CN112220962B - 一种快速止血的医用胶材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域,具体涉及一种快速止血的医用胶材料,并进一步公开其制备方法。本发明所述医用胶材料,以α‑氰基丙烯酸正丁酯和α‑氰基丙烯酸正辛酯作为混合医用胶基质,并通过以CO2超临界流体携带选定的离子液体对止血材料羧甲基壳聚糖进行溶胀改性的方式,有效提高了羧甲基壳聚糖的止血性能,使得整个医用胶材料的止血性能大幅提升,实现快速止血。

Description

一种快速止血的医用胶材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域,具体涉及一种快速止血的医用胶材料,并进一步公开其制备方法。
背景技术
医用胶是指在医疗上应用的可粘附在表面或使表面间发生粘合的制剂、材料或物质,属于生物医学特殊功能性胶粘剂,主要用于器官或组织的局部粘合与修补,替代传统缝合术,或组织、血管的结合与定位进行封堵等技术领域,除了具有通常的胶接功能和力学功能外,还具有生物医学功能。与传统方法如缝合与钉合相比,医用胶的使用可有效缩短手术时间,显著降低患者疼痛感,是目前医疗手术的首选材料。
目前,氰基丙烯酸类医用胶在近几十年来得到了迅速的发展和广泛的临床应用。氰基丙烯酸类医用胶的结构CNCH2CCOOR中,α-碳原子上结合-CN、-COOR基团,使得β位置的碳原子产生较强的吸电性,于是只要遇到极微量的阴离子(-OH、-NH2)即会瞬间聚合。由于生物体组织的基本物质是蛋白质,而蛋白质是由氨基酸组成的线性大分子化合物,大分子两端含有-NH2及-COOH基团,所以氰基丙烯酸类医用胶在生物体组织上聚合速度最快,性能优势明显。
另外,氰基丙烯酸类医用胶在生物组织上使用时,由于生物组织上存在微量的弱碱性物资如组织液、水或血液等,能够在室温条件下迅速引发α-氰基丙烯酸酯类单体发生阴离子聚合,进而固化成胶膜,该胶膜在电镜下扫描呈2-3微米纤维网状结构的聚合物,该胶膜与皮肤表面、手术创面、医用材料表面等紧密镶嵌,故能粘接闭合创口,封闭创面断裂的小血管网达到有效封闭止血,粘结固定自体组织和医用材料,栓堵/封堵血管。
但是,纵然现有技术已经开发出基于不同氰基丙烯酸类材料复配形成的氰基丙烯酸类医用胶,进一步完善其粘结性能。但是,随着医用胶应用范围的日益广泛,临床上迫切需要能够同时兼具止血及粘结性能的医用胶材料以满足不同医疗状况的需要,但是,单纯的氰基丙烯酸类医用胶材料的止血性能十分有限,无法满足临床的需要。
发明内容
为此,本发明所要解决的技术问题在于提供一种可快速止血的医用胶材料,以解决现有技术中单纯的氰基丙烯酸类医用胶材料止血性能不佳的问题;
本发明所要解决的第二个技术问题在于提供上述快速止血的医用胶材料的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明所述的一种快速止血的医用胶材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)取α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯混匀,得到医用胶基质,备用;
(2)取羧甲基壳聚糖置于装有离子液体的密闭容器中,排除空气并向容器中充入CO2,控制所述密闭容器内的温度及压力使CO2气体处于超临界状态,并在所述羧甲基壳聚糖不与所述离子液体相接触的情况下,携带所述离子液体对所述羧甲基壳聚糖进行改性处理,得到所需改性羧甲基壳聚糖,干燥,备用;
(3)将所述改性羧甲基壳聚糖缓慢加入至所述医用胶基质中,充分搅拌至体系呈凝胶状,灭菌,即得。
具体的,所述步骤(1)中,所述α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯的质量比为50-60wt%:40-50wt%。
具体的,所述步骤(2)中,所述离子液体包括1-甲基咪唑三氟乙酸盐。
具体的,所述步骤(2)中,所述离子液体的加入量占所述羧甲基壳聚糖质量的5-10wt%。
具体的,所述步骤(2)中,控制所述密闭容器内的温度80-120℃、压力为8-10MP。
具体的,所述步骤(2)中,所述改性处理步骤的时间为5-10min。
具体的,所述步骤(3)中,所述改性羧甲基壳聚糖与所述医用胶基质的质量比为3-8:10。
具体的,所述步骤(3)中,还包括加入功能性助剂的步骤。
本发明还公开了由所述方法制备得到的快速止血的医用胶材料。
本发明还公开了所述快速止血的医用胶材料用于制备止血材料的应用。
本发明所述医用胶材料,以α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯作为混合医用胶基质,并通过以CO2超临界流体携带选定的离子液体对止血材料羧甲基壳聚糖进行溶胀改性的方式,有效提高了羧甲基壳聚糖的止血性能,使得整个医用胶材料的止血性能大幅提升,实现快速止血。
具体实施方式
制备例1α-氰基丙烯酸正丁酯的制备
本制备例用于制备所需α-氰基丙烯酸正丁酯,具体包括如下步骤:
(1)丁酯酯交换反应
CNCH2COOC2H5+C4H9OH—C2H5ONa→CNCH2COOC4H9+C2H5OH
在装有搅拌器,温度计的5L三口烧杯中,投入氰乙酸乙酯1400ml、正丁醇1200ml,打开搅拌,冷凝水,升温至40度及以上加入乙醇钠25g;升温至100℃顶温达78-82℃时开始馏出乙醇,当内温达到110℃,顶温达到98-100℃时,停加热,收乙醇680ml左右;
降温至内温约为50℃左右,开加热、真空泵换瓶收正丁醇,真空度在-0.1MPa,内温升至95℃左右顶温80℃左右时换瓶接收氰乙酸正丁酯,此时收正丁醇80g左右;当内温达到130℃,顶温100-110℃时,停加热,收氰乙酸正丁酯1200g左右,反应完毕;
(2)裂解甲醛
【CH2O】n-CH3OH→n CH2O+CH3OH
在5L的三口烧杯中,投入3000ml甲醇、1000g甲醛、1ml哌啶,在微加热、回流、搅拌下使固体甲醛裂解成单体甲醛,既甲醇甲醛溶液;
(3)合成α-氰基丙烯酸正丁酯
Figure BDA0002754437100000041
在装有搅拌器、滴液漏斗、冷凝器、水分离器的5L三口烧瓶中加入甲醇甲醛溶液790ml,哌啶2.1ml,当瓶内温度达到40℃及以上时,开始滴加氰乙酸正丁酯1000ml,滴加完,收甲醇至内温110℃为止;然后滴加石油醚400ml,开始脱水,加快搅拌,当回流分水器内醚水分层澄清后,实际收水32ml左右,收完水后收石油醚400ml左右;当内温达到125℃时加入五氧化二磷28g、对苯二酚1g,加快搅拌均匀后,同时去掉搅拌器,分水器,滴液漏斗,插入温度计及接收管,并与直型冷凝器连接,开真空泵,脱去低沸物,不断调整真空度,当平稳后,内温升至140℃时换接收瓶,内温160-230℃并且真空度为-0.1MPa时,收丁酯粗单体。
(4)精馏α-氰基丙烯酸正丁酯
在2L的两口烧瓶中(内盛粗单体),装配气管、分馏头、接直型冷凝器和接收瓶,减压,当真空度达到-0.1MPa及以下时,迅速升温,当内温95-170℃时出精馏单体,先开放气阀,升压,取下产品称量后,抽样进行化学分析。
经测试,本制备例得到所需α-氰基丙烯酸正丁酯。
制备例2α-氰基丙烯酸正辛酯的制备
本制备例用于制备所需α-氰基丙烯酸正辛酯,具体包括如下步骤:
(1)同制备例1中步骤(1);
(2)同制备例1中步骤(2);
(3)合成α-氰基丙烯酸正辛酯
Figure BDA0002754437100000051
在装有搅拌器、滴液漏斗、冷凝器、水分离器的5L三口烧瓶中加入甲醇甲醛溶液380ml,哌啶0.95ml,当瓶内温度达到40℃及以上时,,开始滴加氰乙酸正辛酯750ml,滴加完,收甲醇至内温120℃为止;然后滴加石油醚300ml,开始脱水,加快搅拌,当回流分水器内醚水分层澄清后,实际收水16ml左右,收完水后收石油醚300ml左右;当内温达到130℃时加入五氧化二磷20g、对苯二酚2g,加快搅拌均匀后,同时去掉搅拌器,分水器,滴液漏斗,插入温度计及接收管,并与直型冷凝器连接,开真空泵,脱去低沸物,不断调整真空度,当平稳后,内温升至150℃时换接收瓶,内温170-240℃并且真空度为-0.1MPa时,收辛酯粗单体;
(4)4.8精馏α-氰基丙烯酸正辛酯
在2L的两口烧瓶中(内盛粗单体),装配气管、分馏头、接直型冷凝器和接收瓶,减压,当真空度达到-0.1MPa及以下时,迅速升温,当内温110-180℃时出精馏单体,先开放气阀,升压,取下产品称量后,抽样进行化学分析。
经测试,本制备例得到所需α-氰基丙烯酸正辛酯。
实施例1
本实施例所述快速止血的医用胶材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)按照55wt%:45wt%的质量比取上述α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯充分混匀,得到医用胶基质,备用;
(2)取羧甲基壳聚糖置于装有1-甲基咪唑三氟乙酸盐离子液体(占所述羧甲基壳聚糖质量的8wt%)的密闭容器中,排除空气并向容器中充入CO2,控制所述密闭容器内的温度80℃、压力8MPa,使充入的CO2气体处于超临界状态,并在所述羧甲基壳聚糖不与所述离子液体相接触的情况下,携带所述离子液体对所述羧甲基壳聚糖进行改性处理10min,常规泄压,得到所需改性羧甲基壳聚糖,干燥,备用;
(3)按照5:10的质量比将所述改性羧甲基壳聚糖缓慢加入至所述医用胶基质中,充分搅拌至体系呈凝胶状,常规灭菌,即得。
实施例2
本实施例所述快速止血的医用胶材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)按照50wt%:50wt%的质量比取上述α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯充分混匀,得到医用胶基质,备用;
(2)取羧甲基壳聚糖置于装有1-甲基咪唑三氟乙酸盐离子液体(占所述羧甲基壳聚糖质量的5wt%)的密闭容器中,排除空气并向容器中充入CO2,控制所述密闭容器内的温度80℃、压力8MPa,使充入的CO2气体处于超临界状态,并在所述羧甲基壳聚糖不与所述离子液体相接触的情况下,携带所述离子液体对所述羧甲基壳聚糖进行改性处理10min,常规泄压,得到所需改性羧甲基壳聚糖,干燥,备用;
(3)按照3:10的质量比将所述改性羧甲基壳聚糖缓慢加入至所述医用胶基质中,充分搅拌至体系呈凝胶状,常规灭菌,即得。
实施例3
本实施例所述快速止血的医用胶材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)按照60wt%:40wt%的质量比取上述α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯充分混匀,得到医用胶基质,备用;
(2)取羧甲基壳聚糖置于装有1-甲基咪唑三氟乙酸盐离子液体(占所述羧甲基壳聚糖质量的10wt%)的密闭容器中,排除空气并向容器中充入CO2,控制所述密闭容器内的温度80℃、压力8MPa,使充入的CO2气体处于超临界状态,并在所述羧甲基壳聚糖不与所述离子液体相接触的情况下,携带所述离子液体对所述羧甲基壳聚糖进行改性处理10min,常规泄压,得到所需改性羧甲基壳聚糖,干燥,备用;
(3)按照8:10的质量比将所述改性羧甲基壳聚糖缓慢加入至所述医用胶基质中,充分搅拌至体系呈凝胶状,常规灭菌,即得。
对比例1
本对比例所述医用胶材料的制备方法同实施例1,其区别仅在于,所述羧甲基壳聚糖不进行所述步骤(2)的改性。
对比例2
本对比例所述医用胶材料的制备方法同实施例1,其区别仅在于,所述羧甲基壳聚糖不进行所述步骤(2)的改性,并在所述步骤(3)中,加入等量的所述离子液体。
对比例3
本对比例所述医用胶材料仅仅α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯,二者的复配比例及制备方法同实施例1。
实验例
1、聚合性能
分别对上述实施例1-3及对比例1-3中制备的医用胶材料的聚合性能进行测试,并测试所述医用胶材料的聚合时间,并测试所述材料的粘度性能是否符合医用标准,测试结果见下表1。
表1所述医用胶材料的聚合性能
编号 聚合时间/s 聚合粘度
实施例1 1-2 合格
实施例2 1-2 合格
实施例3 1-2 合格
对比例1 1-3 合格
对比例2 1-3 合格
对比例3 1-2 合格
2、血液量吸附实验
分别取10mL血液置于培养皿中,并调整血液的平铺范围尽量集中于培养皿的中间位置。
分别取实施例1及对比例1-3中制备得到的医用胶材料2g,经喷涂操作将所述医用胶喷涂覆盖于血液圈的表面,所述医用胶经1-3s会自行聚合形成胶膜,观察并记录所述医用胶吸附全部血液所需的时间(不包含成膜粘合的时间),无法全部吸附的记录不再吸收血量的最终时间,实验结果见下表2。
表2血液量吸附实验结果
编号 是否全部吸附 (全部/最大)吸附时间
实施例1 6s
对比例1 10s
对比例2 12s
对比例3 9s
由上表数据可知,本发明所述医用胶材料通过添加具有止血功能的羧甲基壳聚糖可以在粘结的同时实现止血的功效,并进一步通过选定离子液体改性的方式对所述羧甲基壳聚糖的性能进行改性,进一步提高了止血的速度,实现了快速的止血功效,而离子液体本身的加入则对于材料止血性能基本没有影响。
3、动物止血实验
选取20只体重相似的兔子,随机分为4组,每组5只,每只兔切断左耳耳缘静脉、右耳耳缘动脉以及左后肢股动脉性的三分之二,自由出血10s,10s后分别用实验例1及对比例1-3中制得的医用胶材料喷涂,经按压1-2s后自行成膜,观察并记录各个实验组中的止血时间(不包含成膜粘合的时间)于下表2中。
表2各实验组快速止血时间结果
Figure BDA0002754437100000091
可见,本发明所述医用胶材料可以实现快速的止血。
以上对本发明实施例进行了详细介绍,本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想;同时,对于本领域的一般技术人员,依据本发明的思想,在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处,综上所述,本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (8)

1.一种快速止血的医用胶材料的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)取
Figure DEST_PATH_IMAGE001
氰基丙烯酸正丁酯和
Figure 425625DEST_PATH_IMAGE001
氰基丙烯酸正辛酯混匀,得到医用胶基质,备用;
(2)取羧甲基壳聚糖置于装有离子液体的密闭容器中,排除空气并向容器中充入CO2,控制所述密闭容器内的温度及压力使CO2气体处于超临界状态,并在所述羧甲基壳聚糖不与所述离子液体相接触的情况下,携带所述离子液体对所述羧甲基壳聚糖进行改性处理,得到所需改性羧甲基壳聚糖,干燥,备用;
(3)将所述改性羧甲基壳聚糖缓慢加入至所述医用胶基质中,充分搅拌至体系呈凝胶状,灭菌,即得;
其中,所述步骤(2)中,所述离子液体的加入量占所述羧甲基壳聚糖质量的5-10wt%;
所述步骤(2)中,所述离子液体包括1-甲基咪唑三氟乙酸盐。
2.根据权利要求1所述的快速止血的医用胶材料的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,所述
Figure 811607DEST_PATH_IMAGE001
氰基丙烯酸正丁酯和
Figure 558721DEST_PATH_IMAGE001
氰基丙烯酸正辛酯的质量比为50-60wt%:40-50wt%。
3.根据权利要求1所述的快速止血的医用胶材料的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,控制所述密闭容器内的温度80-120℃、压力为8-10MP。
4.根据权利要求3所述的快速止血的医用胶材料的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,所述改性处理步骤的时间为5-10min。
5.根据权利要求1所述的快速止血的医用胶材料的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中,所述改性羧甲基壳聚糖与所述医用胶基质的质量比为3-8:10。
6.根据权利要求5所述的快速止血的医用胶材料的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中,还包括加入功能性助剂的步骤。
7.由权利要求1-6任一项所述方法制备得到的快速止血的医用胶材料。
8.权利要求7所述快速止血的医用胶材料用于制备止血材料的应用。
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