其编码靶向TMEM106B(例如TMEM106B的一部分)并抑制TMEM106B的表达和/或活性的抑制性RNA。在某些情况下，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建物，其中每个基因产物独立地选自表1中阐述的基因产物或其部分。
因此，在某些情况下，本公开提供了一种分离的核酸，其编码靶向编码RPS25的基因(例如编码RPS25的基因的一部分)并抑制RPS25的表达和/或活性的抑制性RNA。在某些情况下，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建物，其中每个基因产物独立地选自表1中阐述的基因产物或其部分。
因此，在某些情况下，本公开提供了一种分离的核酸，其编码靶向MAPT(例如编码MAPT的基因的一部分)并抑制MAPT的表达和/或活性的抑制性RNA。在某些情况下，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建物，其中每个基因产物独立地选自表1中阐述的基因产物或其部分。
在某些实施方式中，第一基因产物或第二基因产物是Gcase蛋白或其部分。在某些实施方式中，第一基因产物或第二基因产物是干扰核酸(例如shRNA、miRNA、dsRNA等)。在某些实施方式中，干扰核酸抑制α-突触核蛋白(α-突触核蛋白)的表达。在某些实施方式中，所述第一基因产物是Gcase蛋白，并且所述第二基因产物是抑制α-Syn的表达的干扰核酸(例如shRNA、miRNA、dsRNA等)(例如靶向SCNA的干扰核酸)。
在某些实施方式中，干扰核酸抑制TMEM106B的表达。在某些实施方式中，所述第一基因产物是Gcase蛋白，并且所述第二基因产物是抑制TMEM106B的表达的干扰核酸(例如shRNA、miRNA、dsRNA等)(例如靶向TMEM106B的干扰核酸)。
在某些实施方式中，干扰核酸抑制RPS25的表达。在某些实施方式中，所述第一基因产物是Gcase蛋白，并且所述第二基因产物是抑制编码RPS25的基因的表达的干扰核酸(例如shRNA、miRNA、dsRNA等)(例如靶向RPS25编码序列的干扰核酸)。
在某些实施方式中，干扰核酸抑制MAPT的表达。在某些实施方式中，所述第一基因产物是Gcase蛋白，并且所述第二基因产物是抑制MAPT的表达的干扰核酸(例如shRNA、miRNA、dsRNA等)(例如靶向MAPT的干扰核酸)。
在某些实施方式中，表达构建物还包含一个或多个启动子。在某些实施方式中，启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子、CAG启动子、CD68启动子或JeT启动子。在某些实施方式中，启动子是RNA pol II启动子或RNA pol III启动子(例如U6)。
在某些实施方式中，表达构建物还包含内部核糖体进入位点(IRES)。在某些实施方式中，IRES位于第一基因产物与第二基因产物之间。
在某些实施方式中，表达构建物还包含自切割肽编码序列。在某些实施方式中，自切割肽是T2A肽。
在某些实施方式中，表达构建物包含两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复(ITR)序列。在某些实施方式中，ITR序列在第一基因产物和第二基因产物两侧(例如，从5’-末端到3’-末端如下所述排列：ITR-第一基因产物-第二基因产物-ITR)。在某些实施方式中，所述分离的核酸的ITR序列之一缺少有功能的末端解链位点(trs)。例如，在某些实施方式中，所述ITR之一是ΔITR。
在某些情况下，本公开涉及包含具有修饰的“D”区(例如相对于SEQ ID NO：16的野生型AAV2 ITR修饰的D序列)的ITR的rAAV载体。在某些实施方式中，所述具有修饰的D区的ITR是所述rAAV载体的5’ITR。在某些实施方式中，修饰的“D”区包含“S”序列，例如SEQ IDNO：13中所阐述的。在某些实施方式中，所述具有修饰的“D”区的ITR是所述rAAV载体的3’ITR。在某些实施方式中，修饰的“D”区包含3’ITR，其中所述“D”区位于所述ITR的3’末端处(例如相对于所述载体的转入基因插入片段在所述ITR的外侧或末端上)。在某些实施方式中，修饰的“D”区包含SEQ ID NO：13或14中阐述的序列。
在某些实施方式中，分离的核酸(例如rAAV载体)包含TRY区。在某些实施方式中，TRY区包含SEQ ID NO：16中阐述的序列。
在某些实施方式中，本公开描述的分离的核酸包含SEQ ID NO：1-67中阐述的序列或由所述序列构成。
在某些情况下，本公开提供了一种载体，其包含由本公开描述的分离的核酸。在某些实施方式中，载体是质粒或病毒载体。在某些实施方式中，病毒载体是重组AAV(rAAV)载体或杆状病毒载体。在某些实施方式中，rAAV载体是单链的(例如单链DNA)。
在某些情况下，本公开提供了一种宿主细胞，其包含由本公开描述的分离的核酸或由本公开描述的载体。
在某些情况下，本公开提供了一种重组腺相关病毒(rAAV)，其包含衣壳蛋白和由本公开描述的分离的核酸或载体。
在某些实施方式中，衣壳蛋白能够跨过血脑屏障，例如AAV9衣壳蛋白或AAVrh.10衣壳蛋白。在某些实施方式中，rAAV转导中枢神经系统(CNS)的神经元细胞和非神经元细胞。
在某些情况下，本公开提供了一种用于治疗患有或怀疑患有帕金森氏病的对象的方法，所述方法包括向所述对象给药由本公开描述的组合物(例如包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。
在某些实施方式中，给药包括直接注射到对象的CNS。在某些实施方式中，直接注射是脑内注射、实质内注射、鞘内注射、大池内注射或其任何组合。在某些实施方式中，直接注射到对象的CNS包括对流增强递送(CED)。
在某些实施方式中，给药包括外周注射。在某些实施方式中，外周注射是静脉内注射。
附图说明
图1是描绘了包含编码Gcase(例如GBA1或其部分)和靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的载体的一个实施方式的示意图。
图2是描绘了包含包括编码SCNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。
图3是描绘了包含包括编码靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与Gcase编码序列之间的内含子中。
图4是描绘了包含包括编码颗粒蛋白前体(PGRN)和靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与Gcase编码序列之间的内含子中。
图5是描绘了包含包括编码Gcase(GBA1)和靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与Gcase编码序列之间的内含子中。
图6是描绘了包含包括编码Gcase(GBA1)和靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与Gcase编码序列之间的内含子中。
图7是描绘了包含包括编码Gcase(GBA1)和靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述3’ITR的“D”序列位于所述载体的“外侧”。
图8是描绘了包含包括编码Gcase(GBA1)和靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与Gcase编码序列之间的内含子中。
图9是描绘了包含包括编码Gcase(GBA1)和靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与Gcase编码序列之间的内含子中。
图10是描绘了包含包括编码Gcase(GBA1)和靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。
图11是描绘了包含包括编码Gcase(GBA1)和靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与Gcase编码序列之间的内含子中。
图12是描绘了包含包括编码Gcase(GBA1)和靶向SCNA的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与Gcase编码序列之间的内含子中。
图13是描绘了包含包括编码Gcase(GBA1)和颗粒蛋白前体(PGRN)和靶向TMEM106B的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与Gcase编码序列之间的内含子中。
图14示出了通过GFP报告物测定法(上图)和α-Syn测定法(下图)获得的代表性数据，指示了在体外成功的SCNA沉默。
图15示出了通过GFP报告物测定法(上图)和α-Syn测定法(下图)获得的代表性数据，指示了在体外成功的TMEM106B沉默。
图16是描绘了包含位于ITR的“外侧”(例如相对于转入基因插入片段或表达构建物在ITR的末端的近端)的“D”区的rAAV载体(上图)和具有在载体的“内侧”(例如在载体的转入基因插入片段的近端)的ITR的野生型rAAV载体的示意图。
图17示出了使用具有“D”序列的野生型(圆圈)或可选(例如“外侧”；正方形)放置的ITR的rAAV转导HEK293细胞的数据。具有放置在“外侧”的ITR的rAAV与具有野生型ITR的rAAV能够同样有效地转导细胞。
图18是描绘了包含包括编码靶向RPS25的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。
图19是描绘了包含包括编码靶向RPS25的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。
图20是描绘了包含包括编码靶向MAPT的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。
图21是描绘了包含包括编码靶向MAPT的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。
图22是描绘了包含包括编码颗粒蛋白前体(PGRN)和靶向MAPT的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与PGRN编码序列之间的内含子中。
图23是描绘了包含包括编码靶向MAPT的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。
图24是描绘了包含包括编码颗粒蛋白前体(PGRN)和靶向MAPT的抑制性RNA的表达构建物的rAAV载体的质粒的一个实施方式的示意图。所述抑制性RNA位于启动子序列与PGRN编码序列之间的内含子中。
详细描述
本公开部分是基于用于在对象中表达PD相关基因产物的组合的组合物和方法。基因产物可以是蛋白质、蛋白质的片段(例如部分)、抑制PD相关基因的干扰核酸等。在某些实施方式中，基因产物是由PD相关基因编码的蛋白质或蛋白质片段。在某些实施方式中，基因产物是抑制PD相关基因的干扰核酸(例如shRNA、siRNA、miRNA、amiRNA等)。
PD相关基因是指编码的基因产物在遗传、生物化学或功能上与PD相关的基因。例如，已观察到在GBA1基因(其编码蛋白Gcase)中具有突变的个体与在GBA1中没有突变的个体相比具有提高的发生PD的风险。在另一个实例中，PD与包含α-突触核蛋白(α-Syn)的蛋白聚集体的积累相关；因此，SCNA(其编码α-Syn)是PD相关基因。在某些实施方式中，本文中描述的表达盒编码野生型或非突变形式的PD相关基因(或其编码序列)。PD相关基因的实例列于表1中。
表1：PD相关基因的实例
Figure BDA0002751734440000091
分离的核酸和载体
分离的核酸可以是DNA或RNA。在某些情况下，本公开提供了分离的核酸(例如rAAV载体)，其编码靶向一个或多个PD相关基因例如SCNA、TMEM106B、RPS25和MAPT的一种或多种抑制性核酸。在某些实施方式中，所述分离的核酸还包含蛋白质编码序列，例如编码Gcase(例如GBA1)或颗粒蛋白前体(例如PGRN)的核酸序列。
通常，本文中描述的分离的核酸可以编码1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种抑制性核酸(例如dsRNA、siRNA、shRNA、miRNA、amiRNA等)。在某些实施方式中，分离的核酸编码超过10种抑制性核酸。在某些实施方式中，所述一种或多种抑制性核酸中的每一者靶向不同的基因或基因部分(例如第一miRNA靶向基因的第一靶序列，并且第二miRNA靶向所述基因的不同于所述第一靶序列的第二靶序列)。在某些实施方式中，所述一种或多种抑制性核酸中的每一者靶向相同基因的相同靶序列(例如分离的核酸编码同一miRNA的多个拷贝)。
本发明的某些方面涉及一种分离的核酸，其包含编码靶向α-突触核蛋白(例如SCNA基因的基因产物)的一种或多种干扰核酸(例如dsRNA、siRNA、miRNA、amiRNA等)的表达构建物。α-突触核蛋白是指在脑组织中发现的一种蛋白质，其在通过簇集突触小泡维持突触前末梢中突触小泡的供应和调节多巴胺的释放中发挥作用。在人类中，SCNA基因位于4号染色体上。在某些实施方式中，所述SCNA基因编码由NCBI参考序列NP_001139527.1表示的肽。在某些实施方式中，SCNA基因包含SEQ ID NO：1中阐述的序列。
靶向SCNA的抑制性核酸可以包含长度在6至50个核苷酸之间的互补区域(例如所述抑制性核酸的与靶基因例如SCNA杂交的区域)。在某些实施方式中，抑制性核酸包含长度在约6至30、约8至20或约10至19个核苷酸之间的与SCNA互补的区域。在某些实施方式中，抑制性核酸与SCNA序列的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续核苷酸互补。
本发明的某些方面涉及一种分离的核酸，其包含编码靶向TMEM106B蛋白(例如SCNA基因的基因产物)的一种或多种干扰核酸(例如dsRNA、siRNA、miRNA、amiRNA等)的表达构建物。TMEM106B蛋白是指跨膜蛋白106B，其是一种参与树突形态发生和溶酶体运输的调控的蛋白质。在人类中，TMEM106B基因位于7号染色体上。在某些实施方式中，所述TMEM106B基因编码由NCBI参考序列NP_060844.2表示的肽。在某些实施方式中，TMEM106B基因包含SEQ ID NO：2中阐述的序列。
靶向TMEM106B的抑制性核酸可以包含长度在6至50个核苷酸之间的互补区域(例如所述抑制性核酸的与靶基因例如TMEM106B杂交的区域)。在某些实施方式中，抑制性核酸包含长度在约6至30、约8至20或约10至19个核苷酸之间的与TMEM106B互补的区域。在某些实施方式中，抑制性核酸与TMEM106B序列的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续核苷酸互补。
本发明的某些方面涉及一种分离的核酸，其包含编码靶向核糖体蛋白s25(RPS25)(例如RPS25的基因产物)的一种或多种干扰核酸(例如dsRNA、siRNA、miRNA、amiRNA等)的表达构建物。RPS25蛋白是指作为s40核糖体的亚基的一种核糖体蛋白，所述s40核糖体是参与蛋白质合成的蛋白质复合体。在人类中，RPS25基因位于11号染色体上。在某些实施方式中，所述RPS25基因编码由NCBI参考序列NP_001019.1表示的肽。在某些实施方式中，RPS25基因包含SEQ ID NO：36中阐述的序列。
靶向RPS25的抑制性核酸可以包含长度在6至50个核苷酸之间的互补区域(例如所述抑制性核酸的与靶基因例如RPS25杂交的区域)。在某些实施方式中，抑制性核酸包含长度在约6至30、约8至20或约10至19个核苷酸之间的与RPS25互补的区域。在某些实施方式中，抑制性核酸与RPS25序列的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续核苷酸互补。
本发明的某些方面涉及一种分离的核酸，其包含编码靶向微管结合蛋白tau即MAPT(例如MAPT基因的基因产物)的一种或多种干扰核酸(例如dsRNA、siRNA、miRNA、amiRNA等)的表达构建物。MAPT蛋白是指微管结合蛋白tau，其是一种参与微管稳定化的蛋白质。在人类中，MAPT基因位于17号染色体上。在某些实施方式中，所述MAPT基因编码由NCBI参考序列NP_005901.2表示的肽。在某些实施方式中，MAPT基因包含SEQ ID NO：37中阐述的序列。
靶向MAPT的抑制性核酸可以包含长度在6至50个核苷酸之间的互补区域(例如所述抑制性核酸的与靶基因例如MAPT杂交的区域)。在某些实施方式中，抑制性核酸包含长度在约6至30、约8至20或约10至19个核苷酸之间的与MAPT互补的区域。在某些实施方式中，抑制性核酸与MAPT序列的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连续核苷酸互补。
在某些情况下，本公开提供了一种分离的核酸，其包含编码第一基因产物和第二基因产物的表达构建物，其中每个基因产物独立地选自表1中阐述的基因产物或其部分。
在某些实施方式中，基因产物由天然存在的基因的编码部分(例如cDNA)编码。在某些实施方式中，第一基因产物是由GBA1基因编码的蛋白质(或其片段)。在某些实施方式中，基因产物是靶向PD相关基因(例如SCNA)(例如与所述基因杂交或包含与所述基因互补的区域)的抑制性核酸。专业技术人员认识到，第一基因产物(例如Gcase)和第二基因产物(例如靶向SCNA的抑制性RNA)的表达顺序通常可以颠倒(例如所述抑制性RNA是第一基因产物，并且Gcase是第二基因产物)。在某些实施方式中，基因产物是表1中列出的基因的片段(例如部分)。蛋白质片段可以包含由表1中列出的基因编码的蛋白质的约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约99％。在某些实施方式中，蛋白质片段包含由表1中列出的基因编码的蛋白质的50％至99.9％之间(例如50％至99.9％之间的任何值)。在某些实施方式中，基因产物(例如抑制性RNA)与靶基因的一部分杂交(例如与靶基因例如SCNA的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21个或更多个连续核苷酸互补)。
在某些实施方式中，表达构建物是单顺反子的(例如所述表达构建物编码包含第一基因产物和第二基因产物的单一融合蛋白)。在某些实施方式中，表达构建物是多顺反子的(例如所述表达构建物编码两个不同的基因产物，例如两个不同的蛋白质或蛋白质片段)。
多顺反子表达载体可以包含一个或多个(例如1、2、3、4、5个或更多个)启动子。可以使用任何适合的启动子，例如组成型启动子、诱导型启动子、内源启动子、组织特异性启动子(例如CNS特异性启动子)等。在某些实施方式中，启动子是鸡β-肌动蛋白启动子(CBA启动子)、CAG启动子(例如由Alexopoulou等，(2008)BMC Cell Biol.9:2；doi:10.1186/1471-2121-9-2所描述的)、CD68启动子或JeT启动子(例如由
Figure BDA0002751734440000131
等，(2002)Gene 297(1-2):21-32所描述的)。在某些实施方式中，启动子被可操作连接到编码第一基因产物、第二基因产物或第一基因产物和第二基因产物的核酸序列。在某些实施方式中，表达盒包含一个或多个另外的调控序列，包括但不限于转录因子结合序列、内含子剪接位点、poly(A)添加位点、增强子序列、阻遏蛋白结合位点或上述序列的任何组合。
在某些实施方式中，编码第一基因产物的核酸序列和编码第二基因产物的核酸序列被编码内部核糖体进入位点(IRES)的核酸序列分隔开。IRES位点的实例被例如Mokrejs等，(2006)Nucleic Acids Res.34(Database issue):D125-30描述。在某些实施方式中，编码第一基因产物的核酸序列和编码第二基因产物的核酸序列被编码自切割肽的核酸序列分隔开。自切割肽的实例包括但不限于T2A、P2A、E2A、F2A、BmCPV 2A和BmIFV 2A，以及被Liu等，(2017)Sci Rep.7:2193所描述的那些。在某些实施方式中，所述自切割肽是T2A肽。
在病理学上，诸如PD和高雪氏病的障碍与主要由α-突触核蛋白(α-Syn)构成的蛋白聚集体的积累相关。因此，在某些实施方式中，本文中描述的分离的核酸包含降低或阻止α-Syn蛋白的表达的抑制性核酸。编码抑制性核酸的序列可以被放置在表达载体的非翻译区(例如内含子、5’UTR、3’UTR等)中。
在某些实施方式中，抑制性核酸被放置在表达构建物的内含子中，例如在编码第一基因产物的序列上游的内含子中。抑制性核酸可以是双链RNA(dsRNA)、siRNA、micro RNA(miRNA)、人工miRNA(amiRNA)或RNA适体。通常，抑制性核酸结合到靶RNA(例如mRNA)的约6至约30个之间(例如6至30之间的任何整数(含))的连续核苷酸(例如与所述连续核苷酸杂交)。在某些实施方式中，所述抑制性核酸核酸是miRNA或amiRNA，例如靶向SNCA(编码α-Syn蛋白的基因)的miRNA。在某些实施方式中，所述miRNA不包含与它所杂交的SNCA mRNA的区域的任何错配(例如所述miRNA是“完美的”)。在某些实施方式中，所述抑制性核酸是shRNA(例如靶向SNCA的shRNA)。
在某些实施方式中，抑制性核酸是人工microRNA(amiRNA)。microRNA(miRNA)通常是指在植物和动物中存在的小的非编码RNA并在基因表达的转录和翻译后调控中起作用。MiRNA被RNA聚合酶转录以形成被称为pri-miRNA的发夹-环结构，其随后被酶(例如Drosha、Pasha、剪接体等)加工以形成pre-miRNA发夹结构，该结构然后被Dicer加工以形成miRNA/miRNA*双链体(其中*指示所述miRNA双链体的随从链)，其一条链随后并入到RNA诱导的沉默复合体(RISC)中。在某些实施方式中，本文中所描述的抑制性RNA是靶向SCNA或TMEM106B的miRNA。
在某些实施方式中，靶向SCNA的抑制性核酸包含miRNA/miRNA*双链体。在某些实施方式中，miRNA/miRNA*双链体的miRNA链包含SEQ ID NO：3-8中的任一者中阐述的序列或由所述序列构成。在某些实施方式中，miRNA/miRNA*双链体的miRNA*链包含SEQ ID NO：3-8中的任一者中阐述的序列或由所述序列构成。
在某些实施方式中，靶向TMEM106B的抑制性核酸包含miRNA/miRNA*双链体。在某些实施方式中，miRNA/miRNA*双链体的miRNA链包含SEQ ID NO：9或10中阐述的序列或由所述序列构成。在某些实施方式中，miRNA/miRNA*双链体的miRNA*链包含SEQ ID NO：9或10中阐述的序列或由所述序列构成。
人工microRNA(amiRNA)通过修改本源miRNA以用感兴趣的靶向区代替pre-mRNA的天然靶向区来产生。例如，可以使用天然存在的表达的miRNA作为支架或骨架(例如pri-miRNA支架)，并将茎序列用靶向感兴趣的基因的miRNA的茎序列代替。人工前体microRNA(pre-amiRNA)通常被加工，以便优先产生一个单一的稳定的小RNA。在某些实施方式中，本文中描述的scAAV载体和scAAV包含编码amiRNA的核酸。在某些实施方式中，所述amiRNA的pri-miRNA支架源自于选自pri-MIR-21、pri-MIR-22、pri-MIR-26a、pri-MIR-30a、pri-MIR-33、pri-MIR-122、pri-MIR-375、pri-MIR-199、pri-MIR-99、pri-MIR-194、pri-MIR-155和pri-MIR-451的pri-miRNA。在某些实施方式中，amiRNA包含靶向SCNA或TMEM106B的核酸序列和eSIBR amiRNA支架，例如在Fowler等，Nucleic Acids Res.2016Mar 18；44(5):e48中所描述的。
在某些实施方式中，靶向SCNA的amiRNA包含SEQ ID NO：17-22中的任一者中阐述的序列或由所述序列构成。在某些实施方式中，靶向TMEM106B的amiRNA包含SEQ ID NO：11或12中阐述的序列或由所述序列构成。在某些实施方式中，靶向RPS25的amiRNA包含SEQ IDNO：38至45中阐述的序列或由所述序列构成。在某些实施方式中，靶向MAPT的amiRNA包含SEQ ID NO：46至61中阐述的序列或由所述序列构成。
本文中描述的分离的核酸可以自身存在或作为载体的一部分存在。通常，载体可以是质粒、粘粒、噬菌粒、细菌人工染色体(BAC)或病毒载体(例如腺病毒载体、腺相关病毒(AAV)载体、反转录病毒载体、杆状病毒载体等)。在某些实施方式中，所述载体是质粒(例如包含本文中描述的分离的核酸的质粒)。在某些实施方式中，所述载体是重组AAV(rAAV)载体。在某些实施方式中，rAAV载体是单链的(例如单链DNA)。在某些实施方式中，载体是杆状病毒载体(例如苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)核多角体病毒(AcNPV)载体)。
通常，rAAV载体(例如rAAV基因组)包含两侧带有两个AAV反向末端重复(ITR)序列的转入基因(例如包含一个或多个下述每一者的表达构建物：启动子，内含子，增强子序列，蛋白编码序列，抑制性RNA编码序列，polyA尾部序列等)。在某些实施方式中，所述rAAV载体的转入基因包含本公开所描述的分离的核酸。在某些实施方式中，所述rAAV载体的两个ITR序列中的每一者是全长ITR(例如长度为约145bp，并含有有功能的Rep结合位点(RBS)和末端解链位点(trs))。在某些实施方式中，所述rAAV载体的ITR之一是截短的(例如缩短或非全长的)。在某些实施方式中，截短的ITR缺少有功能的末端解链位点(trs)并被用于生产自我互补的AAV载体(scAAV载体)。在某些实施方式中，截短的ITR是ΔITR，例如由McCarty等，(2003)Gene Ther.10(26):2112-8所描述的。
本公开的某些方面涉及分离的核酸(例如rAAV载体)，其包含相对于野生型AAVITR，例如相对于野生型AAV2 ITR(例如SEQ ID NO：16)具有一个或多个修饰(例如核酸添加、缺失、替换等)的ITR。野生型AAV2 ITR的结构示出在图16中。通常，野生型ITR包含125个核苷酸的区域，其自我退火形成回文双链T形发夹结构，所述发夹结构由两个横臂(分别由被称为B/B′和C/C′的序列形成)、较长的茎区(由序列A/A′形成)和被称为“D”区的单链末端区域构成(图16)。通常，所述ITR的“D”区位于所述由A/A′序列形成的茎区与含有所述rAAV载体的转入基因的插入片段之间(例如相对于ITR的末端位于所述ITR的“内侧”或位于所述rAAV载体的转入基因插入片段或表达构建物的近端)。在某些实施方式中，“D”区包含SEQID NO：14中阐述的序列。已观察到所述“D”区在rAAV载体被衣壳蛋白的衣壳化中发挥重要作用，例如由Ling等，(2015)J Mol Genet Med 9(3)所公开的。
本公开部分是基于下述令人吃惊的发现：包含位于ITR的“外侧”(例如相对于转入基因插入片段或表达构建物位于ITR的末端的近端)的“D”区的rAAV载体，与ITR具有未修饰的(例如野生型)ITR的rAAV载体相比高效地被AAV衣壳蛋白衣壳化。在某些实施方式中，具有修饰的“D”序列(例如在“外侧”位置中的“D”序列)的rAAV载体相对于具有野生型ITR序列的rAAV载体具有降低的毒性。
在某些实施方式中，修饰的“D”序列相对于野生型“D”序列(例如SEQ ID NO：14)包含至少一个核苷酸替换。修饰的“D”序列相对于野生型“D”序列(例如SEQ ID NO：14)可以具有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或超过10个核苷酸替换。在某些实施方式中，修饰的“D”序列相对于野生型“D”序列(例如SEQ ID NO：13)包含至少10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个核酸替换。在某些实施方式中，修饰的“D”序列与野生型“D”序列(例如SEQ ID NO：14)具有约10％至约99％之间(例如10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％)的同一性。在某些实施方式中，修饰的“D”序列包含SEQ ID NO：13中阐述的序列，其也被称为“S”序列，正如在Wang等，(1995)J MolBiol 250(5):573-80中所描述的。
本公开描述的分离的核酸或rAAV载体还可以包含“TRY”序列，例如如SEQ ID NO：15中所阐述的，如由Francois等，2005，细胞的TATA结合蛋白是最小腺相关病毒2型p5元件的Rep依赖性复制所需的(The Cellular TATA Binding Protein Is Required for Rep-Dependent Replication of a Minimal Adeno-Associated Virus Type 2 p5 Element)，J Virol所描述的。在某些实施方式中，TRY序列位于分离的核酸或rAAV载体的ITR(例如5’ITR)与表达构建物(例如编码转入基因的插入片段)之间。
在某些情况下，本公开涉及杆状病毒载体，其包含本公开所描述的分离的核酸或rAAV载体。在某些实施方式中，所述杆状病毒载体是苜蓿银纹夜蛾核多角体病毒(AcNPV)载体，例如由Urabe等，(2002)Hum Gene Ther13(16):1935-43和Smith等，(2009)Mol Ther 17(11):1888-1896所描述的。
在某些情况下，本公开提供了一种宿主细胞，其包含本文中所描述的分离的核酸或载体。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。例如，宿主细胞可以是哺乳动物细胞、细菌细胞、酵母细胞、昆虫细胞等。在某些实施方式中，宿主细胞是哺乳动物细胞例如HEK293T细胞。在某些实施方式中，宿主细胞是细菌细胞例如大肠杆菌(E.coli)细胞。
rAAV
在某些情况下，本公开涉及包含编码本文中所描述的核酸的转入基因的重组AAV(rAAV)(例如本文中所描述的rAAV载体)。术语“rAAV”通常是指包含被一种或多种AAV衣壳蛋白衣壳化的rAAV载体的病毒粒子。本公开描述的rAAV可以包含具有选自AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9和AAV10的血清型的衣壳蛋白。在某些实施方式中，rAAV包含来自于非人类宿主的衣壳蛋白，例如恒河猴的AAV衣壳蛋白例如AAVrh.10、AAVrh.39等。在某些实施方式中，本公开描述的rAAV包含作为野生型衣壳蛋白的变体的衣壳蛋白，例如相对于它所源自的野生型AAV衣壳蛋白包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或超过10个(例如15、20、25、50、100个等)氨基酸替换(例如突变)的衣壳蛋白变体。
在某些实施方式中，本公开描述的rAAV容易地通过CNS传播，特别是当被引入到CSF空间或直接引入到脑实质中时。因此，在某些实施方式中，本公开描述的rAAV包含能够跨过血脑屏障(BBB)的衣壳蛋白。例如，在某些实施方式中，rAAV包含具有AAV9或AAVrh.10血清型的衣壳蛋白。rAAV的生产被例如Samulski等，(1989)J Virol.63(9):3822-8和Wright(2009)Hum Gene Ther.20(7):698–706描述。
在某些实施方式中，本公开描述的rAAV(例如包含被AAV衣壳蛋白衣壳化以形成rAAV衣壳粒子的重组rAAV基因组)在杆状病毒载体表达系统(BEVS)中生产。例如Urabe等，(2002)Hum Gene Ther13(16):1935-43，Smith等，(2009)Mol Ther 17(11):1888-1896，美国专利号8,945,918，美国专利号9,879,282和国际PCT公布WO 2017/184879描述了使用BEVS生产rAAV。然而，rAAV可以使用任何适合的方法(例如使用重组rep和cap基因)来生产。
药物组合物
在某些情况下，本公开提供了包含本文中所描述的分离的核酸或rAAV和可药用载体的药物组合物。当在本文中使用时，术语“可药用”是指材料例如载体或稀释剂不废除化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒性的，例如所述材料可以被给药到个体而不引起不想要的生物学效应或不以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
当在本文中使用时，术语“可药用载体”意味着可药用材料、组合物或载体例如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，它们参与将本发明中的有用化合物携带到患者或在患者内运输，使得所述化合物可以执行其目标功能。可以被包括在本发明的实践中使用的药物组合物中的其他成分在本领域中是已知的，并描述在例如《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Genaro主编，Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，其通过引用并入本文。
本文中提供的组合物(例如药物组合物)可以通过任何途径给药，包括肠(例如口服)、肠胃外、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、脑室内、透皮、真皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、霜剂和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊、舌下，通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入，和/或作为口喷剂、鼻喷剂和/或气溶胶。具体设想的途径是口服给药、静脉内给药(例如全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供应的区域性给药和/或向患病部位的直接给药。通常，最适合的给药途径取决于各种不同因素，包括所述药剂的本质(例如它在胃肠道环境中的稳定性)和/或所述对象的状况(例如所述对象是否能够耐受口服给药)。在某些实施方式中，本文中描述的化合物或药物组合物适合于局部给药到对象的眼。
方法
本公开部分是基于用于在对象中表达一起(例如协同)起作用以治疗帕金森氏病的PD相关基因产物的组合的组合物。当在本文中使用时，“治疗”是指(a)阻止或延迟帕金森氏病的发作；(b)减轻帕金森氏病的严重性；(c)减轻或阻止帕金森氏病特有的症状的发生；(d)和/或阻止帕金森氏病特有的症状的恶化。帕金森氏病的症状包括例如运动功能障碍(例如摇晃、僵硬、运动缓慢、行走困难)、认知功能障碍(例如痴呆、抑郁、焦虑)、情绪和行为功能障碍。
因此，在某些情况下，本公开提供了一种用于治疗患有或怀疑患有帕金森氏病的对象的方法，所述方法包括向所述对象给药本公开所描述的组合物(例如包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)。
在某些实施方式中，组合物被直接给药到所述对象的CNS，例如通过直接注射到所述对象的脑和/或脊髓中。CNS直接给药方式的实例包括但不限于脑内注射、脑室内注射、脑池内注射、实质内注射、鞘内注射和上述方式的任何组合。在某些实施方式中，直接注射到对象的CNS中引起转入基因在所述对象的中脑、纹状体和/或大脑皮层中的表达(例如第一基因产物、第二基因产物以及如果适用的话第三基因产物的表达)。在某些实施方式中，直接注射到CNS中引起转入基因在所述对象的脊髓和/或CSF中的表达(例如第一基因产物、第二基因产物以及如果适用的话第三基因产物的表达)。
在某些实施方式中，直接注射到对象的CNS包括对流增强递送(CED)。对流增强递送是一种治疗策略，其包括将脑手术暴露并将小直径的导管直接放置在脑的靶区域中，然后将治疗剂(例如本文中所描述的组合物或rAAV)直接输注到所述对象的脑中。CED被例如Debinski等，(2009)Expert Rev Neurother.9(10):1519-27描述。
在某些实施方式中，组合物被外周给药到对象，例如通过外周注射。外周注射的实例包括皮下注射、静脉内注射、动脉内注射、腹膜内注射或上述方式的任何组合。在某些实施方式中，所述外周注射是动脉内注射，例如注射到对象的颈动脉中。
在某些实施方式中，本公开所描述的组合物(例如包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)通过外周和直接两种方式被给药到对象的CNS。例如，在某些实施方式中，对象通过动脉内注射(例如注射到颈动脉中)并通过实质内注射(例如通过CED的实质内注射)来给药组合物。在某些实施方式中，所述直接注射到CNS和外周注射是同时的(例如在同一时间发生)。在某些实施方式中，所述直接注射发生在所述外周注射之前(例如外周注射之前1分钟至1周或更长时间)。在某些实施方式中，所述直接注射发生在所述外周注射之后(例如外周注射之后1分钟至1周或更长时间)。
本公开所描述的组合物(例如包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)的给药到对象的量将随着给药方法而变。例如，在某些实施方式中，本文中所描述的rAAV以约109个基因组拷贝(GC)/kg至约1014GC/kg之间(例如约109GC/kg、约1010GC/kg、约1011GC/kg、约1012GC/kg、约1012GC/kg或约1014GC/kg)的滴度给药到对象。在某些实施方式中，对象通过注射到CSF空间或通过实质内注射被高滴度给药(例如>1012个基因组拷贝GC/kg的rAAV)。
本公开所描述的组合物(例如包含分离的核酸或载体或rAAV的组合物)可以被一次或多次(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、20次或更多次)给药到对象。在某些实施方式中，组合物被连续(例如长期)给药到对象，例如通过输注泵。
实施例
实施例1：rAAV载体
AAV载体使用细胞例如用于三质粒转染的HEK293细胞来产生。ITR序列在表达构建物的两侧，所述表达构建物包含用于每个感兴趣的转入基因的启动子/增强子元件、3’polyA信号和翻译后信号例如WPRE元件。多个基因产物例如GBA1和一种或多种抑制性核酸(例如靶向SCNA的抑制性核酸)可以例如通过使用2个分开的表达盒的表达进行同时表达。在被表达基因上游的高效剪接的短内含子序列的存在可以提高表达水平。shRNA和其他调控性RNA可以潜在地包含在这些序列中。本公开所描述的表达构建物的实例示出在图1-13和18-24和下面的表2中。
表2
Figure BDA0002751734440000231
实施例2：病毒在GBA缺陷细胞中的转导的基于细胞的测定法
GBA1缺陷的细胞作为例如来自于GD患者的成纤维细胞、单核细胞或hES细胞或患者来源的诱导多能干细胞(iPSC)获得。这些细胞积累底物例如葡糖神经酰胺和葡糖鞘氨醇(GluCer和GluSph)。用Gcase抑制剂例如CBE处理野生型或突变的培养细胞系，也被用于获得GBA缺陷细胞。
使用这些细胞模型，根据蛋白聚集体例如α-突触核蛋白聚集体的积累，使用针对这种蛋白或磷酸化αSyn的抗体，然后使用荧光显微镜通过成像来定量溶酶体缺陷。也通过针对蛋白质标志物例如LAMP1、LAMP2、LIMP1、LIMP2或使用染料例如Lysotracker的ICC，或通过荧光葡聚糖或其他标志物经内吞区室的摄入，对溶酶体异常进行了成像。也可以对由于与溶酶体的融合的缺陷造成的自吞噬标志物例如LC3的积累进行成像。使用Western印迹和/或ELISA来定量这些标志物的异常积累。另外，GBA1的糖脂底物和产物的积累使用标准方法来测量。
在AAV载体的转导的表达的背景中测量治疗终点(例如PD相关病理的减轻)，以确认并定量活性和功能。Gcase也可以使用蛋白质ELISA测量或通过标准的Gcase活性测定法来定量。
实施例3：使用突变小鼠的体内测定法
本实施例描述了使用突变小鼠进行的AAV载体的体内测定法。如上所述的AAV载体在突变小鼠中的体内研究，使用例如由Liou等，(2006)J.Biol.Chem.281(7):4242–4253，Sun等，(2005)J.Lipid Res.46:2102–2113和Farfel-Becker等，(2011)Dis.Model Mech.4(6):746–752描述的测定法来进行。
介质对照和AAV载体(例如以2×1011vg/小鼠的剂量)的鞘内或脑室内递送使用浓缩的AAV储用液，例如以5–10μL之间的注射体积来进行。实质内递送通过对流增强递送来进行。
治疗在症状出现之前或出现之后开始。测量的终点是底物在CNS和CSF中的积累，通过ELISA和酶活性确定的Gcase酶的积累，运动和认知终点，溶酶体功能障碍，和α-突触核蛋白单体、原纤丝或纤丝的积累。
实施例4：疾病的化学模型
本实施例描述了使用高雪氏病的化学诱导的小鼠模型(例如CBE小鼠模型)进行的AAV载体的体内测定法。这些AAV载体的体内研究在高雪氏病的化学诱导的小鼠模型中进行，例如由Vardi等，(2016)J Pathol.239(4):496-509所描述的。
介质对照和AAV载体(例如以2×1011vg/小鼠的剂量)的鞘内或脑室内递送使用浓缩的AAV储用液，例如以5–10μL之间的注射体积来进行。实质内递送通过对流增强递送来进行。外周递送通过尾静脉注射来实现。
治疗在症状出现之前或出现之后开始。测量的终点是底物在CNS和CSF中的积累，通过ELISA和酶活性确定的Gcase酶的积累，运动和认知终点，溶酶体功能障碍，和α-突触核蛋白单体、原纤丝或纤丝的积累。
实施例5：PD、LBD、高雪氏病患者中的临床试验
在某些实施方式中，患有某些形式的高雪氏病(例如GD1)的患者具有提高的发生帕金森氏病(PD)或路易体痴呆症(LBD)的风险。本实施例描述了临床试验，用于评估本公开所描述的rAAV在患有高雪氏病、PD和/或LBD的患者中的安全性和功效。
这些载体用于治疗高雪氏病、PD和/或LBD的临床试验使用与Grabowski等，(1995)Ann.Intern.Med.122(1):33-39中所描述的相似的研究设计来进行。
实施例6：外周疾病的治疗
在某些实施方式中，患有某些形式的高雪氏病的患者表现出外周神经病的症状，例如在Biegstraaten等，(2010)Brain 133(10):2909–2919中所描述的。
本实施例描述了本文中所描述的AAV载体用于治疗与高雪氏病(例如1型高雪氏病)相关的外周神经病的体内测定法。简单来说，向被鉴定为具有外周神经病的征兆或症状的1型高雪氏病患者给药本公开所描述的rAAV。在某些实施方式中，在所述rAAV给药后，使用例如在Biegstraaten等人的文献中描述的方法来监测所述对象的外周神经病的征兆和症状。
在患者中(例如在患者的血清中，在患者的外周组织(例如肝组织、脾组织等)中)存在的本公开所描述的转导的基因产物的水平，通过例如Western印迹分析、酶功能测定法或成像研究来测定。
实施例7：CNS形式的治疗
本实施例描述了本文中所描述的rAAV用于治疗高雪氏病的CNS形式的体内测定法。简单来说，向被鉴定为具有高雪氏病的CNS形式(例如2型或3型高雪氏病)的高雪氏病患者给药本公开所描述的rAAV。在患者的CNS中(例如在患者的CNS的血清中，在患者的脑脊液(CSF)中，或在患者的CNS组织中)存在的本公开所描述的转导的基因产物的水平，通过例如Western印迹分析、酶功能测定法或成像研究来测定。
实施例8：SCNA和TMEM106B shRNA构建物的试验
HEK293细胞
在本研究中使用了人类胚胎肾293细胞系(HEK293)(#85120602，Sigma-Aldrich)。将HEK293细胞维持在含有100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素(#15140122，ThermoFisher Scientific)的培养基(增补有10％胎牛血清[FBS][#10082147，Thermo FisherScientific]的D-MEM[#11995065，Thermo Fisher Scientific])中。
质粒转染
使用Lipofectamine 2000转染试剂(#11668019，Thermo Fisher Scientific)，按照制造商的说明书进行质粒转染。简单来说，将HEK293细胞(#12022001，Sigma-Aldrich)以3x105个细胞/ml的密度在不含抗生素的培养基中铺板。第二天，将质粒和Lipofectamine2000试剂合并在Opti-MEM溶液(#31985062，Thermo Fisher Scientific)中。在5分钟后，将所述混合物添加到HEK293培养物。72小时后，收获细胞用于RNA或蛋白质提取，或进行成像分析。对于成像分析来说，在细胞铺板之前将板用0.01％聚L-赖氨酸溶液(P8920，Sigma-Aldrich)预包被。通过定量实时PCR(qRT-PCR)进行的基因表达分析
相对基因表达水平通过定量实时PCR(qRT-PCR)，使用Power SYBR Green Cells-to-CT试剂盒(#4402955，Thermo Fisher Scientific)，按照制造商的说明书来确定。将候选质粒使用Lipofectamine 2000转染试剂(0.5μg质粒和1.5μl试剂在50μl Opti-MEM溶液中)瞬时转染到铺于48孔板上的HEK293细胞(7.5 x104个细胞/孔)中。72小时后，从所述细胞提取RNA，并按照制造商的说明书用于反转录以合成cDNA。对于定量PCR分析来说，将2～5μl cDNA产物使用基因特异性引物对(终浓度为250nM)和Power SYBR Green PCR主混合物(#4367659，Thermo Fisher Scientific)一式两份扩增。用于SNCA、TMEM106B和GAPDH基因的引物序列是：用于SNCA的5’-AAG AGG GTG TTC TCT ATG TAG GC-3’(SEQ ID NO：64)，5’-GCT CCT CCA ACA TTT GTC ACT T-3’(SEQ ID NO：65)；用于TMEM106B的5’-ACA CAG TACCTA CCG TTA TAG CA-3’(SEQ ID NO：66)，5’-TGT TGT CAC AGT AAC TTG CAT CA-3’(SEQID NO：67)；和用于GAPDH的5’-CTG GGC TAC ACT GAG CAC C-3’(SEQ ID NO：68)，5’-AAGTGG TCG TTG AGG GCA ATG-3’(SEQ ID NO：69)。定量PCR在QuantStudio 3实时PCR系统(Thermo Fisher Scientific)中进行。表达水平通过看家基因GAPDH进行归一化并使用比较CT方法来计算。
荧光成像分析
在EGFP编码区的下游含有人类SNCA基因的3’-UTR的EGFP报告质粒，被用于SNCA和TMEM106B敲落质粒的验证。将EGFP报告质粒和候选敲落质粒使用Lipofectamine 2000转染试剂(0.04μg报告质粒、0.06μg敲落质粒和0.3μl试剂在10μl Opti-MEM溶液中)同时转染到铺于聚L-赖氨酸包被的96孔板上的HEK293细胞(3.0 x104个细胞/孔)中。72小时后，使用Varioskan LUX多模式读板器(Thermo Fisher Scientific)在激发488nm/发射512nm下测量EGFP信号的荧光强度。将细胞在RT下用4％PFA固定10分钟，并与含有40μg/ml 7-氨基放线菌素D(7-AAD)的D-PBS在RT温育30min。在用D-PBS洗涤后，使用Varioskan读板器在激发546nm/发射647nm下测量7-AAD信号的荧光强度，以定量细胞数目。将针对7-AAD信号水平归一化的EGFP信号与对照敲落样品进行比较。
酶联免疫吸附测定法(ELISA)
将在SNCA编码区的下游含有人类SNCA基因或TMEM106B基因的3’-UTR的α-突触核蛋白报告质粒用于敲落质粒在蛋白质水平上的验证。α-突触核蛋白的水平使用从HEK293细胞提取的裂解物，通过ELISA(#KHB0061，Thermo Fisher Scientific)来确定。将候选质粒使用Lipofectamine 2000转染试剂(0.1μg报告质粒、0.15μg敲落质粒和0.75μl试剂在25μlOpti-MEM溶液中)瞬时转染到铺于48孔板上的HEK293细胞(7.5 x104个细胞/孔)中。72小时后，将细胞在增补有蛋白酶抑制剂混合物(#P8340，Sigma-Aldrich)的放射免疫沉淀测定(RIPA)缓冲液(#89900，Thermo Fisher Scientific)中裂解，并超声几秒钟。在冰上温育30min后，将裂解物在4℃下以20,000×g离心15min，并收集上清液。对蛋白质水平进行定量。在Varioskan读板器中在450nm下读板，并使用SoftMax Pro 5软件计算浓度。将测量到的蛋白质浓度归一化到使用二辛可宁酸测定法(#23225，Thermo Fisher Scientific)确定的总蛋白浓度。
图14和表3示出了通过GFP报告物测定法(上图)和α-Syn测定法(下图)获得的代表性数据，指示了在体外成功的SCNA沉默。图15和表4示出了通过GFP报告物测定法(上图)和α-Syn测定法(下图)获得的代表性数据，指示了在体外成功的TMEM106沉默。
表3
ID 启动子 敲落 启动子 过表达
I00007 CMV_intronic SNCA_mi CMV opt-GBA1
I00008 H1 SNCA_sh CMV opt-GBA1
I00009 H1 SNCA_Pubsh4 CMV opt-GBA1
I00014 JL_intronic SNCA_mi JetLong opt-SCARB2_GBA
I00015 JL_intronic SNCA_mi JetLong opt-PSAP_GBA
I00016 JL_intronic SNCA_mi JetLong opt-CTSB_GBA
I00019 JL_intronic SNCA_TMEM_mi JetLong opt-VPS35
I00023 JL_intronic SNCA_mi JetLong opt-GBA1_IL34
I00024 JL_intronic SNCA_mi JetLong opt-GBA2
I00028 intronic SNCA_Broadsh CMV opt-GBA1
I00029 intronic SNCA_Pubsh4 CMV opt-GBA1
表4
ID 启动子 敲落 启动子 过表达
I00010 H1 TMEM_Pubsh CMV opt-GRN
I00011 JL_intronic TMEM_mi JetLong opt-GBA1_GRN
I00012 H1 TMEM_sh CMV opt-GRN
I00019 JL_intronic SNCA_TMEM_mi JetLong opt-VPS35
实施例9：ITR“D”序列的放置和细胞转导
调查了ITR“D”序列的放置对rAAV载体的细胞转导的影响。将HEK 293细胞用编码Gcase的rAAV转导，所述rAAV具有1)野生型ITR(例如在转入基因插入片段的近端和所述ITR的末端的远端的“D”序列)或2)具有位于所述载体的“外侧”的“D”序列(例如位于所述ITR的末端的近端和所述转入基因插入片段的远端的“D”序列)的ITR，正如在图20中所示。令人吃惊的是，数据表明具有位于“外侧”位置中的“D”序列的rAAV保留了高效包装和转导细胞的能力(图17)。
等同性
本申请通过引用整体并入了下述文献的内容：2018年10月3日提交的代理人案号为P1094.70002WO00的国际PCT申请；2018年10月3日提交的代理人案号为代理人案号为P1094.70003WO00的国际PCT申请；2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体障碍的基因疗法”(GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)的临时申请系列号62/567,296；2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体障碍的基因疗法”(GENE THERAPIES FOR LYSOSOMALDISORDERS)的62/567,311；2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体障碍的基因疗法”(GENETHERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)的62/567,319；2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体障碍的基因疗法”(GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)的62/567,301；2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体障碍的基因疗法”(GENE THERAPIES FOR LYSOSOMALDISORDERS)的62/567,310；2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体障碍的基因疗法”(GENETHERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)的62/567,303；和2017年10月3日提交的题为“用于溶酶体障碍的基因疗法”(GENE THERAPIES FOR LYSOSOMAL DISORDERS)的62/567,305。
因此，已经描述了本发明的至少一个实施方式的几个方面，但应当理解，本领域技术人员将会容易地做出各种不同的改变、修改和改进。这样的改变、修改和改进打算作为本公开的一部分，并且打算落入本发明的精神和范围之内。因此，前面的描述和附图仅作为示例。
尽管已经在本文中描述和说明了本发明的几个实施方式，但本领域普通技术人员将会容易想到用于执行本文中描述的功能和/或获得本文中描述的结果和/或一种或多种优点的各种其他手段和/或结构，并且每个这样的变化和/或修改都被视为在本发明的范围之内。更一般而言，本领域技术人员将会容易地理解，本文中描述的所有参数、尺寸、材料和构造均打算是示例性的，并且实际的参数、尺寸、材料和/或构造将取决于本发明的教导将要用于的一种或多种具体应用。本领域技术人员将会认识到或仅使用常规实验就能确定本文中描述的本发明的具体实施方式的许多等同方案。因此应当理解，前述实施方式仅作为示例给出，并且在随附的权利要求书及其等同物的范围之内，本发明可以以被具体描述和要求保护的之外的其他方式来实践。本发明针对本文中描述的每个单独的特点、系统、物品、材料和/或方法。另外，如果这样的特点、系统、物品、材料和/或方法不是互相矛盾的，则两个或更多个这样的特点、系统、物品、材料和/或方法的任何组合都被包括在本发明的范围之内。
当在本说明书和权利要求书中使用时，除非有相反的明确指示，否则没有具体数目的指称应该被理解为意味着“至少一个”。
当在本说明书和权利要求书中使用时，短语“和/或”应该被理解为是指如此连接的要素中的“任一者或两者”，即要素在某些情况下共同存在而在另一些情况中分开存在。除非有相反的明确指示，否则在由“和/或”子句具体指定的要素之外的其他要素可以任选地存在，无论与那些具体指定的要素相关还是无关。因此，作为非限制性示例，当与诸如“包含”的开放式语言相结合使用时，对“A和/或B”的指称在一个实施方式中可以是指A但没有B(任选地包括B之外的要素)，在另一个实施方式中可以是指B但没有A(任选地包括A之外的要素)，在又一个实施方式中可以是指A和B两者(任选地包括其他要素)，等等。
当在本说明书和权利要求书中使用时，“或”应该被理解为具有与上文所定义的“和/或”相同的含义。例如，当在名单中将项目分隔开时，“或”或“和/或”应该被解释为是包含性的，即包括大量要素或要素名单中的至少一者，但是也包括其中的超过一者，并任选地包括另外的未列出的项目。只有明确指示相反的术语例如“仅仅一者”或“只有一者”或当在权利要求书中使用时的“由……构成”，才是指包括大量要素或要素名单中的仅仅一个要素。通常，当在本文中使用时，术语“或”当在前面具有排他性术语例如“任一”、“之一”、“仅仅一者”或“只有一者”时，应该仅仅被解释为指示排他性可选项(即“一者或另一者但不是两者”)。当在权利要求书中使用时，“基本上由……构成”应该具有它在专利法领域中使用时的通常含义。
当在本说明书和权利要求书中使用时，短语“至少一者”在指称一个或多个要素的名单时，应该被理解为意味着选自所述要素名单中的任一个或多个要素的至少一个要素，但不必定包括至少一个所述要素名单内具体列出的每一个要素，并且不排除所述要素名单中的要素的任何组合。这个定义也允许在短语“至少一者”所指称的要素名单内具体指明的要素之外的要素可以任选地存在，不论其与那些具体指明的要素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一者”(或等同地“A或B中的至少一者”或等同地“A和/或B中的至少一者”)在一个实施方式中可以是指至少一个、任选地包括超过一个A且B不存在(并且任选地包括B之外的要素)，在另一个实施方式中可以是指至少一个、任选地包括超过一个B且A不存在(并且任选地包括A之外的要素)，在又一个实施方式中是指至少一个、任选地包括超过一个A和至少一个、任选地包括超过一个B(并且任选地包括其他要素)，等等。
在权利要求书中以及在上面的说明书中，所有过渡性短语例如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“保有”等应该被理解为是开放性的，即意味着包括但不限于。只有过渡性术语“由……构成”和“基本上由……构成”应分别是封闭或半封闭的过渡性术语，正如在美国专利局专利审查程序手册第2111.03节中所阐述的。
在权利要求书中使用诸如“第一”、“第二”、“第三”等的序数术语来修饰权利要求要素，本身并不意味着一个权利要求要素相对于另一个要素的任何优先性、优先级或顺序，或执行方法的行动的时间顺序，而是仅用作区分具有某个名称的一个权利要求要素与具有相同名称(但使用序数术语)的另一个要素的标签，用于区分所述权利要求要素。
还应该理解，除非有相反的明确指示，否则在本文中要求保护的包括超过一个步骤或行动的任何方法中，所述方法的步骤或行动的顺序不必定限于所述方法的步骤或行动被叙述的顺序。
序列
在某些实施方式中，编码一个或多个基因产物(例如第一、第二和/或第三基因产物)的分离的核酸、rAAV载体或基因表达盒包含SEQ ID NO：1-69中的任一者中阐述的序列，或由所述序列构成(或编码具有所述序列的多肽)。在某些实施方式中，基因产物由SEQ IDNO：1-69中的任一者的部分(例如片段)编码。
序列表
<110> 普利维尔治疗公司（Prevail Threapeutics, Inc.）
<120> 用于溶酶体障碍的基因疗法
<130> SPI204767-51
<140> 尚未分配
<141> 2018-10-03
<150> US 62/567,305
<151> 2017-10-03
<150> US 62/567,303
<151> 2017-10-03
<160> 69
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3022
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 1
attctggtgt gatccaggaa cagctgtctt ccagctctga aagagtgtgg tgtaaaggaa 60
ttcattagcc atggatgtat tcatgaaagg actttcaaag gccaaggagg gagttgtggc 120
tgctgctgag aaaaccaaac agggtgtggc agaagcagca ggaaagacaa aagagggtgt 180
tctctatgta ggctccaaaa ccaaggaggg agtggtgcat ggtgtggcaa cagtggctga 240
gaagaccaaa gagcaagtga caaatgttgg aggagcagtg gtgacgggtg tgacagcagt 300
agcccagaag acagtggagg gagcagggag cattgcagca gccactggct ttgtcaaaaa 360
ggaccagttg ggcaagaatg aagaaggagc cccacaggaa ggaattctgg aagatatgcc 420
tgtggatcct gacaatgagg cttatgaaat gccttctgag gaagggtatc aagactacga 480
acctgaagcc taagaaatat ctttgctccc agtttcttga gatctgctga cagatgttcc 540
atcctgtaca agtgctcagt tccaatgtgc ccagtcatga catttctcaa agtttttaca 600
gtgtatctcg aagtcttcca tcagcagtga ttgaagtatc tgtacctgcc cccactcagc 660
atttcggtgc ttccctttca ctgaagtgaa tacatggtag cagggtcttt gtgtgctgtg 720
gattttgtgg cttcaatcta cgatgttaaa acaaattaaa aacacctaag tgactaccac 780
ttatttctaa atcctcacta tttttttgtt gctgttgttc agaagttgtt agtgatttgc 840
tatcatatat tataagattt ttaggtgtct tttaatgata ctgtctaaga ataatgacgt 900
attgtgaaat ttgttaatat atataatact taaaaatatg tgagcatgaa actatgcacc 960
tataaatact aaatatgaaa ttttaccatt ttgcgatgtg ttttattcac ttgtgtttgt 1020
atataaatgg tgagaattaa aataaaacgt tatctcattg caaaaatatt ttatttttat 1080
cccatctcac tttaataata aaaatcatgc ttataagcaa catgaattaa gaactgacac 1140
aaaggacaaa aatataaagt tattaatagc catttgaaga aggaggaatt ttagaagagg 1200
tagagaaaat ggaacattaa ccctacactc ggaattccct gaagcaacac tgccagaagt 1260
gtgttttggt atgcactggt tccttaagtg gctgtgatta attattgaaa gtggggtgtt 1320
gaagacccca actactattg tagagtggtc tatttctccc ttcaatcctg tcaatgtttg 1380
ctttacgtat tttggggaac tgttgtttga tgtgtatgtg tttataattg ttatacattt 1440
ttaattgagc cttttattaa catatattgt tatttttgtc tcgaaataat tttttagtta 1500
aaatctattt tgtctgatat tggtgtgaat gctgtacctt tctgacaata aataatattc 1560
gaccatgaat aaaaaaaaaa aaaaagtggg ttcccgggaa ctaagcagtg tagaagatga 1620
ttttgactac accctcctta gagagccata agacacatta gcacatatta gcacattcaa 1680
ggctctgaga gaatgtggtt aactttgttt aactcagcat tcctcacttt ttttttttaa 1740
tcatcagaaa ttctctctct ctctctctct ttttctctcg ctctcttttt tttttttttt 1800
ttacaggaaa tgcctttaaa catcgttgga actaccagag tcaccttaaa ggagatcaat 1860
tctctagact gataaaaatt tcatggcctc ctttaaatgt tgccaaatat atgaattcta 1920
ggatttttcc ttaggaaagg tttttctctt tcagggaaga tctattaact ccccatgggt 1980
gctgaaaata aacttgatgg tgaaaaactc tgtataaatt aatttaaaaa ttatttggtt 2040
tctcttttta attattctgg ggcatagtca tttctaaaag tcactagtag aaagtataat 2100
ttcaagacag aatattctag acatgctagc agtttatatg tattcatgag taatgtgata 2160
tatattgggc gctggtgagg aaggaaggag gaatgagtga ctataaggat ggttaccata 2220
gaaacttcct tttttaccta attgaagaga gactactaca gagtgctaag ctgcatgtgt 2280
catcttacac tagagagaaa tggtaagttt cttgttttat ttaagttatg tttaagcaag 2340
gaaaggattt gttattgaac agtatatttc aggaaggtta gaaagtggcg gttaggatat 2400
attttaaatc tacctaaagc agcatatttt aaaaatttaa aagtattggt attaaattaa 2460
gaaatagagg acagaactag actgatagca gtgacctaga acaatttgag attaggaaag 2520
ttgtgaccat gaatttaagg atttatgtgg atacaaattc tcctttaaag tgtttcttcc 2580
cttaatattt atctgacggt aatttttgag cagtgaatta ctttatatat cttaatagtt 2640
tatttgggac caaacactta aacaaaaagt tctttaagtc atataagcct tttcaggaag 2700
cttgtctcat attcactccc gagacattca cctgccaagt ggcctgagga tcaatccagt 2760
cctaggttta ttttgcagac ttacattctc ccaagttatt cagcctcata tgactccacg 2820
gtcggcttta ccaaaacagt tcagagtgca ctttggcaca caattgggaa cagaacaatc 2880
taatgtgtgg tttggtattc caagtggggt ctttttcaga atctctgcac tagtgtgaga 2940
tgcaaacatg tttcctcatc tttctggctt atccagtatg tagctatttg tgacataata 3000
aatatataca tatatgaaaa ta 3022
<210> 2
<211> 6514
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 2
aggcgcggac gcaggttaca gcagcgcttg gcctctgctg atgccgtcgt tatcctaccc 60
ctcccccgtc ccagctctac ggcggccgcg cgctccaggc cggtcgctcc accccccggc 120
tcccgggact gtggactcca cgaccctgtc ctcggccctg tccgcgccga agcagcccgg 180
gactgcgcag cgccccgcgt gccgatcttt tcctaattca gcagcgattt aaccaagagc 240
ctggaatatt ttaaggagta ataagagaca tttacaaact attctctctg aagcctgcta 300
cctggaggca tcatctagat aatcagaacc ttggcttcca catcctcctc ccttgtctta 360
actacaaaca tttctttctg ctgacttcaa ctcctcagac atgggaaagt ctctttctca 420
tttgcctttg cattcaagca aagaagatgc ttatgatgga gtcacatctg aaaacatgag 480
gaatggactg gttaatagtg aagtccataa tgaagatgga agaaatggag atgtctctca 540
gtttccatat gtggaattta caggaagaga tagtgtcacc tgccctactt gtcagggaac 600
aggaagaatt cctagggggc aagaaaacca actggtggca ttgattccat atagtgatca 660
gagattaagg ccaagaagaa caaagctgta tgtgatggct tctgtgtttg tctgtctact 720
cctttctgga ttggctgtgt ttttcctttt ccctcgctct atcgacgtga aatacattgg 780
tgtaaaatca gcctatgtca gttatgatgt tcagaagcgt acaatttatt taaatatcac 840
aaacacacta aatataacaa acaataacta ttactctgtc gaagttgaaa acatcactgc 900
ccaagttcaa ttttcaaaaa cagttattgg aaaggcacgc ttaaacaaca taaccattat 960
tggtccactt gatatgaaac aaattgatta cacagtacct accgttatag cagaggaaat 1020
gagttatatg tatgatttct gtactctgat atccatcaaa gtgcataaca tagtactcat 1080
gatgcaagtt actgtgacaa caacatactt tggccactct gaacagatat cccaggagag 1140
gtatcagtat gtcgactgtg gaagaaacac aacttatcag ttggggcagt ctgaatattt 1200
aaatgtactt cagccacaac agtaaaaact ggaagagatg gatttaaaga agaaatatct 1260
attgatattt cctatactct caatgaagag gtatttccta ataggagacc ttaaattgaa 1320
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taactctcca ctctgtgtta atgatatatt tgtactagga tcttttactt gaatctaaat 1440
ttactggttg atttccttct ccagcctatc ccctacaggg aaaagctgat acttccccta 1500
tagtacaata aataattatt taaaagtcat agctccagtc actactgaaa acataatttt 1560
ggtgataaac ataatttgag aaacttaatt tctgaatgtt tttatagaaa attactgaaa 1620
gtctattact catggaagac ttttaaagaa taaccttttt tcctgtttta taaattccca 1680
ttgttatatg gtagtatttc agctacacaa tattttagct tttagctaga catttatagc 1740
ttttcatttg ttgaaatggt aatcatctgc atgtttttgt cacttatttc aggttagtga 1800
ttgcctaaca cttataagcc aaaataatct ttgcaaaatt ccatacctaa aattttgaaa 1860
gcccctaatg ttttcacaca tctttctgta ttagttatag ttttgtgaaa tctttgtgtg 1920
atcttcaaac attatcattt aatgtacaat actgtaaata aactgtgcat ggcttttata 1980
cagctttagt aaatgtcaaa taaagtggta cagactcatt acaacaagtt tctcataaaa 2040
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agcttggatc tggcataaaa taaatttgaa ataaaatatt ttgatgctcc atttttttat 2160
gttgcttttc atactaaaga atggtgtaga catgttttgc aactgttagg tacccagtta 2220
tcaattttat caatgtttta gaggaggaaa ttattttttt ggtagaaatt gttcaagaaa 2280
tccttaattg aatgtcatta aatgatggtg gccaaaataa aacctattta gaaatttaat 2340
cactttgcac atcacttgga atatgatgcc tctagtagtt acttttttat agttttctac 2400
ttttggtttt atttaaaatt gttttcaaat atagattatt gacttattca actttgctgt 2460
tttatatttt cagtatcatt tttcattttt tttttttttt gtcttttcac ttaccaagtt 2520
ctagggacat ttaaaatatg tactaagtgt aggagtggtt atgataccaa aaaatgtagc 2580
tgggttgaga ttaatttcgt tctgttttct catgacagaa atcaggtttc cctttcccca 2640
cccctaagtg cctaacttag gtctgaaaca gcctgtttat tagtctgact ctctcaacca 2700
taaaacataa gctttattta attctgcctt taaacacact caggtttccc cttaattttc 2760
atattatttt ctgcaagttt tcttgagtat cttcaattcg ttgaatgtgg tttttggttt 2820
ttttttgttt taacactagt cttcccttaa ttcattgcta actcaagcca tccttactat 2880
taaacccaaa tcagtccttt aagttcatta tggcctttct agtatttaaa aaaaaaaaaa 2940
tcattttcat ttttcttctg ctacgtttcc tgactactac tgcatacttc tctgatacag 3000
gttctgtttg tattttttat atcattctca ttttctcatt tgacatgatc tatgtctata 3060
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aggacatggt aaagatatgt tacagaaatt tttctgatac ttcctggaat aactttaagt 3960
tacaccctag tagactggtc attctaataa aatccagtac tataacaaac ctctgtatgt 4020
tgatagcaca ttggcccttt ttagagttct ttcctatgtt tttcttacgt gatttcccac 4080
agttccatga gtccaacaaa ggagagtgat aggctcctta tcttttagaa gaggaaggaa 4140
aggcatgaag aagttgaggg actggctgaa gatcacgtac ttactaagta gtacaactgg 4200
agcaagatca agtatctctg tctcccatat ctgtgttcta tcatttaaaa tatatattgg 4260
aaatccctgc tgactcagat tggtatgatt aaaaatgaga ggaaagttca aatagttagt 4320
agtgacaaac taatactgct ggactaagat tttggtagca ttgttttcta aaatatttta 4380
aatggagaat gaacacttat aaaatgcttt ggaacataat ctttagctta attttctgtt 4440
aaaatttagt accccttcat cattccaata aagataagac tgatccattg tctaaggaaa 4500
ttatttataa ataatagaga ttaatttatt tgagatttga aataagaata gtatgaaaat 4560
attagatacc acataaattg tttgaaatta ctgaataacc atcttaagta tggaacattt 4620
aaatggctat attttatttg tgtacagttt ttctgtgcct tgttaggcca gtgaagcaat 4680
tattttctct aagaaaatga caataaaata taacacactt cagattgtct gatttacagt 4740
ttggaaagga caccgcaatg ttcaaatagg taggagacca tcaaaaacac aattaaagta 4800
acatattagg agacttgaaa cttcagccta ataaatcctt catggttctt agccttatta 4860
ttgtgatata attctagata ttttcttgga gggcatgtgc ccaactctcc cgcaccccat 4920
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ttaagaaaat agtttgttag gtacttttta aaagatgtaa atttttaaat ttacaaatac 5040
atatgggtct ttgataagca ataggaattg aattacaagt tactagggtt ataagcaaaa 5100
ggttgcttac cataatgtca ttaggtcacg atttttagct cacatctgga agcagcaact 5160
acttggctca agtacatata agagtaatta gttttattct ctctttttta taaaatcggg 5220
tttcagatga gatgtttatc ttagactatt ttagggaaaa attttacatg tttgagatgg 5280
tggagtaaaa agactgttaa acatttcttt taaaaaatta tttttacatt acaacaatat 5340
atttatgatg tgttcagatc aaaaatttaa cttctgtgtc ccagatctac tttcaaagtg 5400
agattttcac ttgtcagctt aaatttctga ctagaactaa catttgtgta tttttgtgct 5460
tagtcggaat acaaatttca cagtggattt ttgaagtttg tccttaaatt ggataaaatc 5520
aagtgattaa agttactaaa gagataaaaa tggtaatttc catttttaaa agtaatttgg 5580
ttgtgtttat agttatttgt acaagtattt atcacagact ctaaattgaa aaatgtagta 5640
tgatctatat ttgaccctaa aaatgttgga ttaatttaac aaatatggca gatttttcat 5700
aactaagtct taagtcttct aaaaggaagc tgttaccctt ctgtttttaa ttacattaat 5760
tgaaatgtgt tttaagagat acaatttcag catattttat atattaaaaa acaaaaaagg 5820
attagtattg agccagtggc caaaaggtaa tattactacc atgtagactg ttatagttca 5880
aattgtccca cttcacccag aattttagaa actagaagtc tgggaggtac tatatcagct 5940
gtagttgggt aattccaagt gctgatagta ctattcatct tttttattat tgtgtcagat 6000
gaaacaaatg ccaagttgca aaatatgcag atttttatta tataatggtt ttaggcataa 6060
attattaaca agccatgcct tatgtgtttc atcttatatt tttctttaga actaaactat 6120
aacagatttt ggaaaatgat ttgacgtgct tgctcacttg attgacttgg tcagatattt 6180
gaatgatggt attacctaga ttctaatcct tgattctagt tatataataa ataatataga 6240
atatgaaaat atgtttgggc atttactgtt tatattatgt agtagcctcc atcatgacac 6300
acttactaca tttatgaatt gagcagttct gtaattgtaa ttattattgc tgttcatgta 6360
acaaaacatg cttataatag caaacaaata gaaatgcccc caaaatgcta tttttttaat 6420
tcagttataa ctgttactct tgtagttgtg tatgacgcaa taaaatttgt aaaaaaattt 6480
cagcatgaaa aataaaattt gtatcactta tgta 6514
<210> 3
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 3
tggaagactt cgagatacac tgt 23
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 4
acagtgtatc tcgaagtctt cca 23
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 5
tttagaaata agtggtagtc a 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 6
tgactaccac ttatttctaa a 21
<210> 7
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 7
agggtatcaa gactacgaa 19
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 8
ttcgtagtct tgataccct 19
<210> 9
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 9
gtgtactagg atcttttact tgaa 24
<210> 10
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 10
ttcaagtaaa agatcctagt acac 24
<210> 11
<211> 267
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 11
gtgatatcac aaggtcccag ggctggggtc agaaattctc tcccgaggga atgaagccac 60
aggagccaag agcaggagga ccaaggccct ggcgaaggcc gtggcctcgt tcaagtaaaa 120
gatcctagta cagtgcaggt cccaatgtgt actaggatct tttacttgaa cggggacgcc 180
ggcatccggg ctcaggaccc ccctctctgc cagaggcacc aacaccagag ttcacaaatc 240
agtctcctgc cctttgcatg tagcaaa 267
<210> 12
<211> 267
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 12
tttgctacat gcaaagggca ggagactgat ttgtgaactc tggtgttggt gcctctggca 60
gagagggggg tcctgagccc ggatgccggc gtccccgttc aagtaaaaga tcctagtaca 120
cattgggacc tgcactgtac taggatcttt tacttgaacg aggccacggc cttcgccagg 180
gccttggtcc tcctgctctt ggctcctgtg gcttcattcc ctcgggagag aatttctgac 240
cccagccctg ggaccttgtg atatcac 267
<210> 13
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 13
tattagatct gatggccgc 19
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 14
ctccatcact aggggttcct 20
<210> 15
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 15
agctctgggt atttaagccc gagtgagcac gcagggtctc cattttgaag cgggaggtta 60
<210> 16
<211> 145
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<223> AAV2 ITR
<400> 16
aggaacccct agtgatggag ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 60
ccgggcgacc aaaggtcgcc cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc 120
gagcgcgcag agagggagtg gccaa 145
<210> 17
<211> 152
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 17
ctggaggctt gctttgggct gtatgctgtg gaagacttcg agatacactg tttttggcct 60
ctgactgaac agtgttctga agtcttccac aggacacaag gccctttatc agcactcaca 120
tggaacaaat ggccaccgtg ggaggatgac aa 152
<210> 18
<211> 152
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 18
ttgtcatcct cccacggtgg ccatttgttc catgtgagtg ctgataaagg gccttgtgtc 60
ctgtggaaga cttcagaaca ctgttcagtc agaggccaaa aacagtgtat ctcgaagtct 120
tccacagcat acagcccaaa gcaagcctcc ag 152
<210> 19
<211> 152
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 19
ttgtcatcct cccacggtgg ccatttgttc catgtgagtg ctagtaacag gccttgtgtc 60
cttttagaaa taagtggtag tcacatctgt ggcttcactt gactaccact tatttctaaa 120
gacaacagca tacagccttc agcaagcctc ca 152
<210> 20
<211> 152
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 20
tggaggcttg ctgaaggctg tatgctgttg tctttagaaa taagtggtag tcaagtgaag 60
ccacagatgt gactaccact tatttctaaa aggacacaag gcctgttact agcactcaca 120
tggaacaaat ggccaccgtg ggaggatgac aa 152
<210> 21
<211> 179
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 21
tggaggcttg ctgaaggctg tatgctgttg tcctcgagtg agcgtagggt atcaagacta 60
cgaatactgt aaagccacag atgggtgttc gtagtcttga tacccttcgc ctactagagg 120
acacaaggcc tgttactagc actcacatgg aacaaatggc caccgtggga ggatgacaa 179
<210> 22
<211> 179
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 22
ttgtcatcct cccacggtgg ccatttgttc catgtgagtg ctagtaacag gccttgtgtc 60
ctctagtagg cgaagggtat caagactacg aacacccatc tgtggcttta cagtattcgt 120
agtcttgata ccctacgctc actcgaggac aacagcatac agccttcagc aagcctcca 179
<210> 23
<211> 10960
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 23
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag 600
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 660
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 720
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 780
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 840
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 900
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 960
ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc ggctctgact 1020
gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg gctgtaatta 1080
gcgcttggtt taatgacggc ttgtcctggt ggcgagggga ggggggtggt cctcgaacgc 1140
cttgcagaac tggcctggat acagagtgga ccggctggcc ccatctggaa gacttcgaga 1200
tacactgttg tcttactgcg ctcaacagtg tatctcgaag tcttccaaat ggtgccagcc 1260
atcgcagcgg ggtgcaggaa atgggggcag cccccctttt tggctatcct tccacgtgtt 1320
cttttttgta tcttttgtgt ttcctagaaa acatctcagt caccaccttt ctgtggctgc 1380
gtgaaagcct tgaggggctc cgggagctag agcctctgct aaccatgttc atgccttctt 1440
ctttttccta cagctcctgg gcaacgtgct ggttattgtg ctgtctcatc attttggcaa 1500
agaattcctc gaagatccga agggaaagtc ttccacgact gtgggatccg ttcgaagata 1560
tcaccggttg agccaccatg gaattcagca gccccagcag agaggaatgc cccaagcctc 1620
tgagccgggt gtcaatcatg gccggatctc tgacaggact gctgctgctt caggccgtgt 1680
cttgggcttc tggcgctaga ccttgcatcc ccaagagctt cggctacagc agcgtcgtgt 1740
gcgtgtgcaa tgccacctac tgcgacagct tcgaccctcc tacctttcct gctctgggca 1800
ccttcagcag atacgagagc accagatccg gcagacggat ggaactgagc atgggaccca 1860
tccaggccaa tcacacaggc actggcctgc tgctgacact gcagcctgag cagaaattcc 1920
agaaagtgaa aggcttcggc ggagccatga cagatgccgc cgctctgaat atcctggctc 1980
tgtctccacc agctcagaac ctgctgctca agagctactt cagcgaggaa ggcatcggct 2040
acaacatcat cagagtgccc atggccagct gcgacttcag catcaggacc tacacctacg 2100
ccgacacacc cgacgatttc cagctgcaca acttcagcct gcctgaagag gacaccaagc 2160
tgaagatccc tctgatccac agagccctgc agctggcaca aagacccgtg tcactgctgg 2220
cctctccatg gacatctccc acctggctga aaacaaatgg cgccgtgaat ggcaagggca 2280
gcctgaaagg ccaacctggc gacatctacc accagacctg ggccagatac ttcgtgaagt 2340
tcctggacgc ctatgccgag cacaagctgc agttttgggc cgtgacagcc gagaacgaac 2400
cttctgctgg actgctgagc ggctacccct ttcagtgcct gggctttaca cccgagcacc 2460
agcgggactt tatcgcccgt gatctgggac ccacactggc caatagcacc caccataatg 2520
tgcggctgct gatgctggac gaccagagac tgcttctgcc ccactgggct aaagtggtgc 2580
tgacagatcc tgaggccgcc aaatacgtgc acggaatcgc cgtgcactgg tatctggact 2640
ttctggcccc tgccaaggcc acactgggag agacacacag actgttcccc aacaccatgc 2700
tgttcgccag cgaagcctgt gtgggcagca agttttggga acagagcgtg cggctcggca 2760
gctgggatag aggcatgcag tacagccaca gcatcatcac caacctgctg taccacgtcg 2820
tcggctggac cgactggaat ctggccctga atcctgaagg cggccctaac tgggtccgaa 2880
acttcgtgga cagccccatc atcgtggaca tcaccaagga caccttctac aagcagccca 2940
tgttctacca cctgggacac ttcagcaagt tcatccccga gggctctcag cgcgttggac 3000
tggtggcttc ccagaagaac gatctggacg ccgtggctct gatgcaccct gatggatctg 3060
ctgtggtggt ggtcctgaac cgcagcagca aagatgtgcc cctgaccatc aaggatcccg 3120
ccgtgggatt cctggaaaca atcagccctg gctactccat ccacacctac ctgtggcgta 3180
gacagtgaca attgttaatt aagtttaaac cctcgaggcc gcaagcttat cgataatcaa 3240
cctctggatt acaaaatttg tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt 3300
acgctatgtg gatacgctgc tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct 3360
ttcattttct cctccttgta taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc 3420
gttgtcaggc aacgtggcgt ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg 3480
ggcattgcca ccacctgtca gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc 3540
acggcggaac tcatcgccgc ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc 3600
actgacaatt ccgtggtgtt gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt 3660
gttgccacct ggattctgcg cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca 3720
gcggaccttc cttcccgcgg cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt 3780
cgccctcaga cgagtcggat ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata ccgtcgacta 3840
gagctcgctg atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct 3900
cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg 3960
aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc 4020
aggacagcaa gggggaggat tgggaagaca atagcaggca tgctggggag agatccacga 4080
taacaaacag cttttttggg gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc 4140
ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac 4200
ctttggtcgc ccggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat 4260
cactaggggt tcctgcggcc gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc 4320
aacctcattc taaaatgtat atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga 4380
acaaaatggg aaagaatgtt ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt 4440
ggggatagac agtgaggctg ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata 4500
tgtaagtgac ctatgaaaaa aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct 4560
tttttagaaa aacagggaaa tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca 4620
taccatacac acaaaaaaat tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt 4680
aaatctttta gaaaataata tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc 4740
tctctactaa taataaaatc agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt 4800
tctatgaaga cttctttggc caaaattagg ctctaaatgc aaggagatag tgcatcatgc 4860
ctggctgcac ttactgataa atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa 4920
gttatggtac tgatgtgctg gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg 4980
tatcaactta aaaaagcaga tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt 5040
agaatagatg atgtcactga ttagcatggc ttccccatct ccacagctgc ttcccaccca 5100
ggttgcccac agttgagttt gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc 5160
acaccagccc ctctccaaat atgttggctg ttccttccat taaagtgacc ccactttaga 5220
gcagcaagtg gatttctgtt tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg 5280
gagcctgaga tgcttctaag tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat 5340
cagcagtcag gagcactaag cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat 5400
tataatggtt gtcctttttt aagctatcaa gccaaacaac cagtgtctac cattattctc 5460
atcacctgaa gccaagggtt ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct 5520
ccagcttctg tcttcagtca ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt 5580
tccctggagc ccctgccacc tgctgcccct gccaccttct ccatctgcag tgctgtgcag 5640
ccttctgcac tcttgcagag ctaataggtg gagacttgaa ggaagaggag gaaagtttct 5700
cataatagcc ttgctgcaag ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag 5760
caaaggctgt gcccaacctc tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc 5820
ctggcttttg gagccaaaat ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca 5880
gaacatgagg cagaagaccc tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat 5940
agatagaaag agaggctgtg agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa 6000
acaacctcct agtaaactac agcttagaca gagcatctgg tggtgagtgt gctcagtgtc 6060
ctactcaact gtctggtatc agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc 6120
catctctgtt ttccttagcc tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt 6180
tcagagttgc attttttctc tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct 6240
ccaagtgcaa gaaagccagc cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg 6300
caaaggctgt tgaatgccac aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca 6360
gaggcagctc tgctcactgg aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg 6420
agttttctag ctctcctcaa ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact 6480
gtttctgtga tgtcctctcc agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat 6540
gctcagaagc agtgctaatc cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct 6600
acaaaccttt gcaccagagc cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc 6660
aaatgtgact gctgagatta agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt 6720
tatcccatta ggtatgaaag aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat 6780
tttttaataa atagttttgg aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg 6840
agaggacaaa cagaacaaga aagagtctgg aaatacacag gatgttcttg gcctcctcaa 6900
agcaagtgca agcagatagt accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt 6960
accatgaaag ccacagctct aaccaccctg ttccagagtg acagacagtc cccaagacaa 7020
gccagcctga gccagagaga gaactgcaag agaaagtttc taatttaggt tctgttagat 7080
tcagacaagt gcaggtcatc ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc 7140
tgcagtccac actccaaccc tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc 7200
tgaccatctt ctgcatctct catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa 7260
ctaccatctc attttctgac atcctgtcta catcttctgc catactctgc catctaccat 7320
accacctctt accatctacc acaccatctt ttatctccat ccctctcaga agcctccaag 7380
ctgaatcctg ctttatgtgt tcatctcagc ccctgcatgg aaagctgacc ccagaggcag 7440
aactattccc agagagcttg gccaagaaaa acaaaactac cagcctggcc aggctcagga 7500
gtagtaagct gcagtgtctg ttgtgttcta gcttcaacag ctgcaggagt tccactctca 7560
aatgctccac atttctcaca tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga 7620
atatctcaca tcagcatact gtgaaggact agtcatgggt gcagctgctc agagctgcaa 7680
agtcattctg gatggtggag agcttacaaa catttcatga tgctcccccc gctctgatgg 7740
ctggagccca atccctacac agactcctgc tgtatgtgtt ttcctttcac tctgagccac 7800
agccagaggg caggcattca gtctcctctt caggctgggg ctggggcact gagaactcac 7860
ccaacacctt gctctcactc cttctgcaaa acaagaaaga gctttgtgct gcagtagcca 7920
tgaagaatga aaggaaggct ttaactaaaa aatgtcagag attattttca accccttact 7980
gtggatcacc agcaaggagg aaacacaaca cagagacatt ttttcccctc aaattatcaa 8040
aagaatcact gcatttgtta aagagagcaa ctgaatcagg aagcagagtt ttgaacatat 8100
cagaagttag gaatctgcat cagagacaaa tgcagtcatg gttgtttgct gcataccagc 8160
cctaatcatt agaagcctca tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc 8220
ctaactccat gagataaaat aaatctgcct ttcagagcca aagaagagtc caccagcttc 8280
ttctcagtgt gaacaagagc tccagtcagg ttagtcagtc cagtgcagta gaggagacca 8340
gtctgcatcc tctaattttc aaaggcaaga agatttgttt accctggaca ccaggcacaa 8400
gtgaggtcac agagctctta gatatgcagt cctcatgagt gaggagacta aagcgcatgc 8460
catcaagact tcagtgtaga gaaaacctcc aaaaaagcct cctcactact tctggaatag 8520
ctcagaggcc gaggcggcct cggcctctgc ataaataaaa aaaattagtc agccatgggg 8580
cggagaatgg gcggaactgg gcggagttag gggcgggatg ggcggagtta ggggcgggac 8640
tatggttgct gactaattga gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg 8700
ggactttcca cacctggttg ctgactaatt gagatgcatg ctttgcatac ttctgcctgc 8760
tggggagcct ggggactttc cacaccctaa ctgacacaca ttccacagct gcattaatga 8820
atcggccaac gcgcggggag aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc 8880
actgactcgc tgcgctcggt cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg 8940
gtaatacggt tatccacaga atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc 9000
cagcaaaagg ccaggaaccg taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc 9060
ccccctgacg agcatcacaa aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga 9120
ctataaagat accaggcgtt tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc 9180
ctgccgctta ccggatacct gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat 9240
agctcacgct gtaggtatct cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg 9300
cacgaacccc ccgttcagcc cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc 9360
aacccggtaa gacacgactt atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga 9420
gcgaggtatg taggcggtgc tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact 9480
agaagaacag tatttggtat ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt 9540
ggtagctctt gatccggcaa acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag 9600
cagcagatta cgcgcagaaa aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg 9660
tctgacgctc agtggaacga aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa 9720
aggatcttca cctagatcct tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata 9780
tatgagtaaa cttggtctga cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg 9840
atctgtctat ttcgttcatc catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa 9900
atctctgatg ttacattgca caagataaaa atatatcatc atgaacaata aaactgtctg 9960
cttacataaa cagtaataca aggggtgtta tgagccatat tcaacgggaa acgtcttgct 10020
cgaggccgcg attaaattcc aacatggatg ctgatttata tgggtataaa tgggctcgcg 10080
ataatgtcgg gcaatcaggt gcgacaatct atcgattgta tgggaagccc gatgcgccag 10140
agttgtttct gaaacatggc aaaggtagcg ttgccaatga tgttacagat gagatggtca 10200
gactaaactg gctgacggaa tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc 10260
ctgatgatgc atggttactc accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag 10320
aagaatatcc tgattcaggt gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt 10380
tgcattcgat tcctgtttgt aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc 10440
aggcgcaatc acgaatgaat aacggtttgg ttgatgcgag tgattttgat gacgagcgta 10500
atggctggcc tgttgaacaa gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg 10560
attcagtcgt cactcatggt gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat 10620
taataggttg tattgatgtt ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca 10680
tcctatggaa ctgcctcggt gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat 10740
atggtattga taatcctgat atgaataaat tgcagtttca tttgatgctc gatgagtttt 10800
tctaagggcg gcctgccacc atacccacgc cgaaacaagc gctcatgagc ccgaagtggc 10860
gagcccgatc ttccccatcg gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg 10920
cgccggtgat gagggcgcgc caagtcgacg tccggcagtc 10960
<210> 24
<211> 10013
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 24
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tctacgatgt taaaacaaat taaaaacacc taagtgacta ccacttattt ctaaatcctc 2040
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<220>
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tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc cactcccact gtcctttcct 3840
aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg tcattctatt ctggggggtg 3900
gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa tagcaggcat gctggggaga 3960
gatccacgat aacaaacagc ttttttgggg tgaacatatt gactgaattc cctgcaggtt 4020
ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc gcccgggcaa agcccgggcg 4080
tcgggcgacc tttggtcgcc cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagag agggagtggc 4140
caactccatc actaggggtt cctgcggccg ctcgtacggt ctcgaggaat tcctgcagga 4200
taacttgcca acctcattct aaaatgtata tagaagccca aaagacaata acaaaaatat 4260
tcttgtagaa caaaatggga aagaatgttc cactaaatat caagatttag agcaaagcat 4320
gagatgtgtg gggatagaca gtgaggctga taaaatagag tagagctcag aaacagaccc 4380
attgatatat gtaagtgacc tatgaaaaaa atatggcatt ttacaatggg aaaatgatgg 4440
tctttttctt ttttagaaaa acagggaaat atatttatat gtaaaaaata aaagggaacc 4500
catatgtcat accatacaca caaaaaaatt ccagtgaatt ataagtctaa atggagaagg 4560
caaaacttta aatcttttag aaaataatat agaagcatgc agaccagcct ggccaacatg 4620
atgaaaccct ctctactaat aataaaatca gtagaactac tcaggactac tttgagtggg 4680
aagtcctttt ctatgaagac ttctttggcc aaaattaggc tctaaatgca aggagatagt 4740
gcatcatgcc tggctgcact tactgataaa tgatgttatc accatcttta accaaatgca 4800
caggaacaag ttatggtact gatgtgctgg attgagaagg agctctactt ccttgacagg 4860
acacatttgt atcaacttaa aaaagcagat ttttgccagc agaactattc attcagaggt 4920
aggaaactta gaatagatga tgtcactgat tagcatggct tccccatctc cacagctgct 4980
tcccacccag gttgcccaca gttgagtttg tccagtgctc agggctgccc actctcagta 5040
agaagcccca caccagcccc tctccaaata tgttggctgt tccttccatt aaagtgaccc 5100
cactttagag cagcaagtgg atttctgttt cttacagttc aggaaggagg agtcagctgt 5160
gagaacctgg agcctgagat gcttctaagt cccactgcta ctggggtcag ggaagccaga 5220
ctccagcatc agcagtcagg agcactaagc ccttgccaac atcctgtttc tcagagaaac 5280
tgcttccatt ataatggttg tcctttttta agctatcaag ccaaacaacc agtgtctacc 5340
attattctca tcacctgaag ccaagggttc tagcaaaagt caagctgtct tgtaatggtt 5400
gatgtgcctc cagcttctgt cttcagtcac tccactctta gcctgctctg aatcaactct 5460
gaccacagtt ccctggagcc cctgccacct gctgcccctg ccaccttctc catctgcagt 5520
gctgtgcagc cttctgcact cttgcagagc taataggtgg agacttgaag gaagaggagg 5580
aaagtttctc ataatagcct tgctgcaagc tcaaatggga ggtgggcact gtgcccagga 5640
gccttggagc aaaggctgtg cccaacctct gactgcatcc aggtttggtc ttgacagaga 5700
taagaagccc tggcttttgg agccaaaatc taggtcagac ttaggcagga ttctcaaagt 5760
ttatcagcag aacatgaggc agaagaccct ttctgctcca gcttcttcag gctcaacctt 5820
catcagaata gatagaaaga gaggctgtga gggttcttaa aacagaagca aatctgactc 5880
agagaataaa caacctccta gtaaactaca gcttagacag agcatctggt ggtgagtgtg 5940
ctcagtgtcc tactcaactg tctggtatca gccctcatga ggacttctct tctttccctc 6000
atagacctcc atctctgttt tccttagcct gcagaaatct ggatggctat tcacagaatg 6060
cctgtgcttt cagagttgca ttttttctct ggtattctgg ttcaagcatt tgaaggtagg 6120
aaaggttctc caagtgcaag aaagccagcc ctgagcctca actgcctggc tagtgtggtc 6180
agtaggatgc aaaggctgtt gaatgccaca aggccaaact ttaacctgtg taccacaagc 6240
ctagcagcag aggcagctct gctcactgga actctctgtc ttctttctcc tgagcctttt 6300
cttttcctga gttttctagc tctcctcaac cttacctctg ccctacccag gacaaaccca 6360
agagccactg tttctgtgat gtcctctcca gccctaatta ggcatcatga cttcagcctg 6420
accttccatg ctcagaagca gtgctaatcc acttcagatg agctgctcta tgcaacacag 6480
gcagagccta caaacctttg caccagagcc ctccacatat cagtgtttgt tcatactcac 6540
ttcaacagca aatgtgactg ctgagattaa gattttacac aagatggtct gtaatttcac 6600
agttagtttt atcccattag gtatgaaaga attagcataa ttccccttaa acatgaatga 6660
atcttagatt ttttaataaa tagttttgga agtaaagaca gagacatcag gagcacaagg 6720
aatagcctga gaggacaaac agaacaagaa agagtctgga aatacacagg atgttcttgg 6780
cctcctcaaa gcaagtgcaa gcagatagta ccagcagccc caggctatca gagcccagtg 6840
aagagaagta ccatgaaagc cacagctcta accaccctgt tccagagtga cagacagtcc 6900
ccaagacaag ccagcctgag ccagagagag aactgcaaga gaaagtttct aatttaggtt 6960
ctgttagatt cagacaagtg caggtcatcc tctctccaca gctactcacc tctccagcct 7020
aacaaagcct gcagtccaca ctccaaccct ggtgtctcac ctcctagcct ctcccaacat 7080
cctgctctct gaccatcttc tgcatctctc atctcaccat ctcccactgt ctacagccta 7140
ctcttgcaac taccatctca ttttctgaca tcctgtctac atcttctgcc atactctgcc 7200
atctaccata ccacctctta ccatctacca caccatcttt tatctccatc cctctcagaa 7260
gcctccaagc tgaatcctgc tttatgtgtt catctcagcc cctgcatgga aagctgaccc 7320
cagaggcaga actattccca gagagcttgg ccaagaaaaa caaaactacc agcctggcca 7380
ggctcaggag tagtaagctg cagtgtctgt tgtgttctag cttcaacagc tgcaggagtt 7440
ccactctcaa atgctccaca tttctcacat cctcctgatt ctggtcacta cccatcttca 7500
aagaacagaa tatctcacat cagcatactg tgaaggacta gtcatgggtg cagctgctca 7560
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ctctgatggc tggagcccaa tccctacaca gactcctgct gtatgtgttt tcctttcact 7680
ctgagccaca gccagagggc aggcattcag tctcctcttc aggctggggc tggggcactg 7740
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cagtagccat gaagaatgaa aggaaggctt taactaaaaa atgtcagaga ttattttcaa 7860
ccccttactg tggatcacca gcaaggagga aacacaacac agagacattt tttcccctca 7920
aattatcaaa agaatcactg catttgttaa agagagcaac tgaatcagga agcagagttt 7980
tgaacatatc agaagttagg aatctgcatc agagacaaat gcagtcatgg ttgtttgctg 8040
cataccagcc ctaatcatta gaagcctcat ggacttcaaa catcattccc tctgacaaga 8100
tgctctagcc taactccatg agataaaata aatctgcctt tcagagccaa agaagagtcc 8160
accagcttct tctcagtgtg aacaagagct ccagtcaggt tagtcagtcc agtgcagtag 8220
aggagaccag tctgcatcct ctaattttca aaggcaagaa gatttgttta ccctggacac 8280
caggcacaag tgaggtcaca gagctcttag atatgcagtc ctcatgagtg aggagactaa 8340
agcgcatgcc atcaagactt cagtgtagag aaaacctcca aaaaagcctc ctcactactt 8400
ctggaatagc tcagaggccg aggcggcctc ggcctctgca taaataaaaa aaattagtca 8460
gccatggggc ggagaatggg cggaactggg cggagttagg ggcgggatgg gcggagttag 8520
gggcgggact atggttgctg actaattgag atgcatgctt tgcatacttc tgcctgctgg 8580
ggagcctggg gactttccac acctggttgc tgactaattg agatgcatgc tttgcatact 8640
tctgcctgct ggggagcctg gggactttcc acaccctaac tgacacacat tccacagctg 8700
cattaatgaa tcggccaacg cgcggggaga ggcggtttgc gtattgggcg ctcttccgct 8760
tcctcgctca ctgactcgct gcgctcggtc gttcggctgc ggcgagcggt atcagctcac 8820
tcaaaggcgg taatacggtt atccacagaa tcaggggata acgcaggaaa gaacatgtga 8880
gcaaaaggcc agcaaaaggc caggaaccgt aaaaaggccg cgttgctggc gtttttccat 8940
aggctccgcc cccctgacga gcatcacaaa aatcgacgct caagtcagag gtggcgaaac 9000
ccgacaggac tataaagata ccaggcgttt ccccctggaa gctccctcgt gcgctctcct 9060
gttccgaccc tgccgcttac cggatacctg tccgcctttc tcccttcggg aagcgtggcg 9120
ctttctcata gctcacgctg taggtatctc agttcggtgt aggtcgttcg ctccaagctg 9180
ggctgtgtgc acgaaccccc cgttcagccc gaccgctgcg ccttatccgg taactatcgt 9240
cttgagtcca acccggtaag acacgactta tcgccactgg cagcagccac tggtaacagg 9300
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ggctacacta gaagaacagt atttggtatc tgcgctctgc tgaagccagt taccttcgga 9420
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gtttgcaagc agcagattac gcgcagaaaa aaaggatctc aagaagatcc tttgatcttt 9540
tctacggggt ctgacgctca gtggaacgaa aactcacgtt aagggatttt ggtcatgaga 9600
ttatcaaaaa ggatcttcac ctagatcctt ttaaattaaa aatgaagttt taaatcaatc 9660
taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat gcttaatcag tgaggcacct 9720
atctcagcga tctgtctatt tcgttcatcc atagttgcct gactcctgca aaccacgttg 9780
tgtctcaaaa tctctgatgt tacattgcac aagataaaaa tatatcatca tgaacaataa 9840
aactgtctgc ttacataaac agtaatacaa ggggtgttat gagccatatt caacgggaaa 9900
cgtcttgctc gaggccgcga ttaaattcca acatggatgc tgatttatat gggtataaat 9960
gggctcgcga taatgtcggg caatcaggtg cgacaatcta tcgattgtat gggaagcccg 10020
atgcgccaga gttgtttctg aaacatggca aaggtagcgt tgccaatgat gttacagatg 10080
agatggtcag actaaactgg ctgacggaat ttatgcctct tccgaccatc aagcatttta 10140
tccgtactcc tgatgatgca tggttactca ccactgcgat ccccgggaaa acagcattcc 10200
aggtattaga agaatatcct gattcaggtg aaaatattgt tgatgcgctg gcagtgttcc 10260
tgcgccggtt gcattcgatt cctgtttgta attgtccttt taacagcgat cgcgtatttc 10320
gtctcgctca ggcgcaatca cgaatgaata acggtttggt tgatgcgagt gattttgatg 10380
acgagcgtaa tggctggcct gttgaacaag tctggaaaga aatgcataag cttttgccat 10440
tctcaccgga ttcagtcgtc actcatggtg atttctcact tgataacctt atttttgacg 10500
aggggaaatt aataggttgt attgatgttg gacgagtcgg aatcgcagac cgataccagg 10560
atcttgccat cctatggaac tgcctcggtg agttttctcc ttcattacag aaacggcttt 10620
ttcaaaaata tggtattgat aatcctgata tgaataaatt gcagtttcat ttgatgctcg 10680
atgagttttt ctaagggcgg cctgccacca tacccacgcc gaaacaagcg ctcatgagcc 10740
cgaagtggcg agcccgatct tccccatcgg tgatgtcggc gatataggcg ccagcaaccg 10800
cacctgtggc gccggtgatg agggcgcgcc aagtcgacgt ccggcagtc 10849
<210> 26
<211> 11231
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 26
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
ttgtcatcct cccacggtgg ccatttgttc catgtgagtg ctagtaacag gccttgtgtc 300
cttttagaaa taagtggtag tcacatctgt ggcttcactt gactaccact tatttctaaa 360
gacaacagca tacagccttc agcaagcctc cagtggtctc atacagaact tataagattc 420
ccaaatccaa agacatttca cgtttatggt gatttcccag aacacatagc gacatgcaaa 480
tattgcaggg cgccactccc ctgtccctca cagccatctt cctgccaggg cgcacgcgcg 540
ctgggtgttc ccgcctagtg acactgggcc cgcgattcct tggagcgggt tgatgacgtc 600
agcgtttccc atggtgaagc ttggatctga tccctaggtt ctagaaccgg tgacattcgg 660
taccctagtt attaatagta atcaattacg gggtcattag ttcatagccc atatatggag 720
ttccgcgtta cataacttac ggtaaatggc ccgcctggct gaccgcccaa cgacccccgc 780
ccattgacgt caataatgac gtatgttccc atagtaacgc caatagggac tttccattga 840
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cagtacatga ccttatggga ctttcctact tggcagtaca tctacgtatt agtcatcgct 1020
attaccatgg tcgaggtgag ccccacgttc tgcttcactc tccccatctc ccccccctcc 1080
ccacccccaa ttttgtattt atttattttt taattatttt gtgcagcgat gggggcgggg 1140
gggggggggg ggcgcgcgcc aggcggggcg gggcggggcg aggggcgggg cggggcgagg 1200
cggagaggtg cggcggcagc caatcagagc ggcgcgctcc gaaagtttcc ttttatggcg 1260
aggcggcggc ggcggcggcc ctataaaaag cgaagcgcgc ggcgggcggg agtcgctgcg 1320
acgctgcctt cgccccgtgc cccgctccgc cgccgcctcg cgccgcccgc cccggctctg 1380
actgaccgcg ttactcccac aggtgagcgg gcgggacggc ccttctcctc cgggctgtaa 1440
ttagcgcttg gtttaatgac ggcttgtttt ctgtggctgc gtgaaagcct tgaggggctc 1500
cgggagctag agcctctgct aaccatgttc atgccttctt ctttttccta cagctcctgg 1560
gcaacgtgct ggttattgtg ctgtctcatc attttggcaa agaattcctc gaagatccga 1620
agggaaagtc ttccacgact gtgggatccg ttcgaagata tcaccggttg agccaccatg 1680
tggaccctgg tgagctgggt ggccctgacc gccggcctgg tggccggcac ccgctgcccc 1740
gacggccagt tctgccccgt ggcctgctgc ctggaccccg gcggcgccag ctacagctgc 1800
tgccgccccc tgctggacaa gtggcccacc accctgagcc gccacctggg cggcccctgc 1860
caggtggacg cccactgcag cgccggccac agctgcatct tcaccgtgag cggcaccagc 1920
agctgctgcc ccttccccga ggccgtggcc tgcggcgacg gccaccactg ctgcccccgc 1980
ggcttccact gcagcgccga cggccgcagc tgcttccagc gcagcggcaa caacagcgtg 2040
ggcgccatcc agtgccccga cagccagttc gagtgccccg acttcagcac ctgctgcgtg 2100
atggtggacg gcagctgggg ctgctgcccc atgccccagg ccagctgctg cgaggaccgc 2160
gtgcactgct gcccccacgg cgccttctgc gacctggtgc acacccgctg catcaccccc 2220
accggcaccc accccctggc caagaagctg cccgcccagc gcaccaaccg cgccgtggcc 2280
ctgagcagca gcgtgatgtg ccccgacgcc cgcagccgct gccccgacgg cagcacctgc 2340
tgcgagctgc ccagcggcaa gtacggctgc tgccccatgc ccaacgccac ctgctgcagc 2400
gaccacctgc actgctgccc ccaggacacc gtgtgcgacc tgatccagag caagtgcctg 2460
agcaaggaga acgccaccac cgacctgctg accaagctgc ccgcccacac cgtgggcgac 2520
gtgaagtgcg acatggaggt gagctgcccc gacggctaca cctgctgccg cctgcagagc 2580
ggcgcctggg gctgctgccc cttcacccag gccgtgtgct gcgaggacca catccactgc 2640
tgccccgccg gcttcacctg cgacacccag aagggcacct gcgagcaggg cccccaccag 2700
gtgccctgga tggagaaggc ccccgcccac ctgagcctgc ccgaccccca ggccctgaag 2760
cgcgacgtgc cctgcgacaa cgtgagcagc tgccccagca gcgacacctg ctgccagctg 2820
accagcggcg agtggggctg ctgccccatc cccgaggccg tgtgctgcag cgaccaccag 2880
cactgctgcc cccagggcta cacctgcgtg gccgagggcc agtgccagcg cggcagcgag 2940
atcgtggccg gcctggagaa gatgcccgcc cgccgcgcca gcctgagcca cccccgcgac 3000
atcggctgcg accagcacac cagctgcccc gtgggccaga cctgctgccc cagcctgggc 3060
ggcagctggg cctgctgcca gctgccccac gccgtgtgct gcgaggaccg ccagcactgc 3120
tgccccgccg gctacacctg caacgtgaag gcccgcagct gcgagaagga ggtggtgagc 3180
gcccagcccg ccaccttcct ggcccgcagc ccccacgtgg gcgtgaagga cgtggagtgc 3240
ggcgagggcc acttctgcca cgacaaccag acctgctgcc gcgacaaccg ccagggctgg 3300
gcctgctgcc cctaccgcca gggcgtgtgc tgcgccgacc gccgccactg ctgccccgcc 3360
ggcttccgct gcgccgcccg cggcaccaag tgcctgcgcc gcgaggcccc ccgctgggac 3420
gcccccctgc gcgaccccgc cctgcgccag ctgctgtgac aattgttaat taagtttaaa 3480
ccctcgaggc cgcaagctta tcgataatca acctctggat tacaaaattt gtgaaagatt 3540
gactggtatt cttaactatg ttgctccttt tacgctatgt ggatacgctg ctttaatgcc 3600
tttgtatcat gctattgctt cccgtatggc tttcattttc tcctccttgt ataaatcctg 3660
gttgctgtct ctttatgagg agttgtggcc cgttgtcagg caacgtggcg tggtgtgcac 3720
tgtgtttgct gacgcaaccc ccactggttg gggcattgcc accacctgtc agctcctttc 3780
cgggactttc gctttccccc tccctattgc cacggcggaa ctcatcgccg cctgccttgc 3840
ccgctgctgg acaggggctc ggctgttggg cactgacaat tccgtggtgt tgtcggggaa 3900
atcatcgtcc tttccttggc tgctcgcctg tgttgccacc tggattctgc gcgggacgtc 3960
cttctgctac gtcccttcgg ccctcaatcc agcggacctt ccttcccgcg gcctgctgcc 4020
ggctctgcgg cctcttccgc gtcttcgcct tcgccctcag acgagtcgga tctccctttg 4080
ggccgcctcc ccgcatcgat accgtcgact agagctcgct gatcagcctc gactgtgcct 4140
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gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg 4260
tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga ttgggaagac 4320
aatagcaggc atgctgggga gagatccacg ataacaaaca gcttttttgg ggtgaacata 4380
ttgactgaat tccctgcagg ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg 4440
ccgcccgggc aaagcccggg cgtcgggcga cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc 4500
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gtctcgagga attcctgcag gataacttgc caacctcatt ctaaaatgta tatagaagcc 4620
caaaagacaa taacaaaaat attcttgtag aacaaaatgg gaaagaatgt tccactaaat 4680
atcaagattt agagcaaagc atgagatgtg tggggataga cagtgaggct gataaaatag 4740
agtagagctc agaaacagac ccattgatat atgtaagtga cctatgaaaa aaatatggca 4800
ttttacaatg ggaaaatgat ggtctttttc ttttttagaa aaacagggaa atatatttat 4860
atgtaaaaaa taaaagggaa cccatatgtc ataccataca cacaaaaaaa ttccagtgaa 4920
ttataagtct aaatggagaa ggcaaaactt taaatctttt agaaaataat atagaagcat 4980
gcagaccagc ctggccaaca tgatgaaacc ctctctacta ataataaaat cagtagaact 5040
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tcaccatctt taaccaaatg cacaggaaca agttatggta ctgatgtgct ggattgagaa 5220
ggagctctac ttccttgaca ggacacattt gtatcaactt aaaaaagcag atttttgcca 5280
gcagaactat tcattcagag gtaggaaact tagaatagat gatgtcactg attagcatgg 5340
cttccccatc tccacagctg cttcccaccc aggttgccca cagttgagtt tgtccagtgc 5400
tcagggctgc ccactctcag taagaagccc cacaccagcc cctctccaaa tatgttggct 5460
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ggagacttga aggaagagga ggaaagtttc tcataatagc cttgctgcaa gctcaaatgg 6000
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caactgcctg gctagtgtgg tcagtaggat gcaaaggctg ttgaatgcca caaggccaaa 6600
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acaagatggt ctgtaatttc acagttagtt ttatcccatt aggtatgaaa gaattagcat 7020
aattcccctt aaacatgaat gaatcttaga ttttttaata aatagttttg gaagtaaaga 7080
cagagacatc aggagcacaa ggaatagcct gagaggacaa acagaacaag aaagagtctg 7140
gaaatacaca ggatgttctt ggcctcctca aagcaagtgc aagcagatag taccagcagc 7200
cccaggctat cagagcccag tgaagagaag taccatgaaa gccacagctc taaccaccct 7260
gttccagagt gacagacagt ccccaagaca agccagcctg agccagagag agaactgcaa 7320
gagaaagttt ctaatttagg ttctgttaga ttcagacaag tgcaggtcat cctctctcca 7380
cagctactca cctctccagc ctaacaaagc ctgcagtcca cactccaacc ctggtgtctc 7440
acctcctagc ctctcccaac atcctgctct ctgaccatct tctgcatctc tcatctcacc 7500
atctcccact gtctacagcc tactcttgca actaccatct cattttctga catcctgtct 7560
acatcttctg ccatactctg ccatctacca taccacctct taccatctac cacaccatct 7620
tttatctcca tccctctcag aagcctccaa gctgaatcct gctttatgtg ttcatctcag 7680
cccctgcatg gaaagctgac cccagaggca gaactattcc cagagagctt ggccaagaaa 7740
aacaaaacta ccagcctggc caggctcagg agtagtaagc tgcagtgtct gttgtgttct 7800
agcttcaaca gctgcaggag ttccactctc aaatgctcca catttctcac atcctcctga 7860
ttctggtcac tacccatctt caaagaacag aatatctcac atcagcatac tgtgaaggac 7920
tagtcatggg tgcagctgct cagagctgca aagtcattct ggatggtgga gagcttacaa 7980
acatttcatg atgctccccc cgctctgatg gctggagccc aatccctaca cagactcctg 8040
ctgtatgtgt tttcctttca ctctgagcca cagccagagg gcaggcattc agtctcctct 8100
tcaggctggg gctggggcac tgagaactca cccaacacct tgctctcact ccttctgcaa 8160
aacaagaaag agctttgtgc tgcagtagcc atgaagaatg aaaggaaggc tttaactaaa 8220
aaatgtcaga gattattttc aaccccttac tgtggatcac cagcaaggag gaaacacaac 8280
acagagacat tttttcccct caaattatca aaagaatcac tgcatttgtt aaagagagca 8340
actgaatcag gaagcagagt tttgaacata tcagaagtta ggaatctgca tcagagacaa 8400
atgcagtcat ggttgtttgc tgcataccag ccctaatcat tagaagcctc atggacttca 8460
aacatcattc cctctgacaa gatgctctag cctaactcca tgagataaaa taaatctgcc 8520
tttcagagcc aaagaagagt ccaccagctt cttctcagtg tgaacaagag ctccagtcag 8580
gttagtcagt ccagtgcagt agaggagacc agtctgcatc ctctaatttt caaaggcaag 8640
aagatttgtt taccctggac accaggcaca agtgaggtca cagagctctt agatatgcag 8700
tcctcatgag tgaggagact aaagcgcatg ccatcaagac ttcagtgtag agaaaacctc 8760
caaaaaagcc tcctcactac ttctggaata gctcagaggc cgaggcggcc tcggcctctg 8820
cataaataaa aaaaattagt cagccatggg gcggagaatg ggcggaactg ggcggagtta 8880
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tttgcatact tctgcctgct ggggagcctg gggactttcc acacctggtt gctgactaat 9000
tgagatgcat gctttgcata cttctgcctg ctggggagcc tggggacttt ccacacccta 9060
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cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg 9360
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cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc 9900
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aaaatgaagt tttaaatcaa tctaaagtat atatgagtaa acttggtctg acagttacca 10080
atgcttaatc agtgaggcac ctatctcagc gatctgtcta tttcgttcat ccatagttgc 10140
ctgactcctg caaaccacgt tgtgtctcaa aatctctgat gttacattgc acaagataaa 10200
aatatatcat catgaacaat aaaactgtct gcttacataa acagtaatac aaggggtgtt 10260
atgagccata ttcaacggga aacgtcttgc tcgaggccgc gattaaattc caacatggat 10320
gctgatttat atgggtataa atgggctcgc gataatgtcg ggcaatcagg tgcgacaatc 10380
tatcgattgt atgggaagcc cgatgcgcca gagttgtttc tgaaacatgg caaaggtagc 10440
gttgccaatg atgttacaga tgagatggtc agactaaact ggctgacgga atttatgcct 10500
cttccgacca tcaagcattt tatccgtact cctgatgatg catggttact caccactgcg 10560
atccccggga aaacagcatt ccaggtatta gaagaatatc ctgattcagg tgaaaatatt 10620
gttgatgcgc tggcagtgtt cctgcgccgg ttgcattcga ttcctgtttg taattgtcct 10680
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cttgataacc ttatttttga cgaggggaaa ttaataggtt gtattgatgt tggacgagtc 10920
ggaatcgcag accgatacca ggatcttgcc atcctatgga actgcctcgg tgagttttct 10980
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ttgcagtttc atttgatgct cgatgagttt ttctaagggc ggcctgccac catacccacg 11100
ccgaaacaag cgctcatgag cccgaagtgg cgagcccgat cttccccatc ggtgatgtcg 11160
gcgatatagg cgccagcaac cgcacctgtg gcgccggtga tgagggcgcg ccaagtcgac 11220
gtccggcagt c 11231
<210> 27
<211> 10876
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 27
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag 600
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 660
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cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 780
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cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 960
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gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctcagc gctgtaatta 1080
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agtgagcgta gggtatcaag actacgaata ctgtaaagcc acagatgggt gttcgtagtc 1200
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cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt tggcaaagaa ttcctcgaag atccgaaggg 1440
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tcagcagccc cagcagagag gaatgcccca agcctctgag ccgggtgtca atcatggccg 1560
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gatccggcag acggatggaa ctgagcatgg gacccatcca ggccaatcac acaggcactg 1800
gcctgctgct gacactgcag cctgagcaga aattccagaa agtgaaaggc ttcggcggag 1860
ccatgacaga tgccgccgct ctgaatatcc tggctctgtc tccaccagct cagaacctgc 1920
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ccagctgcga cttcagcatc aggacctaca cctacgccga cacacccgac gatttccagc 2040
tgcacaactt cagcctgcct gaagaggaca ccaagctgaa gatccctctg atccacagag 2100
ccctgcagct ggcacaaaga cccgtgtcac tgctggcctc tccatggaca tctcccacct 2160
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acccctttca gtgcctgggc tttacacccg agcaccagcg ggactttatc gcccgtgatc 2400
tgggacccac actggccaat agcacccacc ataatgtgcg gctgctgatg ctggacgacc 2460
agagactgct tctgccccac tgggctaaag tggtgctgac agatcctgag gccgccaaat 2520
acgtgcacgg aatcgccgtg cactggtatc tggactttct ggcccctgcc aaggccacac 2580
tgggagagac acacagactg ttccccaaca ccatgctgtt cgccagcgaa gcctgtgtgg 2640
gcagcaagtt ttgggaacag agcgtgcggc tcggcagctg ggatagaggc atgcagtaca 2700
gccacagcat catcaccaac ctgctgtacc acgtcgtcgg ctggaccgac tggaatctgg 2760
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gcaagttcat ccccgagggc tctcagcgcg ttggactggt ggcttcccag aagaacgatc 2940
tggacgccgt ggctctgatg caccctgatg gatctgctgt ggtggtggtc ctgaaccgca 3000
gcagcaaaga tgtgcccctg accatcaagg atcccgccgt gggattcctg gaaacaatca 3060
gccctggcta ctccatccac acctacctgt ggcgtagaca gtgacaattg ttaattaagt 3120
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agattgactg gtattcttaa ctatgttgct ccttttacgc tatgtggata cgctgcttta 3240
atgcctttgt atcatgctat tgcttcccgt atggctttca ttttctcctc cttgtataaa 3300
tcctggttgc tgtctcttta tgaggagttg tggcccgttg tcaggcaacg tggcgtggtg 3360
tgcactgtgt ttgctgacgc aacccccact ggttggggca ttgccaccac ctgtcagctc 3420
ctttccggga ctttcgcttt ccccctccct attgccacgg cggaactcat cgccgcctgc 3480
cttgcccgct gctggacagg ggctcggctg ttgggcactg acaattccgt ggtgttgtcg 3540
gggaaatcat cgtcctttcc ttggctgctc gcctgtgttg ccacctggat tctgcgcggg 3600
acgtccttct gctacgtccc ttcggccctc aatccagcgg accttccttc ccgcggcctg 3660
ctgccggctc tgcggcctct tccgcgtctt cgccttcgcc ctcagacgag tcggatctcc 3720
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tgccttctag ttgccagcca tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc ttgaccctgg 3840
aaggtgccac tcccactgtc ctttcctaat aaaatgagga aattgcatcg cattgtctga 3900
gtaggtgtca ttctattctg gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg 3960
aagacaatag caggcatgct ggggagagat ccacgataac aaacagcttt tttggggtga 4020
acatattgac tgaattccct gcaggttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac 4080
tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt ggtcgcccgg cctcagtgag 4140
cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact aggggttcct gcggccgctc 4200
gtacggtctc gaggaattcc tgcaggataa cttgccaacc tcattctaaa atgtatatag 4260
aagcccaaaa gacaataaca aaaatattct tgtagaacaa aatgggaaag aatgttccac 4320
taaatatcaa gatttagagc aaagcatgag atgtgtgggg atagacagtg aggctgataa 4380
aatagagtag agctcagaaa cagacccatt gatatatgta agtgacctat gaaaaaaata 4440
tggcatttta caatgggaaa atgatggtct ttttcttttt tagaaaaaca gggaaatata 4500
tttatatgta aaaaataaaa gggaacccat atgtcatacc atacacacaa aaaaattcca 4560
gtgaattata agtctaaatg gagaaggcaa aactttaaat cttttagaaa ataatataga 4620
agcatgcaga ccagcctggc caacatgatg aaaccctctc tactaataat aaaatcagta 4680
gaactactca ggactacttt gagtgggaag tccttttcta tgaagacttc tttggccaaa 4740
attaggctct aaatgcaagg agatagtgca tcatgcctgg ctgcacttac tgataaatga 4800
tgttatcacc atctttaacc aaatgcacag gaacaagtta tggtactgat gtgctggatt 4860
gagaaggagc tctacttcct tgacaggaca catttgtatc aacttaaaaa agcagatttt 4920
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catggcttcc ccatctccac agctgcttcc cacccaggtt gcccacagtt gagtttgtcc 5040
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tatcaagcca aacaaccagt gtctaccatt attctcatca cctgaagcca agggttctag 5400
caaaagtcaa gctgtcttgt aatggttgat gtgcctccag cttctgtctt cagtcactcc 5460
actcttagcc tgctctgaat caactctgac cacagttccc tggagcccct gccacctgct 5520
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taggtggaga cttgaaggaa gaggaggaaa gtttctcata atagccttgc tgcaagctca 5640
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tgctccagct tcttcaggct caaccttcat cagaatagat agaaagagag gctgtgaggg 5880
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tagacagagc atctggtggt gagtgtgctc agtgtcctac tcaactgtct ggtatcagcc 6000
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gtgttatgag ccatattcaa cgggaaacgt cttgctcgag gccgcgatta aattccaaca 9960
tggatgctga tttatatggg tataaatggg ctcgcgataa tgtcgggcaa tcaggtgcga 10020
caatctatcg attgtatggg aagcccgatg cgccagagtt gtttctgaaa catggcaaag 10080
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<212> DNA
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
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ccacctactg cgacagcttc gaccctccta cctttcctgc tctgggcacc ttcagcagat 2040
acgagagcac cagatccggc agacggatgg aactgagcat gggacccatc caggccaatc 2100
acacaggcac tggcctgctg ctgacactgc agcctgagca gaaattccag aaagtgaaag 2160
gcttcggcgg agccatgaca gatgccgccg ctctgaatat cctggctctg tctccaccag 2220
ctcagaacct gctgctcaag agctacttca gcgaggaagg catcggctac aacatcatca 2280
gagtgcccat ggccagctgc gacttcagca tcaggaccta cacctacgcc gacacacccg 2340
acgatttcca gctgcacaac ttcagcctgc ctgaagagga caccaagctg aagatccctc 2400
tgatccacag agccctgcag ctggcacaaa gacccgtgtc actgctggcc tctccatgga 2460
catctcccac ctggctgaaa acaaatggcg ccgtgaatgg caagggcagc ctgaaaggcc 2520
aacctggcga catctaccac cagacctggg ccagatactt cgtgaagttc ctggacgcct 2580
atgccgagca caagctgcag ttttgggccg tgacagccga gaacgaacct tctgctggac 2640
tgctgagcgg ctaccccttt cagtgcctgg gctttacacc cgagcaccag cgggacttta 2700
tcgcccgtga tctgggaccc acactggcca atagcaccca ccataatgtg cggctgctga 2760
tgctggacga ccagagactg cttctgcccc actgggctaa agtggtgctg acagatcctg 2820
aggccgccaa atacgtgcac ggaatcgccg tgcactggta tctggacttt ctggcccctg 2880
ccaaggccac actgggagag acacacagac tgttccccaa caccatgctg ttcgccagcg 2940
aagcctgtgt gggcagcaag ttttgggaac agagcgtgcg gctcggcagc tgggatagag 3000
gcatgcagta cagccacagc atcatcacca acctgctgta ccacgtcgtc ggctggaccg 3060
actggaatct ggccctgaat cctgaaggcg gccctaactg ggtccgaaac ttcgtggaca 3120
gccccatcat cgtggacatc accaaggaca ccttctacaa gcagcccatg ttctaccacc 3180
tgggacactt cagcaagttc atccccgagg gctctcagcg cgttggactg gtggcttccc 3240
agaagaacga tctggacgcc gtggctctga tgcaccctga tggatctgct gtggtggtgg 3300
tcctgaaccg cagcagcaaa gatgtgcccc tgaccatcaa ggatcccgcc gtgggattcc 3360
tggaaacaat cagccctggc tactccatcc acacctacct gtggcgtaga cagtgacaat 3420
tgttaattaa gtttaaaccc tcgaggccgc aagcttatcg ataatcaacc tctggattac 3480
aaaatttgtg aaagattgac tggtattctt aactatgttg ctccttttac gctatgtgga 3540
tacgctgctt taatgccttt gtatcatgct attgcttccc gtatggcttt cattttctcc 3600
tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt tatgaggagt tgtggcccgt tgtcaggcaa 3660
cgtggcgtgg tgtgcactgt gtttgctgac gcaaccccca ctggttgggg cattgccacc 3720
acctgtcagc tcctttccgg gactttcgct ttccccctcc ctattgccac ggcggaactc 3780
atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca ggggctcggc tgttgggcac tgacaattcc 3840
gtggtgttgt cggggaaatc atcgtccttt ccttggctgc tcgcctgtgt tgccacctgg 3900
attctgcgcg ggacgtcctt ctgctacgtc ccttcggccc tcaatccagc ggaccttcct 3960
tcccgcggcc tgctgccggc tctgcggcct cttccgcgtc ttcgccttcg ccctcagacg 4020
agtcggatct ccctttgggc cgcctccccg catcgatacc gtcgactaga gctcgctgat 4080
cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc cccgtgcctt 4140
ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat 4200
cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg 4260
gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggagag atccacgata acaaacagct 4320
tttttggggt gaacatattg actgaattcc ctgcaggttg gccactccct ctctgcgcgc 4380
tcgctcgctc actgaggccg cccgggcaaa gcccgggcgt cgggcgacct ttggtcgccc 4440
ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc aactccatca ctaggggttc 4500
ctgcggccgc tcgtacggtc tcgaggaatt cctgcaggat aacttgccaa cctcattcta 4560
aaatgtatat agaagcccaa aagacaataa caaaaatatt cttgtagaac aaaatgggaa 4620
agaatgttcc actaaatatc aagatttaga gcaaagcatg agatgtgtgg ggatagacag 4680
tgaggctgat aaaatagagt agagctcaga aacagaccca ttgatatatg taagtgacct 4740
atgaaaaaaa tatggcattt tacaatggga aaatgatggt ctttttcttt tttagaaaaa 4800
cagggaaata tatttatatg taaaaaataa aagggaaccc atatgtcata ccatacacac 4860
aaaaaaattc cagtgaatta taagtctaaa tggagaaggc aaaactttaa atcttttaga 4920
aaataatata gaagcatgca gaccagcctg gccaacatga tgaaaccctc tctactaata 4980
ataaaatcag tagaactact caggactact ttgagtggga agtccttttc tatgaagact 5040
tctttggcca aaattaggct ctaaatgcaa ggagatagtg catcatgcct ggctgcactt 5100
actgataaat gatgttatca ccatctttaa ccaaatgcac aggaacaagt tatggtactg 5160
atgtgctgga ttgagaagga gctctacttc cttgacagga cacatttgta tcaacttaaa 5220
aaagcagatt tttgccagca gaactattca ttcagaggta ggaaacttag aatagatgat 5280
gtcactgatt agcatggctt ccccatctcc acagctgctt cccacccagg ttgcccacag 5340
ttgagtttgt ccagtgctca gggctgccca ctctcagtaa gaagccccac accagcccct 5400
ctccaaatat gttggctgtt ccttccatta aagtgacccc actttagagc agcaagtgga 5460
tttctgtttc ttacagttca ggaaggagga gtcagctgtg agaacctgga gcctgagatg 5520
cttctaagtc ccactgctac tggggtcagg gaagccagac tccagcatca gcagtcagga 5580
gcactaagcc cttgccaaca tcctgtttct cagagaaact gcttccatta taatggttgt 5640
ccttttttaa gctatcaagc caaacaacca gtgtctacca ttattctcat cacctgaagc 5700
caagggttct agcaaaagtc aagctgtctt gtaatggttg atgtgcctcc agcttctgtc 5760
ttcagtcact ccactcttag cctgctctga atcaactctg accacagttc cctggagccc 5820
ctgccacctg ctgcccctgc caccttctcc atctgcagtg ctgtgcagcc ttctgcactc 5880
ttgcagagct aataggtgga gacttgaagg aagaggagga aagtttctca taatagcctt 5940
gctgcaagct caaatgggag gtgggcactg tgcccaggag ccttggagca aaggctgtgc 6000
ccaacctctg actgcatcca ggtttggtct tgacagagat aagaagccct ggcttttgga 6060
gccaaaatct aggtcagact taggcaggat tctcaaagtt tatcagcaga acatgaggca 6120
gaagaccctt tctgctccag cttcttcagg ctcaaccttc atcagaatag atagaaagag 6180
aggctgtgag ggttcttaaa acagaagcaa atctgactca gagaataaac aacctcctag 6240
taaactacag cttagacaga gcatctggtg gtgagtgtgc tcagtgtcct actcaactgt 6300
ctggtatcag ccctcatgag gacttctctt ctttccctca tagacctcca tctctgtttt 6360
ccttagcctg cagaaatctg gatggctatt cacagaatgc ctgtgctttc agagttgcat 6420
tttttctctg gtattctggt tcaagcattt gaaggtagga aaggttctcc aagtgcaaga 6480
aagccagccc tgagcctcaa ctgcctggct agtgtggtca gtaggatgca aaggctgttg 6540
aatgccacaa ggccaaactt taacctgtgt accacaagcc tagcagcaga ggcagctctg 6600
ctcactggaa ctctctgtct tctttctcct gagccttttc ttttcctgag ttttctagct 6660
ctcctcaacc ttacctctgc cctacccagg acaaacccaa gagccactgt ttctgtgatg 6720
tcctctccag ccctaattag gcatcatgac ttcagcctga ccttccatgc tcagaagcag 6780
tgctaatcca cttcagatga gctgctctat gcaacacagg cagagcctac aaacctttgc 6840
accagagccc tccacatatc agtgtttgtt catactcact tcaacagcaa atgtgactgc 6900
tgagattaag attttacaca agatggtctg taatttcaca gttagtttta tcccattagg 6960
tatgaaagaa ttagcataat tccccttaaa catgaatgaa tcttagattt tttaataaat 7020
agttttggaa gtaaagacag agacatcagg agcacaagga atagcctgag aggacaaaca 7080
gaacaagaaa gagtctggaa atacacagga tgttcttggc ctcctcaaag caagtgcaag 7140
cagatagtac cagcagcccc aggctatcag agcccagtga agagaagtac catgaaagcc 7200
acagctctaa ccaccctgtt ccagagtgac agacagtccc caagacaagc cagcctgagc 7260
cagagagaga actgcaagag aaagtttcta atttaggttc tgttagattc agacaagtgc 7320
aggtcatcct ctctccacag ctactcacct ctccagccta acaaagcctg cagtccacac 7380
tccaaccctg gtgtctcacc tcctagcctc tcccaacatc ctgctctctg accatcttct 7440
gcatctctca tctcaccatc tcccactgtc tacagcctac tcttgcaact accatctcat 7500
tttctgacat cctgtctaca tcttctgcca tactctgcca tctaccatac cacctcttac 7560
catctaccac accatctttt atctccatcc ctctcagaag cctccaagct gaatcctgct 7620
ttatgtgttc atctcagccc ctgcatggaa agctgacccc agaggcagaa ctattcccag 7680
agagcttggc caagaaaaac aaaactacca gcctggccag gctcaggagt agtaagctgc 7740
agtgtctgtt gtgttctagc ttcaacagct gcaggagttc cactctcaaa tgctccacat 7800
ttctcacatc ctcctgattc tggtcactac ccatcttcaa agaacagaat atctcacatc 7860
agcatactgt gaaggactag tcatgggtgc agctgctcag agctgcaaag tcattctgga 7920
tggtggagag cttacaaaca tttcatgatg ctccccccgc tctgatggct ggagcccaat 7980
ccctacacag actcctgctg tatgtgtttt cctttcactc tgagccacag ccagagggca 8040
ggcattcagt ctcctcttca ggctggggct ggggcactga gaactcaccc aacaccttgc 8100
tctcactcct tctgcaaaac aagaaagagc tttgtgctgc agtagccatg aagaatgaaa 8160
ggaaggcttt aactaaaaaa tgtcagagat tattttcaac cccttactgt ggatcaccag 8220
caaggaggaa acacaacaca gagacatttt ttcccctcaa attatcaaaa gaatcactgc 8280
atttgttaaa gagagcaact gaatcaggaa gcagagtttt gaacatatca gaagttagga 8340
atctgcatca gagacaaatg cagtcatggt tgtttgctgc ataccagccc taatcattag 8400
aagcctcatg gacttcaaac atcattccct ctgacaagat gctctagcct aactccatga 8460
gataaaataa atctgccttt cagagccaaa gaagagtcca ccagcttctt ctcagtgtga 8520
acaagagctc cagtcaggtt agtcagtcca gtgcagtaga ggagaccagt ctgcatcctc 8580
taattttcaa aggcaagaag atttgtttac cctggacacc aggcacaagt gaggtcacag 8640
agctcttaga tatgcagtcc tcatgagtga ggagactaaa gcgcatgcca tcaagacttc 8700
agtgtagaga aaacctccaa aaaagcctcc tcactacttc tggaatagct cagaggccga 8760
ggcggcctcg gcctctgcat aaataaaaaa aattagtcag ccatggggcg gagaatgggc 8820
ggaactgggc ggagttaggg gcgggatggg cggagttagg ggcgggacta tggttgctga 8880
ctaattgaga tgcatgcttt gcatacttct gcctgctggg gagcctgggg actttccaca 8940
cctggttgct gactaattga gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg 9000
ggactttcca caccctaact gacacacatt ccacagctgc attaatgaat cggccaacgc 9060
gcggggagag gcggtttgcg tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac tgactcgctg 9120
cgctcggtcg ttcggctgcg gcgagcggta tcagctcact caaaggcggt aatacggtta 9180
tccacagaat caggggataa cgcaggaaag aacatgtgag caaaaggcca gcaaaaggcc 9240
aggaaccgta aaaaggccgc gttgctggcg tttttccata ggctccgccc ccctgacgag 9300
catcacaaaa atcgacgctc aagtcagagg tggcgaaacc cgacaggact ataaagatac 9360
caggcgtttc cccctggaag ctccctcgtg cgctctcctg ttccgaccct gccgcttacc 9420
ggatacctgt ccgcctttct cccttcggga agcgtggcgc tttctcatag ctcacgctgt 9480
aggtatctca gttcggtgta ggtcgttcgc tccaagctgg gctgtgtgca cgaacccccc 9540
gttcagcccg accgctgcgc cttatccggt aactatcgtc ttgagtccaa cccggtaaga 9600
cacgacttat cgccactggc agcagccact ggtaacagga ttagcagagc gaggtatgta 9660
ggcggtgcta cagagttctt gaagtggtgg cctaactacg gctacactag aagaacagta 9720
tttggtatct gcgctctgct gaagccagtt accttcggaa aaagagttgg tagctcttga 9780
tccggcaaac aaaccaccgc tggtagcggt ggtttttttg tttgcaagca gcagattacg 9840
cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc tgacgctcag 9900
tggaacgaaa actcacgtta agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag gatcttcacc 9960
tagatccttt taaattaaaa atgaagtttt aaatcaatct aaagtatata tgagtaaact 10020
tggtctgaca gttaccaatg cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat ctgtctattt 10080
cgttcatcca tagttgcctg actcctgcaa accacgttgt gtctcaaaat ctctgatgtt 10140
acattgcaca agataaaaat atatcatcat gaacaataaa actgtctgct tacataaaca 10200
gtaatacaag gggtgttatg agccatattc aacgggaaac gtcttgctcg aggccgcgat 10260
taaattccaa catggatgct gatttatatg ggtataaatg ggctcgcgat aatgtcgggc 10320
aatcaggtgc gacaatctat cgattgtatg ggaagcccga tgcgccagag ttgtttctga 10380
aacatggcaa aggtagcgtt gccaatgatg ttacagatga gatggtcaga ctaaactggc 10440
tgacggaatt tatgcctctt ccgaccatca agcattttat ccgtactcct gatgatgcat 10500
ggttactcac cactgcgatc cccgggaaaa cagcattcca ggtattagaa gaatatcctg 10560
attcaggtga aaatattgtt gatgcgctgg cagtgttcct gcgccggttg cattcgattc 10620
ctgtttgtaa ttgtcctttt aacagcgatc gcgtatttcg tctcgctcag gcgcaatcac 10680
gaatgaataa cggtttggtt gatgcgagtg attttgatga cgagcgtaat ggctggcctg 10740
ttgaacaagt ctggaaagaa atgcataagc ttttgccatt ctcaccggat tcagtcgtca 10800
ctcatggtga tttctcactt gataacctta tttttgacga ggggaaatta ataggttgta 10860
ttgatgttgg acgagtcgga atcgcagacc gataccagga tcttgccatc ctatggaact 10920
gcctcggtga gttttctcct tcattacaga aacggctttt tcaaaaatat ggtattgata 10980
atcctgatat gaataaattg cagtttcatt tgatgctcga tgagtttttc taagggcggc 11040
ctgccaccat acccacgccg aaacaagcgc tcatgagccc gaagtggcga gcccgatctt 11100
ccccatcggt gatgtcggcg atataggcgc cagcaaccgc acctgtggcg ccggtgatga 11160
gggcgcgcca agtcgacgtc cggcagtc 11188
<210> 30
<211> 11174
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 30
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtcggt ggtgactgag atgttttcta ggaaacacaa 300
aagatacaaa aaagaacacg tggaaggata gccaaaaagg ggggctgccc ccatttcctg 360
caccccgctg cgatggctgg caccatttgg aagacttcga gatacactgt tgagcgcagt 420
aagacaacag tgtatctcga agtcttccag atggggccag ccggtccact ctgtatccag 480
gccagttctg caaggcgttc gaggaccacc cccctcccct cgccaccagg gtggtctcat 540
acagaactta taagattccc aaatccaaag acatttcacg tttatggtga tttcccagaa 600
cacatagcga catgcaaata ttgcagggcg ccactcccct gtccctcaca gccatcttcc 660
tgccagggcg cacgcgcgct gggtgttccc gcctagtgac actgggcccg cgattccttg 720
gagcgggttg atgacgtcag cgtttcccat ggtgaagctt ggatctgaat tcggtaccct 780
agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc 840
gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg 900
acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa 960
tgggtggact atttacggta aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca 1020
agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac 1080
atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc 1140
atggtcgagg tgagccccac gttctgcttc actctcccca tctccccccc ctccccaccc 1200
ccaattttgt atttatttat tttttaatta ttttgtgcag cgatgggggc gggggggggg 1260
ggggggcgcg cgccaggcgg ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc gaggcggaga 1320
ggtgcggcgg cagccaatca gagcggcgcg ctccgaaagt ttccttttat ggcgaggcgg 1380
cggcggcggc ggccctataa aaagcgaagc gcgcggcggg cgggagtcgc tgcgacgctg 1440
ccttcgcccc gtgccccgct ccgccgccgc ctcgcgccgc ccgccccggc tctgactgac 1500
cgcgttactc ccacaggtga gcgggcggga cggcccttct cctccgggct gtaattagcg 1560
cttggtttaa tgacggcttg ttttctgtgg ctgcgtgaaa gccttgaggg gctccgggag 1620
ctagagcctc tgctaaccat gttcatgcct tcttcttttt cctacagctc ctgggcaacg 1680
tgctggttat tgtgctgtct catcattttg gcaaagaatt cctcgaagat ccgaagggaa 1740
agtcttccac gactgtggga tccgttcgaa gatatcaccg gttgagccac catggaattc 1800
agcagcccca gcagagagga atgccccaag cctctgagcc gggtgtcaat catggccgga 1860
tctctgacag gactgctgct gcttcaggcc gtgtcttggg cttctggcgc tagaccttgc 1920
atccccaaga gcttcggcta cagcagcgtc gtgtgcgtgt gcaatgccac ctactgcgac 1980
agcttcgacc ctcctacctt tcctgctctg ggcaccttca gcagatacga gagcaccaga 2040
tccggcagac ggatggaact gagcatggga cccatccagg ccaatcacac aggcactggc 2100
ctgctgctga cactgcagcc tgagcagaaa ttccagaaag tgaaaggctt cggcggagcc 2160
atgacagatg ccgccgctct gaatatcctg gctctgtctc caccagctca gaacctgctg 2220
ctcaagagct acttcagcga ggaaggcatc ggctacaaca tcatcagagt gcccatggcc 2280
agctgcgact tcagcatcag gacctacacc tacgccgaca cacccgacga tttccagctg 2340
cacaacttca gcctgcctga agaggacacc aagctgaaga tccctctgat ccacagagcc 2400
ctgcagctgg cacaaagacc cgtgtcactg ctggcctctc catggacatc tcccacctgg 2460
ctgaaaacaa atggcgccgt gaatggcaag ggcagcctga aaggccaacc tggcgacatc 2520
taccaccaga cctgggccag atacttcgtg aagttcctgg acgcctatgc cgagcacaag 2580
ctgcagtttt gggccgtgac agccgagaac gaaccttctg ctggactgct gagcggctac 2640
ccctttcagt gcctgggctt tacacccgag caccagcggg actttatcgc ccgtgatctg 2700
ggacccacac tggccaatag cacccaccat aatgtgcggc tgctgatgct ggacgaccag 2760
agactgcttc tgccccactg ggctaaagtg gtgctgacag atcctgaggc cgccaaatac 2820
gtgcacggaa tcgccgtgca ctggtatctg gactttctgg cccctgccaa ggccacactg 2880
ggagagacac acagactgtt ccccaacacc atgctgttcg ccagcgaagc ctgtgtgggc 2940
agcaagtttt gggaacagag cgtgcggctc ggcagctggg atagaggcat gcagtacagc 3000
cacagcatca tcaccaacct gctgtaccac gtcgtcggct ggaccgactg gaatctggcc 3060
ctgaatcctg aaggcggccc taactgggtc cgaaacttcg tggacagccc catcatcgtg 3120
gacatcacca aggacacctt ctacaagcag cccatgttct accacctggg acacttcagc 3180
aagttcatcc ccgagggctc tcagcgcgtt ggactggtgg cttcccagaa gaacgatctg 3240
gacgccgtgg ctctgatgca ccctgatgga tctgctgtgg tggtggtcct gaaccgcagc 3300
agcaaagatg tgcccctgac catcaaggat cccgccgtgg gattcctgga aacaatcagc 3360
cctggctact ccatccacac ctacctgtgg cgtagacagt gacaattgtt aattaagttt 3420
aaaccctcga ggccgcaagc ttatcgataa tcaacctctg gattacaaaa tttgtgaaag 3480
attgactggt attcttaact atgttgctcc ttttacgcta tgtggatacg ctgctttaat 3540
gcctttgtat catgctattg cttcccgtat ggctttcatt ttctcctcct tgtataaatc 3600
ctggttgctg tctctttatg aggagttgtg gcccgttgtc aggcaacgtg gcgtggtgtg 3660
cactgtgttt gctgacgcaa cccccactgg ttggggcatt gccaccacct gtcagctcct 3720
ttccgggact ttcgctttcc ccctccctat tgccacggcg gaactcatcg ccgcctgcct 3780
tgcccgctgc tggacagggg ctcggctgtt gggcactgac aattccgtgg tgttgtcggg 3840
gaaatcatcg tcctttcctt ggctgctcgc ctgtgttgcc acctggattc tgcgcgggac 3900
gtccttctgc tacgtccctt cggccctcaa tccagcggac cttccttccc gcggcctgct 3960
gccggctctg cggcctcttc cgcgtcttcg ccttcgccct cagacgagtc ggatctccct 4020
ttgggccgcc tccccgcatc gataccgtcg actagagctc gctgatcagc ctcgactgtg 4080
ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc ccctcccccg tgccttcctt gaccctggaa 4140
ggtgccactc ccactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa ttgcatcgca ttgtctgagt 4200
aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca gcaaggggga ggattgggaa 4260
gacaatagca ggcatgctgg ggagagatcc acgataacaa acagcttttt tggggtgaac 4320
atattgactg aattccctgc aggttggcca ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg 4380
aggccgcccg ggcaaagccc gggcgtcggg cgacctttgg tcgcccggcc tcagtgagcg 4440
agcgagcgcg cagagaggga gtggccaact ccatcactag gggttcctgc ggccgctcgt 4500
acggtctcga ggaattcctg caggataact tgccaacctc attctaaaat gtatatagaa 4560
gcccaaaaga caataacaaa aatattcttg tagaacaaaa tgggaaagaa tgttccacta 4620
aatatcaaga tttagagcaa agcatgagat gtgtggggat agacagtgag gctgataaaa 4680
tagagtagag ctcagaaaca gacccattga tatatgtaag tgacctatga aaaaaatatg 4740
gcattttaca atgggaaaat gatggtcttt ttctttttta gaaaaacagg gaaatatatt 4800
tatatgtaaa aaataaaagg gaacccatat gtcataccat acacacaaaa aaattccagt 4860
gaattataag tctaaatgga gaaggcaaaa ctttaaatct tttagaaaat aatatagaag 4920
catgcagacc agcctggcca acatgatgaa accctctcta ctaataataa aatcagtaga 4980
actactcagg actactttga gtgggaagtc cttttctatg aagacttctt tggccaaaat 5040
taggctctaa atgcaaggag atagtgcatc atgcctggct gcacttactg ataaatgatg 5100
ttatcaccat ctttaaccaa atgcacagga acaagttatg gtactgatgt gctggattga 5160
gaaggagctc tacttccttg acaggacaca tttgtatcaa cttaaaaaag cagatttttg 5220
ccagcagaac tattcattca gaggtaggaa acttagaata gatgatgtca ctgattagca 5280
tggcttcccc atctccacag ctgcttccca cccaggttgc ccacagttga gtttgtccag 5340
tgctcagggc tgcccactct cagtaagaag ccccacacca gcccctctcc aaatatgttg 5400
gctgttcctt ccattaaagt gaccccactt tagagcagca agtggatttc tgtttcttac 5460
agttcaggaa ggaggagtca gctgtgagaa cctggagcct gagatgcttc taagtcccac 5520
tgctactggg gtcagggaag ccagactcca gcatcagcag tcaggagcac taagcccttg 5580
ccaacatcct gtttctcaga gaaactgctt ccattataat ggttgtcctt ttttaagcta 5640
tcaagccaaa caaccagtgt ctaccattat tctcatcacc tgaagccaag ggttctagca 5700
aaagtcaagc tgtcttgtaa tggttgatgt gcctccagct tctgtcttca gtcactccac 5760
tcttagcctg ctctgaatca actctgacca cagttccctg gagcccctgc cacctgctgc 5820
ccctgccacc ttctccatct gcagtgctgt gcagccttct gcactcttgc agagctaata 5880
ggtggagact tgaaggaaga ggaggaaagt ttctcataat agccttgctg caagctcaaa 5940
tgggaggtgg gcactgtgcc caggagcctt ggagcaaagg ctgtgcccaa cctctgactg 6000
catccaggtt tggtcttgac agagataaga agccctggct tttggagcca aaatctaggt 6060
cagacttagg caggattctc aaagtttatc agcagaacat gaggcagaag accctttctg 6120
ctccagcttc ttcaggctca accttcatca gaatagatag aaagagaggc tgtgagggtt 6180
cttaaaacag aagcaaatct gactcagaga ataaacaacc tcctagtaaa ctacagctta 6240
gacagagcat ctggtggtga gtgtgctcag tgtcctactc aactgtctgg tatcagccct 6300
catgaggact tctcttcttt ccctcataga cctccatctc tgttttcctt agcctgcaga 6360
aatctggatg gctattcaca gaatgcctgt gctttcagag ttgcattttt tctctggtat 6420
tctggttcaa gcatttgaag gtaggaaagg ttctccaagt gcaagaaagc cagccctgag 6480
cctcaactgc ctggctagtg tggtcagtag gatgcaaagg ctgttgaatg ccacaaggcc 6540
aaactttaac ctgtgtacca caagcctagc agcagaggca gctctgctca ctggaactct 6600
ctgtcttctt tctcctgagc cttttctttt cctgagtttt ctagctctcc tcaaccttac 6660
ctctgcccta cccaggacaa acccaagagc cactgtttct gtgatgtcct ctccagccct 6720
aattaggcat catgacttca gcctgacctt ccatgctcag aagcagtgct aatccacttc 6780
agatgagctg ctctatgcaa cacaggcaga gcctacaaac ctttgcacca gagccctcca 6840
catatcagtg tttgttcata ctcacttcaa cagcaaatgt gactgctgag attaagattt 6900
tacacaagat ggtctgtaat ttcacagtta gttttatccc attaggtatg aaagaattag 6960
cataattccc cttaaacatg aatgaatctt agatttttta ataaatagtt ttggaagtaa 7020
agacagagac atcaggagca caaggaatag cctgagagga caaacagaac aagaaagagt 7080
ctggaaatac acaggatgtt cttggcctcc tcaaagcaag tgcaagcaga tagtaccagc 7140
agccccaggc tatcagagcc cagtgaagag aagtaccatg aaagccacag ctctaaccac 7200
cctgttccag agtgacagac agtccccaag acaagccagc ctgagccaga gagagaactg 7260
caagagaaag tttctaattt aggttctgtt agattcagac aagtgcaggt catcctctct 7320
ccacagctac tcacctctcc agcctaacaa agcctgcagt ccacactcca accctggtgt 7380
ctcacctcct agcctctccc aacatcctgc tctctgacca tcttctgcat ctctcatctc 7440
accatctccc actgtctaca gcctactctt gcaactacca tctcattttc tgacatcctg 7500
tctacatctt ctgccatact ctgccatcta ccataccacc tcttaccatc taccacacca 7560
tcttttatct ccatccctct cagaagcctc caagctgaat cctgctttat gtgttcatct 7620
cagcccctgc atggaaagct gaccccagag gcagaactat tcccagagag cttggccaag 7680
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tctagcttca acagctgcag gagttccact ctcaaatgct ccacatttct cacatcctcc 7800
tgattctggt cactacccat cttcaaagaa cagaatatct cacatcagca tactgtgaag 7860
gactagtcat gggtgcagct gctcagagct gcaaagtcat tctggatggt ggagagctta 7920
caaacatttc atgatgctcc ccccgctctg atggctggag cccaatccct acacagactc 7980
ctgctgtatg tgttttcctt tcactctgag ccacagccag agggcaggca ttcagtctcc 8040
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caaaacaaga aagagctttg tgctgcagta gccatgaaga atgaaaggaa ggctttaact 8160
aaaaaatgtc agagattatt ttcaacccct tactgtggat caccagcaag gaggaaacac 8220
aacacagaga cattttttcc cctcaaatta tcaaaagaat cactgcattt gttaaagaga 8280
gcaactgaat caggaagcag agttttgaac atatcagaag ttaggaatct gcatcagaga 8340
caaatgcagt catggttgtt tgctgcatac cagccctaat cattagaagc ctcatggact 8400
tcaaacatca ttccctctga caagatgctc tagcctaact ccatgagata aaataaatct 8460
gcctttcaga gccaaagaag agtccaccag cttcttctca gtgtgaacaa gagctccagt 8520
caggttagtc agtccagtgc agtagaggag accagtctgc atcctctaat tttcaaaggc 8580
aagaagattt gtttaccctg gacaccaggc acaagtgagg tcacagagct cttagatatg 8640
cagtcctcat gagtgaggag actaaagcgc atgccatcaa gacttcagtg tagagaaaac 8700
ctccaaaaaa gcctcctcac tacttctgga atagctcaga ggccgaggcg gcctcggcct 8760
ctgcataaat aaaaaaaatt agtcagccat ggggcggaga atgggcggaa ctgggcggag 8820
ttaggggcgg gatgggcgga gttaggggcg ggactatggt tgctgactaa ttgagatgca 8880
tgctttgcat acttctgcct gctggggagc ctggggactt tccacacctg gttgctgact 8940
aattgagatg catgctttgc atacttctgc ctgctgggga gcctggggac tttccacacc 9000
ctaactgaca cacattccac agctgcatta atgaatcggc caacgcgcgg ggagaggcgg 9060
tttgcgtatt gggcgctctt ccgcttcctc gctcactgac tcgctgcgct cggtcgttcg 9120
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ggataacgca ggaaagaaca tgtgagcaaa aggccagcaa aaggccagga accgtaaaaa 9240
ggccgcgttg ctggcgtttt tccataggct ccgcccccct gacgagcatc acaaaaatcg 9300
acgctcaagt cagaggtggc gaaacccgac aggactataa agataccagg cgtttccccc 9360
tggaagctcc ctcgtgcgct ctcctgttcc gaccctgccg cttaccggat acctgtccgc 9420
ctttctccct tcgggaagcg tggcgctttc tcatagctca cgctgtaggt atctcagttc 9480
ggtgtaggtc gttcgctcca agctgggctg tgtgcacgaa ccccccgttc agcccgaccg 9540
ctgcgcctta tccggtaact atcgtcttga gtccaacccg gtaagacacg acttatcgcc 9600
actggcagca gccactggta acaggattag cagagcgagg tatgtaggcg gtgctacaga 9660
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tctgctgaag ccagttacct tcggaaaaag agttggtagc tcttgatccg gcaaacaaac 9780
caccgctggt agcggtggtt tttttgtttg caagcagcag attacgcgca gaaaaaaagg 9840
atctcaagaa gatcctttga tcttttctac ggggtctgac gctcagtgga acgaaaactc 9900
acgttaaggg attttggtca tgagattatc aaaaaggatc ttcacctaga tccttttaaa 9960
ttaaaaatga agttttaaat caatctaaag tatatatgag taaacttggt ctgacagtta 10020
ccaatgctta atcagtgagg cacctatctc agcgatctgt ctatttcgtt catccatagt 10080
tgcctgactc ctgcaaacca cgttgtgtct caaaatctct gatgttacat tgcacaagat 10140
aaaaatatat catcatgaac aataaaactg tctgcttaca taaacagtaa tacaaggggt 10200
gttatgagcc atattcaacg ggaaacgtct tgctcgaggc cgcgattaaa ttccaacatg 10260
gatgctgatt tatatgggta taaatgggct cgcgataatg tcgggcaatc aggtgcgaca 10320
atctatcgat tgtatgggaa gcccgatgcg ccagagttgt ttctgaaaca tggcaaaggt 10380
agcgttgcca atgatgttac agatgagatg gtcagactaa actggctgac ggaatttatg 10440
cctcttccga ccatcaagca ttttatccgt actcctgatg atgcatggtt actcaccact 10500
gcgatccccg ggaaaacagc attccaggta ttagaagaat atcctgattc aggtgaaaat 10560
attgttgatg cgctggcagt gttcctgcgc cggttgcatt cgattcctgt ttgtaattgt 10620
ccttttaaca gcgatcgcgt atttcgtctc gctcaggcgc aatcacgaat gaataacggt 10680
ttggttgatg cgagtgattt tgatgacgag cgtaatggct ggcctgttga acaagtctgg 10740
aaagaaatgc ataagctttt gccattctca ccggattcag tcgtcactca tggtgatttc 10800
tcacttgata accttatttt tgacgagggg aaattaatag gttgtattga tgttggacga 10860
gtcggaatcg cagaccgata ccaggatctt gccatcctat ggaactgcct cggtgagttt 10920
tctccttcat tacagaaacg gctttttcaa aaatatggta ttgataatcc tgatatgaat 10980
aaattgcagt ttcatttgat gctcgatgag tttttctaag ggcggcctgc caccataccc 11040
acgccgaaac aagcgctcat gagcccgaag tggcgagccc gatcttcccc atcggtgatg 11100
tcggcgatat aggcgccagc aaccgcacct gtggcgccgg tgatgagggc gcgccaagtc 11160
gacgtccggc agtc 11174
<210> 31
<211> 10841
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 31
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag 600
tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 660
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 720
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 780
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 840
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 900
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 960
ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc ggctctgact 1020
gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg gctgtaatta 1080
gcgcttggtt taatgacggc ttgtctggag gcttgctttg ggctgtatgc tgagggtatc 1140
aagactacga attttggcct ctgactgatt cgtagcttat accctcagga cacaaggccc 1200
tttatcagca ctcacatgga acaaatggcc accgtgggag gatgacaatt tctgtggctg 1260
cgtgaaagcc ttgaggggct ccgggagcta gagcctctgc taaccatgtt catgccttct 1320
tctttttcct acagctcctg ggcaacgtgc tggttattgt gctgtctcat cattttggca 1380
aagaattcct cgaagatccg aagggaaagt cttccacgac tgtgggatcc gttcgaagat 1440
atcaccggtt gagccaccat ggaattcagc agccccagca gagaggaatg ccccaagcct 1500
ctgagccggg tgtcaatcat ggccggatct ctgacaggac tgctgctgct tcaggccgtg 1560
tcttgggctt ctggcgctag accttgcatc cccaagagct tcggctacag cagcgtcgtg 1620
tgcgtgtgca atgccaccta ctgcgacagc ttcgaccctc ctacctttcc tgctctgggc 1680
accttcagca gatacgagag caccagatcc ggcagacgga tggaactgag catgggaccc 1740
atccaggcca atcacacagg cactggcctg ctgctgacac tgcagcctga gcagaaattc 1800
cagaaagtga aaggcttcgg cggagccatg acagatgccg ccgctctgaa tatcctggct 1860
ctgtctccac cagctcagaa cctgctgctc aagagctact tcagcgagga aggcatcggc 1920
tacaacatca tcagagtgcc catggccagc tgcgacttca gcatcaggac ctacacctac 1980
gccgacacac ccgacgattt ccagctgcac aacttcagcc tgcctgaaga ggacaccaag 2040
ctgaagatcc ctctgatcca cagagccctg cagctggcac aaagacccgt gtcactgctg 2100
gcctctccat ggacatctcc cacctggctg aaaacaaatg gcgccgtgaa tggcaagggc 2160
agcctgaaag gccaacctgg cgacatctac caccagacct gggccagata cttcgtgaag 2220
ttcctggacg cctatgccga gcacaagctg cagttttggg ccgtgacagc cgagaacgaa 2280
ccttctgctg gactgctgag cggctacccc tttcagtgcc tgggctttac acccgagcac 2340
cagcgggact ttatcgcccg tgatctggga cccacactgg ccaatagcac ccaccataat 2400
gtgcggctgc tgatgctgga cgaccagaga ctgcttctgc cccactgggc taaagtggtg 2460
ctgacagatc ctgaggccgc caaatacgtg cacggaatcg ccgtgcactg gtatctggac 2520
tttctggccc ctgccaaggc cacactggga gagacacaca gactgttccc caacaccatg 2580
ctgttcgcca gcgaagcctg tgtgggcagc aagttttggg aacagagcgt gcggctcggc 2640
agctgggata gaggcatgca gtacagccac agcatcatca ccaacctgct gtaccacgtc 2700
gtcggctgga ccgactggaa tctggccctg aatcctgaag gcggccctaa ctgggtccga 2760
aacttcgtgg acagccccat catcgtggac atcaccaagg acaccttcta caagcagccc 2820
atgttctacc acctgggaca cttcagcaag ttcatccccg agggctctca gcgcgttgga 2880
ctggtggctt cccagaagaa cgatctggac gccgtggctc tgatgcaccc tgatggatct 2940
gctgtggtgg tggtcctgaa ccgcagcagc aaagatgtgc ccctgaccat caaggatccc 3000
gccgtgggat tcctggaaac aatcagccct ggctactcca tccacaccta cctgtggcgt 3060
agacagtgac aattgttaat taagtttaaa ccctcgaggc cgcaagctta tcgataatca 3120
acctctggat tacaaaattt gtgaaagatt gactggtatt cttaactatg ttgctccttt 3180
tacgctatgt ggatacgctg ctttaatgcc tttgtatcat gctattgctt cccgtatggc 3240
tttcattttc tcctccttgt ataaatcctg gttgctgtct ctttatgagg agttgtggcc 3300
cgttgtcagg caacgtggcg tggtgtgcac tgtgtttgct gacgcaaccc ccactggttg 3360
gggcattgcc accacctgtc agctcctttc cgggactttc gctttccccc tccctattgc 3420
cacggcggaa ctcatcgccg cctgccttgc ccgctgctgg acaggggctc ggctgttggg 3480
cactgacaat tccgtggtgt tgtcggggaa atcatcgtcc tttccttggc tgctcgcctg 3540
tgttgccacc tggattctgc gcgggacgtc cttctgctac gtcccttcgg ccctcaatcc 3600
agcggacctt ccttcccgcg gcctgctgcc ggctctgcgg cctcttccgc gtcttcgcct 3660
tcgccctcag acgagtcgga tctccctttg ggccgcctcc ccgcatcgat accgtcgact 3720
agagctcgct gatcagcctc gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc 3780
tcccccgtgc cttccttgac cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat 3840
gaggaaattg catcgcattg tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg 3900
caggacagca agggggagga ttgggaagac aatagcaggc atgctgggga gagatccacg 3960
ataacaaaca gcttttttgg ggtgaacata ttgactgaat tccctgcagg ttggccactc 4020
cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgcccgggc aaagcccggg cgtcgggcga 4080
cctttggtcg cccggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg gccaactcca 4140
tcactagggg ttcctgcggc cgctcgtacg gtctcgagga attcctgcag gataacttgc 4200
caacctcatt ctaaaatgta tatagaagcc caaaagacaa taacaaaaat attcttgtag 4260
aacaaaatgg gaaagaatgt tccactaaat atcaagattt agagcaaagc atgagatgtg 4320
tggggataga cagtgaggct gataaaatag agtagagctc agaaacagac ccattgatat 4380
atgtaagtga cctatgaaaa aaatatggca ttttacaatg ggaaaatgat ggtctttttc 4440
ttttttagaa aaacagggaa atatatttat atgtaaaaaa taaaagggaa cccatatgtc 4500
ataccataca cacaaaaaaa ttccagtgaa ttataagtct aaatggagaa ggcaaaactt 4560
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cctggctgca cttactgata aatgatgtta tcaccatctt taaccaaatg cacaggaaca 4800
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gtatcaactt aaaaaagcag atttttgcca gcagaactat tcattcagag gtaggaaact 4920
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ttataatggt tgtccttttt taagctatca agccaaacaa ccagtgtcta ccattattct 5340
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tccagcttct gtcttcagtc actccactct tagcctgctc tgaatcaact ctgaccacag 5460
ttccctggag cccctgccac ctgctgcccc tgccaccttc tccatctgca gtgctgtgca 5520
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tcataatagc cttgctgcaa gctcaaatgg gaggtgggca ctgtgcccag gagccttgga 5640
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tacaaacctt tgcaccagag ccctccacat atcagtgttt gttcatactc acttcaacag 6540
caaatgtgac tgctgagatt aagattttac acaagatggt ctgtaatttc acagttagtt 6600
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ttttttaata aatagttttg gaagtaaaga cagagacatc aggagcacaa ggaatagcct 6720
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ttcagacaag tgcaggtcat cctctctcca cagctactca cctctccagc ctaacaaagc 7020
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atgaagaatg aaaggaaggc tttaactaaa aaatgtcaga gattattttc aaccccttac 7860
tgtggatcac cagcaaggag gaaacacaac acagagacat tttttcccct caaattatca 7920
aaagaatcac tgcatttgtt aaagagagca actgaatcag gaagcagagt tttgaacata 7980
tcagaagtta ggaatctgca tcagagacaa atgcagtcat ggttgtttgc tgcataccag 8040
ccctaatcat tagaagcctc atggacttca aacatcattc cctctgacaa gatgctctag 8100
cctaactcca tgagataaaa taaatctgcc tttcagagcc aaagaagagt ccaccagctt 8160
cttctcagtg tgaacaagag ctccagtcag gttagtcagt ccagtgcagt agaggagacc 8220
agtctgcatc ctctaatttt caaaggcaag aagatttgtt taccctggac accaggcaca 8280
agtgaggtca cagagctctt agatatgcag tcctcatgag tgaggagact aaagcgcatg 8340
ccatcaagac ttcagtgtag agaaaacctc caaaaaagcc tcctcactac ttctggaata 8400
gctcagaggc cgaggcggcc tcggcctctg cataaataaa aaaaattagt cagccatggg 8460
gcggagaatg ggcggaactg ggcggagtta ggggcgggat gggcggagtt aggggcggga 8520
ctatggttgc tgactaattg agatgcatgc tttgcatact tctgcctgct ggggagcctg 8580
gggactttcc acacctggtt gctgactaat tgagatgcat gctttgcata cttctgcctg 8640
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cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc 8820
ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga taacgcagga aagaacatgt gagcaaaagg 8880
ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg 8940
cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg 9000
actataaaga taccaggcgt ttccccctgg aagctccctc gtgcgctctc ctgttccgac 9060
cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca 9120
tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt gtaggtcgtt cgctccaagc tgggctgtgt 9180
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caacccggta agacacgact tatcgccact ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag 9300
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tggtagctct tgatccggca aacaaaccac cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa 9480
gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc tcaagaagat cctttgatct tttctacggg 9540
gtctgacgct cagtggaacg aaaactcacg ttaagggatt ttggtcatga gattatcaaa 9600
aaggatcttc acctagatcc ttttaaatta aaaatgaagt tttaaatcaa tctaaagtat 9660
atatgagtaa acttggtctg acagttacca atgcttaatc agtgaggcac ctatctcagc 9720
gatctgtcta tttcgttcat ccatagttgc ctgactcctg caaaccacgt tgtgtctcaa 9780
aatctctgat gttacattgc acaagataaa aatatatcat catgaacaat aaaactgtct 9840
gcttacataa acagtaatac aaggggtgtt atgagccata ttcaacggga aacgtcttgc 9900
tcgaggccgc gattaaattc caacatggat gctgatttat atgggtataa atgggctcgc 9960
gataatgtcg ggcaatcagg tgcgacaatc tatcgattgt atgggaagcc cgatgcgcca 10020
gagttgtttc tgaaacatgg caaaggtagc gttgccaatg atgttacaga tgagatggtc 10080
agactaaact ggctgacgga atttatgcct cttccgacca tcaagcattt tatccgtact 10140
cctgatgatg catggttact caccactgcg atccccggga aaacagcatt ccaggtatta 10200
gaagaatatc ctgattcagg tgaaaatatt gttgatgcgc tggcagtgtt cctgcgccgg 10260
ttgcattcga ttcctgtttg taattgtcct tttaacagcg atcgcgtatt tcgtctcgct 10320
caggcgcaat cacgaatgaa taacggtttg gttgatgcga gtgattttga tgacgagcgt 10380
aatggctggc ctgttgaaca agtctggaaa gaaatgcata agcttttgcc attctcaccg 10440
gattcagtcg tcactcatgg tgatttctca cttgataacc ttatttttga cgaggggaaa 10500
ttaataggtt gtattgatgt tggacgagtc ggaatcgcag accgatacca ggatcttgcc 10560
atcctatgga actgcctcgg tgagttttct ccttcattac agaaacggct ttttcaaaaa 10620
tatggtattg ataatcctga tatgaataaa ttgcagtttc atttgatgct cgatgagttt 10680
ttctaagggc ggcctgccac catacccacg ccgaaacaag cgctcatgag cccgaagtgg 10740
cgagcccgat cttccccatc ggtgatgtcg gcgatatagg cgccagcaac cgcacctgtg 10800
gcgccggtga tgagggcgcg ccaagtcgac gtccggcagt c 10841
<210> 32
<211> 11187
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 32
ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac ctagttataa 60
tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata tggagttccg cgttacataa 120
cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc cccgcccatt gacgtcaata 180
atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc attgacgtca atgggtggag 240
tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc aagtacgccc 300
cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt atgcccagta catgacctta 360
tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca tcgctattac catggtcgag 420
gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc atctcccccc cctccccacc cccaattttg 480
tatttattta ttttttaatt attttgtgca gcgatggggg cggggggggg gggggggcgc 540
gcgccaggcg gggcggggcg gggcgagggg cggggcgggg cgaggcggag aggtgcggcg 600
gcagccaatc agagcggcgc gctccgaaag tttcctttta tggcgaggcg gcggcggcgg 660
cggccctata aaaagcgaag cgcgcggcgg gcgggagtcg ctgcgacgct gccttcgccc 720
cgtgccccgc tccgccgccg cctcgcgccg cccgccccgg ctctgactga ccgcgttact 780
cccacaggtg agcgggcggg acggcccttc tcctccgggc tgtaattagc gcttggttta 840
atgacggctt gtttcttttc tgtggctgcg tgaaagcctt gaggggctcc gggagctaga 900
gcctctgcta accatgttca tgccttcttc tttttcctac agctcctggg caacgtgctg 960
gttattgtgc tgtctcatca ttttggcaaa gaattcctcg aagatccgaa gggaaagtct 1020
tccacgactg tgggatccgt tcgaagatat caccggttga gccaccatgg aattcagcag 1080
ccccagcaga gaggaatgcc ccaagcctct gagccgggtg tcaatcatgg ccggatctct 1140
gacaggactg ctgctgcttc aggccgtgtc ttgggcttct ggcgctagac cttgcatccc 1200
caagagcttc ggctacagca gcgtcgtgtg cgtgtgcaat gccacctact gcgacagctt 1260
cgaccctcct acctttcctg ctctgggcac cttcagcaga tacgagagca ccagatccgg 1320
cagacggatg gaactgagca tgggacccat ccaggccaat cacacaggca ctggcctgct 1380
gctgacactg cagcctgagc agaaattcca gaaagtgaaa ggcttcggcg gagccatgac 1440
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gagctacttc agcgaggaag gcatcggcta caacatcatc agagtgccca tggccagctg 1560
cgacttcagc atcaggacct acacctacgc cgacacaccc gacgatttcc agctgcacaa 1620
cttcagcctg cctgaagagg acaccaagct gaagatccct ctgatccaca gagccctgca 1680
gctggcacaa agacccgtgt cactgctggc ctctccatgg acatctccca cctggctgaa 1740
aacaaatggc gccgtgaatg gcaagggcag cctgaaaggc caacctggcg acatctacca 1800
ccagacctgg gccagatact tcgtgaagtt cctggacgcc tatgccgagc acaagctgca 1860
gttttgggcc gtgacagccg agaacgaacc ttctgctgga ctgctgagcg gctacccctt 1920
tcagtgcctg ggctttacac ccgagcacca gcgggacttt atcgcccgtg atctgggacc 1980
cacactggcc aatagcaccc accataatgt gcggctgctg atgctggacg accagagact 2040
gcttctgccc cactgggcta aagtggtgct gacagatcct gaggccgcca aatacgtgca 2100
cggaatcgcc gtgcactggt atctggactt tctggcccct gccaaggcca cactgggaga 2160
gacacacaga ctgttcccca acaccatgct gttcgccagc gaagcctgtg tgggcagcaa 2220
gttttgggaa cagagcgtgc ggctcggcag ctgggataga ggcatgcagt acagccacag 2280
catcatcacc aacctgctgt accacgtcgt cggctggacc gactggaatc tggccctgaa 2340
tcctgaaggc ggccctaact gggtccgaaa cttcgtggac agccccatca tcgtggacat 2400
caccaaggac accttctaca agcagcccat gttctaccac ctgggacact tcagcaagtt 2460
catccccgag ggctctcagc gcgttggact ggtggcttcc cagaagaacg atctggacgc 2520
cgtggctctg atgcaccctg atggatctgc tgtggtggtg gtcctgaacc gcagcagcaa 2580
agatgtgccc ctgaccatca aggatcccgc cgtgggattc ctggaaacaa tcagccctgg 2640
ctactccatc cacacctacc tgtggcgtag acagtgacaa ttgttaatta agtttaaacc 2700
ctcgaggccg caagcttatc gataatcaac ctctggatta caaaatttgt gaaagattga 2760
ctggtattct taactatgtt gctcctttta cgctatgtgg atacgctgct ttaatgcctt 2820
tgtatcatgc tattgcttcc cgtatggctt tcattttctc ctccttgtat aaatcctggt 2880
tgctgtctct ttatgaggag ttgtggcccg ttgtcaggca acgtggcgtg gtgtgcactg 2940
tgtttgctga cgcaaccccc actggttggg gcattgccac cacctgtcag ctcctttccg 3000
ggactttcgc tttccccctc cctattgcca cggcggaact catcgccgcc tgccttgccc 3060
gctgctggac aggggctcgg ctgttgggca ctgacaattc cgtggtgttg tcggggaaat 3120
catcgtcctt tccttggctg ctcgcctgtg ttgccacctg gattctgcgc gggacgtcct 3180
tctgctacgt cccttcggcc ctcaatccag cggaccttcc ttcccgcggc ctgctgccgg 3240
ctctgcggcc tcttccgcgt cttcgccttc gccctcagac gagtcggatc tccctttggg 3300
ccgcctcccc gcatcgatac cgtcgactag agctcgctga tcagcctcga ctgtgccttc 3360
tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc 3420
cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg 3480
tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa 3540
tagcaggcat gctggggaga gatccacgat aacaaacagc ttttttgggg tgaacatatt 3600
gactgaattc cctgcaggtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct cactgaggcc 3660
gcccgggcaa agcccgggcg tcgggcgacc tttggtcgcc cggcctcagt gagcgagcga 3720
gcgcgcagag agggagtggc caactccatc actaggggtt cctgcggccg ctcgtacggt 3780
ctcgaggaat tcctgcagga taacttgcca acctcattct aaaatgtata tagaagccca 3840
aaagacaata acaaaaatat tcttgtagaa caaaatggga aagaatgttc cactaaatat 3900
caagatttag agcaaagcat gagatgtgtg gggatagaca gtgaggctga taaaatagag 3960
tagagctcag aaacagaccc attgatatat gtaagtgacc tatgaaaaaa atatggcatt 4020
ttacaatggg aaaatgatgg tctttttctt ttttagaaaa acagggaaat atatttatat 4080
gtaaaaaata aaagggaacc catatgtcat accatacaca caaaaaaatt ccagtgaatt 4140
ataagtctaa atggagaagg caaaacttta aatcttttag aaaataatat agaagcatgc 4200
agaccagcct ggccaacatg atgaaaccct ctctactaat aataaaatca gtagaactac 4260
tcaggactac tttgagtggg aagtcctttt ctatgaagac ttctttggcc aaaattaggc 4320
tctaaatgca aggagatagt gcatcatgcc tggctgcact tactgataaa tgatgttatc 4380
accatcttta accaaatgca caggaacaag ttatggtact gatgtgctgg attgagaagg 4440
agctctactt ccttgacagg acacatttgt atcaacttaa aaaagcagat ttttgccagc 4500
agaactattc attcagaggt aggaaactta gaatagatga tgtcactgat tagcatggct 4560
tccccatctc cacagctgct tcccacccag gttgcccaca gttgagtttg tccagtgctc 4620
agggctgccc actctcagta agaagcccca caccagcccc tctccaaata tgttggctgt 4680
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ctggggtcag ggaagccaga ctccagcatc agcagtcagg agcactaagc ccttgccaac 4860
atcctgtttc tcagagaaac tgcttccatt ataatggttg tcctttttta agctatcaag 4920
ccaaacaacc agtgtctacc attattctca tcacctgaag ccaagggttc tagcaaaagt 4980
caagctgtct tgtaatggtt gatgtgcctc cagcttctgt cttcagtcac tccactctta 5040
gcctgctctg aatcaactct gaccacagtt ccctggagcc cctgccacct gctgcccctg 5100
ccaccttctc catctgcagt gctgtgcagc cttctgcact cttgcagagc taataggtgg 5160
agacttgaag gaagaggagg aaagtttctc ataatagcct tgctgcaagc tcaaatggga 5220
ggtgggcact gtgcccagga gccttggagc aaaggctgtg cccaacctct gactgcatcc 5280
aggtttggtc ttgacagaga taagaagccc tggcttttgg agccaaaatc taggtcagac 5340
ttaggcagga ttctcaaagt ttatcagcag aacatgaggc agaagaccct ttctgctcca 5400
gcttcttcag gctcaacctt catcagaata gatagaaaga gaggctgtga gggttcttaa 5460
aacagaagca aatctgactc agagaataaa caacctccta gtaaactaca gcttagacag 5520
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ggatggctat tcacagaatg cctgtgcttt cagagttgca ttttttctct ggtattctgg 5700
ttcaagcatt tgaaggtagg aaaggttctc caagtgcaag aaagccagcc ctgagcctca 5760
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ttaacctgtg taccacaagc ctagcagcag aggcagctct gctcactgga actctctgtc 5880
ttctttctcc tgagcctttt cttttcctga gttttctagc tctcctcaac cttacctctg 5940
ccctacccag gacaaaccca agagccactg tttctgtgat gtcctctcca gccctaatta 6000
ggcatcatga cttcagcctg accttccatg ctcagaagca gtgctaatcc acttcagatg 6060
agctgctcta tgcaacacag gcagagccta caaacctttg caccagagcc ctccacatat 6120
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aagatggtct gtaatttcac agttagtttt atcccattag gtatgaaaga attagcataa 6240
ttccccttaa acatgaatga atcttagatt ttttaataaa tagttttgga agtaaagaca 6300
gagacatcag gagcacaagg aatagcctga gaggacaaac agaacaagaa agagtctgga 6360
aatacacagg atgttcttgg cctcctcaaa gcaagtgcaa gcagatagta ccagcagccc 6420
caggctatca gagcccagtg aagagaagta ccatgaaagc cacagctcta accaccctgt 6480
tccagagtga cagacagtcc ccaagacaag ccagcctgag ccagagagag aactgcaaga 6540
gaaagtttct aatttaggtt ctgttagatt cagacaagtg caggtcatcc tctctccaca 6600
gctactcacc tctccagcct aacaaagcct gcagtccaca ctccaaccct ggtgtctcac 6660
ctcctagcct ctcccaacat cctgctctct gaccatcttc tgcatctctc atctcaccat 6720
ctcccactgt ctacagccta ctcttgcaac taccatctca ttttctgaca tcctgtctac 6780
atcttctgcc atactctgcc atctaccata ccacctctta ccatctacca caccatcttt 6840
tatctccatc cctctcagaa gcctccaagc tgaatcctgc tttatgtgtt catctcagcc 6900
cctgcatgga aagctgaccc cagaggcaga actattccca gagagcttgg ccaagaaaaa 6960
caaaactacc agcctggcca ggctcaggag tagtaagctg cagtgtctgt tgtgttctag 7020
cttcaacagc tgcaggagtt ccactctcaa atgctccaca tttctcacat cctcctgatt 7080
ctggtcacta cccatcttca aagaacagaa tatctcacat cagcatactg tgaaggacta 7140
gtcatgggtg cagctgctca gagctgcaaa gtcattctgg atggtggaga gcttacaaac 7200
atttcatgat gctccccccg ctctgatggc tggagcccaa tccctacaca gactcctgct 7260
gtatgtgttt tcctttcact ctgagccaca gccagagggc aggcattcag tctcctcttc 7320
aggctggggc tggggcactg agaactcacc caacaccttg ctctcactcc ttctgcaaaa 7380
caagaaagag ctttgtgctg cagtagccat gaagaatgaa aggaaggctt taactaaaaa 7440
atgtcagaga ttattttcaa ccccttactg tggatcacca gcaaggagga aacacaacac 7500
agagacattt tttcccctca aattatcaaa agaatcactg catttgttaa agagagcaac 7560
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gcagtcatgg ttgtttgctg cataccagcc ctaatcatta gaagcctcat ggacttcaaa 7680
catcattccc tctgacaaga tgctctagcc taactccatg agataaaata aatctgcctt 7740
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caaatccaaa gacatttcac gtttatggtg atttcccaga acacatagcg acatgcaaat 11040
attgcagggc gccactcccc tgtccctcac agccatcttc ctgccagggc gcacgcgcgc 11100
tgggtgttcc cgcctagtga cactgggccc gcgattcctt ggagcgggtt gatgacgtca 11160
gcgtttccca tggtgaatcc ctaggtt 11187
<210> 33
<211> 10996
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 33
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtccta gtaggcgaag ggtatcaaga ctacgaacac 300
ccatctgtgg ctttacagta ttcgtagtct tgatacccta cgctcactcg aggtggtctc 360
atacagaact tataagattc ccaaatccaa agacatttca cgtttatggt gatttcccag 420
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cctgccaggg cgcacgcgcg ctgggtgttc ccgcctagtg acactgggcc cgcgattcct 540
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tgacgtcaat aatgacgtat gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc 780
aatgggtgga ctatttacgg taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc 840
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ccccaatttt gtatttattt attttttaat tattttgtgc agcgatgggg gcgggggggg 1080
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cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt tggcaaagaa ttcctcgaag atccgaaggg 1560
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tcagcagccc cagcagagag gaatgcccca agcctctgag ccgggtgtca atcatggccg 1680
gatctctgac aggactgctg ctgcttcagg ccgtgtcttg ggcttctggc gctagacctt 1740
gcatccccaa gagcttcggc tacagcagcg tcgtgtgcgt gtgcaatgcc acctactgcg 1800
acagcttcga ccctcctacc tttcctgctc tgggcacctt cagcagatac gagagcacca 1860
gatccggcag acggatggaa ctgagcatgg gacccatcca ggccaatcac acaggcactg 1920
gcctgctgct gacactgcag cctgagcaga aattccagaa agtgaaaggc ttcggcggag 1980
ccatgacaga tgccgccgct ctgaatatcc tggctctgtc tccaccagct cagaacctgc 2040
tgctcaagag ctacttcagc gaggaaggca tcggctacaa catcatcaga gtgcccatgg 2100
ccagctgcga cttcagcatc aggacctaca cctacgccga cacacccgac gatttccagc 2160
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ccctgcagct ggcacaaaga cccgtgtcac tgctggcctc tccatggaca tctcccacct 2280
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agagactgct tctgccccac tgggctaaag tggtgctgac agatcctgag gccgccaaat 2640
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tggacatcac caaggacacc ttctacaagc agcccatgtt ctaccacctg ggacacttca 3000
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gcagcaaaga tgtgcccctg accatcaagg atcccgccgt gggattcctg gaaacaatca 3180
gccctggcta ctccatccac acctacctgt ggcgtagaca gtgacaattg ttaattaagt 3240
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ctttccggga ctttcgcttt ccccctccct attgccacgg cggaactcat cgccgcctgc 3600
cttgcccgct gctggacagg ggctcggctg ttgggcactg acaattccgt ggtgttgtcg 3660
gggaaatcat cgtcctttcc ttggctgctc gcctgtgttg ccacctggat tctgcgcggg 3720
acgtccttct gctacgtccc ttcggccctc aatccagcgg accttccttc ccgcggcctg 3780
ctgccggctc tgcggcctct tccgcgtctt cgccttcgcc ctcagacgag tcggatctcc 3840
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gtaggtgtca ttctattctg gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg 4080
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tcgacgtccg gcagtc 10996
<210> 34
<211> 10845
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 34
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
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ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
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gcctctgagc cgggtgtcaa tcatggccgg atctctgaca ggactgctgc tgcttcaggc 1560
cgtgtcttgg gcttctggcg ctagaccttg catccccaag agcttcggct acagcagcgt 1620
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cgtcgtcggc tggaccgact ggaatctggc cctgaatcct gaaggcggcc ctaactgggt 2760
ccgaaacttc gtggacagcc ccatcatcgt ggacatcacc aaggacacct tctacaagca 2820
gcccatgttc taccacctgg gacacttcag caagttcatc cccgagggct ctcagcgcgt 2880
tggactggtg gcttcccaga agaacgatct ggacgccgtg gctctgatgc accctgatgg 2940
atctgctgtg gtggtggtcc tgaaccgcag cagcaaagat gtgcccctga ccatcaagga 3000
tcccgccgtg ggattcctgg aaacaatcag ccctggctac tccatccaca cctacctgtg 3060
gcgtagacag tgacaattgt taattaagtt taaaccctcg aggccgcaag cttatcgata 3120
atcaacctct ggattacaaa atttgtgaaa gattgactgg tattcttaac tatgttgctc 3180
cttttacgct atgtggatac gctgctttaa tgcctttgta tcatgctatt gcttcccgta 3240
tggctttcat tttctcctcc ttgtataaat cctggttgct gtctctttat gaggagttgt 3300
ggcccgttgt caggcaacgt ggcgtggtgt gcactgtgtt tgctgacgca acccccactg 3360
gttggggcat tgccaccacc tgtcagctcc tttccgggac tttcgctttc cccctcccta 3420
ttgccacggc ggaactcatc gccgcctgcc ttgcccgctg ctggacaggg gctcggctgt 3480
tgggcactga caattccgtg gtgttgtcgg ggaaatcatc gtcctttcct tggctgctcg 3540
cctgtgttgc cacctggatt ctgcgcggga cgtccttctg ctacgtccct tcggccctca 3600
atccagcgga ccttccttcc cgcggcctgc tgccggctct gcggcctctt ccgcgtcttc 3660
gccttcgccc tcagacgagt cggatctccc tttgggccgc ctccccgcat cgataccgtc 3720
gactagagct cgctgatcag cctcgactgt gccttctagt tgccagccat ctgttgtttg 3780
cccctccccc gtgccttcct tgaccctgga aggtgccact cccactgtcc tttcctaata 3840
aaatgaggaa attgcatcgc attgtctgag taggtgtcat tctattctgg ggggtggggt 3900
ggggcaggac agcaaggggg aggattggga agacaatagc aggcatgctg gggagagatc 3960
cacgataaca aacagctttt ttggggtgaa catattgact gaattccctg caggttggcc 4020
actccctctc tgcgcgctcg ctcgctcact gaggccgccc gggcaaagcc cgggcgtcgg 4080
gcgacctttg gtcgcccggc ctcagtgagc gagcgagcgc gcagagaggg agtggccaac 4140
tccatcacta ggggttcctg cggccgctcg tacggtctcg aggaattcct gcaggataac 4200
ttgccaacct cattctaaaa tgtatataga agcccaaaag acaataacaa aaatattctt 4260
gtagaacaaa atgggaaaga atgttccact aaatatcaag atttagagca aagcatgaga 4320
tgtgtgggga tagacagtga ggctgataaa atagagtaga gctcagaaac agacccattg 4380
atatatgtaa gtgacctatg aaaaaaatat ggcattttac aatgggaaaa tgatggtctt 4440
tttctttttt agaaaaacag ggaaatatat ttatatgtaa aaaataaaag ggaacccata 4500
tgtcatacca tacacacaaa aaaattccag tgaattataa gtctaaatgg agaaggcaaa 4560
actttaaatc ttttagaaaa taatatagaa gcatgcagac cagcctggcc aacatgatga 4620
aaccctctct actaataata aaatcagtag aactactcag gactactttg agtgggaagt 4680
ccttttctat gaagacttct ttggccaaaa ttaggctcta aatgcaagga gatagtgcat 4740
catgcctggc tgcacttact gataaatgat gttatcacca tctttaacca aatgcacagg 4800
aacaagttat ggtactgatg tgctggattg agaaggagct ctacttcctt gacaggacac 4860
atttgtatca acttaaaaaa gcagattttt gccagcagaa ctattcattc agaggtagga 4920
aacttagaat agatgatgtc actgattagc atggcttccc catctccaca gctgcttccc 4980
acccaggttg cccacagttg agtttgtcca gtgctcaggg ctgcccactc tcagtaagaa 5040
gccccacacc agcccctctc caaatatgtt ggctgttcct tccattaaag tgaccccact 5100
ttagagcagc aagtggattt ctgtttctta cagttcagga aggaggagtc agctgtgaga 5160
acctggagcc tgagatgctt ctaagtccca ctgctactgg ggtcagggaa gccagactcc 5220
agcatcagca gtcaggagca ctaagccctt gccaacatcc tgtttctcag agaaactgct 5280
tccattataa tggttgtcct tttttaagct atcaagccaa acaaccagtg tctaccatta 5340
ttctcatcac ctgaagccaa gggttctagc aaaagtcaag ctgtcttgta atggttgatg 5400
tgcctccagc ttctgtcttc agtcactcca ctcttagcct gctctgaatc aactctgacc 5460
acagttccct ggagcccctg ccacctgctg cccctgccac cttctccatc tgcagtgctg 5520
tgcagccttc tgcactcttg cagagctaat aggtggagac ttgaaggaag aggaggaaag 5580
tttctcataa tagccttgct gcaagctcaa atgggaggtg ggcactgtgc ccaggagcct 5640
tggagcaaag gctgtgccca acctctgact gcatccaggt ttggtcttga cagagataag 5700
aagccctggc ttttggagcc aaaatctagg tcagacttag gcaggattct caaagtttat 5760
cagcagaaca tgaggcagaa gaccctttct gctccagctt cttcaggctc aaccttcatc 5820
agaatagata gaaagagagg ctgtgagggt tcttaaaaca gaagcaaatc tgactcagag 5880
aataaacaac ctcctagtaa actacagctt agacagagca tctggtggtg agtgtgctca 5940
gtgtcctact caactgtctg gtatcagccc tcatgaggac ttctcttctt tccctcatag 6000
acctccatct ctgttttcct tagcctgcag aaatctggat ggctattcac agaatgcctg 6060
tgctttcaga gttgcatttt ttctctggta ttctggttca agcatttgaa ggtaggaaag 6120
gttctccaag tgcaagaaag ccagccctga gcctcaactg cctggctagt gtggtcagta 6180
ggatgcaaag gctgttgaat gccacaaggc caaactttaa cctgtgtacc acaagcctag 6240
cagcagaggc agctctgctc actggaactc tctgtcttct ttctcctgag ccttttcttt 6300
tcctgagttt tctagctctc ctcaacctta cctctgccct acccaggaca aacccaagag 6360
ccactgtttc tgtgatgtcc tctccagccc taattaggca tcatgacttc agcctgacct 6420
tccatgctca gaagcagtgc taatccactt cagatgagct gctctatgca acacaggcag 6480
agcctacaaa cctttgcacc agagccctcc acatatcagt gtttgttcat actcacttca 6540
acagcaaatg tgactgctga gattaagatt ttacacaaga tggtctgtaa tttcacagtt 6600
agttttatcc cattaggtat gaaagaatta gcataattcc ccttaaacat gaatgaatct 6660
tagatttttt aataaatagt tttggaagta aagacagaga catcaggagc acaaggaata 6720
gcctgagagg acaaacagaa caagaaagag tctggaaata cacaggatgt tcttggcctc 6780
ctcaaagcaa gtgcaagcag atagtaccag cagccccagg ctatcagagc ccagtgaaga 6840
gaagtaccat gaaagccaca gctctaacca ccctgttcca gagtgacaga cagtccccaa 6900
gacaagccag cctgagccag agagagaact gcaagagaaa gtttctaatt taggttctgt 6960
tagattcaga caagtgcagg tcatcctctc tccacagcta ctcacctctc cagcctaaca 7020
aagcctgcag tccacactcc aaccctggtg tctcacctcc tagcctctcc caacatcctg 7080
ctctctgacc atcttctgca tctctcatct caccatctcc cactgtctac agcctactct 7140
tgcaactacc atctcatttt ctgacatcct gtctacatct tctgccatac tctgccatct 7200
accataccac ctcttaccat ctaccacacc atcttttatc tccatccctc tcagaagcct 7260
ccaagctgaa tcctgcttta tgtgttcatc tcagcccctg catggaaagc tgaccccaga 7320
ggcagaacta ttcccagaga gcttggccaa gaaaaacaaa actaccagcc tggccaggct 7380
caggagtagt aagctgcagt gtctgttgtg ttctagcttc aacagctgca ggagttccac 7440
tctcaaatgc tccacatttc tcacatcctc ctgattctgg tcactaccca tcttcaaaga 7500
acagaatatc tcacatcagc atactgtgaa ggactagtca tgggtgcagc tgctcagagc 7560
tgcaaagtca ttctggatgg tggagagctt acaaacattt catgatgctc cccccgctct 7620
gatggctgga gcccaatccc tacacagact cctgctgtat gtgttttcct ttcactctga 7680
gccacagcca gagggcaggc attcagtctc ctcttcaggc tggggctggg gcactgagaa 7740
ctcacccaac accttgctct cactccttct gcaaaacaag aaagagcttt gtgctgcagt 7800
agccatgaag aatgaaagga aggctttaac taaaaaatgt cagagattat tttcaacccc 7860
ttactgtgga tcaccagcaa ggaggaaaca caacacagag acattttttc ccctcaaatt 7920
atcaaaagaa tcactgcatt tgttaaagag agcaactgaa tcaggaagca gagttttgaa 7980
catatcagaa gttaggaatc tgcatcagag acaaatgcag tcatggttgt ttgctgcata 8040
ccagccctaa tcattagaag cctcatggac ttcaaacatc attccctctg acaagatgct 8100
ctagcctaac tccatgagat aaaataaatc tgcctttcag agccaaagaa gagtccacca 8160
gcttcttctc agtgtgaaca agagctccag tcaggttagt cagtccagtg cagtagagga 8220
gaccagtctg catcctctaa ttttcaaagg caagaagatt tgtttaccct ggacaccagg 8280
cacaagtgag gtcacagagc tcttagatat gcagtcctca tgagtgagga gactaaagcg 8340
catgccatca agacttcagt gtagagaaaa cctccaaaaa agcctcctca ctacttctgg 8400
aatagctcag aggccgaggc ggcctcggcc tctgcataaa taaaaaaaat tagtcagcca 8460
tggggcggag aatgggcgga actgggcgga gttaggggcg ggatgggcgg agttaggggc 8520
gggactatgg ttgctgacta attgagatgc atgctttgca tacttctgcc tgctggggag 8580
cctggggact ttccacacct ggttgctgac taattgagat gcatgctttg catacttctg 8640
cctgctgggg agcctgggga ctttccacac cctaactgac acacattcca cagctgcatt 8700
aatgaatcgg ccaacgcgcg gggagaggcg gtttgcgtat tgggcgctct tccgcttcct 8760
cgctcactga ctcgctgcgc tcggtcgttc ggctgcggcg agcggtatca gctcactcaa 8820
aggcggtaat acggttatcc acagaatcag gggataacgc aggaaagaac atgtgagcaa 8880
aaggccagca aaaggccagg aaccgtaaaa aggccgcgtt gctggcgttt ttccataggc 8940
tccgcccccc tgacgagcat cacaaaaatc gacgctcaag tcagaggtgg cgaaacccga 9000
caggactata aagataccag gcgtttcccc ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc 9060
cgaccctgcc gcttaccgga tacctgtccg cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt 9120
ctcatagctc acgctgtagg tatctcagtt cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct 9180
gtgtgcacga accccccgtt cagcccgacc gctgcgcctt atccggtaac tatcgtcttg 9240
agtccaaccc ggtaagacac gacttatcgc cactggcagc agccactggt aacaggatta 9300
gcagagcgag gtatgtaggc ggtgctacag agttcttgaa gtggtggcct aactacggct 9360
acactagaag aacagtattt ggtatctgcg ctctgctgaa gccagttacc ttcggaaaaa 9420
gagttggtag ctcttgatcc ggcaaacaaa ccaccgctgg tagcggtggt ttttttgttt 9480
gcaagcagca gattacgcgc agaaaaaaag gatctcaaga agatcctttg atcttttcta 9540
cggggtctga cgctcagtgg aacgaaaact cacgttaagg gattttggtc atgagattat 9600
caaaaaggat cttcacctag atccttttaa attaaaaatg aagttttaaa tcaatctaaa 9660
gtatatatga gtaaacttgg tctgacagtt accaatgctt aatcagtgag gcacctatct 9720
cagcgatctg tctatttcgt tcatccatag ttgcctgact cctgcaaacc acgttgtgtc 9780
tcaaaatctc tgatgttaca ttgcacaaga taaaaatata tcatcatgaa caataaaact 9840
gtctgcttac ataaacagta atacaagggg tgttatgagc catattcaac gggaaacgtc 9900
ttgctcgagg ccgcgattaa attccaacat ggatgctgat ttatatgggt ataaatgggc 9960
tcgcgataat gtcgggcaat caggtgcgac aatctatcga ttgtatggga agcccgatgc 10020
gccagagttg tttctgaaac atggcaaagg tagcgttgcc aatgatgtta cagatgagat 10080
ggtcagacta aactggctga cggaatttat gcctcttccg accatcaagc attttatccg 10140
tactcctgat gatgcatggt tactcaccac tgcgatcccc gggaaaacag cattccaggt 10200
attagaagaa tatcctgatt caggtgaaaa tattgttgat gcgctggcag tgttcctgcg 10260
ccggttgcat tcgattcctg tttgtaattg tccttttaac agcgatcgcg tatttcgtct 10320
cgctcaggcg caatcacgaa tgaataacgg tttggttgat gcgagtgatt ttgatgacga 10380
gcgtaatggc tggcctgttg aacaagtctg gaaagaaatg cataagcttt tgccattctc 10440
accggattca gtcgtcactc atggtgattt ctcacttgat aaccttattt ttgacgaggg 10500
gaaattaata ggttgtattg atgttggacg agtcggaatc gcagaccgat accaggatct 10560
tgccatccta tggaactgcc tcggtgagtt ttctccttca ttacagaaac ggctttttca 10620
aaaatatggt attgataatc ctgatatgaa taaattgcag tttcatttga tgctcgatga 10680
gtttttctaa gggcggcctg ccaccatacc cacgccgaaa caagcgctca tgagcccgaa 10740
gtggcgagcc cgatcttccc catcggtgat gtcggcgata taggcgccag caaccgcacc 10800
tgtggcgccg gtgatgaggg cgcgccaagt cgacgtccgg cagtc 10845
<210> 35
<211> 11320
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 35
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg agggcggagt 300
tagggcggag ccaatcagcg tgcgccgttc cgaaagttgc cttttatggc tgggcggaga 360
atgggcggtg aacgccgatg attatataag gacgcgccgg gtgtggcaca gctagttccg 420
tcgcagccgg gatttgggtc gcggttcttg tttgtggatc cctgtgatcg tcacttggta 480
agtcactgac tgtctatgcc tgggaaaggg tgggcaggag atggggcagt gcaggaaaag 540
tggcactatg aaccctgtga tatcacaagg tcccagggct ggggtcagaa attctctccc 600
gagggaatga agccacagga gccaagagca ggaggaccaa ggccctggcg aaggccgtgg 660
cctcgttcaa gtaaaagatc ctagtacagt gcaggtccca atgtgtacta ggatctttta 720
cttgaacggg gacgccggca tccgggctca ggacccccct ctctgccaga ggcaccaaca 780
ccagagttca caaatcagtc tcctgccctt tgcatgtagc aaagcagccc taggaatgca 840
tctagacaat tgtactaacc ttcttctctt tcctctcctg acagtccgga aagccaccat 900
ggaattcagc agccccagca gagaggaatg ccccaagcct ctgagccggg tgtcaatcat 960
ggccggatct ctgacaggac tgctgctgct tcaggccgtg tcttgggctt ctggcgctag 1020
accttgcatc cccaagagct tcggctacag cagcgtcgtg tgcgtgtgca atgccaccta 1080
ctgcgacagc ttcgaccctc ctacctttcc tgctctgggc accttcagca gatacgagag 1140
caccagatcc ggcagacgga tggaactgag catgggaccc atccaggcca atcacacagg 1200
cactggcctg ctgctgacac tgcagcctga gcagaaattc cagaaagtga aaggcttcgg 1260
cggagccatg acagatgccg ccgctctgaa tatcctggct ctgtctccac cagctcagaa 1320
cctgctgctc aagagctact tcagcgagga aggcatcggc tacaacatca tcagagtgcc 1380
catggccagc tgcgacttca gcatcaggac ctacacctac gccgacacac ccgacgattt 1440
ccagctgcac aacttcagcc tgcctgaaga ggacaccaag ctgaagatcc ctctgatcca 1500
cagagccctg cagctggcac aaagacccgt gtcactgctg gcctctccat ggacatctcc 1560
cacctggctg aaaacaaatg gcgccgtgaa tggcaagggc agcctgaaag gccaacctgg 1620
cgacatctac caccagacct gggccagata cttcgtgaag ttcctggacg cctatgccga 1680
gcacaagctg cagttttggg ccgtgacagc cgagaacgaa ccttctgctg gactgctgag 1740
cggctacccc tttcagtgcc tgggctttac acccgagcac cagcgggact ttatcgcccg 1800
tgatctggga cccacactgg ccaatagcac ccaccataat gtgcggctgc tgatgctgga 1860
cgaccagaga ctgcttctgc cccactgggc taaagtggtg ctgacagatc ctgaggccgc 1920
caaatacgtg cacggaatcg ccgtgcactg gtatctggac tttctggccc ctgccaaggc 1980
cacactggga gagacacaca gactgttccc caacaccatg ctgttcgcca gcgaagcctg 2040
tgtgggcagc aagttttggg aacagagcgt gcggctcggc agctgggata gaggcatgca 2100
gtacagccac agcatcatca ccaacctgct gtaccacgtc gtcggctgga ccgactggaa 2160
tctggccctg aatcctgaag gcggccctaa ctgggtccga aacttcgtgg acagccccat 2220
catcgtggac atcaccaagg acaccttcta caagcagccc atgttctacc acctgggaca 2280
cttcagcaag ttcatccccg agggctctca gcgcgttgga ctggtggctt cccagaagaa 2340
cgatctggac gccgtggctc tgatgcaccc tgatggatct gctgtggtgg tggtcctgaa 2400
ccgcagcagc aaagatgtgc ccctgaccat caaggatccc gccgtgggat tcctggaaac 2460
aatcagccct ggctactcca tccacaccta cctgtggcgt agacaggagg gcagaggaag 2520
tcttctgaca tgcggagacg tggaagagaa tcccggccct atgtggaccc tggtgagctg 2580
ggtggccctg accgccggcc tggtggccgg cacccgctgc cccgacggcc agttctgccc 2640
cgtggcctgc tgcctggacc ccggcggcgc cagctacagc tgctgccgcc ccctgctgga 2700
caagtggccc accaccctga gccgccacct gggcggcccc tgccaggtgg acgcccactg 2760
cagcgccggc cacagctgca tcttcaccgt gagcggcacc agcagctgct gccccttccc 2820
cgaggccgtg gcctgcggcg acggccacca ctgctgcccc cgcggcttcc actgcagcgc 2880
cgacggccgc agctgcttcc agcgcagcgg caacaacagc gtgggcgcca tccagtgccc 2940
cgacagccag ttcgagtgcc ccgacttcag cacctgctgc gtgatggtgg acggcagctg 3000
gggctgctgc cccatgcccc aggccagctg ctgcgaggac cgcgtgcact gctgccccca 3060
cggcgccttc tgcgacctgg tgcacacccg ctgcatcacc cccaccggca cccaccccct 3120
ggccaagaag ctgcccgccc agcgcaccaa ccgcgccgtg gccctgagca gcagcgtgat 3180
gtgccccgac gcccgcagcc gctgccccga cggcagcacc tgctgcgagc tgcccagcgg 3240
caagtacggc tgctgcccca tgcccaacgc cacctgctgc agcgaccacc tgcactgctg 3300
cccccaggac accgtgtgcg acctgatcca gagcaagtgc ctgagcaagg agaacgccac 3360
caccgacctg ctgaccaagc tgcccgccca caccgtgggc gacgtgaagt gcgacatgga 3420
ggtgagctgc cccgacggct acacctgctg ccgcctgcag agcggcgcct ggggctgctg 3480
ccccttcacc caggccgtgt gctgcgagga ccacatccac tgctgccccg ccggcttcac 3540
ctgcgacacc cagaagggca cctgcgagca gggcccccac caggtgccct ggatggagaa 3600
ggcccccgcc cacctgagcc tgcccgaccc ccaggccctg aagcgcgacg tgccctgcga 3660
caacgtgagc agctgcccca gcagcgacac ctgctgccag ctgaccagcg gcgagtgggg 3720
ctgctgcccc atccccgagg ccgtgtgctg cagcgaccac cagcactgct gcccccaggg 3780
ctacacctgc gtggccgagg gccagtgcca gcgcggcagc gagatcgtgg ccggcctgga 3840
gaagatgccc gcccgccgcg ccagcctgag ccacccccgc gacatcggct gcgaccagca 3900
caccagctgc cccgtgggcc agacctgctg ccccagcctg ggcggcagct gggcctgctg 3960
ccagctgccc cacgccgtgt gctgcgagga ccgccagcac tgctgccccg ccggctacac 4020
ctgcaacgtg aaggcccgca gctgcgagaa ggaggtggtg agcgcccagc ccgccacctt 4080
cctggcccgc agcccccacg tgggcgtgaa ggacgtggag tgcggcgagg gccacttctg 4140
ccacgacaac cagacctgct gccgcgacaa ccgccagggc tgggcctgct gcccctaccg 4200
ccagggcgtg tgctgcgccg accgccgcca ctgctgcccc gccggcttcc gctgcgccgc 4260
ccgcggcacc aagtgcctgc gccgcgaggc cccccgctgg gacgcccccc tgcgcgaccc 4320
cgccctgcgc cagctgctgt gacaattgtt aattaagttt aaaccctcga ggccgcaagc 4380
aataaaatat ctttattttc attacatctg tgtgttggtt ttttgtgtgg agatccacga 4440
taacaaacag cttttttggg gtgaacatat tgactgaatt ccctgcaggt tggccactcc 4500
ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc cgcccgggca aagcccgggc gtcgggcgac 4560
ctttggtcgc ccggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat 4620
cactaggggt tcctgcggcc gctcgtacgg tctcgaggaa ttcctgcagg ataacttgcc 4680
aacctcattc taaaatgtat atagaagccc aaaagacaat aacaaaaata ttcttgtaga 4740
acaaaatggg aaagaatgtt ccactaaata tcaagattta gagcaaagca tgagatgtgt 4800
ggggatagac agtgaggctg ataaaataga gtagagctca gaaacagacc cattgatata 4860
tgtaagtgac ctatgaaaaa aatatggcat tttacaatgg gaaaatgatg gtctttttct 4920
tttttagaaa aacagggaaa tatatttata tgtaaaaaat aaaagggaac ccatatgtca 4980
taccatacac acaaaaaaat tccagtgaat tataagtcta aatggagaag gcaaaacttt 5040
aaatctttta gaaaataata tagaagcatg cagaccagcc tggccaacat gatgaaaccc 5100
tctctactaa taataaaatc agtagaacta ctcaggacta ctttgagtgg gaagtccttt 5160
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ctggctgcac ttactgataa atgatgttat caccatcttt aaccaaatgc acaggaacaa 5280
gttatggtac tgatgtgctg gattgagaag gagctctact tccttgacag gacacatttg 5340
tatcaactta aaaaagcaga tttttgccag cagaactatt cattcagagg taggaaactt 5400
agaatagatg atgtcactga ttagcatggc ttccccatct ccacagctgc ttcccaccca 5460
ggttgcccac agttgagttt gtccagtgct cagggctgcc cactctcagt aagaagcccc 5520
acaccagccc ctctccaaat atgttggctg ttccttccat taaagtgacc ccactttaga 5580
gcagcaagtg gatttctgtt tcttacagtt caggaaggag gagtcagctg tgagaacctg 5640
gagcctgaga tgcttctaag tcccactgct actggggtca gggaagccag actccagcat 5700
cagcagtcag gagcactaag cccttgccaa catcctgttt ctcagagaaa ctgcttccat 5760
tataatggtt gtcctttttt aagctatcaa gccaaacaac cagtgtctac cattattctc 5820
atcacctgaa gccaagggtt ctagcaaaag tcaagctgtc ttgtaatggt tgatgtgcct 5880
ccagcttctg tcttcagtca ctccactctt agcctgctct gaatcaactc tgaccacagt 5940
tccctggagc ccctgccacc tgctgcccct gccaccttct ccatctgcag tgctgtgcag 6000
ccttctgcac tcttgcagag ctaataggtg gagacttgaa ggaagaggag gaaagtttct 6060
cataatagcc ttgctgcaag ctcaaatggg aggtgggcac tgtgcccagg agccttggag 6120
caaaggctgt gcccaacctc tgactgcatc caggtttggt cttgacagag ataagaagcc 6180
ctggcttttg gagccaaaat ctaggtcaga cttaggcagg attctcaaag tttatcagca 6240
gaacatgagg cagaagaccc tttctgctcc agcttcttca ggctcaacct tcatcagaat 6300
agatagaaag agaggctgtg agggttctta aaacagaagc aaatctgact cagagaataa 6360
acaacctcct agtaaactac agcttagaca gagcatctgg tggtgagtgt gctcagtgtc 6420
ctactcaact gtctggtatc agccctcatg aggacttctc ttctttccct catagacctc 6480
catctctgtt ttccttagcc tgcagaaatc tggatggcta ttcacagaat gcctgtgctt 6540
tcagagttgc attttttctc tggtattctg gttcaagcat ttgaaggtag gaaaggttct 6600
ccaagtgcaa gaaagccagc cctgagcctc aactgcctgg ctagtgtggt cagtaggatg 6660
caaaggctgt tgaatgccac aaggccaaac tttaacctgt gtaccacaag cctagcagca 6720
gaggcagctc tgctcactgg aactctctgt cttctttctc ctgagccttt tcttttcctg 6780
agttttctag ctctcctcaa ccttacctct gccctaccca ggacaaaccc aagagccact 6840
gtttctgtga tgtcctctcc agccctaatt aggcatcatg acttcagcct gaccttccat 6900
gctcagaagc agtgctaatc cacttcagat gagctgctct atgcaacaca ggcagagcct 6960
acaaaccttt gcaccagagc cctccacata tcagtgtttg ttcatactca cttcaacagc 7020
aaatgtgact gctgagatta agattttaca caagatggtc tgtaatttca cagttagttt 7080
tatcccatta ggtatgaaag aattagcata attcccctta aacatgaatg aatcttagat 7140
tttttaataa atagttttgg aagtaaagac agagacatca ggagcacaag gaatagcctg 7200
agaggacaaa cagaacaaga aagagtctgg aaatacacag gatgttcttg gcctcctcaa 7260
agcaagtgca agcagatagt accagcagcc ccaggctatc agagcccagt gaagagaagt 7320
accatgaaag ccacagctct aaccaccctg ttccagagtg acagacagtc cccaagacaa 7380
gccagcctga gccagagaga gaactgcaag agaaagtttc taatttaggt tctgttagat 7440
tcagacaagt gcaggtcatc ctctctccac agctactcac ctctccagcc taacaaagcc 7500
tgcagtccac actccaaccc tggtgtctca cctcctagcc tctcccaaca tcctgctctc 7560
tgaccatctt ctgcatctct catctcacca tctcccactg tctacagcct actcttgcaa 7620
ctaccatctc attttctgac atcctgtcta catcttctgc catactctgc catctaccat 7680
accacctctt accatctacc acaccatctt ttatctccat ccctctcaga agcctccaag 7740
ctgaatcctg ctttatgtgt tcatctcagc ccctgcatgg aaagctgacc ccagaggcag 7800
aactattccc agagagcttg gccaagaaaa acaaaactac cagcctggcc aggctcagga 7860
gtagtaagct gcagtgtctg ttgtgttcta gcttcaacag ctgcaggagt tccactctca 7920
aatgctccac atttctcaca tcctcctgat tctggtcact acccatcttc aaagaacaga 7980
atatctcaca tcagcatact gtgaaggact agtcatgggt gcagctgctc agagctgcaa 8040
agtcattctg gatggtggag agcttacaaa catttcatga tgctcccccc gctctgatgg 8100
ctggagccca atccctacac agactcctgc tgtatgtgtt ttcctttcac tctgagccac 8160
agccagaggg caggcattca gtctcctctt caggctgggg ctggggcact gagaactcac 8220
ccaacacctt gctctcactc cttctgcaaa acaagaaaga gctttgtgct gcagtagcca 8280
tgaagaatga aaggaaggct ttaactaaaa aatgtcagag attattttca accccttact 8340
gtggatcacc agcaaggagg aaacacaaca cagagacatt ttttcccctc aaattatcaa 8400
aagaatcact gcatttgtta aagagagcaa ctgaatcagg aagcagagtt ttgaacatat 8460
cagaagttag gaatctgcat cagagacaaa tgcagtcatg gttgtttgct gcataccagc 8520
cctaatcatt agaagcctca tggacttcaa acatcattcc ctctgacaag atgctctagc 8580
ctaactccat gagataaaat aaatctgcct ttcagagcca aagaagagtc caccagcttc 8640
ttctcagtgt gaacaagagc tccagtcagg ttagtcagtc cagtgcagta gaggagacca 8700
gtctgcatcc tctaattttc aaaggcaaga agatttgttt accctggaca ccaggcacaa 8760
gtgaggtcac agagctctta gatatgcagt cctcatgagt gaggagacta aagcgcatgc 8820
catcaagact tcagtgtaga gaaaacctcc aaaaaagcct cctcactact tctggaatag 8880
ctcagaggcc gaggcggcct cggcctctgc ataaataaaa aaaattagtc agccatgggg 8940
cggagaatgg gcggaactgg gcggagttag gggcgggatg ggcggagtta ggggcgggac 9000
tatggttgct gactaattga gatgcatgct ttgcatactt ctgcctgctg gggagcctgg 9060
ggactttcca cacctggttg ctgactaatt gagatgcatg ctttgcatac ttctgcctgc 9120
tggggagcct ggggactttc cacaccctaa ctgacacaca ttccacagct gcattaatga 9180
atcggccaac gcgcggggag aggcggtttg cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc 9240
actgactcgc tgcgctcggt cgttcggctg cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg 9300
gtaatacggt tatccacaga atcaggggat aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc 9360
cagcaaaagg ccaggaaccg taaaaaggcc gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc 9420
ccccctgacg agcatcacaa aaatcgacgc tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga 9480
ctataaagat accaggcgtt tccccctgga agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc 9540
ctgccgctta ccggatacct gtccgccttt ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat 9600
agctcacgct gtaggtatct cagttcggtg taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg 9660
cacgaacccc ccgttcagcc cgaccgctgc gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc 9720
aacccggtaa gacacgactt atcgccactg gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga 9780
gcgaggtatg taggcggtgc tacagagttc ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact 9840
agaagaacag tatttggtat ctgcgctctg ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt 9900
ggtagctctt gatccggcaa acaaaccacc gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag 9960
cagcagatta cgcgcagaaa aaaaggatct caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg 10020
tctgacgctc agtggaacga aaactcacgt taagggattt tggtcatgag attatcaaaa 10080
aggatcttca cctagatcct tttaaattaa aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata 10140
tatgagtaaa cttggtctga cagttaccaa tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg 10200
atctgtctat ttcgttcatc catagttgcc tgactcctgc aaaccacgtt gtgtctcaaa 10260
atctctgatg ttacattgca caagataaaa atatatcatc atgaacaata aaactgtctg 10320
cttacataaa cagtaataca aggggtgtta tgagccatat tcaacgggaa acgtcttgct 10380
cgaggccgcg attaaattcc aacatggatg ctgatttata tgggtataaa tgggctcgcg 10440
ataatgtcgg gcaatcaggt gcgacaatct atcgattgta tgggaagccc gatgcgccag 10500
agttgtttct gaaacatggc aaaggtagcg ttgccaatga tgttacagat gagatggtca 10560
gactaaactg gctgacggaa tttatgcctc ttccgaccat caagcatttt atccgtactc 10620
ctgatgatgc atggttactc accactgcga tccccgggaa aacagcattc caggtattag 10680
aagaatatcc tgattcaggt gaaaatattg ttgatgcgct ggcagtgttc ctgcgccggt 10740
tgcattcgat tcctgtttgt aattgtcctt ttaacagcga tcgcgtattt cgtctcgctc 10800
aggcgcaatc acgaatgaat aacggtttgg ttgatgcgag tgattttgat gacgagcgta 10860
atggctggcc tgttgaacaa gtctggaaag aaatgcataa gcttttgcca ttctcaccgg 10920
attcagtcgt cactcatggt gatttctcac ttgataacct tatttttgac gaggggaaat 10980
taataggttg tattgatgtt ggacgagtcg gaatcgcaga ccgataccag gatcttgcca 11040
tcctatggaa ctgcctcggt gagttttctc cttcattaca gaaacggctt tttcaaaaat 11100
atggtattga taatcctgat atgaataaat tgcagtttca tttgatgctc gatgagtttt 11160
tctaagggcg gcctgccacc atacccacgc cgaaacaagc gctcatgagc ccgaagtggc 11220
gagcccgatc ttccccatcg gtgatgtcgg cgatataggc gccagcaacc gcacctgtgg 11280
cgccggtgat gagggcgcgc caagtcgacg tccggcagtc 11320
<210> 36
<211> 3793
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 36
tctcattaga agtgaggcgg ggccggccaa atcgaatgga caccgggtaa ttagcagggt 60
tacccagata ctccagcacc tctttcccgt cggccgtgta cctgccattc acgtccatgc 120
cattgatggc cagcactgca tgacccactg cagaggtgaa gctaacggtc agcgaaggtg 180
cagcccgggg attccgccga ggggacaagg gacccgacac aacccctttt cccccaaccc 240
cgcacctaca accagcccac ttctacagca ctggggccct cccacccccg cacccgccac 300
gggcccgagc ctagcccacc tcggatgccg tcccgctggc cgaaagcaac caacacacgc 360
tcatcgtgta gcttgagcag cagatccagc ggataactga aagttttctc agcctcagcc 420
cgtggcgcgt agctgtccaa ctggtaaatc aagccgccag ctttgttcac cacatacaca 480
ctaaaaatcg ccatcgctgc cttgccgctc ggaaactggt attcagcctc tacccgacgg 540
cccctccccg gaaccgcatc acagcacttg ccgccggccc caccccagcc tcctcctcct 600
cctcctcctc ctcccgcgcc ccccgtgcag ccacctgctg cacttgcgca ctgggagcga 660
cacgctcggg cataagtagt gccgaaaagt tagctgccga gacctggtgg attgcttttc 720
gtttatcagt gcaggaaaac agcgctatag tactgcgtca caactagcgc agactccggc 780
agtatttagg cggtgcggct tgggaactag aatccacttc ctgtcttccg cctcaggcta 840
gagggcgagc gcttcgccgt gggacttctt ctgcctggct ccgcctcttg ccccggaagt 900
actcacagcg gacggtggtt tttgggcccg tttctgagca gcgcttcctt tttgtccgac 960
atcttgacga ggctgcggtg tctgctgcta ttctccgagc ttcgcaatgg taagcttcag 1020
gggtgtgaag tcgccggcgt tcttgggttt gaggactcag tggggagagc cttcggcggg 1080
agcgctcctt ggcctgccgg cctcggttgc agggcgggcg cggttattgc ttggcccatg 1140
tgctctggtg gtggagtttg cgggggctga gggcgcagta ttaggggact ttggcgctat 1200
ttgaggacct ggttgcattc ccgctgccct cctacagccg cctaaggacg acaagaagaa 1260
gaaggacgct ggaaagtcgg ccaagaaaga caaagaccca gtgaacaaat ccgggggcaa 1320
ggccaaaaag aaggtagaaa taagacctct ctgaaagaga ctaggggtaa ctctctcgta 1380
atcctctagt aataggtaac ttgtatagta agtggttttt caggtgtaga tttctagagt 1440
caaaatgtga gagtttatct tcccgtcacc actcgttctt tttcccatta ggatcatgaa 1500
aatgggtctg ttgtgcgaag tgtctgccgc tgtgcctgct gtgttatttt taactgatct 1560
agtggggctc ggcccctgtt tgaaggccaa aaacgtgtcg gtgttttttt tttgtttttg 1620
ttttagtaat gtgtaattta tccttgataa cggtggaaca gatttctctg acgcagatta 1680
ctcgagaggg aaagggtgct tctgccagaa atactaactt gtttctgttt tgttttggtg 1740
agcagaagtg gtccaaaggc aaagttcggg acaagctcaa taacttagtc ttgtttgaca 1800
aagctaccta tgataaactc tgtaaggaag ttcccaacta taaacttata accccagctg 1860
tggtctctga gagactgaag attcgaggct ccctggccag ggcagccctt caggagctcc 1920
ttagtaaagg tgaggggtgt atcctacatg tgtgtttttg taggttaaat tgtcttgacc 1980
atgttaagca tcttcagtgg ttttgctgga aaagcagaat taaaaaaaaa aagcgtggct 2040
tgaccattgg ctgttagtaa tgtaattctg acgtcttact cctgatcctg agatgaattc 2100
tcagggttct tagccacttt tgtgccgtgg accctgtggc agtttagtga agcccaagga 2160
tcttttatgt ttcgagtaaa tggatgcata gaattacagg gacaaccgtt tttgaaataa 2220
ttagattact attttgaaac aactttgaaa atgtttaaaa cctttatggt aaatattttg 2280
ttgatgtatt aaattttaaa accagaaatt tagtacggtc tactcagtag tatggtctga 2340
ttaccataat tccacaataa taaggctcag ctaactatag tgactgaacg tctataattc 2400
tagcactttg ggaggccaag gcgggtgaat caacggaggt caggagttaa agaccagcct 2460
ggccaatatg gtgaaaacct gctctactga aagttagctg gacgtggggg cacacgtctg 2520
taatcccagc tactcaggat gctgaggcat gaggatccct tgaacccagg agatggaggt 2580
ggcagtgagc cgagatgaca ccactgcact ccagccttag tgacagcaaa agactgtctc 2640
agaaaggggg ggggggtgga agataatgga gccctaattt aaaggaaaag taaggataga 2700
tgatccgtta aaaacttgga ttctcggtta ccgaacgtca gattaagcaa ttctggagcc 2760
aggtgcagtg gtacccttgt atttctagct acttgggagg ccaaagcagg aggatcattt 2820
gagccaagga gttttaagac cattctgggc acctctgaga gaactctgtc tttttgtttt 2880
ccttttcttt aaatagagat gcggttttgc catgttgccc aggctggtct cctgggctca 2940
agagatccac ctgtccaaag tgctgggatt acaggcatga gcctctgcac ccggccaaaa 3000
caaaccttac tagagtctca ttctgttgcc caggttggag tgcggagggg cagtcttggc 3060
tcaatgcaac caccaattcc tgggttcagg tggtcctcac ctcagcttcc caagtagctg 3120
gaattacaag catgtgccac catgcccagc taatttttgt atttttggta gagatggggt 3180
ttcaccttgt tggccaggct ggtgtgcaac tccttacctc aagctatctg cccgtctcca 3240
cctcccaaag cagtgggatt ataagcatga gccaccgcgc ccagccaaaa accttactag 3300
tttctattgt agcatctgtt aagcatctca tcgtgctatt ctctccccct aggacttatc 3360
aaactggttt caaagcacag agctcaagta atttacacca gaaataccaa gggtggagat 3420
gctccagctg ctggtgaaga tgcatgaata ggtgagtagg aatgtgtggg ctcatggtgt 3480
aggaggtaga tacaaagctt tatggttctg attcttttaa ttttttttta caggtccaac 3540
cagctgtaca tttggaaaaa taaaacttta ttaaatcaaa tgaatgagta tgtctgtttc 3600
ctaagaaaga caatgataaa gaatttggtg gaaggtataa taggggtttg ttgactttgc 3660
ttttagcctc atggtagttg gtagagagca tgattagctt ttttctgtat gtgactgctt 3720
cttcattgct gcagcttcag ttttgaattg atgtctgaaa ggaaataaag ggttaacacg 3780
atgatgaagg gtg 3793
<210> 37
<211> 6762
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 37
ggacggccga gcggcagggc gctcgcgcgc gcccactagt ggccggagga gaaggctccc 60
gcggaggccg cgctgcccgc cccctcccct ggggaggctc gcgttcccgc tgctcgcgcc 120
tgcgccgccc gccggcctca ggaacgcgcc ctcttcgccg gcgcgcgccc tcgcagtcac 180
cgccacccac cagctccggc accaacagca gcgccgctgc caccgcccac cttctgccgc 240
cgccaccaca gccaccttct cctcctccgc tgtcctctcc cgtcctcgcc tctgtcgact 300
atcaggtgaa ctttgaacca ggatggctga gccccgccag gagttcgaag tgatggaaga 360
tcacgctggg acgtacgggt tgggggacag gaaagatcag gggggctaca ccatgcacca 420
agaccaagag ggtgacacgg acgctggcct gaaagaatct cccctgcaga cccccactga 480
ggacggatct gaggaaccgg gctctgaaac ctctgatgct aagagcactc caacagcgga 540
agatgtgaca gcacccttag tggatgaggg agctcccggc aagcaggctg ccgcgcagcc 600
ccacacggag atcccagaag gaaccacagc tgaagaagca ggcattggag acacccccag 660
cctggaagac gaagctgctg gtcacgtgac ccaagagcct gaaagtggta aggtggtcca 720
ggaaggcttc ctccgagagc caggcccccc aggtctgagc caccagctca tgtccggcat 780
gcctggggct cccctcctgc ctgagggccc cagagaggcc acacgccaac cttcggggac 840
aggacctgag gacacagagg gcggccgcca cgcccctgag ctgctcaagc accagcttct 900
aggagacctg caccaggagg ggccgccgct gaagggggca gggggcaaag agaggccggg 960
gagcaaggag gaggtggatg aagaccgcga cgtcgatgag tcctcccccc aagactcccc 1020
tccctccaag gcctccccag cccaagatgg gcggcctccc cagacagccg ccagagaagc 1080
caccagcatc ccaggcttcc cagcggaggg tgccatcccc ctccctgtgg atttcctctc 1140
caaagtttcc acagagatcc cagcctcaga gcccgacggg cccagtgtag ggcgggccaa 1200
agggcaggat gcccccctgg agttcacgtt tcacgtggaa atcacaccca acgtgcagaa 1260
ggagcaggcg cactcggagg agcatttggg aagggctgca tttccagggg cccctggaga 1320
ggggccagag gcccggggcc cctctttggg agaggacaca aaagaggctg accttccaga 1380
gccctctgaa aagcagcctg ctgctgctcc gcgggggaag cccgtcagcc gggtccctca 1440
actcaaagct cgcatggtca gtaaaagcaa agacgggact ggaagcgatg acaaaaaagc 1500
caagacatcc acacgttcct ctgctaaaac cttgaaaaat aggccttgcc ttagccccaa 1560
acaccccact cctggtagct cagaccctct gatccaaccc tccagccctg ctgtgtgccc 1620
agagccacct tcctctccta aatacgtctc ttctgtcact tcccgaactg gcagttctgg 1680
agcaaaggag atgaaactca agggggctga tggtaaaacg aagatcgcca caccgcgggg 1740
agcagcccct ccaggccaga agggccaggc caacgccacc aggattccag caaaaacccc 1800
gcccgctcca aagacaccac ccagctctgg tgaacctcca aaatcagggg atcgcagcgg 1860
ctacagcagc cccggctccc caggcactcc cggcagccgc tcccgcaccc cgtcccttcc 1920
aaccccaccc acccgggagc ccaagaaggt ggcagtggtc cgtactccac ccaagtcgcc 1980
gtcttccgcc aagagccgcc tgcagacagc ccccgtgccc atgccagacc tgaagaatgt 2040
caagtccaag atcggctcca ctgagaacct gaagcaccag ccgggaggcg ggaaggtgca 2100
gataattaat aagaagctgg atcttagcaa cgtccagtcc aagtgtggct caaaggataa 2160
tatcaaacac gtcccgggag gcggcagtgt gcaaatagtc tacaaaccag ttgacctgag 2220
caaggtgacc tccaagtgtg gctcattagg caacatccat cataaaccag gaggtggcca 2280
ggtggaagta aaatctgaga agcttgactt caaggacaga gtccagtcga agattgggtc 2340
cctggacaat atcacccacg tccctggcgg aggaaataaa aagattgaaa cccacaagct 2400
gaccttccgc gagaacgcca aagccaagac agaccacggg gcggagatcg tgtacaagtc 2460
gccagtggtg tctggggaca cgtctccacg gcatctcagc aatgtctcct ccaccggcag 2520
catcgacatg gtagactcgc cccagctcgc cacgctagct gacgaggtgt ctgcctccct 2580
ggccaagcag ggtttgtgat caggcccctg gggcggtcaa taattgtgga gaggagagaa 2640
tgagagagtg tggaaaaaaa aagaataatg acccggcccc cgccctctgc ccccagctgc 2700
tcctcgcagt tcggttaatt ggttaatcac ttaacctgct tttgtcactc ggctttggct 2760
cgggacttca aaatcagtga tgggagtaag agcaaatttc atctttccaa attgatgggt 2820
gggctagtaa taaaatattt aaaaaaaaac attcaaaaac atggccacat ccaacatttc 2880
ctcaggcaat tccttttgat tcttttttct tccccctcca tgtagaagag ggagaaggag 2940
aggctctgaa agctgcttct gggggatttc aagggactgg gggtgccaac cacctctggc 3000
cctgttgtgg gggtgtcaca gaggcagtgg cagcaacaaa ggatttgaaa cttggtgtgt 3060
tcgtggagcc acaggcagac gatgtcaacc ttgtgtgagt gtgacggggg ttggggtggg 3120
gcgggaggcc acgggggagg ccgaggcagg ggctgggcag aggggagagg aagcacaaga 3180
agtgggagtg ggagaggaag ccacgtgctg gagagtagac atccccctcc ttgccgctgg 3240
gagagccaag gcctatgcca cctgcagcgt ctgagcggcc gcctgtcctt ggtggccggg 3300
ggtgggggcc tgctgtgggt cagtgtgcca ccctctgcag ggcagcctgt gggagaaggg 3360
acagcgggta aaaagagaag gcaagctggc aggagggtgg cacttcgtgg atgacctcct 3420
tagaaaagac tgaccttgat gtcttgagag cgctggcctc ttcctccctc cctgcagggt 3480
agggggcctg agttgagggg cttccctctg ctccacagaa accctgtttt attgagttct 3540
gaaggttgga actgctgcca tgattttggc cactttgcag acctgggact ttagggctaa 3600
ccagttctct ttgtaaggac ttgtgcctct tgggagacgt ccacccgttt ccaagcctgg 3660
gccactggca tctctggagt gtgtgggggt ctgggaggca ggtcccgagc cccctgtcct 3720
tcccacggcc actgcagtca ccccgtctgc gccgctgtgc tgttgtctgc cgtgagagcc 3780
caatcactgc ctatacccct catcacacgt cacaatgtcc cgaattccca gcctcaccac 3840
cccttctcag taatgaccct ggttggttgc aggaggtacc tactccatac tgagggtgaa 3900
attaagggaa ggcaaagtcc aggcacaaga gtgggacccc agcctctcac tctcagttcc 3960
actcatccaa ctgggaccct caccacgaat ctcatgatct gattcggttc cctgtctcct 4020
cctcccgtca cagatgtgag ccagggcact gctcagctgt gaccctaggt gtttctgcct 4080
tgttgacatg gagagagccc tttcccctga gaaggcctgg ccccttcctg tgctgagccc 4140
acagcagcag gctgggtgtc ttggttgtca gtggtggcac caggatggaa gggcaaggca 4200
cccagggcag gcccacagtc ccgctgtccc ccacttgcac cctagcttgt agctgccaac 4260
ctcccagaca gcccagcccg ctgctcagct ccacatgcat agtatcagcc ctccacaccc 4320
gacaaagggg aacacacccc cttggaaatg gttcttttcc cccagtccca gctggaagcc 4380
atgctgtctg ttctgctgga gcagctgaac atatacatag atgttgccct gccctcccca 4440
tctgcaccct gttgagttgt agttggattt gtctgtttat gcttggattc accagagtga 4500
ctatgatagt gaaaagaaaa aaaaaaaaaa aaaaggacgc atgtatcttg aaatgcttgt 4560
aaagaggttt ctaacccacc ctcacgaggt gtctctcacc cccacactgg gactcgtgtg 4620
gcctgtgtgg tgccaccctg ctggggcctc ccaagttttg aaaggctttc ctcagcacct 4680
gggacccaac agagaccagc ttctagcagc taaggaggcc gttcagctgt gacgaaggcc 4740
tgaagcacag gattaggact gaagcgatga tgtccccttc cctacttccc cttggggctc 4800
cctgtgtcag ggcacagact aggtcttgtg gctggtctgg cttgcggcgc gaggatggtt 4860
ctctctggtc atagcccgaa gtctcatggc agtcccaaag gaggcttaca actcctgcat 4920
cacaagaaaa aggaagccac tgccagctgg ggggatctgc agctcccaga agctccgtga 4980
gcctcagcca cccctcagac tgggttcctc tccaagctcg ccctctggag gggcagcgca 5040
gcctcccacc aagggccctg cgaccacagc agggattggg atgaattgcc tgtcctggat 5100
ctgctctaga ggcccaagct gcctgcctga ggaaggatga cttgacaagt caggagacac 5160
tgttcccaaa gccttgacca gagcacctca gcccgctgac cttgcacaaa ctccatctgc 5220
tgccatgaga aaagggaagc cgcctttgca aaacattgct gcctaaagaa actcagcagc 5280
ctcaggccca attctgccac ttctggtttg ggtacagtta aaggcaaccc tgagggactt 5340
ggcagtagaa atccagggcc tcccctgggg ctggcagctt cgtgtgcagc tagagcttta 5400
cctgaaagga agtctctggg cccagaactc tccaccaaga gcctccctgc cgttcgctga 5460
gtcccagcaa ttctcctaag ttgaagggat ctgagaagga gaaggaaatg tggggtagat 5520
ttggtggtgg ttagagatat gcccccctca ttactgccaa cagtttcggc tgcatttctt 5580
cacgcacctc ggttcctctt cctgaagttc ttgtgccctg ctcttcagca ccatgggcct 5640
tcttatacgg aaggctctgg gatctccccc ttgtggggca ggctcttggg gccagcctaa 5700
gatcatggtt tagggtgatc agtgctggca gataaattga aaaggcacgc tggcttgtga 5760
tcttaaatga ggacaatccc cccagggctg ggcactcctc ccctcccctc acttctccca 5820
cctgcagagc cagtgtcctt gggtgggcta gataggatat actgtatgcc ggctccttca 5880
agctgctgac tcactttatc aatagttcca tttaaattga cttcagtggt gagactgtat 5940
cctgtttgct attgcttgtt gtgctatggg gggagggggg aggaatgtgt aagatagtta 6000
acatgggcaa agggagatct tggggtgcag cacttaaact gcctcgtaac ccttttcatg 6060
atttcaacca catttgctag agggagggag cagccacgga gttagaggcc cttggggttt 6120
ctcttttcca ctgacaggct ttcccaggca gctggctagt tcattccctc cccagccagg 6180
tgcaggcgta ggaatatgga catctggttg ctttggcctg ctgccctctt tcaggggtcc 6240
taagcccaca atcatgcctc cctaagacct tggcatcctt ccctctaagc cgttggcacc 6300
tctgtgccac ctctcacact ggctccagac acacagcctg tgcttttgga gctgagatca 6360
ctcgcttcac cctcctcatc tttgttctcc aagtaaagcc acgaggtcgg ggcgagggca 6420
gaggtgatca cctgcgtgtc ccatctacag acctgcagct tcataaaact tctgatttct 6480
cttcagcttt gaaaagggtt accctgggca ctggcctaga gcctcacctc ctaatagact 6540
tagccccatg agtttgccat gttgagcagg actatttctg gcacttgcaa gtcccatgat 6600
ttcttcggta attctgaggg tggggggagg gacatgaaat catcttagct tagctttctg 6660
tctgtgaatg tctatatagt gtattgtgtg ttttaacaaa tgatttacac tgactgttgc 6720
tgtaaaagtg aatttggaaa taaagttatt actctgatta aa 6762
<210> 38
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 38
ataccttcca ccaaattctt ta 22
<210> 39
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 39
taaagaattt ggtggaaggt at 22
<210> 40
<211> 150
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 40
ctggaggctt gctttgggct gtatgctgat accttccacc aaattcttta ttttggcctc 60
tgactgataa agaattgtgg aaggtatcag gacacaaggc cctttatcag cactcacatg 120
gaacaaatgg ccaccgtggg aggatgacaa 150
<210> 41
<211> 150
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 41
ttgtcatcct cccacggtgg ccatttgttc catgtgagtg ctgataaagg gccttgtgtc 60
ctgatacctt ccacaattct ttatcagtca gaggccaaaa taaagaattt ggtggaaggt 120
atcagcatac agcccaaagc aagcctccag 150
<210> 42
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 42
ataagtcctt tactaaggag c 21
<210> 43
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 43
gctccttagt aaaggactta t 21
<210> 44
<211> 148
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 44
ctggaggctt gctttgggct gtatgctgat aagtccttta ctaaggagct tttggcctct 60
gactgagctc cttgtaagga cttatcagga cacaaggccc tttatcagca ctcacatgga 120
acaaatggcc accgtgggag gatgacaa 148
<210> 45
<211> 148
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 45
ttgtcatcct cccacggtgg ccatttgttc catgtgagtg ctgataaagg gccttgtgtc 60
ctgataagtc cttacaagga gctcagtcag aggccaaaag ctccttagta aaggacttat 120
cagcatacag cccaaagcaa gcctccag 148
<210> 46
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 46
gattttgaag tcccgagcca a 21
<210> 47
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 47
ttggctcggg acttcaaaat c 21
<210> 48
<211> 148
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 48
ctggaggctt gctttgggct gtatgctgga ttttgaagtc ccgagccaat tttggcctct 60
gactgattgg ctcggattca aaatccagga cacaaggccc tttatcagca ctcacatgga 120
acaaatggcc accgtgggag gatgacaa 148
<210> 49
<211> 148
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 49
ttgtcatcct cccacggtgg ccatttgttc catgtgagtg ctgataaagg gccttgtgtc 60
ctggattttg aatccgagcc aatcagtcag aggccaaaat tggctcggga cttcaaaatc 120
cagcatacag cccaaagcaa gcctccag 148
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 50
ggaaatgttg gatgtggcca tgt 23
<210> 51
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 51
acatggccac atccaacatt tcc 23
<210> 52
<211> 152
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 52
ctggaggctt gctttgggct gtatgctggg aaatgttgga tgtggccatg tttttggcct 60
ctgactgaac atggcacacc aacatttccc aggacacaag gccctttatc agcactcaca 120
tggaacaaat ggccaccgtg ggaggatgac aa 152
<210> 53
<211> 152
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 53
ttgtcatcct cccacggtgg ccatttgttc catgtgagtg ctgataaagg gccttgtgtc 60
ctgggaaatg ttggtgtgcc atgttcagtc agaggccaaa aacatggcca catccaacat 120
ttcccagcat acagcccaaa gcaagcctcc ag 152
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<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 54
ggtgcagata attaataagt tcgcttatta attatctgca ccttc 45
<210> 55
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 55
gaaggtgcag ataattaata agcgaactta ttaattatct gcacc 45
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 56
tggaggcttg ctgaaggctg tatgctgttg tcggtgcaga taattaataa gttcgcttat 60
taattatctg caccttcagg acacaaggcc tgttactagc actcacatgg aacaaatggc 120
caccgtggga ggatgacaa 139
<210> 57
<211> 139
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 57
ttgtcatcct cccacggtgg ccatttgttc catgtgagtg ctagtaacag gccttgtgtc 60
ctgaaggtgc agataattaa taagcgaact tattaattat ctgcaccgac aacagcatac 120
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 58
ttgtagacta tttgcacact g 21
<210> 59
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 59
cagtgtgcaa atagtctaca a 21
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 60
ttgtcatcct cccacggtgg ccatttgttc catgtgagtg ctagtaacag gccttgtgtc 60
ctttgtagac tatttgcaca ctgcatctgt ggcttcactc agtgtgcaaa tagtctacaa 120
gacaacagca tacagccttc agcaagcctc ca 152
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<211> 152
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 61
tggaggcttg ctgaaggctg tatgctgttg tcttgtagac tatttgcaca ctgagtgaag 60
ccacagatgc agtgtgcaaa tagtctacaa aggacacaag gcctgttact agcactcaca 120
tggaacaaat ggccaccgtg ggaggatgac aa 152
<210> 62
<211> 4321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 62
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
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tccctaggtt ctagaaccgg tgacgtctcc catggtgaag cttggatctg aattcggtac 300
cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc 360
cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca 420
ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt 480
caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg 540
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tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt 660
accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca 720
cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg 780
gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg 840
agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg 900
cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt cgctgcgacg 960
ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc ggctctgact 1020
gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctcagc gctgtaatta 1080
gcgcttggtt taatgacggc ttgttggagg cttgctgaag gctgtatgct gttgtcggtg 1140
cagataatta ataagttcgc ttattaatta tctgcacctt caggacacaa ggcctgttac 1200
tagcactcac atggaacaaa tggccaccgt gggaggatga caatttctgt ggctgcgtga 1260
aagccttgag gggctccggg agctagagcc tctgctaacc atgttcatgc cttcttcttt 1320
ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt tggcaaagaa 1380
ttcctcgaag atccgaaggg aaagtcttcc acgactgtgg gatccgttcg aagatatcac 1440
cggttgagcc accatgtgga ccctggtgag ctgggtggcc ctgaccgccg gcctggtggc 1500
cggcacccgc tgccccgacg gccagttctg ccccgtggcc tgctgcctgg accccggcgg 1560
cgccagctac agctgctgcc gccccctgct ggacaagtgg cccaccaccc tgagccgcca 1620
cctgggcggc ccctgccagg tggacgccca ctgcagcgcc ggccacagct gcatcttcac 1680
cgtgagcggc accagcagct gctgcccctt ccccgaggcc gtggcctgcg gcgacggcca 1740
ccactgctgc ccccgcggct tccactgcag cgccgacggc cgcagctgct tccagcgcag 1800
cggcaacaac agcgtgggcg ccatccagtg ccccgacagc cagttcgagt gccccgactt 1860
cagcacctgc tgcgtgatgg tggacggcag ctggggctgc tgccccatgc cccaggccag 1920
ctgctgcgag gaccgcgtgc actgctgccc ccacggcgcc ttctgcgacc tggtgcacac 1980
ccgctgcatc acccccaccg gcacccaccc cctggccaag aagctgcccg cccagcgcac 2040
caaccgcgcc gtggccctga gcagcagcgt gatgtgcccc gacgcccgca gccgctgccc 2100
cgacggcagc acctgctgcg agctgcccag cggcaagtac ggctgctgcc ccatgcccaa 2160
cgccacctgc tgcagcgacc acctgcactg ctgcccccag gacaccgtgt gcgacctgat 2220
ccagagcaag tgcctgagca aggagaacgc caccaccgac ctgctgacca agctgcccgc 2280
ccacaccgtg ggcgacgtga agtgcgacat ggaggtgagc tgccccgacg gctacacctg 2340
ctgccgcctg cagagcggcg cctggggctg ctgccccttc acccaggccg tgtgctgcga 2400
ggaccacatc cactgctgcc ccgccggctt cacctgcgac acccagaagg gcacctgcga 2460
gcagggcccc caccaggtgc cctggatgga gaaggccccc gcccacctga gcctgcccga 2520
cccccaggcc ctgaagcgcg acgtgccctg cgacaacgtg agcagctgcc ccagcagcga 2580
cacctgctgc cagctgacca gcggcgagtg gggctgctgc cccatccccg aggccgtgtg 2640
ctgcagcgac caccagcact gctgccccca gggctacacc tgcgtggccg agggccagtg 2700
ccagcgcggc agcgagatcg tggccggcct ggagaagatg cccgcccgcc gcgccagcct 2760
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gaaggaggtg gtgagcgccc agcccgccac cttcctggcc cgcagccccc acgtgggcgt 3000
gaaggacgtg gagtgcggcg agggccactt ctgccacgac aaccagacct gctgccgcga 3060
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gttaattaag tttaaaccct cgaggccgca agcttatcga taatcaacct ctggattaca 3300
aaatttgtga aagattgact ggtattctta actatgttgc tccttttacg ctatgtggat 3360
acgctgcttt aatgcctttg tatcatgcta ttgcttcccg tatggctttc attttctcct 3420
ccttgtataa atcctggttg ctgtctcttt atgaggagtt gtggcccgtt gtcaggcaac 3480
gtggcgtggt gtgcactgtg tttgctgacg caacccccac tggttggggc attgccacca 3540
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tggtgttgtc ggggaaatca tcgtcctttc cttggctgct cgcctgtgtt gccacctgga 3720
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gtcggatctc cctttgggcc gcctccccgc atcgataccg tcgactagag ctcgctgatc 3900
agcctcgact gtgccttcta gttgccagcc atctgttgtt tgcccctccc ccgtgccttc 3960
cttgaccctg gaaggtgcca ctcccactgt cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc 4020
gcattgtctg agtaggtgtc attctattct ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg 4080
ggaggattgg gaagacaata gcaggcatgc tggggagaga tccacgataa caaacagctt 4140
ttttggggtg aacatattga ctgaattccc tgcaggttgg ccactccctc tctgcgcgct 4200
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gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca actccatcac taggggttcc 4320
t 4321
<210> 63
<211> 4552
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 63
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctgctag ctctgggtat ttaagcccga gtgagcacgc 180
agggtctcca ttttgaagcg ggaggttacg cgttcgtcga ctactagtgg gtaccagagc 240
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aagattccca aatccaaaga catttcacgt ttatggtgat ttcccagaac acatagcgac 480
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cattcggtac cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata 720
tatggagttc cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga 780
cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt 840
ccattgacgt caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt 900
gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca 960
ttatgcccag tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt 1020
catcgctatt accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc 1080
cccctcccca cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg 1140
ggcggggggg gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg 1200
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gctgtaatta gcgcttggtt taatgacggc ttgttttctg tggctgcgtg aaagccttga 1500
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ccactgctgc cccgccggct tcacctgcga cacccagaag ggcacctgcg agcagggccc 2700
ccaccaggtg ccctggatgg agaaggcccc cgcccacctg agcctgcccg acccccaggc 2760
cctgaagcgc gacgtgccct gcgacaacgt gagcagctgc cccagcagcg acacctgctg 2820
ccagctgacc agcggcgagt ggggctgctg ccccatcccc gaggccgtgt gctgcagcga 2880
ccaccagcac tgctgccccc agggctacac ctgcgtggcc gagggccagt gccagcgcgg 2940
cagcgagatc gtggccggcc tggagaagat gcccgcccgc cgcgccagcc tgagccaccc 3000
ccgcgacatc ggctgcgacc agcacaccag ctgccccgtg ggccagacct gctgccccag 3060
cctgggcggc agctgggcct gctgccagct gccccacgcc gtgtgctgcg aggaccgcca 3120
gcactgctgc cccgccggct acacctgcaa cgtgaaggcc cgcagctgcg agaaggaggt 3180
ggtgagcgcc cagcccgcca ccttcctggc ccgcagcccc cacgtgggcg tgaaggacgt 3240
ggagtgcggc gagggccact tctgccacga caaccagacc tgctgccgcg acaaccgcca 3300
gggctgggcc tgctgcccct accgccaggg cgtgtgctgc gccgaccgcc gccactgctg 3360
ccccgccggc ttccgctgcg ccgcccgcgg caccaagtgc ctgcgccgcg aggccccccg 3420
ctgggacgcc cccctgcgcg accccgccct gcgccagctg ctgtgacaat tgttaattaa 3480
gtttaaaccc tcgaggccgc aagcttatcg ataatcaacc tctggattac aaaatttgtg 3540
aaagattgac tggtattctt aactatgttg ctccttttac gctatgtgga tacgctgctt 3600
taatgccttt gtatcatgct attgcttccc gtatggcttt cattttctcc tccttgtata 3660
aatcctggtt gctgtctctt tatgaggagt tgtggcccgt tgtcaggcaa cgtggcgtgg 3720
tgtgcactgt gtttgctgac gcaaccccca ctggttgggg cattgccacc acctgtcagc 3780
tcctttccgg gactttcgct ttccccctcc ctattgccac ggcggaactc atcgccgcct 3840
gccttgcccg ctgctggaca ggggctcggc tgttgggcac tgacaattcc gtggtgttgt 3900
cggggaaatc atcgtccttt ccttggctgc tcgcctgtgt tgccacctgg attctgcgcg 3960
ggacgtcctt ctgctacgtc ccttcggccc tcaatccagc ggaccttcct tcccgcggcc 4020
tgctgccggc tctgcggcct cttccgcgtc ttcgccttcg ccctcagacg agtcggatct 4080
ccctttgggc cgcctccccg catcgatacc gtcgactaga gctcgctgat cagcctcgac 4140
tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc cccgtgcctt ccttgaccct 4200
ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct 4260
gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg 4320
ggaagacaat agcaggcatg ctggggagag atccacgata acaaacagct tttttggggt 4380
gaacatattg actgaattcc ctgcaggttg gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc 4440
actgaggccg cccgggcaaa gcccgggcgt cgggcgacct ttggtcgccc ggcctcagtg 4500
agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc aactccatca ctaggggttc ct 4552
<210> 64
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 64
aagagggtgt tctctatgta ggc 23
<210> 65
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 65
gctcctccaa catttgtcac tt 22
<210> 66
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的多核苷酸
<400> 66
acacagtacc taccgttata gca 23
<210> 67
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 67
tgttgtcaca gtaacttgca tca 23
<210> 68
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成的多核苷酸
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ctgggctaca ctgagcacc 19
<210> 69
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的多核苷酸
<400> 69
aagtggtcgt tgagggcaat g 21

Claims (41)

1.一种分离的核酸，其包含(i)包含编码抑制性核酸的转入基因的表达构建物，所述抑制性核酸包含SEQ ID NO：46-61任一者中阐述的序列；以及(ii)在所述表达构建物两侧的两个腺相关病毒反向末端重复(ITR)序列。
2.根据权利要求1所述的分离的核酸，其中所述转入基因被可操作连接到启动子。
3.根据权利要求2所述的分离的核酸，其中所述启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子。
4.根据权利要求2所述的分离的核酸，其还包含CMV增强子。
5.根据权利要求1所述的分离的核酸，其还包含土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)。
6.根据权利要求1所述的分离的核酸，其还包含牛生长激素polyA信号尾部。
7.根据权利要求1所述的分离的核酸，其中每个ITR序列是野生型AAV2 ITR序列。
8.根据权利要求1所述的分离的核酸，其中每个ITR序列包含位于所述转入基因的近端的“D”区(SEQ ID NO：14)。
9.根据权利要求1所述的分离的核酸，其中所述ITR序列中的至少一者包含相对于所述转入基因位于所述ITR序列外侧的“D”区(SEQ ID NO：14)。
10.根据权利要求1所述的分离的核酸，其中相对于所述转入基因位于5’的ITR序列包含位于所述转入基因的近端的“D”区(SEQ ID NO：14)，并且相对于所述转入基因位于3’的ITR序列包含相对于所述转入基因位于所述ITR序列外侧的“D”区(SEQ ID NO：14)。
11.根据权利要求10所述的分离的核酸，其中5’ITR的核酸序列是SEQ ID NO：71的第1-145位核苷酸，并且3’ITR的核酸序列是SEQ ID NO：71的第4018-4162位核苷酸。
12.根据权利要求11所述的分离的核酸，其还包含在所述5’ITR与所述转入基因之间的TRY区，其中所述TRY区具有SEQ ID NO：15中阐述的序列。
13.一种重组腺相关病毒(AAV)载体，其包含核酸，所述核酸包括包含编码抑制性核酸的转入基因的表达构建物，所述抑制性核酸包含SEQ ID NO：46-61任一者中阐述的序列，其中所述转入基因两侧带有两个腺相关病毒(AAV)反向末端重复序列(ITR)。
14.根据权利要求13所述的rAAV载体，其中所述转入基因被可操作连接到启动子。
15.根据权利要求14所述的rAAV载体，其中所述启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子。
16.根据权利要求14所述的rAAV载体，其还包含CMV增强子。
17.根据权利要求13所述的rAAV载体，其还包含土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)。
18.根据权利要求13所述的rAAV载体，其还包含牛生长激素polyA信号尾部。
19.根据权利要求13所述的rAAV载体，其中每个ITR序列是野生型AAV2 ITR序列。
20.根据权利要求13所述的rAAV载体，其中每个ITR序列包含位于所述转入基因的近端的“D”区(SEQ ID NO：14)。
21.根据权利要求13所述的rAAV载体，其中所述ITR序列中的至少一者包含相对于所述转入基因位于所述ITR序列外侧的“D”区(SEQ ID NO：14)。
22.根据权利要求13所述的rAAV载体，其中相对于所述转入基因位于5’的ITR序列包含位于所述转入基因的近端的“D”区(SEQ ID NO：14)，并且相对于所述转入基因位于3’的ITR序列包含相对于所述转入基因位于所述ITR序列外侧的“D”区(SEQ ID NO：14)。
23.根据权利要求22所述的rAAV载体，其中5’ITR的核酸序列是SEQ ID NO：71的第1-145位核苷酸，并且3’ITR的核酸序列是SEQ ID NO：71的第4018-4162位核苷酸。
24.根据权利要求23所述的rAAV载体，其还包含在所述5’ITR与所述转入基因之间的TRY区，其中所述TRY区具有SEQ ID NO：15中阐述的序列。
25.一种重组腺相关病毒(rAAV)，其包含：
(i)AAV衣壳蛋白；和
(ii)根据权利要求13所述的rAAV载体。
26.根据权利要求25所述的rAAV，其中所述AAV衣壳蛋白是AAV9衣壳蛋白。
27.一种重组腺相关病毒(AAV)载体，其包含核酸，所述核酸以5’至3’顺序包含：
(a)5’AAV ITR；
(b)CMV增强子；
(c)CBA启动子；
(d)编码抑制性核酸的转入基因，所述抑制性核酸包含SEQ ID NO：46-61任一者中阐述的序列；
(e)WPRE；
(f)牛生长激素polyA信号尾部；和
(g)3’AAV ITR。
28.一种重组腺相关病毒(rAAV)，其包含：
(i)AAV衣壳蛋白；和
(ii)根据权利要求27所述的rAAV载体。
29.根据权利要求28所述的rAAV，其中所述AAV衣壳蛋白是AAV9衣壳蛋白。
30.一种质粒，其包含根据权利要求15所述的rAAV载体。
31.一种杆状病毒载体，其包含编码抑制性核酸的核酸，所述抑制性核酸包含SEQ IDNO：46-61任一者中阐述的序列。
32.一种细胞，其包含：
(i)编码一种或多种腺相关病毒rep蛋白和/或一种或多种腺相关病毒cap蛋白的第一载体；和
(ii)包含编码抑制性核酸的核酸的第二载体，所述抑制性核酸包含SEQ ID NO：46-61任一者中阐述的序列。
33.根据权利要求32所述的细胞，其中所述第一载体是质粒，并且所述第二载体是质粒。
34.根据权利要求33所述的细胞，其中所述细胞是哺乳动物细胞，任选地其中所述哺乳动物细胞是HEK293细胞。
35.根据权利要求32所述的细胞，其中所述第一载体是杆状病毒载体，并且所述第二载体是杆状病毒载体。
36.根据权利要求35所述的细胞，其中所述细胞是昆虫细胞，任选地其中所述昆虫细胞是SF9细胞。
37.一种生产根据权利要求25-29中任一项所述的rAAV的方法，所述方法包括：
(i)将编码一种或多种腺相关病毒rep蛋白和/或一种或多种腺相关病毒cap蛋白的第一载体以及包含编码抑制性核酸的转入基因的重组AAV载体递送至细胞，所述抑制性核酸包含SEQ ID NO：46-61任一者中阐述的序列；
(ii)在允许包装rAAV的条件下培养所述细胞；以及
(iii)收获培养的宿主细胞或培养基以收集所述rAAV。
38.根据权利要求1-12中任一项所述的分离的核酸、根据权利要求13-24中任一项所述的rAAV载体或根据权利要求25-29中任一项所述的rAAV在制备用于治疗患有或怀疑患有阿尔茨海默病或额颞叶痴呆(FTD)的对象的药物中的用途。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述药物被配制成用于直接注射到对象的CNS，任选地其中所述直接注射是脑内注射、实质内注射、鞘内注射、大池内注射或其任何组合。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述直接注射到对象的CNS包括对流增强递送(CED)。
41.根据权利要求38-40中任一项所述的用途，其中所述药物被配制成用于外周注射，任选地其中所述外周注射是静脉内注射。
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