CN112368008A - 包含人参果多糖体的用于预防或抑制流感病毒感染的组合物 - Google Patents
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Abstract
本说明书涉及一种用于预防或抑制流感病毒感染的组合物，所述组合物包含作为有效成分的人参果多糖体。所述人参果多糖体通过特定成分和结构表现出抑制流感病毒的活性或感染的效果，具体地，抑制神经氨酸酶活性的效果优异。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含人参果多糖体的用于预防或抑制流感病毒感染的组合物。
背景技术
流感是一种感染初期症状类似于普通感冒(急性病毒型鼻咽炎)的疾病，因此也被称为流行性感冒，但其原因和病症与普通感冒完全不同。与主要由鼻病毒(rhinovirus)、冠状病毒(coronavirus)、腺病毒(adenovirus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytialvirus)等引起的感冒不同，流感是由流感病毒引起的。
流感的表现为如高烧、发冷、肌肉酸痛、关节痛等严重的症状，而且由于高烧和并发症的发病率较高，也有可能导致死亡。当高致病性或高感染性的新型或变异型流感病毒引发大流行性流感(pandemic influenza)时，存在大规模死亡风险，因此有必要对此采取对策。
流感的治疗可以通过靶向流感病毒本身并直接阻断病毒的活性或感染机制来实现。商用的流感治疗剂包括，作为M2抑制剂的金刚烷胺(amantadine)和金刚烷乙胺(rimantadine)、作为神经氨酸酶(neuraminidase，NA)抑制剂的扎那米韦(zanamivir，
)和奥司他韦(oseltamivir，
)，M2抑制剂只对A型流感病毒起作用，NA抑制剂对A型流感病毒及B型流感病毒发挥效果。奥司他韦具有如恶心、呕吐、神经系统或精神系统异常等的副作用，并且已经报道了对包括奥司他韦在内的上述商用治疗剂的耐受性。
因此，需要一种通过预防或抑制流感病毒感染而治疗的效果优异且无副作用和无耐受性的材料。
发明内容
技术问题
在一方面，本发明要解决的问题在于提供一种有效地预防或抑制流感感染而无副作用的组合物。
在另一个方面，本发明要解决的问题在于提供一种用作流感靶向治疗剂的组合物。
在另一个方面，本发明要解决的问题在于提供一种能够通过阻断流感病毒的感染机制来预防或抑制流感病毒感染的组合物。
在另一个方面，本发明要解决的问题在于提供一种通过抑制神经氨酸酶的活性来表现出抑制流感病毒感染效果的组合物。
在另一个方面，本发明要解决的问题在于提供一种用于预防或抑制流感病毒感染的组合物，所述组合物可同时作用于A型流感病毒及B型流感病毒。
在另一个方面，本发明要解决的问题在于提供一种在低给药剂量下表现出显著优异的预防或抑制流感病毒感染效果的组合物。
在另一个方面，本发明要解决的问题在于提供一种用于预防或抑制流感感染的组合物，其作为天然产物，无副作用或副作用小，且无耐受性。
技术方案
在一个实施例中，本发明提供一种包含人参果多糖体的用于预防或抑制流感病毒感染的组合物。
有益效果
在一个方面，本发明可以提供一种有效地预防或抑制流感感染而无副作用的组合物。
在另一个方面，本发明可以提供一种用作流感靶向治疗剂的组合物。
在另一个方面，本发明可以提供一种能够通过阻断流感病毒的感染机制来预防或抑制流感病毒感染的组合物。
在另一个方面，本发明可以提供一种通过抑制神经氨酸酶活性来表现出抑制流感病毒感染效果的组合物。
在另一个方面，本发明可以提供一种用于预防或抑制流感病毒感染的组合物，所述组合物可同时作用于A型流感病毒及B型流感病毒。
在另一个方面，本发明可以提供一种在低给药剂量下表现出显著优异的预防或抑制流感病毒感染效果的组合物。
在另一个方面，本发明可以提供一种用于预防或抑制流感感染的组合物，其作为天然产物，无副作用或副作用小，且无耐受性。
附图说明
图1示出了现有流感治疗剂的流感阻碍机制的模式图，示出了对血凝素(haemagglutinin)的抑制(a)、对mRNA合成的抑制(b)、对神经氨酸酶(neuraminidase)的抑制(c)。
图2示意性地示出了利用β-葡萄糖基亚里夫试剂检测阿拉伯半乳聚糖的反应。
图3示出了人参果水溶性物质的馏分的图表。
图4示出了人参果多糖体的色谱分析结果的图表。
图5示出了对标准物质、人参果多糖体以及红参根多糖体进行β-葡萄糖基亚里夫试剂处理而产生的沉淀环照片。
图6示出了对标准物质、人参果多糖体以及红参根多糖体进行β-葡萄糖基亚里夫试剂处理而产生的沉淀环的面积比较图表。
图7为确认到CVT处理组在接种NWS病毒时的抑制神经氨酸酶活性效果的图表。
图8为确认到人参果多糖体处理组在接种NWS病毒时的抑制神经氨酸酶活性效果的图表。
图9为确认到CVT处理组在接种CA病毒时的抑制神经氨酸酶活性效果的图表。
图10为确认到人参果多糖体处理组在接种CA病毒时的抑制神经氨酸酶活性效果的图表。
图11示出了在实验实施例4的动物模型中流感感染实验的日程示意图。
图12示出了接种病毒并经过3日之后的肺部病变指标的图表。
图13示出了接种病毒并经过5日之后的肺部病变指标的图表。
图14示出了接种病毒并经过7日之后的肺部病变指标的图表。
图15示出了在施用人参果多糖体的情况下接种病毒并经过3日之后的肺部病变组织的照片。
图16示出了CVT给药组、阳性对照组以及阴性对照组在接种病毒并经过7日之后的肺部病变组织的照片。
图17示出了在施用人参果多糖体的情况下接种病毒并经过3日之后的肺部病变组织的照片。
图18示出了CVT给药组、阳性对照组以及阴性对照组在接种病毒并经过7日之后的肺部病变组织的照片。
图19为对接种病毒并经过3日之后的病毒感染程度进行确认的RT-PCR结果。
图20为对接种病毒并经过5日之后的病毒感染程度进行确认的RT-PCR结果。
图21为对接种病毒并经过7日之后的病毒感染程度进行确认的RT-PCR结果。
具体实施方式
以下，将结合附图更详细地描述本申请的实施例。然而，本申请中公开的技术不限于本说明书所描述的实施例，并且可以以其他形式实施。应理解的是，本说明书描述的实施例是为了使本公开的内容更加透彻和完整、并且将本申请的构思充分传达给本领域技术人员而提供的。为了在附图中清楚地表示每个组成要素，因此放大示出了组成要素的宽度或厚度等尺寸。此外，尽管为了便于描述仅示出了组成要素的一部分，但是本领域技术人员将能够容易地理解其余的部分。此外，在不超出本申请的技术构思的前提下，本领域技术人员可以通过各种其他形式实现本申请的构思。
根据本发明一个实施例，可以提供一种用于预防或抑制流感病毒感染的组合物，所述组合物包含作为有效成分的人参果多糖体。人参果多糖体通过特定成分及结构表现出抑制流感病毒的活性或感染的效果，具体地对神经氨酸酶活性的抑制效果优异。由此，根据本发明实施例的组合物可以表现出显著优异的预防或抑制流感病毒感染的效果。
流感病毒分为A型、B型、C型等，普遍为A型及B型，最流行的种类为A型流感病毒。A型流感病毒是一种属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的具有包膜(envelope)的负义单链RNA(single-standed negative-sense RNA)病毒，由作为表面抗原的16种血凝素(Haemaglutinine)(H1～H16)和9种神经氨酸酶(Neuraminase)(N1～N9)决定亚型。
图1示出了作为现有流感治疗剂的金刚烷胺(amantadine)和扎那米韦(zanamivir，
)、奥司他韦(oseltamivir，
)、病毒唑(ribavirin)对流感病毒生命周期的抑制机制。流感病毒靶向治疗剂的代表性抑制机制可以例举(a)抑制参与病毒的细胞渗透的血凝素(haemagglutinin)、(b)抑制mRNA合成、以及(c)抑制用于释放病毒的神经氨酸酶(neuraminidase)。
根据本发明一个实施例的人参果多糖体通过抑制所述神经氨酸酶的活性，使被感染的细胞无法释放出流感病毒，从而可以防止感染其他细胞。
根据本发明一个实施例的人参果多糖体通过抑制流感病毒的增殖而表现出抗病毒效果，由此，可以表现出预防、抑制或治疗流感病毒感染的效果。
所述流感病毒是其感染通过所述人参果多糖体对神经氨酸酶活性的抑制作用而被预防或抑制的流感病毒，例如可以为A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒中的一种或多种。所述流感病毒可以为A型流感病毒，例如，H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2或H10N7中的一种或多种流感病毒。
人参果多糖体可以为源自人参(Panax ginseng C.A.Meyer)的地上部分果实部位的多糖成分。在一个实施例中，所述人参果可以为人参的果实果肉、果皮、或包含果肉和果皮的部位。
可以使用乙醇对人参果进行提取之后，从未溶解于乙醇的提取不溶成分中获得所述人参果多糖体。例如，可以通过使用水对所述乙醇提取不溶成分进行提取来分离出水溶性成分，可将包含于此水溶性成分的人参果多糖体用作有效成分。例如，可以对所述水溶性成分进行浓缩、用乙醇沉淀之后，去除低分子量成分，以获得人参果多糖体。
例如，使用50％至100％的乙醇对去除种子的人参果进行提取之后，利用3倍至10倍体积的水对提取不溶成分进行加热提取，从而获得水溶性提取物。对水溶性提取物进行浓缩使其固含量达到10至50重量％，然后使用2倍至5倍体积的乙醇进行沉淀之后，，通过以10000至30000的截留分子量(Molecular Weight Cut off)进行分离来去除低分子量成分，从而可获得人参果多糖体。所述低分子量成分的去除可以通过如利用超滤膜的超滤等的过滤、透析、用2倍至10倍体积的50％至100％的乙醇进行1回至10回的重复溶解处理等来执行。在一个例中，可以在去除所述低分子量成分之后进行干燥。所述干燥可以通过冻结、热风、喷雾或真空处理等来进行。
在一个例中，在用水提取出所述人参果的水溶性成分之前，还可以包括酶处理。所述酶只要是使用于食品的酶，则可不受限制地使用，例如可为选自淀粉酶、蛋白酶、果胶酶、脂肪酶、纤维素酶、木糖酶、β-葡聚糖酶、或支链淀粉酶中的物质。所述酶处理例如可以在40℃至60℃下与酶进行10分钟至60分钟的反应。
所述人参果多糖体可以包含阿拉伯糖、半乳糖、半乳糖醛酸以及葡萄糖醛酸。
在一个例中，基于所述多糖体的总重量，半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸的总含量可以为0.1重量％或以上、0.2重量％或以上、0.3重量％或以上、0.4重量％或以上、0.5重量％或以上、0.6重量％或以上、0.7重量％或以上、0.8重量％或以上、0.9重量％或以上、1重量％或以上、2重量％或以上、3重量％或以上、4重量％或以上、5重量％或以上、6重量％或以上、7重量％或以上、8重量％或以上、9重量％或以上、或10重量％或以上，且25重量％或以下、24重量％或以下、23重量％或以下、22重量％或以下、21重量％或以下、20重量％或以下、19重量％或以下、18重量％或以下、17重量％或以下、16重量％或以下、15重量％或以下、14重量％或以下、13重量％或以下、12重量％或以下、11重量％或以下、10重量％或以下、9重量％或以下、8重量％或以下、7重量％或以下、6重量％或以下、5重量％或以下、或4重量％或以下。例如，所述含量可以为0.1重量％至25重量％、或0.5重量％至20重量％。
基于多糖体的总重量，所述半乳糖醛酸的含量可以为0.1重量％或以上、0.2重量％或以上、0.3重量％或以上、0.4重量％或以上、0.5重量％或以上、0.6重量％或以上、0.7重量％或以上、0.8重量％或以上、0.9重量％或以上、1重量％或以上、2重量％或以上、3重量％或以上、4重量％或以上、5重量％或以上、6重量％或以上、7重量％或以上、8重量％或以上、9重量％或以上、或10重量％或以上，且20重量％或以下、19重量％或以下、18重量％或以下、17重量％或以下、16重量％或以下、15重量％或以下、14重量％或以下、13重量％或以下、12重量％或以下、11重量％或以下、10重量％或以下、9重量％或以下、8重量％或以下、7重量％或以下、6重量％或以下、5重量％或以下、或4重量％或以下。例如，所述含量可以为0.1重量％至20重量％、0.1重量％至15重量％、1重量％至5重量％、5重量％至15重量％、或0.5重量％至5重量％。
基于多糖体的总重量，所述葡萄糖醛酸的含量可以为0.1重量％或以上、0.2重量％或以上、0.3重量％或以上、0.4重量％或以上、0.5重量％或以上、0.6重量％或以上、0.7重量％或以上、0.8重量％或以上、0.9重量％或以上、1重量％或以上、2重量％或以上、3重量％或以上、4重量％或以上、5重量％或以上、6重量％或以上、或7重量％或以上，且10重量％或以下、9重量％或以下、8重量％或以下、7重量％或以下、6重量％或以下、5重量％或以下、或4重量％或以下。例如，所述含量可以为0.1重量％至10重量％、0.5重量％至5重量％、或0.1重量％至5重量％。
在一个例中，基于多糖体的总重量，所述阿拉伯糖的含量可以为2重量％至30重量％。
在一个例中，基于多糖体的总重量，所述半乳糖的含量可以为5重量％至50重量％。
所述人参果多糖体包含高比例的阿拉伯半乳聚糖(arabinogalactan)结构。对阿拉伯半乳聚糖结构的检测可以利用β-葡萄糖基亚里夫试剂(β-glucosyl Yariv reagent)。图2示意性地示出了利用β-葡萄糖基亚里夫试剂检测阿拉伯半乳聚糖的反应。β-葡萄糖基亚里夫试剂为1,3,5-三-(β-吡喃葡萄糖基-氧苯基偶氮)-2,4,6-三羟基苯(1,3,5-tri-(4-β-glucopyranosyl-oxyphenylazo)-2,4,6-trihydroxybenzene)，与阿拉伯半乳聚糖中的II型阿拉伯-β-3,6-半乳聚糖(arabino-β,6-galactan)进行特异性反应并形成红色沉淀。因β-葡萄糖基亚里夫试剂处理而生成的红色沉淀环的面积和所含的阿拉伯半乳聚糖结构的浓度存在浓度依赖性的比例关系。将在相同浓度的标准阿拉伯-β-3,6-半乳聚糖(arabino-β,6-galactan)中生成的沉淀环的大小作为100％时，所述人参果多糖体的沉淀环面积的大小可表现为40％或以上、50％或以上、60％或以上、70％或以上、或80％或以上，且90％或以下、80％或以下、70％或以下、或60％或以下。例如，所述沉淀环面积可以为50％至90％、50％至80％。
所述人参果多糖体的重均分子量可以为10kDa或以上。所述人参果多糖体可以在70kDa至80kDa的分子量处具有主峰(peak)。
所述人参果多糖体为各种多糖成分的集合体，通过由所含成分的组合带来的协同效果，表现出显著的抑制流感病毒的活性或感染的效果，具体地，抑制神经氨酸酶活性的效果优异。
根据本发明实施例的组合物可提供为包含所述有效成分的各种形式的食品添加剂或功能性食品。可以加工成包含所述有效成分的发酵乳、奶酪、酸奶、果汁、益生菌和保健食品等，并且可以以各种食品添加剂的形式使用。
根据本发明实施例的组合物可以为用于保健食品的组合物。
在根据本发明实施例的用于保健食品的组合物中，基于组合物的总重量，所述有效成分的含量可以为0.0001重量％至99重量％，例如0.01重量％至60重量％，但不限于此。
根据本实施例的用于保健食品的组合物以有效成分为基准，可按每天每1kg体重以0.001mg至500mg，例如0.005mg至100mg、0.01mg至50mg、0.01mg至10mg的剂量，分为一次或多次进行给药。所述组合物通过使用如上所述的少量有效成分，也能够显着地表现出上述效果。
在一个具体实施例中，所述用于保健食品的组合物可以被制备成丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、焦糖剂或饮剂等。在另一个具体实施例中，还可以制备成液体、粉末、颗粒、片剂或茶叶袋等的形式。
所述组合物可以通过如简单饮用、注射给药、喷雾给药或挤压给药等的多种方法进行给药。
在不损害本发明的主要效果的范围内，所述组合物可以包含对主要效果产生协同效果的其他成分。例如，可以进一步包含香料、色素、杀菌剂、抗氧化剂、防腐剂、保湿剂、增稠剂、无机盐类、乳化剂和合成高分子物质等的添加剂，以改善物理性能。此外，可以进一步包含水溶性维生素、油溶性维生素、多肽(polymeric peptides)、多糖(polysaccharides)和海藻提取物等的辅助成分。本领域技术人员可根据剂型或使用目的适当地选择和配制上述成分，并可在不损害本发明的目的及效果的范围内选择其的添加量。例如，基于组合物的总重量，所述成分的添加量可以为0.01重量％至5重量％，例如0.01重量％至3重量％，但不限于此。
在本发明的一个实施例中，所述组合物可以为药物组合物。
在本实施例中，所述组合物可为通过包含人参果多糖体而能够预防流感病毒感染、减少流感病毒感染或治疗流感的组合物。
在一个例中，所述组合物可以为用于预防或治疗因流感病毒感染而引起的疾病的组合物。所述因流感病毒感染而引起的疾病可以包括流行性感冒、咽喉炎、支气管炎以及肺炎等，但不限于此。
所述药物组合物可以为口服或肠胃外的各种剂型。当制备成剂型时，会使用常用的稀释剂或赋形剂，例如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、软胶囊或硬胶囊等，并且这些固体制剂通过在一种或多种化合物中混入至少一种或多种赋形剂来制备，所述赋形剂例如为淀粉、碳酸钙、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明胶等。并且，除单纯的赋形剂之外，还可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石等。用于口服给药的液体制剂包括悬浮液、口服液、乳剂、糖浆剂等，除了通常使用的作为单纯稀释剂的水、液体石蜡之外，还可以使用各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。用于肠胃外给药的制剂包括经灭菌的水溶液、非水溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂、栓剂。作为非水溶剂、悬浮溶剂可以使用丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇、如橄榄油的植物油、如油酸乙酯的可注射酯等。作为栓剂的基质可以使用维比索尔(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐温(tween)61、可可脂(cocoa butter)、月桂油(laurin butter)、甘油明胶等。
根据本发明实施例的组合物的药物给药形式可以以它们的药学上可接受的盐的形式使用，并且可以单独使用或与其他药学活性化合物结合以及适当组合使用。作为所述盐只要是药学上可接受的就没有特别限定，例如可以使用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、延胡索酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸等。
根据本发明实施例的组合物可以根据目的进行肠胃外给药或口服给药，可按每天每1kg体重以0.001mg至500mg，例如0.005mg至100mg、0.01mg至50mg、0.01mg至10mg的剂量，分为一次或多次进行给药。对特定患者的给药剂量可以根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、排泄率、疾病严重程度等而变化。
根据本发明实施例的药物组合物可以分别按照常规方法制备成适合于药学制剂的任何形式来使用，包括如散剂、颗粒剂、片剂、软胶囊或硬胶囊、悬浮液、乳液、糖浆、气溶胶等的口服剂型、如软膏、霜等的皮肤外用剂、栓剂、注射剂以及灭菌注射液等。
根据本发明的另一个实施例，可以提供一种所述人参果多糖体的用于预防或抑制流感病毒感染的用途。所述用途可以包括：减少流感感染的用途或治疗流感的用途，或预防或治疗因流感病毒感染而引起的疾病的用途。人参果多糖体、效果以及给药形式等与上述内容相同，因此省略其描述。
根据本发明的又另一个实施例，可以提供人参果多糖体在制备所述包含人参果多糖体的用于预防或抑制流感病毒感染的组合物中的用途。所述用途可以包括：减少流感感染的用途或治疗流感的用途，或预防或治疗因流感病毒感染而引起的疾病的用途。人参果多糖体、效果以及给药形式等与上述内容相同，因此省略其描述。
根据本发明的又另一个实施例，可以提供一种预防流感病毒感染的方法、抑制流感病毒的方法、减少流感感染的方法、或治疗流感的方法，所述方法包括将所述人参果多糖体给药于受试者。所述方法可以包括预防或治疗因流感病毒感染而引起的疾病的方法。所述方法可以包括将包含人参果多糖体的如上所述的组合物给药于受试者。人参果多糖体、效果以及给药形式等与上述内容相同，因此省略其描述。
在一个例中，所述方法可以包括抑制流感病毒、减少流感感染、或将人参果多糖体给药于需要治疗流感的受试者。所述给药可以包括将有效剂量的人参果多糖体给药于受试者。
【实施例】
以下，通过实施例对本发明进行更详细的描述。本领域技术人员应理解的是，这些实施例仅用于示例说明本发明，本发明的范围不受这些实施例的限制。
【制备实施例1】制备人参果多糖体
利用10倍体积的90％乙醇对去除种子的人参果进行提取，以使水溶性成分沉淀，并去除上清液。利用20倍体积的水对沉淀的提取不溶成分在90℃下进行5小时的加热提取。对提取物进行浓缩使其固含量达到30重量％，加入2倍浓缩物体积的90％乙醇以进行沉淀。图3中示出了沉淀的水溶性成分的高效液相色谱分析(HPLC)结果。通过超滤对沉淀物以20000的截留分子量(Molecular Weight Cut off)进行分离，以去除低分子量成分，并通过冻结干燥获得主峰(peak)在70kDa至80kDa的分子量处的分子量为10kDa或以上的人参果多糖体。图4中示出了制备的人参果多糖体的高效液相色谱分析(HPLC)结果。
【制备实施例2】制备红参多糖体
除了用红参根代替人参果之外，根据与所述制备实施例1相同的方法制备红参多糖体。
【实验实施例1】检测阿拉伯半乳聚糖
根据Holst和Clarke的方法(Van Holst GJ，Clarke AE.通过单向径向凝胶扩散法定量分析植物提取物中的阿拉伯半乳聚糖蛋白(Quantification of arabinogalactan-protein in plant extracts by single radial gel diffusion).分析化学148：446-450(1985))，通过利用自由基凝胶扩散法(Single radical gel diffusion)测定与β-葡萄糖基亚里夫试剂(β-glucosyl Yariv reagent；Biosupplies公司，澳大利亚帕克维尔)的反应性，以确认是否存在阿拉伯-β-3,6-半乳聚糖。
制备0.15M的NaCl琼脂糖平板，其中含有10μg/ml的β-葡萄糖基亚里夫试剂，并制作出直径为2.5mm的孔(well)，在孔中分别加入按浓度稀释的标准物质阿拉伯胶(gumArabic)和含有5μg样品的溶液。将所述平板在湿润状态下静置15小时以进行反应，通过观察生成的红色沉淀环来确认是否存在阿拉伯-β-3,6-半乳聚糖，并通过计算生成的沉淀环的宽度来相互比较样品与β-葡萄糖基亚里夫试剂的反应性。如图5所示，使用的样品分别是浓度为62.5μg/ml、125μg/ml、250μg/ml、500μg/ml以及1000μg/ml的标准物质，浓度为100μg/ml、500μg/ml以及1000μg/ml的制备实施例1和制备实施例2的多糖体。
在图6中示出了通过测定生成的红色沉淀环面积得出的阿拉伯-β-3,6-半乳聚糖的相对含量。图6为1000μg/ml的各样品处理组与1000μg/ml浓度的标准物质处理组的面积比较结果。
从图6的结果中可以确认，与红参多糖体相比，人参果多糖体包含2倍以上的高含量的阿拉伯半乳聚糖结构。
【实验实施例2】人参果多糖体抑制流感病毒增殖的评估
利用犬的肾细胞株MDCK(Madin-Darby canine kidney，ATCC：CCL-34)确认人参果多糖体的抗病毒效果。
将MDCK细胞以每孔1×105/well的量加入到96孔微孔板(microplate)中，并在EMEM培养基(青霉素100units，链霉素100μg，10％FBS)中进行培养。当MDCK细胞成为单层(monolayer)时，利用只包含抗生素的EMEM培养基进行两次洗涤。将H1N1菌株(甲型流感病毒亚型(Influenza A virus subtype)/H1N1/pdm)稀释至100TCID50并放入EP管中。作为样品，在各管中分别加入按浓度稀释的所述制备实施例1的人参果多糖体(APGP)，并在4℃下进行1小时的反应。作为阳性对照组样品使用作为西洋参(Panax quinquefolium)提取物的CVT-E002(COLD-
，以下称为“CVT”)。经过1小时后，在事先洗涤的MDCK细胞中接种所述反应液，每种浓度的所述反应液各接种三个孔，并在35℃下进行1小时的培养。经过1小时之后去除板上所有的培养基，并用PBS洗涤1次，然后将100ml的添加有抗生素和10μg/mL胰蛋白酶的EMEM培养基分别加入到每个孔中，并在37℃下进行48小时至72小时的培养。
感染H1N1菌株并进行48小时至72小时的培养，直至未进行样品处理的对照组中出现完全的细胞病变效应(Cytopathic effect，CPE)，利用倒置显微镜每天观察细胞状态。细胞病变效应包括因感染而引起的细胞变圆(rounding)、脱落(detachment)之后死亡(death)。培养48小时至72小时之后，在各孔中加入10ml的细胞计数试剂盒8(Dojin公司，日本熊野，tetrazolium salt WST-8)并在35℃下进行2小时的反应，然后在450nm下测定吸光度，以确认细胞存活率。
在人参果多糖体的情况下，在0.78125mg/ml至3.125mg/ml范围内处理流感病毒时，可确认到MDCK细胞的细胞病变效应(Cytopathic effect，CPE)被抑制。
【表1】
| 样品 | CC<sub>50</sub>(mg/ml) | EC<sub>50</sub>(mg/ml) | SI(CC<sub>50</sub>/EC<sub>50</sub>) |
| Cold-Fx(CVT) | 7.50±1.91 | N/A | N/A |
| APGP | 4.69±1.10 | 0.59±0.36 | 7.95 |
所述表1示出了每个样品的SI指数(Selectivity index)。CC50(50％cytotoxicconcentration)值为样品诱导50％细胞死亡的浓度，数值越高，物质越安全；EC50(50％inhibitory concentration)值为病毒抑制50％的浓度，数值越小，表示抑制病毒的功效越优异。
SI指数越高，抑制病毒增殖的效果越优异，在对照组CVT中完全没有显示出抗病毒效果，而在人参果多糖体中显示出7.95的高数值。该数值显著高于生物学上已知的单独物质EGCG(5.6)、白藜芦醇(2)(Kim,Y.等人，植物来源的异槲皮素抑制流感病毒复制(Inhibition of influenza virus replication by plant-derived isoquercetin.)，抗病毒研究2010，88，227-235.)，由此可知其能表现出优异的抑制流感病毒的效果。
【实验实施例3】人参果多糖体抑制神经氨酸酶的分析
增殖诸如流感病毒等病毒的病毒表面上的神经氨酸酶(NA)蛋白系统，用作衡量针对病毒的抗病毒活性的一种指标。根据WHO(Standard operating procedure)推荐的方法来实施神经氨酸酶(neuraminidase)活性抑制实验。
通过使用两种来自哺乳类的H1N1病毒菌株NWS(A/NWS/33)和CA(A/California/07/2009)并用神经氨酸酶抑制IC50来分析酶活性的抑制。使用的所述病毒菌株是在EMEM(Eagle's minimum essential medium)培养基内使MDCK细胞株受感染之后，在该细胞中激活病毒的病毒培养液。作为样品使用制备实施例1的人参果多糖体(APGP)，作为阳性对照组使用西洋参(Panax quinquefolium)提取物CVT-E002(COLD-
，以下称为“CVT”)，分析各浓度的样品对神经氨酸酶活性的抑制程度。
使10μl的各浓度样品液(APGP，CVT)和50μl的病毒培养液在常温下进行45分钟反应之后，加入50μl的200μM的MUNANA底物(2'-(4-methylumbelliferyl)-α-D-N-acetylneuraminic acid,2'-(4-甲基伞形酮基)-α-D-N-乙酰神经氨酸)之后进行1小时反应，然后在83％的乙醇中添加100μl的溶解有0.14M的NaOH的停止液，以终止反应，利用荧光分光光度计(spectrofluorophotometer；ABI/Perkin Elmer Biosystems)在Ex.360nm/Em.440nm条件下测定荧光(fluorescence)并算出酶活性抑制率。将未添加样品的无处理对照组的荧光(fluorescence)值作为100％，在图7至图10中示出了抑制率(％)。
从图7至图10的结果中可确认，人参果多糖体以浓度依赖性的方式抑制神经氨酸酶活性，人参果多糖体的IC50值是阳性对照组CVT的约1/4至1/5，因此具有显著优异的抑制神经氨酸酶活性的效果。
【实验实施例4】在动物模型中的流感病毒感染实验
通过使用小鼠专用导管(zonde)将0.5mg/kg、5mg/kg、50mg/kg的作为样品的人参果提取物(APGP)和200mg/kg的作为阳性对照组样品的西洋参(Panax quinquefolium)提取物CVT-E002(COLD-
，以下称为“CVT”)口服给药于7周龄的小鼠(SPF BALB/c mouse)。在接种病毒14日之前，用样品每天进行1次的口服给药，直至接种病毒。流感病毒的接种为通过利用醚进行麻醉之后将剂量为LD0或者LD70的哺乳类流感病毒(Influenza A virussubtype/H1N1/NWS strain)经鼻腔进行接种。图11示出了流感病毒感染实验日程的示意图。无处理对照组(Negative control)用PBS代替样品进行给药，并在没有接种病毒的条件下进行，病毒对照组(Virus control)是用PBS代替样品进行给药且没有接种病毒的实验组。
将如上所述被感染的老鼠提供于后述的病毒接种后在第3日(3dpi)、第5日(5dpi)以及第7日(7dpi)的组织病变和病毒再分离实验。
【实验实施例5】在动物模型中的组织病理学病变分析
使所述实验实施例4中接种流感病毒的小鼠的牺牲时间点分别处在病毒接种后的第3日(3dpi)、第5日(5dpi)以及第7日(7dpi)，分离肺部组织并通过H&E染色以用于组织病理学病变分析。图15至图18示出了肺部病变组织的照片。对病变数进行计数以进行数值化，在图12至图14中示出了将无处理对照组(Negative control)作为100％而算出的肺部病变指标(Lung index)。
从图12至图14的结果中可以确认到，当口服施用人参果多糖体时肺部病变指标得到缓解。尤其在阳性对照组CVT的情况下，处理的剂量需要达到人参果多糖体给药剂量的40倍，才能表现出与人参果多糖体相同程度的效果。
【实验实施例6】病毒再分离率的分析
使所述实验实施例4中接种流感病毒的小鼠的牺牲时间点分别处在病毒接种后的第3日(3dpi)、第5日(5dpi)以及第7日(7dpi)，并从分离出的肺部组织中提取RNA。通过利用cDNA合成试剂盒，用提取的RNA构建cDNA库之后，执行定量RT-PCR(quantitativeRT-PCR)以算出再分离的病毒复制(copy)数，从而确认病毒感染程度。在图19至图21中示出了结果。
从图19至图21的结果中可以确认到，当施用人参果多糖体时病毒感染程度显著减少。尤其，在图19中5mg/kg/日、50mg/kg/日的人参果多糖体给药组时，接种病毒后经过3日时完全没有发生病毒感染，由此可以确认到人参果多糖体表现出优异的预防流感病毒感染的效果。进一步地，可知在阳性对照组CVT的情况下，处理的剂量需要达到人参果多糖体给药剂量的40倍，才能表现出与人参果多糖体相等程度的效果。
Claims (9)
1.一种用于预防或抑制流感病毒感染的组合物，所述组合物包含人参果多糖体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述人参果多糖体包含阿拉伯糖、半乳糖、半乳糖醛酸以及葡萄糖醛酸。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，基于所述人参果多糖体的总重量，所述半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸的含量为0.1重量％至25重量％。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，当处理β-葡萄糖基亚里夫试剂时，将标准阿拉伯-β-3,6-半乳聚糖的反应作为100％的情况下，所述人参果多糖体的反应表现为40％或以上。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述人参果多糖体为来自人参果的乙醇不溶馏分中的水溶性成分。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述人参果多糖体抑制流感的神经氨酸酶活性。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述流感包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2或者H10N7中的一种或多种流感。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物为用于保健食品的组合物。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物组合物。
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