CN112457218A - 2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学领域，具体涉及2,4‑二氨基丁酸衍生物的合成方法。本发明所提供的2,4‑二氨基丁酸及其衍生物合成方法，选用高丝氨酸作为起始原料，首先保护高丝氨酸的氨基与羧基，经光延反应引入pht基团，再经脱苄酯、脱pht、脱Boc基团共计六步即可得到终产物。本发明提供的合成方法具有较高的反应产率，便于分离纯化；本发明反应中所得到的中间体均为保护基修饰氨基酸衍生物，可直接做为药物中间体或者是其他化合物合成的原料使用，避免了浪费；本发明提供的反应条件温和，便于后期放大生产。

Description

2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法。
背景技术
2,4-二氨基丁酸是一种非蛋白二氨基酸，最初由宽叶香豌豆中分离得到。这种非蛋白二氨基酸具有广泛的生物活性，如抑制纤维肉瘤细胞生长。2,4-二氨基丁酸其衍生物含有的多个活性基团及四碳结构使其作为中间体在药物合成中广泛使用，比如作为中间体合成具有保湿活性的依克多因。
目前，2,4-二氨基丁酸的合成路线可以通过L-谷氨酰胺的氨基进行Cbz(苄氧羰基)保护，再用二(三氟乙酸)碘苯降解酰胺键，之后氢化除去Cbz保护得到。该方法使用的二(三氟乙酸)碘苯价格昂贵，且氢化反应条件苛刻，实际应用性较差，反应路线总收率仅为30％左右。也有报道以L-乙酰天冬酰胺为原料，利用DCC(二环己基碳二亚胺)关环后，氢化钠与Boc(叔丁氧羰基)酸酐在碱性条件下引入Boc基团得到活化的双酰胺中间体，接着先用三乙基硅氢进行还原，再在碱性条件下开环，才能得到L-4-氨基-2-乙酰氨基丁酸的合成路线。该路线反应收率约为50％，但步骤繁琐，后处理麻烦，而限制了其应用。
发明内容
本发明提供了一种2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，反应式为：
Figure BDA0002762231210000011
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
a、将高丝氨酸溶于混合溶剂中，加入碱水溶液，于-5～5℃下滴加溶于四氢呋喃的二碳酸二叔丁酯溶液，滴加结束后，室温下反应12～48h；反应结束后，浓缩反应液用石油醚萃取，-5～5℃下调节反应液pH到1～5，乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，浓缩有机层，柱层析分离得到中间体1；
b、将中间体1、三乙胺混匀于有机溶剂中，回流条件下滴加溴化苄，滴加结束后，反应4～8h；反应液除去有机溶剂后加入水，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层；有机层依次经5％的柠檬酸水溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离得到中间体2；
c、将中间体2、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦混匀于无水溶剂中，通入氮气保护，于-5～5℃下滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)，滴加结束后，室温下反应18～48h，反应液除去无水溶剂，柱层析分离得到中间体3；
d、将中间体3、LiOH(氢氧化锂)混匀于混合溶剂中，室温下反应3～6h；反应液除去混合溶剂，于-5～0℃下调节pH值至1～5，依次经二氯甲烷萃取、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，柱层析分离得到中间体4；
e、将中间体4溶解于无水溶剂中，加入80％水合肼，加热回流8～16h；反应液冷却至室温除去固体，收集滤液并除去无水溶剂，柱层析分离得到中间体5；
f、将中间体5混匀于溶剂中，加入三氟乙酸，反应0.3～1h；反应液除去溶剂，加入乙酸乙酯，放置10～50分钟后滤出固体，得到2,4-二氨基丁酸三氟乙酸盐；
或者，
g、将中间体5混匀于盐酸乙醇中，反应0.3～1h；反应液除去溶剂后，用甲基叔丁基醚洗涤，放置10～50分钟后滤出固体，得到2,4-二氨基丁酸乙酯。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a所述高丝氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1:2。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a所述反应的混合溶剂为乙醇与水的混合物。其中，乙醇的体积百分比为20％～80％。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a所述的碱水溶液的浓度为0.5mol/L～5mol/L。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a所述柱层析的洗脱剂是二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，其体积比为1:1～1:5。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤b所述中间体1、三乙胺、溴化苄的摩尔比为1:1:1～1:4:2。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤b所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、氯仿或二氯甲烷中的任意一种。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤c所述中间体2、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、DIAD的摩尔比为1:1:1:1～1:2:4:4。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤c所述的无水溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或丙酮中的任意一种。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤d所述中间体3与LiOH的摩尔比为1:1～1:20。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a和d所述调节pH值所用的试剂为盐酸或硫酸。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a、b和d所述萃取的次数为3～5次。所述洗涤的次数为1～3次。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤b、c和d所述柱层析的洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为5:1～1:2。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤e所述中间体4与80％水合肼的摩尔比为1:1～1:10。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤e所述的无水溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的任意一种。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤e所述柱层析的洗脱剂是甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为5:1～1:2。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤f所述中间体5与三氟乙酸的摩尔比为1:1～1:10。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤f所述的溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的任意一种。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤g所述中间体5与盐酸的摩尔比为1:1～1:20。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a、b、d和g所述洗涤的次数为1～3次。
本发明所提供的2,4-二氨基丁酸及其衍生物合成方法，选用高丝氨酸作为起始原料，首先保护高丝氨酸的氨基与羧基，经光延反应引入pht(邻苯二甲酰基)基团，再经脱苄酯、脱pht、脱Boc基团共计六步即可得到终产物。值得注意的是，在脱Boc基团时依靠使用不同的方法，就能够得到两种终产物。
本发明提供的合成方法与现有方法相比具有以下优点：第一、具有较高的反应产率，所有步骤均为中等及以上产率，便于分离纯化；第二，反应中所得到的中间体均为保护基修饰氨基酸衍生物，可直接做为药物中间体或者是其他化合物合成的原料使用，避免了浪费；第三，反应条件温和，不需要使用钯碳氢解等危险操作，也不涉及高温高压等极端条件，便于后期放大生产。
具体实施方式
2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
a、将高丝氨酸溶于混合溶剂中，加入碱水溶液，于-5～5℃下滴加溶于四氢呋喃的二碳酸二叔丁酯溶液，滴加结束后，室温下反应12～48h；反应结束后，浓缩反应液用石油醚萃取，-5～5℃下调节反应液pH到1～5，乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，浓缩有机层，柱层析分离得到中间体1；所述高丝氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1:2；
b、将中间体1、三乙胺混匀于有机溶剂中，回流条件下滴加溴化苄，滴加结束后，反应4～8h；反应液除去有机溶剂后加入水，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层；有机层依次经5％的柠檬酸水溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离得到中间体2；所述中间体1、三乙胺、溴化苄的摩尔比为1:1:1～1:4:2；
c、将中间体2、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦混匀于无水溶剂中，通入氮气保护，于-5～5℃下滴加DIAD，滴加结束后，室温下反应18～48h，反应液除去无水溶剂，柱层析分离得到中间体3；所述中间体2、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、DIAD的摩尔比为1:1:1:1～1:2:4:4；
d、将中间体3、LiOH混匀于混合溶剂中，室温下反应3～6h；反应液除去混合溶剂，于-5～0℃下调节pH值至1～5，依次经二氯甲烷萃取、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，柱层析分离得到中间体4；所述中间体3与LiOH的摩尔比为1:1～1:20；
e、将中间体4溶解于无水溶剂中，加入80％水合肼，加热回流8～16h；反应液冷却至室温除去固体，收集滤液并除去无水溶剂，柱层析分离得到中间体5；所述中间体4与80％水合肼的摩尔比为1:1～1:10；
f、将中间体5混匀于溶剂中，加入三氟乙酸，反应0.3～1h；反应液除去溶剂，加入乙酸乙酯，放置10～50分钟后滤出固体，得到2,4-二氨基丁酸三氟乙酸盐；所述中间体5与三氟乙酸的摩尔比为1:1～1:10；
或者，
g、将中间体5混匀于盐酸乙醇中，反应0.3～1h；反应液除去溶剂后，用甲基叔丁基醚洗涤，放置10～50分钟后滤出固体，得到2,4-二氨基丁酸乙酯；所述中间体5与盐酸的摩尔比为1:1～1:20。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a所述反应的混合溶剂为乙醇与水的混合物。其中，乙醇的体积百分比为20％～80％。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a所述的碱水溶液的浓度为0.5mol/L～5mol/L。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a所述柱层析的洗脱剂是二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，其体积比为1:1～1:5。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤b所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、氯仿或二氯甲烷中的任意一种。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤c所述的无水溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或丙酮中的任意一种。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a和d所述调节pH值所用的试剂为盐酸或硫酸。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a、b和d所述萃取的次数为3～5次。所述洗涤的次数为1～3次。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤b、c和d所述柱层析的洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为5:1～1:2。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤e所述的无水溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的任意一种。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤e所述柱层析的洗脱剂是甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为5:1～1:2。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤f所述的溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇或乙醇中的任意一种。
上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步骤a、b、d和g所述洗涤的次数为1～3次。
实施例1合成条件筛选实验
1、制备中间体4时酯水解条件筛选
本发明初步选取的酯水解试剂为LiOH、NaOH、KOH、K2CO3和Na2CO3。
将中间体3分别与上述不同的酯水解试剂混匀于200mL甲醇：水＝4：1(V/V)混合溶剂中，室温下反应4h。旋干反应液，冰浴下浓盐酸调节pH至1，二氯甲烷(50mL)萃取5次，饱和氯化钠溶液(50mL)洗1次，无水硫酸钠干燥。其中，中间体3与各个酯水解试剂的摩尔比均为1:20。具体实验结果如表1所示。
表1使用不同酯水解试剂的产率
LiOH NaOH KOH K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
产率(％) 77 45 38 NR NR
表1中，NR表示水解反应未发生。
由表1可以看出，当使用NaOH或KOH强碱水解酯基时，反应产物较为复杂，分离产品时损失较大，得不到比较好的产率。当使用碳酸钠、碳酸钾水解时，由于碱度不够，水解反应未发生。综合考虑后，本发明采用LiOH进行水解。
2、制备中间体5所用碱性试剂的筛选
本发明初步选取的碱性试剂为80％水合肼、NaOH和KOH。
将中间体4溶解于80mL无水乙醇中，分别加入上述不同的碱性试剂，加热回流12h。反应液冷却至室温抽滤，旋干滤液，水合肼脱Pht后的粗产物快速柱层析，得到终产品。使用NaOH或KOH脱Pht后，TLC(薄层层析法)点板发现终产品较为复杂，没有分离出目标产物。其中，中间体4与各个碱性试剂的摩尔比均为1:20。具体实验结果如表2所示。
表2使用不同碱性试剂的产率
80％水合肼 NaOH KOH
产率(％) 91.4 0 0
由表2可以看出，80％水合肼最适合用于脱除Pht保护基团，而且后处理比较简便。采用NaOH或KOH脱保护时，由于生成的终产品复杂，得不到目标产物。
实施例2中间体1(N-叔丁氧羰基-高丝氨酸)的合成
Figure BDA0002762231210000061
将高丝氨酸(83.96mmol，10.00g)溶于250ml乙醇：水＝2：1(V/V)的混合体系中，加入84ml的1N的NaOH水溶液，溶液搅拌至澄清透明后，于冰浴条件下滴加溶于84ml四氢呋喃的二碳酸二叔丁酯(92.36mmol，20.16g)溶液，滴加结束后，室温下反应24h。
浓缩反应液用石油醚(100mL)萃取3次除去部分杂质，冰浴下调节反应液pH到2，乙酸乙酯(100mL)萃取5次，萃取液用饱和氯化钠溶液(30mL)洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，柱层析(二氯甲烷︰甲醇＝2︰1)分离得到中间体1，白色固体，无荧光，茚三酮显色，得到产物16.98g，产率92.23％。
实施例3中间体2(N-叔丁氧羰基-高丝氨酸苄酯)的合成
Figure BDA0002762231210000062
将中间体1(73.08mmol，16.02g)、三乙胺(146.mmol，20.00mL)混匀于200mL丙酮中，55℃回流条件下滴加溴化苄(87.70mmol，10.00mL)，滴加结束后，反应6h。旋干反应液后加入50mL的水，乙酸乙酯(100mL)萃取5次，浓缩有机层，5％柠檬酸水溶液(50mL)洗2次，饱和氯化钠溶液(50ml)洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，柱层析(石油醚︰乙酸乙酯＝4︰1)分离得到中间体2，白色固体，无荧光，茚三酮显色，得到产物19.66g，产率89.12％。
实施例4中间体3(2-叔丁氧羰基氨基-4-邻苯二甲酰亚胺基丁酸苄酯)的合成
Figure BDA0002762231210000071
将中间体2(58.18mmol，18.00g)、邻苯二甲酰亚胺(58.18g，8.56g)、三苯基膦(116.36mmol，30.52g)混匀于400mL超干四氢呋喃，通N2保护，于冰浴条件下滴加DIAD(116.36mmol，23.07mL)，滴加结束后，室温下反应24h，旋干反应液，柱层析(石油醚︰乙酸乙酯＝4︰1)分离得到中间体3，白色固体，254nm有荧光，茚三酮显色，得到产物17.63g，产率69.11％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.78(m,4H,-pht),7.43–7.30(m,5H,-Ph),5.09(d,J＝3.0Hz,2H,-CH2),4.05(tt,J＝8.6,4.3Hz,1H,-CH),3.75–3.59(m,2H,-CH2),2.21–2.08(m,1H,-CH2),2.00–1.88(m,1H,-CH2),1.36(s,9H,-Boc)。
实施例5中间体4(2-叔丁氧羰基氨基-4-邻苯二甲酰亚胺基丁酸)的合成
Figure BDA0002762231210000072
将中间体3(34.20mmol，15g),LiOH(684.18mmol，16.38g)混匀于200mL甲醇：水＝4：1(V/V)混合溶剂中,室温下反应4h。旋干反应液，冰浴下浓盐酸调节pH至1，二氯甲烷(50mL)萃取5次，饱和氯化钠溶液(50mL)洗1次，无水硫酸钠干燥。干法上样，柱层析(石油醚︰乙酸乙酯＝3︰2，甲醇︰乙酸乙酯＝4︰1)分离得到中间体4，白色固体，254nm有荧光，茚三酮显色，分离出中间体4为9.19g，产率77.23％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.96–7.87(m,1H,-pht),7.76–7.59(m,2H,-pht),7.49(d,J＝7.3Hz,1H,-pht),4.22–4.04(m,1H,-CH),3.46(tp,J＝13.6,6.6Hz,2H,-CH2),2.17(s,1H,-CH2),1.95(dt,J＝13.8,7.7Hz,1H,-CH2),1.45(d,J＝5.4Hz,9H,-Boc)。
实施例6中间体5(2-叔丁氧羰基氨基-4-氨基丁酸)的合成
Figure BDA0002762231210000081
将中间体4(22.96mmol，8.00g)溶解于80mL无水乙醇中，加入80％水合肼(114.82mmol，6.94mL)，加热回流12h。反应液冷却至室温抽滤，旋干滤液，干法上样，柱层析(甲醇︰乙酸乙酯＝4︰1)分离得到中间体5，白色固体，无荧光，茚三酮显色，得到产物4.58g，产率91.39％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ3.96(t,J＝6.5Hz,1H,-CH),3.00(t,J＝7.2Hz,2H,-CH2),2.08(dq,J＝14.2,7.4Hz,1H,-CH2),1.92(dq,J＝13.6,6.7Hz,1H,-CH2),1.45(s,9H,-Boc)。
实施例7 2,4-二氨基丁酸三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0002762231210000082
将中间体5(9.17mmol，2.00g)混匀于30mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(18.33mmol，1.76mL)，反应0.5h。旋干反应液，加入20ml乙酸乙酯，放置片刻后抽滤，得到白色固体2,4-二氨基丁酸三氟乙酸盐，无荧光，茚三酮显色，得到产物3.09g，产率97.64％。
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ3.83(dd,J＝7.4,6.0Hz,1H,-CH),3.25–3.09(m,2H,-CH2),2.18(dtd,J＝8.9,6.6,3.8Hz,2H,-CH2)。
实施例8 2,4-二氨基丁酸乙酯的合成
Figure BDA0002762231210000083
将中间体5(9.17mmol，2.00g)混匀于50mL盐酸乙醇中，反应0.5h。旋干反应液，残渣用甲基叔丁基醚洗2次，放置片刻后抽滤，得到白色固体2,4-二氨基丁酸乙酯，无荧光，茚三酮显色，得到产物1.31g，产率92.90％。
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ4.38(q,J＝7.2Hz,2H,-CH2),4.33(dd,J＝8.1,5.7Hz,1H,-CH),3.30(dtd,J＝18.6,12.8,9.2Hz,2H,-CH2),2.44(dddd,J＝14.1,10.3,8.1,6.0Hz,1H,-CH2),2.38–2.27(m,1H,-CH2),1.35(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3)。
本发明提供的合成方法，每个步骤都具有较高的反应产率，便于分离纯化，且反应中所得到的中间体均为保护基修饰氨基酸衍生物，可直接作为药物中间体或者是其他化合物合成的原料使用，避免了浪费。同时本发明提供的反应环境条件温和，不涉及危险操作、极端条件，为后期的放大生产开辟了新的道路。

Claims (10)

1.2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
a、将高丝氨酸溶于混合溶剂中，加入碱水溶液，于-5～5℃下滴加溶于四氢呋喃的二碳酸二叔丁酯溶液，滴加结束后，室温下反应12～48h；反应结束后，浓缩反应液用石油醚萃取，-5～5℃下调节反应液pH到1～5，乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，浓缩有机层，柱层析分离得到中间体1；
b、将中间体1、三乙胺混匀于有机溶剂中，回流条件下滴加溴化苄，滴加结束后，反应4～8h；反应液除去有机溶剂后加入水，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层；有机层依次经5％的柠檬酸水溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析分离得到中间体2；
c、将中间体2、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦混匀于无水溶剂中，通入氮气保护，于-5～5℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加结束后，室温下反应18～48h，反应液除去无水溶剂，柱层析分离得到中间体3；
d、将中间体3、氢氧化锂混匀于混合溶剂中，室温下反应3～6h；反应液除去混合溶剂，于-5～0℃下调节pH值至1～5，依次经二氯甲烷萃取、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后，柱层析分离得到中间体4；
e、将中间体4溶解于无水溶剂中，加入80％水合肼，加热回流8～16h；反应液冷却至室温除去固体，收集滤液并除去无水溶剂，柱层析分离得到中间体5；
f、将中间体5混匀于溶剂中，加入三氟乙酸，反应0.3～1h；反应液除去溶剂，加入乙酸乙酯，放置10～50分钟后滤出固体，得到2,4-二氨基丁酸三氟乙酸盐；
或者，
g、将中间体5混匀于盐酸乙醇中，反应0.3～1h；反应液除去溶剂后，用甲基叔丁基醚洗涤，放置10～50分钟后滤出固体，得到2,4-二氨基丁酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤a所述高丝氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1:2；所述反应的混合溶剂为乙醇与水的混合物；其中，乙醇的体积百分比为20％～80％；所述碱水溶液的浓度为0.5mol/L～5mol/L；所述柱层析的洗脱剂是二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，其体积比为1:1～1:5。
3.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤b所述中间体1、三乙胺、溴化苄的摩尔比为1:1:1～1:4:2。
4.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤c所述中间体2、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:1:1:1～1:2:4:4。
5.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤d所述中间体3与氢氧化锂的摩尔比为1:1～1:20。
6.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤b、c和d所述柱层析的洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为5:1～1:2。
7.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤e所述中间体4与80％水合肼的摩尔比为1:1～1:10。
8.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤e所述柱层析的洗脱剂是甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为5:1～1:2。
9.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤f所述中间体5与三氟乙酸的摩尔比为1:1～1:10。
10.根据权利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤g所述中间体5与盐酸的摩尔比为1:1～1:20。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670545A (en) * 1984-05-11 1987-06-02 University Patents, Inc. Chelating agents for technetium-99M
US20110237629A1 (en) * 2008-12-16 2011-09-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Amino acid ester prodrugs and the use thereof
US20140287984A1 (en) * 2011-11-03 2014-09-25 Bayer Pharmaaktiengesellschaft Polyethylene glycol based prodrug of adrenomedullin and use thereof
US20150051160A1 (en) * 2011-11-03 2015-02-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Tyrosine based linkers for the releasable connection of peptides
CN110317143A (zh) * 2019-07-26 2019-10-11 成都百事兴科技实业有限公司 一种l-2,4-二氨基丁酸盐酸盐的制备方法
CN110494416A (zh) * 2017-05-15 2019-11-22 旭化成株式会社 异氰酸酯的制造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670545A (en) * 1984-05-11 1987-06-02 University Patents, Inc. Chelating agents for technetium-99M
US20110237629A1 (en) * 2008-12-16 2011-09-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Amino acid ester prodrugs and the use thereof
US20140287984A1 (en) * 2011-11-03 2014-09-25 Bayer Pharmaaktiengesellschaft Polyethylene glycol based prodrug of adrenomedullin and use thereof
US20150051160A1 (en) * 2011-11-03 2015-02-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Tyrosine based linkers for the releasable connection of peptides
CN110494416A (zh) * 2017-05-15 2019-11-22 旭化成株式会社 异氰酸酯的制造方法
CN110317143A (zh) * 2019-07-26 2019-10-11 成都百事兴科技实业有限公司 一种l-2,4-二氨基丁酸盐酸盐的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOS´E S. MEJIA ET AL.: "Triggered degradation of poly(ester amide)s via cyclization of pendant functional groups of amino acid monomers", 《POLYM. CHEM.》 *
MASAHIDE NOJI ET AL.: "Antitumor Activity of Pt(II) Complexes Containing Diaminocarboxylates and Their Ester Derivatives", 《CHEM.PHARM.BULL》 *
SUDHAKAR KASINA ET AL.: "Tissue Distribution Properties of Technetium-99m-Diamide-Dimercaptide Complexes and Potential Use as Renal Radiopharmaceuticals", 《J. MED. CHEM.》 *

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