CN112480037A - 一种盐酸苯海索的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸苯海索的合成方法，属于药品合成领域，本发明先将镁片、氯代环己烷、甲基四氢呋喃和碘乙烷混合搅拌至反应引发，加热至回流状态，然后滴加氯代环己烷和甲基四氢呋喃的混合液，保温回流反应后加入苯丙酮哌啶盐酸盐，通过后续处理等步骤收集得盐酸苯海索粗品，通过混合溶剂提纯后得到苯海索。本发明碘乙烷和氯代环己烷等原料制备盐酸苯海索，更有利于盐酸苯海索收率的提高、选甲基四氢呋喃作为反应溶剂，不仅安全性更高，且相比于传统的醚类溶剂，更有利于促进盐酸苯海索产率的提高，选用异丙醇和丙酮作为混合溶剂，更有利于盐酸苯海索纯度的提高，且降低盐酸苯海索的溶解损失率，从而有利于进一步提高盐酸苯海索的收率。
Description
技术领域
本发明属于药品合成领域，本发明提供了一种盐酸苯海索的合成方法。
背景技术
盐酸苯海索的化学名称为1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-丙醇盐酸盐，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状，但是现有的盐酸苯海索的制备工艺一直采用的是先制备中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，苯丙酮哌啶盐酸盐与格氏试剂聚合制成盐酸苯海索，而现有的盐酸苯海索的制备工艺中采用的格氏试剂都是采用的乙醚作为反应溶剂，但是乙醚的性质易挥发，具有较强的麻醉性，同时乙醚易燃，生产安全系数低。常见的醚类溶剂大多存在着和乙醚相似的物理性质及毒性。
盐酸苯海索结构式为：为白色轻质结晶性粉末；无臭，味微苦，后有刺痛麻痹感。溶于甲醇；在乙醇或氯仿中溶解，在水中微溶
其中，在CN201010566438.8盐酸苯海索的制备方法中以镁片、无水甲基叔丁基醚、氯代环己烷和碘片为A，在回流状态下滴加氯代环己烷和甲基叔丁基醚混合液，保温回流反应60～90分钟，温度控制在55～65℃；再向其中缓慢滴加苯丙酮哌啶盐酸盐，滴毕保温反应2～2.5小时，温度控制在55～65℃，保温毕，加入带水甲基叔丁基醚，起水解作用；水浴加热，缓慢升温至55～65℃。
目前常见的盐酸苯海索中，大多采用碘片进行格氏反应，而碘片活性大，危险系数大，不仅反应难以控制，影响收率，而且反应后的碘废水处理比较复杂。
在“CN201410310843.1一种盐酸苯海索的制备方法”中向反应瓶中加入四氢呋喃，然后加入镁屑，搅拌下依次向反应瓶中滴加5-10％溴乙烷四氢呋喃溶液；A液，B液；滴加完毕，保温反应。其中采用溴乙烷参与格氏反应，其虽然可以解决碘片带来的反应问题，但最终收率较低，不利于工业化生成。
因此，如何提供一种盐酸苯海索的合成方法，既能解决传统碘片生产带来的不利问题，还能有效提高反应收率，提高精品纯度，是本发明所要解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种盐酸苯海索的合成方法，解决了传统工艺中收率低，纯度难以进一步提高的问题。
盐酸苯海索的具体合成步骤为：
(1)向干燥洁净的反应釜中投入镁片、氯代环己烷、甲基四氢呋喃和碘乙烷，盖好反应釜投料口盖，搅拌至反应引发，引发时间25～40min。
进一步，氯代环己烷、镁片、甲基四氢呋喃、碘乙烷的质量比为1：1.5～2.0：10：0.3～0.6。
(2)引发完全后，加热至回流状态，然后滴加氯代环己烷和甲基四氢呋喃的混合液；滴加完毕，搅拌保温回流反应60～80min；
进一步，氯代环己烷和甲基四氢呋喃的质量比为1:0.8～1.0；步骤(2)的氯代环己烷与步骤(1)的氯代环己烷7～10：1。
(3)步骤(2)保温反应结束后继续保持回流状态，慢慢加入苯丙酮哌啶盐酸盐，然后在60～75℃之间保温回流100～120min，保温结束后加入带水甲基四氢呋喃，引水解作用，并冷却至室温，然后慢慢升温蒸馏回收甲基四氢呋喃溶剂；
进一步，苯丙酮哌啶盐酸盐与步骤(2)氯代环己烷的质量比为1:1～1.5。
(4)蒸馏后的反应液中加入盐酸溶液和水，加热至60～70℃保持30～50min，然后冷却温度至20±5℃，离心甩滤，将滤饼水洗涤，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品；
进一步，盐酸为质量分数30％的盐酸溶液，盐酸溶液和水的质量比为1:2～3。
(5)将混合溶剂和盐酸苯海索粗品相继投入反应釜，慢慢升温至70～80℃，使粗品全部溶解，慢慢滴加盐酸，调pH为1～2，加入盐酸苯海索粗品质量1～5％活性炭脱色，继续升温至回流，保温1小时，保温毕，趁热过滤，滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶釜内，冷却至10℃以下结晶8小时以上，离心甩滤，用适量纯化水洗涤至滤水近中性，适量混合溶剂漂洗，甩干。出料进烘，75～85℃干燥，真空度≤-0.08MPa，干燥时间5～6小时，得到盐酸苯海索。
进一步，混合溶剂为异丙醇和丙酮按体积比2～3:1混合。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明采用碘乙烷和氯代环己烷等原料制备盐酸苯海索，其中碘乙烷相比于碘片反应更稳定、安全，且相比于溴乙烷的反应活性大大提高，从而更有利于盐酸苯海索收率的提高。本发明选择甲基四氢呋喃作为反应溶剂，不仅安全性更高，且相比于传统的醚类溶剂，更有利于促进盐酸苯海索产率的提高。
本发明发现传统精制盐酸苯海索粗品，均采用乙醇作为溶剂，但精制效果难以进一步提高，本发明通过大量实验后发现，选用异丙醇和丙酮作为混合溶剂，更有利于盐酸苯海索纯度的提高，且降低盐酸苯海索的溶解损失率，从而有利于进一步提高盐酸苯海索的收率。
具体实施方式
通过以下实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
(1)向干燥洁净的反应釜中投入7.2kg镁片、4.2kg氯代环己烷、42kg甲基四氢呋喃和1.3kg碘乙烷，盖好反应釜投料口盖，搅拌至反应引发，引发时间40min；
(2)引发完全后，加热至回流状态，然后滴加31.2kg氯代环己烷和25.2kg甲基四氢呋喃的混合液；滴加完毕，搅拌保温回流反应80min；
(3)步骤(2)保温反应结束后继续保持回流状态，慢慢加入30kg苯丙酮哌啶盐酸盐，然后在75℃之间保温回流120min，保温结束后加入带水甲基四氢呋喃(含水量1％)，搅拌混合10min，并冷却至室温，然后慢慢升温蒸馏回收甲基四氢呋喃溶剂；
(4)蒸馏后的反应液中加入45.6kg质量分数30％盐酸溶液和100.8kg水，加热至70℃保持30～50min，然后冷却温度至20±5℃，离心甩滤，将滤饼水洗涤，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品；
(5)将混合溶剂(异丙醇和丙酮按体积比3:1混合)和盐酸苯海索粗品按质量比2.5:1相继投入反应釜，慢慢升温至75℃，使粗品全部溶解，慢慢滴加盐酸，调pH为1，加入盐酸苯海索粗品质量3％活性炭脱色，继续升温至回流，保温1小时后趁热过滤，收集滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶釜内，冷却至10℃以下结晶8小时以上，离心甩滤，用适量纯化水洗涤至滤水近中性，适量混合溶剂漂洗，甩干。出料进烘，80℃干燥，真空度≤-0.08MPa，干燥时间5小时，得到盐酸苯海索。
以
苯丙酮哌啶盐酸盐为原料计算盐酸苯海索理论产量，通过盐酸苯海索实际产量计算，实施例1最终得到的盐酸苯海索的收率为83.5％，盐酸苯海索的纯度达到99.96％。
实施例2
(1)向干燥洁净的反应釜中投入8.8kg镁片、5.2kg氯代环己烷、52kg甲基四氢呋喃和2.0kg碘乙烷，盖好反应釜投料口盖，搅拌至反应引发，引发时间35min；
(2)引发完全后，加热至回流状态，然后滴加41.6kg氯代环己烷和33.4kg甲基四氢呋喃的混合液；滴加完毕，搅拌保温回流反应70min；
(3)步骤(2)保温反应结束后继续保持回流状态，慢慢加入40kg苯丙酮哌啶盐酸盐，然后在70℃之间保温回流120min，保温结束后加入带水甲基四氢呋喃(含水量1％)，搅拌混合10min，并冷却至室温，然后慢慢升温蒸馏回收甲基四氢呋喃溶剂；
(4)蒸馏后的反应液中加入60.8kg质量分数30％盐酸溶液和134.4kg水，加热至70℃保持30min，然后冷却温度至20±5℃，离心甩滤，将滤饼水洗涤，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品；
(5)将混合溶剂(异丙醇和丙酮按体积比2:1混合)和盐酸苯海索粗品按质量比2.5:1相继投入反应釜，慢慢升温至80℃，使粗品全部溶解，慢慢滴加盐酸，调pH为1，加入盐酸苯海索粗品质量5％活性炭脱色，继续升温至回流，保温1小时后趁热过滤，收集滤液进入D级洁净区，经过1μm精密过滤器精滤后进入结晶釜内，冷却至10℃以下结晶8小时以上，离心甩滤，用适量纯化水洗涤至滤水近中性，适量混合溶剂漂洗，甩干。出料进烘，85℃干燥，真空度≤-0.08MPa，干燥时间6小时，得到盐酸苯海索。
苯丙酮哌啶盐酸盐为原料计算盐酸苯海索理论产量，通过盐酸苯海索实际产量计算，实施例2最终得到的盐酸苯海索的收率为85.1％，盐酸苯海索的纯度达到99.95％。
对比例1
对比例1与实施例1相比，区别在于：将碘乙烷替换成溴乙烷，其它操作与实施例1相同。
对比例1最终得到的盐酸苯海索的收率为68.3％，盐酸苯海索的纯度达到99.82％。
对比例2
对比例2与实施例1相比，区别在于：将甲基四氢呋喃替换成四氢呋喃，其它操作与实施例1相同。
对比例2最终得到的盐酸苯海索的收率为72.3％，盐酸苯海索的纯度达到99.63％。
对比例3
对比例3与实施例1相比，区别在于：将混合溶剂替换成乙醇，其它操作与实施例1相同。
对比例3最终得到的盐酸苯海索的收率为80.0％，盐酸苯海索的纯度达到97.6％。
Claims (6)
1.一种盐酸苯海索的合成方法，其特征在于：所述合成方法为：
(1)向干燥洁净的反应釜中投入镁片、氯代环己烷、甲基四氢呋喃和碘乙烷，搅拌至反应引发，引发时间25～40min；
(2)引发完全后，加热至回流状态，然后滴加氯代环己烷和甲基四氢呋喃的混合液；滴加完毕，搅拌保温回流反应；
(3)步骤(2)保温反应结束后继续保持回流状态，慢慢加入苯丙酮哌啶盐酸盐，然后在60～75℃之间保温回流100～120min，保温回流结束后加入带水甲基四氢呋喃，冷却至室温后再升温蒸馏回收甲基四氢呋喃溶剂；
(4)蒸馏后的反应液中加入盐酸溶液和水，加热至60～70℃保持30～50min，然后冷却温度至15～25℃，离心甩滤，将滤饼水洗涤，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品；
(5)将混合溶剂和盐酸苯海索粗品相继投入反应釜，慢慢升温使粗品全部溶解，慢慢滴加盐酸调pH，加入活性炭脱色，继续升温至回流保温一段时间，然后趁热过滤，滤液经过精密过滤器精滤后进入结晶釜内，冷却至10℃以下结晶8小时以上，离心甩滤，用水洗涤至滤水近中性，适量混合溶剂漂洗，甩干，出料干燥，得到盐酸苯海索。
2.根据权利要求1所述的盐酸苯海索的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的氯代环己烷、镁片、甲基四氢呋喃、碘乙烷的质量比为1：1.5～2.0：10：0.3～0.6。
3.根据权利要求1所述的盐酸苯海索的合成方法，其特征在于：步骤(2)氯代环己烷和甲基四氢呋喃的质量比为1:0.8～1.0；回流反应时间为60～80min；步骤(2)的氯代环己烷与步骤(1)的氯代环己烷8～10：1。
4.根据权利要求1所述的盐酸苯海索的合成方法，其特征在于：步骤(3)苯丙酮哌啶盐酸盐与步骤(2)氯代环己烷的质量比为1:1～1.5。
5.根据权利要求1所述的盐酸苯海索的合成方法，其特征在于：步骤(5)混合溶剂是指异丙醇和丙酮按体积比2～3:1混合。
6.根据权利要求1所述的盐酸苯海索的合成方法，其特征在于：步骤(5)盐酸调节pH值为1～2。
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