CN112999406A - 一种抗癌医用胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用材料技术领域，公开了一种抗癌医用胶，由以下原料制备而成：青蒿素、α‑氰基丙烯酸正丁酯和α‑氰基丙烯酸正辛酯；所述青蒿素、α‑氰基丙烯酸正丁酯和α‑氰基丙烯酸正辛酯的比例为任意比例；通过青蒿素的抗癌作用，起到肿瘤手术后切口止血封闭和防止肿瘤细胞切除残留作用。解决了现有技术中肿瘤手术术后创口愈合效率不足且难以降低残留在创口的肿瘤细胞转移和术后复发几率的问题，在以青蒿素溶解于α‑氰基丙烯酸正丁酯，再与α‑氰基丙烯酸正辛酯任意比例互溶下实现了提高术后创口愈合效率及降低残留在创口的肿瘤细胞转移和术后复发几率的有益效果。本发明还提供了抗癌医用胶的制备方法和应用。

Description

一种抗癌医用胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，特别涉及一种抗癌医用胶，尤其是一种抗癌医用胶及其制备方法和应用。
背景技术
α-氰基丙烯酸酯是目前应用最广泛、最有效的一种，已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床医学。α-氰基丙烯酸酯类胶粘剂具有一步操作、贮存稳定、反应性强等优点，可在多种环境条件下快速交联，还可以填塞组织缺损部位，刺激肉芽组织生长，因此常使用于皮肤损伤，是一种极具吸引力的止血材料。另外，α-氰基丙烯酸酯具有一定的止血和抑菌性能。
但申请人在实现现有技术中的技术方案的过程中，发现现有技术的技术方案中存在如下技术问题：
湿表面粘接力较弱、难以代谢以及伤口不能快速愈合等。伤口不能快速愈合可能导致严重的并发症，用合适的止血敷料与粘合剂结合能明显缩短手术时间，对创伤或术后恢复至关重要。
此外，在肿瘤切割手术完成后，创口如果不能快速愈合，会大大影响手术的效果。切割手术的创口有可能残留肿瘤细胞。现有技术处理创口有可能无法避免残留在创口的肿瘤细胞转移，情况严重的时候，还会出现术后复发的情况。
发明内容
本发明一方面要解决的技术问题是提供一种抗癌医用胶，解决了现有技术中肿瘤手术术后创口愈合效率不足且难以降低残留在创口的肿瘤细胞转移和术后复发几率的问题，达到了提高术后创口愈合效率及降低残留在创口的肿瘤细胞转移和术后复发几率的技术效果。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
一种抗癌医用胶，由以下原料制备而成：
青蒿素、α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯；所述青蒿素、α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯的比例为任意比例；通过青蒿素的抗癌作用，起到肿瘤手术后切口止血封闭和防止肿瘤细胞切除残留作用。
优选的，所述青蒿素溶解于所述α-氰基丙烯酸正丁酯，再与所述α-氰基丙烯酸正辛酯任意比例互溶。
更优选的，所述抗癌医用胶的粘度为：3.5-90pa.s；所述α-氰基丙烯酸正丁酯的含量低于总含量的50％。
特别优选的，所述抗癌医用胶的粘度为：3.5-4.1pa.s、5.9-29.3pa.s或9.6-34.1pa.s；所述α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯的比例范围是：0.4ml：4.6ml-2ml：3ml。
本发明另一方面要解决的问题是提供一种抗癌医用胶的制备方法，包括以下步骤：
(S1)聚α-氰基丙烯酸正丁酯聚合物制备：将α-氰基丙烯酸丁酯单体放置于密闭容器中，于40～50℃条件下，放置45-50小时，单体形成透明的固态聚合物，将聚合物从容器中取出，于40～50℃老化10～15小时，得固态的α-氰基丙烯酸丁酯的聚合物；
(S2)高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯制备：称取制备好的聚α-氰基丙烯酸正丁酯固体浸泡于α-氰基丙烯酸正丁酯中，持续震荡5-12天后形成高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯；
(S3)α-氰基丙烯酸正丁酯原液制备：称取青蒿素晶体溶解于α-氰基丙烯酸正丁酯中，制得青蒿素含量为125mg/ml的α-氰基丙烯酸正丁酯原液；
(S4)抗癌医用胶的制备：以α-氰基丙烯酸正辛酯稀释α-氰基丙烯酸正丁酯原液至10mg/ml-50mg/ml,得到抗癌医用胶。
优选的，步骤(S3)中所述的青蒿素晶体的纯度为98％；步骤(S4)中所述的抗癌医用胶的青蒿素含量为每1ml抗癌医用胶含10mg-50mg青蒿素。
优选的，步骤(S2)中所述的高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯制备可以采用如下方式：
以聚甲基丙烯酸甲酯PMMA为增稠剂，其分子量为20万-80万，称取PMMA浸泡于α-氰基丙烯酸正丁酯中，持续震荡5-12天，形成高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯。
优选的，所述PMMA含量为：3％。
本发明还有一方面要解决的技术问题是提供一种抗癌医用胶的应用：应用于肿瘤切除手术后伤口创面封闭和抗癌药物载体。
本申请提供的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
上述技术方案，由于采用青蒿素、α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯任意比例互溶而成的抗癌医用胶等一系列技术手段，使得α-氰基丙烯酸酯和青蒿素的优点可以共同发挥。具体而言，α-氰基丙烯酸酯具有良好的止血效果，使创面封闭牢固，且能够对创面形成保护层。不隔绝空气，利于伤口愈合。α-氰基丙烯酸酯还具有广谱抗菌功能，对环境中天然存在的微生物具有很好的杀灭作用，能有效防止伤口感染。α-氰基丙烯酸正丁酯的功效与青蒿素的抗癌作用结合在一起。有效解决了现有技术中的肿瘤手术术后创口愈合效率不足且难以降低残留在创口的肿瘤细胞转移和术后复发几率的技术问题，进而实现了提高术后创口健康愈合效率及降低残留在创口的肿瘤细胞转移和术后复发几率技术效果。
附图说明
图1为样品a点植入部位13周观察期的组织学观察结果100倍放大图；
图2为样品a点植入部位39周观察期的组织学观察结果100倍放大图；
图3为样品a点植入部位13周观察期的组织学观察结果200倍放大图；
图4为样品a点植入部位39周观察期的组织学观察结果200倍放大图；
图5为样品a点植入部位13周观察期的组织学观察结果400倍放大图；
图6为样品a点植入部位39周观察期的组织学观察结果400倍放大图；
图7为样品b点植入部位13周观察期的组织学观察结果100倍放大图；
图8为样品b点植入部位39周观察期的组织学观察结果100倍放大图；
图9为样品b点植入部位13周观察期的组织学观察结果200倍放大图；
图10为样品b点植入部位39周观察期的组织学观察结果200倍放大图；
图11为样品b点植入部位13周观察期的组织学观察结果400倍放大图；
图12为样品b点植入部位39周观察期的组织学观察结果400倍放大图；
图13为样品c点植入部位13周观察期的组织学观察结果100倍放大图；
图14为样品c点植入部位39周观察期的组织学观察结果100倍放大图；
图15为样品c点植入部位13周观察期的组织学观察结果200倍放大图；
图16为样品c点植入部位39周观察期的组织学观察结果200倍放大图；
图17为样品c点植入部位13周观察期的组织学观察结果400倍放大图；
图18为样品c点植入部位39周观察期的组织学观察结果400倍放大图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
医用胶的现有技术主要以创面封闭、止血、血管栓塞等临床应用为主。目前普遍存在一些缺点，如：
湿表面粘接力较弱、难以代谢以及伤口不能快速愈合等，能达到理想状态并得以广泛应用的止血医用胶尚未问世。
伤口不能快速愈合可能导致严重的并发症，用合适的止血敷料与粘合剂结合能明显缩短手术时间，对创伤或术后恢复至关重要。
目前商业化止血敷料价格偏贵。
本申请实施方式的技术方案通过提供一种抗癌医用胶，解决了现有技术中肿瘤手术术后创口愈合效率不足且难以降低残留在创口的肿瘤细胞转移和术后复发几率的问题，在以青蒿素溶解于α-氰基丙烯酸正丁酯，再与α-氰基丙烯酸正辛酯任意比例互溶下实现了提高术后创口愈合效率及降低残留在创口的肿瘤细胞转移和术后复发几率的有益效果。
本发明为解决上述技术问题的实施方案的总体思路如下：
以青蒿素溶解于α-氰基丙烯酸正丁酯，再与α-氰基丙烯酸正辛酯任意比例互溶，制备一种医用胶作为药物载体，利用青蒿素的抗癌作用，达到肿瘤手术后切口止血封闭，并且防止肿瘤细胞切除残留的目的。
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合说明书附图以及具体的实施方式对上述技术方案进行详细的说明。
实施例1
01、高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶的制备:
高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯1：
首先制备聚α-氰基丙烯酸正丁酯(P504)：将α-氰基丙烯酸丁酯单体放置于密闭容器中，于40～50℃条件下，放置45-50小时，单体形成透明的固态聚合物，将聚合物从容器中取出，于40～50℃老化10～15小时，得固态的α-氰基丙烯酸丁酯的聚合物。
然后称取制备好的聚α-氰基丙烯酸正丁酯固体6.38g浸泡于42.1gα-氰基丙烯酸正丁酯(504)中，持续震荡7天后形成高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯1，其配比为：13.16％，粘度为：92.3(pa.s)，备用。
02、抗癌医用胶的制备:
制备低粘度的抗癌医用胶：
称取0.5283g青蒿素晶体(纯度为：98％)溶解于4.21mlα-氰基丙烯酸正丁酯中，制得青蒿素含量为125mg/ml的α-氰基丙烯酸正丁酯(504)原液。再以α-氰基丙烯酸正辛酯(508)稀释至10mg/ml-50mg/ml,得到所需的抗癌医用胶，其青蒿素含量为：每1ml医用胶含10mg-50mg青蒿素，粘度约为：3.5-4.1(pa.s)。
实施例2
01、高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶的制备:
高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯2：
以聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)为增稠剂，其分子量为20万-80万，称取2.36g PMMA浸泡于76.89gα-氰基丙烯酸正丁酯(504)中，持续震荡10天，形成高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯2，PMMA含量为：3％，粘度为96.5(pa.s)，备用。
02、制备高粘度的抗癌医用胶：
高粘度抗癌医用胶1:
称取0.5283g青蒿素晶体(纯度为：98％)溶解于4.21ml上述备用的高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯1，制得青蒿素含量为125mg/ml的高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯(504)原液。
再以α-氰基丙烯酸正辛酯(508)稀释至10mg/ml-50mg/ml,得到高粘度抗癌医用胶1，其青蒿素含量为：每1ml医用胶含10mg-50mg青蒿素，粘度约为：5.9-29.3(pa.s)。
实施例3
01、高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶的制备:
高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯2：
以聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)为增稠剂，其分子量为20万-80万，称取2.36g PMMA浸泡于76.89gα-氰基丙烯酸正丁酯(504)中，持续震荡10天，形成高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯2，PMMA含量为：3％，粘度为96.5(pa.s)，备用。
02、抗癌医用胶的制备：
高粘度抗癌医用胶2：
称取0.8469g青蒿素晶体(纯度为：98％)溶解于8.48ml上述备用的高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯2，制得青蒿素含量为100mg/ml的高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯(504)原液。
再以α-氰基丙烯酸正辛酯(508)稀释至10mg/ml-50mg/ml,得到高粘度抗癌医用胶2，其青蒿素含量为：每1ml医用胶含10mg-50mg青蒿素，粘度约为：9.6-34.1(pa.s)。
各组分配比医用胶的材料性能如表1所示：
Figure BDA0002952799500000051
Figure BDA0002952799500000061
Figure BDA0002952799500000071
Figure BDA0002952799500000081
从表1可见，含青蒿素的医用胶具有较快的固化时间和良好的成膜性，包括拉伸强度在内的材料综合性能也较优。
抗癌医用胶的生物实验描述如下：
实验标准：《GB/T 16886.11 2011医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验》
实验简介：
通过对研究样品在8周龄的SD大鼠上进行“13周、39周周期皮下植入试验研究，观察研究样品在植入大鼠皮下13周和39周后皮下植入部位的病理变化和大鼠全身毒性作用，包括植入部位组织学评价、大鼠体重变化情况、脏器系数、血液临床数据分析以及全身关键器官的组织学检查，探索研究样品的生物风险，为临床试验提供可供参考的数据。
试验体系选用8周龄的经适应性观察符合要求的SD大鼠80只，分为4组，每组20只，雌雄各半，13周阴性对照组(A组)、13周试验组(B组)、39周阴性对照组(C组)、39周试验组(D组)，每组对照组分别在皮下a、b、c独立的三个点分别植入50uL、100uL、150uL的生理盐水，每组试验组每只动物分别在皮下a、b、c独立的三个点分别植入10uL、50uL、100uL的研究样品，封闭缝合后分别饲养13周和39周。试验中按计划每天进行动物常规临床观察，每周进行一次体重称量。按计划处死后，采集血液进行血液学检查、取植入部位和主要器官或组织包括脑(大脑、小脑、脑干)*、脊髓(颈段、胸段、腰段)、垂体、胸腺*、甲状腺(连甲状旁腺)、气管、食管、唾液腺、胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠、肝脏*、肾脏*、肾上腺*、脾脏*、胰腺、肺脏*、主动脉、心脏*、睾丸(雄)*、附睾(雄)*、前列腺(雄)、子宫(雌"、卵巢(雌)*、乳腺(雌)、坐骨神经、膀胱、肠系膜淋巴结、骨骼肌、坐骨神经、胸骨做组织固定。记录所观察到的大体病变，滴胶部位的组织变化。对所要求的组织器官(标*)称重并记录，成对的器官放在一起称量。组织固定后采取石蜡切片的方式进行组织学评价。
试验结果摘要如下：
1、临床观察：所有动物均按计划实施手术，术后正常恢复，观察期动物表现无异常，未观察到伤口感染或干扰性创伤现象。13周后取出包含植入样品及周围足够未受影响的组织60个，39周后取出包含植入样品及周围足够未受影
响的组织60个。
2、血液学检查：对所有动物都进行了腹主动脉采血，进行了血生化、血常规、
电解质、凝血分析等检查，未见与研究样品相关毒性作用
3、大体剖检：13周和39周所有动物脏器均未出现与样品相关的异常改变，植入部位皮下可见胞囊形成，呈扁平状,a位点和b位点13周触感无明显差异，触感偏软，不游离，c位点植入物形成的胞囊，13周时，触感偏硬，不游离，39周时，触感变软，不游离。
4、组织学检查：
对比13周和39周组动物的a、b、c三个位点的组织学观察情况，39周组动物a、b、c三个位点的纤维包裹囊内的多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞较13周减少，39周组动物植入位点的纤维囊腔内纤维穿插增多，提示样品植入皮下后随着时间增长逐渐被机体消化，13周和39周均未观察到样品碎片的迁移,提示样品在植入后被纤维包裹，未发生迁移。其他器官未发现有与样品相关的毒性病理变化，结合血液学数据和体重数据分析结果，提示本研究条件下，样品对SD大鼠无全身毒性作用。
综上所述，在本研究条件下，未发现样品对SD大鼠有全身毒性作用。样品植入39周后，各植入位点较13周组动物植入点内多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞减少，纤维囊外组织未见多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润，纤维囊腔内纤维穿插增多，样品被纤维穿插分割成样品小块，其他器官中未发现样品碎片的沉积，提示样品中的PMMA在样品消化过程中未发生迁移。
实验详情如下：
001实验名称
医用胶慢性全身毒性研究(皮下植入模型)
002研究目的
观察对SD大鼠皮下植入研究样品13周和39周后的植入位点组织学形态、大鼠临床检验数据、全身器官组织病理学结果。通过对比13周组和39周组的皮下植入点的组织学形态，研究白云医用胶植入后样品的长期存在及转归情况，观察局部反应及慢性全身毒性反应，为评价产品长期在体内应用安全性提供依据。
003试验体系
动物品系：Sprague-Dawley(SD)大鼠。
动物等级：SPF。
动物来源：广东省医学实验动物中心，动物生产许可证号：SCXK(粤)2013-0002。
动物性别：雌雄各半，雌性未产或无孕。
体重：雌性：179～208g,雄性215～259g
年龄：8周龄。
适应时间：5天。
动物数量：80只。
标记方法：苦味酸染色法。
试验体系的合理性：SD大鼠用于评价全身毒性试验已有很长的历史，大鼠被认为是该试验较成熟的动物模型。国际标准和国家标准均建议采用大鼠进行全身毒性试验的评价。
非不必要的重复试验：本次试验合同签署时，委托单位已确认本试验的进行不是对以前试验的不必要的重复。
004动物管理：
管理：实验动物保护符合ISO10993-2的要求，试验操作使用规范制定的标准操作规范。
饲料:广东省医学实验动物中心提供，每天足量供给大鼠生长维持颗粒饲料。垫料：广东省医学实验动物中心提供，每3～5天更换一次垫料。
饮水：通过水瓶充足供给的自来水(符合GB 5749-2006卫生标准)。
污染：饲料和饮水中的污染预计不会对试验结果有潜在的影响。
笼舍：动物分组饲养笼盒内。每笼的标牌标明试验作业号、动物数量、试验编号、性别、动物编号和试验开始日期。
环境：室温进行日常监控，室温控制在(20～26)℃范围。室内湿度进行日常监控，相对湿度控制在(40～70)％范围。光照采用自动定时计12小时光照12小时黑暗。
设施：获得国家实验室认可并符合CNAS-CL01规定的实验室，动物设施获得实验动物使用许可证号(SYXK(粤)2010-0160).
人员：相关试验人员是经过培训和具有资格。
动物选择：选择健康、未曾用于试验的动物。
005研究方法
5.1皮下植入后植入位点组织学检查
根据中华人民共和国国家标准《GB/T 16886.6-2015医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验》中推荐的试验体系，选用8周龄的经适应性观察符合要求的SD大鼠80只，分为4组，每组20只，雌雄各半，13周阴性对照组(A组)、13周试验组(B组)、39周阴性对照组(C组)、39周试验组(D组)，每组对照组分别在皮下a、b、c独立的三个点分别植入50uL、100uL、150uL的生理盐水，每组试验组每只动物分别在皮下a、b、c独立的三个点分别植入10pL、50uL、100uL的研究样品，封闭缝合后分别饲养13周和39周。处死后取植入部位连同周围正常组织一起进行组织学检查。
5.2皮下植入慢性全身毒性试验
本次试验中，根据《GB/T 16886.11医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验》中的试验体系，结合皮下植入试验对研究样品的全身毒性作用进行评价。术后动物进行常规术后护理，术后第一周每日用碘伏对伤口进行消毒。对动物进行日常观察，观察内容包括(详细参考表2):动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸和粪便性状等，动物皮肤、被毛、眼、黏膜的改变和呼吸系统、循环系统、神经系统、肢体活动、行为方式等变化发生的时间、程度和持续时间，对上述内容及时做好记录，发现死亡或濒死动物，及时解剖检查。观察期结束后，麻醉后采集血液进行血液学检查、大体剖检和病理学检查。
血液学检查：采集每只动物的血生化数据(丙氨酸氨基转换酶ALT、天门冬氨酸氨基转换酶AST、总蛋白TP、白蛋白ALB、总胆红素TBi l、碱性磷酸酶ALP、血糖G l u、尿素氮BUN、肌酎Cre、总胆固醇CHO、甘油三酯TG)、血常规数据(白细胞计数WBC、红细胞计数RBC、血红蛋白HGB、红细胞容积HCT、平均红细胞体积MCV、血'小板计数PLT、中性粒细胞Neut％、淋巴细胞Lymph％、单核细胞Mono％)以及凝血数据(凝血酶原时间PT)应用SPSS10.0软件进行组间均值t检验。
大体剖检：动物禁食不禁水过夜，计划安乐死动物麻醉前称重。取动物的脑(大脑、小脑、脑干)*、脊髓(颈段、胸段、腰段)、垂体、胸腺*、甲状腺(连甲状旁腺)、气管、食管、唾液腺、胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠、肝脏*、肾脏*、肾上腺*、脾脏*、胰腺、肺脏*、主动脉、心脏*、睾丸(雄)*、附睾(雄)*、前列腺(雄)、子宫(雌)*、卵巢(雌)*、乳腺(雌)、坐骨神经、膀胱、肠系膜淋巴结、骨骼肌、坐骨神经、胸骨、给药部位皮下组织。记录所观察到的大体病变，滴胶部位的组织变化。对所要求的组织器官(标*)称重并记录，成对的器官放在一起称量。发现死亡或濒死安乐死动物的组织器官不称重。计算脏器重量与动物体重的百分比(脏器系数)。
组织学检查：对所取的脏器组织使用10％中性福尔马林固定、石蜡包埋、切片、染色，并由具备资质的病理学家进行组织学诊断。
Figure BDA0002952799500000121
5.3白云医用胶植入后的发展
对研究样品植入大鼠皮下13周39周后的植入部位和植入样品的组织学检查进行对比，对比其纤维包裹程度以及样品残留情况，观察研究样品的降解发展。主要的观察指标为植入部位研究样品的组织学观察，观察其13周观察期和39周观察期结束后各自的研究样品组织学形态。
006结果评价
6.1皮下植入后植入位点组织学检查
样品A点：
在13周观察期结束后，植入位点处，样品周围有纤维包裹，包裹囊壁和囊腔内可见少量多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞分布，可见小血管形成，未见组织坏死和脂肪变性，囊腔内样品有纤维组织不完全穿插，纤维包裹外未发现样品碎片，纤维囊外组织未见多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润和其他病变。
39周观察期结束后，包裹囊壁和囊腔内可见极少量多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞分布，数量较13周组动物减少，可见小血管形成，未见组织坏死和脂肪变性，囊腔内样品有纤维组织完全穿插，纤维包裹外未发现样品碎片，纤维囊外组织未见多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润和其他病变。见图1-6。
样品B点：
在13周观察期结束后，植入位点处，样品周围有纤维包裹，包裹囊壁和囊腔内可见少量多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞分布，可见小血管形成，未见组织坏死和脂肪变性，囊腔内样品有纤维组织不完全穿插，纤维包裹外未发现样品碎片，纤维囊外组织未见多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润和其他病变。
39周观察期结束后，包裹囊壁和囊腔内可见极少量多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞分布，数量较13周组动物减少，可见小血管形成，未见组织坏死和脂肪变性，囊腔内样品有纤维组织完全穿插，纤维包裹外未发现样品碎片，纤维囊外组织未见多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润和其他病变。见图7-12。
样品C点：
在13周观察期结束后，植入位点处，样品周围有纤维包裹，包裹囊壁和囊腔内可见中量多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞分布，可见小血管形成，未见组织坏死和脂肪变性，囊腔内样品有纤维组织不完全穿插，纤维包裹外未发现样品碎片，纤维囊外组织未见多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润和其他病变。
39周观察期结束后，包裹囊壁和囊腔内可见少量多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞分布，数量较13周组动物减少，可见小血管形成，未见组织坏死和脂肪变性，囊腔内样品有纤维组织完全穿插，纤维包裹外未发现样品碎片，纤维囊外组织未见多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润和其他病变。见图13-18。
对比13周和39周组动物的a、b、c三个位点的病理学观察情况，39周组动物a、b、c三个位点的纤维包裹囊内的多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞对比13周的减少，纤维囊外组织未见多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润，39周组动物植入位点的纤维囊腔内纤维穿插增多，提示样品植入皮下后随着时间增长逐渐被机体消化，13周和39周均未观察到样品碎片的迁移，提示样品在植入后被纤维包裹，未发生迁移。其他器官未发现有与样品相关的毒性病理变化，结合血液学数据和体重数据分析结果，提示本研究条件下，样品对SD大鼠无全身毒性作用。
6.2慢性全身毒性反应结果评价
临床观察：试验期间，所有动物在整个试验过程中临床表现正常，未见明显异常表现；未见动物出现濒死或意外死亡，所有动物均按计划时间实施安乐死。体重：与同期同性别阴性对照组比较，试验组动物部分时期体重有统计学意义的差异，但均处于正常范围内，故认为无毒理学意义。体重统计情况见附录A。血液学指标：与同性别阴性对照组比较，试验组动物部分血液学参数有统计学意义的差异，但均处于正常范围内，故认为无毒理学意义。血液学指标统计数据见附录D。
血生化指标：与同性别阴性对照组比较，血生化指标检测结果未见有统计学意义的差异(P>0.05)。血生化指标统计数据见附录E。
大体剖检：13周和39周所有动物脏器均未出现与样品相关的异常改变，植入部位皮下可见胞囊形成，呈扁平状，a位点和b位点13周触感无明显差异，触感偏软，不游离，c位点植入物形成的胞囊，13周时，触感偏硬，不游离，39周时，触感变软，不游离。
脏器重量与脏器系数：与同性别阴性对照组比较，试验组动物脏器重量部分数据有统计学意义的差异，但均处于正常范围内，故认为无毒理学意义。脏器系数未见有统计学意义的差异(P>0.05)。脏器重量与脏器系数统计数据见附录B、附录C.
脏器组织学观察：未发现明显的与样品相关的病理学改变。试验组与对照组均可见少数散发的，动物自发的病变，故认为这些发现是偶发的，与样品不相关。
在本研究条件下，未发现样品对SD大鼠有全身毒性作用。
Figure BDA0002952799500000141
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Figure BDA0002952799500000171
Figure BDA0002952799500000172
以上结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种抗癌医用胶，其特征在于：由以下原料制备而成：
青蒿素、α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯；所述青蒿素、α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯的比例为任意比例；通过青蒿素的抗癌作用，起到肿瘤手术后切口止血封闭和防止肿瘤细胞切除残留作用。
2.根据权利要求1所述的抗癌医用胶，其特征在于：所述青蒿素溶解于所述α-氰基丙烯酸正丁酯，再与所述α-氰基丙烯酸正辛酯任意比例互溶。
3.根据权利要求1或2所述的抗癌医用胶，其特征在于：所述抗癌医用胶的粘度为：3.5-90pa.s；所述α-氰基丙烯酸正丁酯的含量低于总含量的50％。
4.根据权利要求3所述的抗癌医用胶，其特征在于：所述抗癌医用胶的粘度为：3.5-4.1pa.s、5.9-29.3pa.s或9.6-34.1pa.s；所述α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯的比例范围是：0.4ml：4.6ml-2ml：3ml。
5.一种如权利要求1-4中任一项所述的抗癌医用胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(S1)聚α-氰基丙烯酸正丁酯聚合物制备：将α-氰基丙烯酸丁酯单体放置于密闭容器中，于40～50℃条件下，放置45-50小时，单体形成透明的固态聚合物，将聚合物从容器中取出，于40～50℃老化10～15小时，得固态的α-氰基丙烯酸丁酯的聚合物；
(S2)高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯制备：称取制备好的聚α-氰基丙烯酸正丁酯固体浸泡于α-氰基丙烯酸正丁酯中，持续震荡5-12天后形成高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯；
(S3)α-氰基丙烯酸正丁酯原液制备：称取青蒿素晶体溶解于α-氰基丙烯酸正丁酯中，制得青蒿素含量为125mg/ml的α-氰基丙烯酸正丁酯原液；
(S4)抗癌医用胶的制备：以α-氰基丙烯酸正辛酯稀释α-氰基丙烯酸正丁酯原液至10mg/ml-50mg/ml,得到抗癌医用胶。
6.根据权利要求5所述的抗癌医用胶的制备方法，其特征在于：步骤(S3)中所述的青蒿素晶体的纯度为98％；步骤(S4)中所述的抗癌医用胶的青蒿素含量为每1ml抗癌医用胶含10mg-50mg青蒿素。
7.根据权利要求5所述的抗癌医用胶的制备方法，其特征在于：步骤(S2)中所述的高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯制备可以采用如下方式：
以聚甲基丙烯酸甲酯PMMA为增稠剂，其分子量为20万-80万，称取PMMA浸泡于α-氰基丙烯酸正丁酯中，持续震荡5-12天，形成高粘度α-氰基丙烯酸正丁酯。
8.根据权利要求7所述的抗癌医用胶的制备方法，其特征在于：所述PMMA含量为：3％。
9.一种如权利要求1-4中任一项所述的抗癌医用胶的应用，其特征在于：应用于肿瘤切除手术后伤口创面封闭和抗癌药物载体。
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