CN114748677B - 一种抗粘连的水凝胶粘合剂及制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医用高分子材料技术领域，公开了一种抗粘连的水凝胶粘合剂及制备方法、应用，该水凝胶粘合剂是由包括多糖与双醛化多糖及阳离子盐溶液在内的原料混合形成的凝胶。本发明通过对水凝胶粘合剂的细节组成、相应作用机制等进行改进，使得该水凝胶粘合剂一方面能够与组织形成粘附，另一方面又能够有效应对术后粘连，避免术后粘连。并且，由于其抗粘连特点，尤其可应用于制备创面敷料。

Description

一种抗粘连的水凝胶粘合剂及制备方法、应用
技术领域
本发明属于医用高分子材料技术领域，更具体地，涉及一种抗粘连的水凝胶粘合剂及制备方法、应用。
背景技术
术后粘连是几乎所有类型的腹部和骨盆手术最常见的问题，导致不良后果。据统计，1.2％的腹部小手术患者和3.6％的腹部大手术患者，因术后肠粘连而需要再次手术治疗，形成恶性循环，最后不得不进行肠排列。这不仅给患者造成了极大的痛苦，也给治疗带来极大的困难。预防粘连的目的是消灭或减少粘连发生的严重程度和范围，进而防止由粘连引发的并发症。目前预防粘连的方法有改进外科手术技术，药物治疗以及采用隔离物。改进外科手术技术是尽可能选择创伤小的外科手段，提倡微创手术，尽可能减少对组织的刺激和损伤，减少异物进入体内，避免感染，尽量缩短手术时间，严密止血，缩短术后肠蠕动减弱时间，尽早进行活动。药物治疗则是使用抗感染药物来减少粘连。目前已有多种可降解的高分子材料制成的薄膜用于预防术后粘连，其中既包括天然高分子材料，也包括合成的高聚物。药理学治疗和物理屏障装置是解决术后粘连的两种主要方法，但只能在一定程度上减轻或减少粘连。迫切需要一种可靠的、简易的、普适的方法来防止术后粘连并显着改善临床结果，但是，当前技术尚无法满足这一要求。
中国专利申请CN201610115844.X公开了“一种丝瓜络抗粘连创面敷料的制备方法”，该发明以丝瓜植物纤维为基体材料，通过共轭反应接枝多聚糖分子，提高了天然植物纤维创面敷料的组织防粘连性能，实现了对皮肤创口的有效保护。丝瓜络抗粘连创面敷料可直接敷于创面伤口，具有极佳的吸附效果，尤其适用于烧伤、脓病、伤口引流及溃疡等皮肤疾病。但该现有技术由于其结构的特性，多为已经成形的片状敷料，只适用于创面较大且形状较规则的伤口，并不适用于现在临床上广泛使用的微创手术，以及并不适用于形状不规则的伤口。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种抗粘连的水凝胶粘合剂及制备方法、应用，其中通过对水凝胶粘合剂的细节组成、相应作用机制等进行改进，使得该水凝胶粘合剂一方面能够与伤口创面的组织形成较弱的粘附，另一方面由于本材料具有较多的水分(水凝胶材料的水分大于50wt％)，蛋白质等物质无法在本材料表面定植，进而能够有效应对伤口创面与周围组织形成的粘连，避免术后粘连。并且，由于其抗粘连特点，尤其可应用于制备创面敷料及抗粘连胶。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种抗粘连的水凝胶粘合剂，其特征在于，该水凝胶粘合剂是由包括非醛基化多糖、双醛化多糖及阳离子盐溶液在内的原料混合形成的凝胶。
作为本发明的进一步优选，所述非醛基化多糖选自海藻酸钠、透明质酸、葡聚糖、瓜尔胶、明胶、京尼平；
所述双醛化多糖选自氧化海藻酸钠、氧化透明质酸、氧化葡聚糖、氧化瓜尔胶、氧化明胶、氧化京尼平；
阳离子选自钙离子、亚铁离子。
作为本发明的进一步优选，所述非醛基化多糖为海藻酸钠，所述双醛化多糖为氧化海藻酸钠，阳离子为钙离子或亚铁离子；
该抗粘连的水凝胶粘合剂中包括质量比为(0.300-1.900)：(0.950-13.000)：(0.003-4.700)的海藻酸钠、氧化海藻酸钠与阳离子盐。
作为本发明的进一步优选，所述双醛化多糖是通过以下方法合成得到的：
将非醛基化多糖溶解于去离子水中得到浓度为1～4wt％的非醛基化多糖溶液，然后加入高碘酸钠避光反应0.5-24h，加入聚乙二醇反应0.5-2h，得到双醛化多糖溶液；然后去离子水透析1-3天，干燥后即可得到双醛化多糖。
作为本发明的进一步优选，所述双醛化多糖为氧化海藻酸钠，是通过以下方法合成得到的：
在10℃～25℃的温度条件下，将海藻酸钠溶解于去离子水中，得到海藻酸钠浓度为1～4wt％的海藻酸钠溶液，然后向其中加入高碘酸钠，该高碘酸钠的用量与所述海藻酸钠的质量比为0.8-2，接着避光反应0.5-24h，然后加入聚乙二醇反应0.5-2h，该聚乙二醇的用量为与所述高碘酸钠质量比为1-2；然后在去离子水中透析1-3天，干燥后即可得到氧化海藻酸钠；
优选的，所述氧化海藻酸钠还经过研磨处理，最终得到氧化海藻酸钠粉末。
按照本发明的另一方面，本发明提供了一种抗粘连的水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于，该方法是将双醛化多糖、非醛基化多糖和阳离子盐溶液混合，由此得到水凝胶，该水凝胶即抗粘连的水凝胶粘合剂。
作为本发明的进一步优选，所述双醛化多糖为氧化海藻酸；
所述制备方法是在10℃～25℃的温度条件下，先分别将氧化海藻酸钠溶解于去离子水中得到氧化海藻酸钠浓度为2-20wt％的氧化海藻酸钠溶液，将海藻酸钠溶解于去离子水中得到海藻酸钠浓度为1-4wt％的海藻酸钠溶液，将阳离子盐溶解于去离子水中得到阳离子盐浓度为1-10wt％的阳离子盐溶液；然后，将所述氧化海藻酸溶液、所述海藻酸钠溶液、所述阳离子盐溶液三者按海藻酸钠溶液与氧化海藻酸溶液的质量比为0.5-10，海藻酸钠溶液与阳离子盐溶液的质量比为1-100，进行混合，由此得到的水凝胶即为抗粘连的水凝胶粘合剂；
优选的，所述阳离子盐为氯化钙、硫酸钙、氯化亚铁或硫酸亚铁。
按照本发明的又一方面，本发明提供了上述抗粘连的水凝胶粘合剂在制备创面敷料或术后敷贴中的应用。
作为本发明的进一步优选，所述创面敷料具体为肠道、肝脏或盆腔的创面敷料。
通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，能够取得以下有益效果：
本发明提供的可注射的抗粘连水凝胶粘合剂综合了各原料的优良功能及生物活性，可与伤口组织形成较弱的粘附，为细胞提供生长、增殖及分化的理想微环境。本发明中的水凝胶粘合剂中，Ca2+离子、Fe2+离子这些金属阳离子与多糖以配位键相连接生成稳定的螯合物，通过非醛基化多糖、双醛化多糖与阳离子三者的整体配合作用，使得蛋白质等成分较难在该水凝胶上定植，从而能够有效防止术后粘连。
该可注射的抗粘连水凝胶粘合剂，为凝胶状，对创面位置与形状无特殊要求，且操作简单。本发明中的抗粘连的水凝胶粘合剂呈胶水状，可通过注射器注射使用，也可通过药匙直接取用。
综上，本发明中的水凝胶粘合剂，能够有效应对术后粘连，尤其可应用于制备创面敷料。
附图说明
图1是本发明中可注射的抗粘连水凝胶粘合剂的实物图。
图2是本发明中可注射的抗粘连水凝胶粘合剂的FTIR结果。
图3是本发明中可注射的抗粘连水凝胶粘合剂与猪皮的实验结果，从左到右依次为将本发明中可注射的抗粘连水凝胶粘合剂喷洒于猪皮上，过了2小时后利用镊子取下本可注射的抗粘连水凝胶发现猪皮上无残留。
图4是本发明中可注射的抗粘连水凝胶粘合剂的动物实验结果(白色圆形区域内即为添加了本发明抗粘连水凝胶的区域)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
总的来说，本发明中可注射的抗粘连水凝胶粘合剂，是由多糖(即，非醛基化多糖)与双醛化多糖及阳离子盐溶液组成的凝胶。
具体地，多糖可以为海藻酸钠，双醛化多糖可以为双醛化海藻酸钠，阳离子可以为钙离子或亚铁离子，相应得到的可注射的抗粘连水凝胶粘合剂可以作为止血胶水使用。
以双醛化多糖为氧化海藻酸钠、多糖为海藻酸钠、阳离子为钙离子为例，可注射的抗粘连水凝胶粘合剂的合成方法可以如下：
常温下(当然也可以在10-25℃温度下)，先分别将氧化海藻酸钠溶解于去离子水中得到氧化海藻酸钠浓度为2-20wt％的氧化海藻酸钠溶液，将海藻酸钠溶解于去离子水中得到海藻酸钠浓度为1-4wt％的海藻酸钠溶液，将钙盐溶解于去离子水中得到钙盐浓度为1-10wt％的钙盐溶液；然后，将所述氧化海藻酸溶液、所述海藻酸钠溶液、所述钙盐溶液三者按海藻酸钠溶液与氧化海藻酸溶液的质量比为0.5-10，海藻酸钠溶液与钙盐溶液的质量比为1-100，进行混合。
其中，氧化海藻酸钠可以按如下方法进行合成：
常温下(当然也可以在10-25℃温度下)，将1-4g的海藻酸钠粉末溶解在100ml去离子水中，过夜，加入所述海藻酸钠的质量比为0.8-2的高碘酸钠，接着避光反应0.5-24h，然后加入聚乙二醇反应0.5-2h，该聚乙二醇的用量为与所述高碘酸钠质量比为1-2；然后在去离子水中透析1-3天，干燥，再研磨得到氧化海藻酸钠粉末。
以下为具体实施例：
实施例1
(1)常温下(当然，也可以在10～25℃的其它温度条件下)，在4wt％的海藻酸钠溶液中，加入高碘酸钠，避光反应12h；然后加入聚乙二醇反应2h，然后在去离子水中透析，接着干燥，再研磨即可得到醛基封端的海藻酸钠粉末，即氧化海藻酸钠。
(2)将20g氧化海藻酸钠溶解于80g水中，得到氧化海藻酸钠溶液。(3)将4g海藻酸钠溶解于96g水中，得到海藻酸钠溶液。
(4)将氯化钙溶于去离子水中，得到氯化钙浓度为10wt％的阳离子盐溶液。再将海藻酸钠溶液、氧化海藻酸钠溶液和阳离子盐溶液，按海藻酸钠溶液：氧化海藻酸钠溶液质量比为10:1，海藻酸钠溶液：阳离子盐溶液质量比为1:1进行混合，得到可注射的抗粘连水凝胶。相应得到的可注射的抗粘连水凝胶中，海藻酸钠、氧化海藻酸钠、阳离子盐三者的质量比为1.9:0.95:4.7。
实施例2
(1)常温下，在4wt％的海藻酸钠溶液中，加入高碘酸钠，避光反应12h；然后加入聚乙二醇反应2h，然后在去离子水中透析，接着干燥，再研磨即可得到醛基封端的海藻酸钠粉末。
(2)将20g氧化海藻酸钠溶解于80g水中，得到氧化海藻酸钠溶液。(3)将1g海藻酸钠溶解于99g水中，得到海藻酸钠溶液。
(4)将氯化钙溶于去离子水中，得到氯化钙浓度为1wt％的阳离子盐溶液。再将海藻酸钠溶液、氧化海藻酸钠溶液和阳离子盐溶液，按海藻酸钠溶液：氧化海藻酸钠溶液质量比为1:2，海藻酸钠溶液：阳离子盐溶液质量比为100:1进行混合，得到可注射的抗粘连水凝胶。相应得到的可注射的抗粘连水凝胶中，海藻酸钠、氧化海藻酸钠、阳离子盐三者的质量比为0.33:13:0.003。
实施例3
(1)常温下，在4wt％的海藻酸钠溶液中，加入高碘酸钠，避光反应12h；然后加入聚乙二醇反应2h，然后在去离子水中透析，接着干燥，再研磨即可得到醛基封端的海藻酸钠粉末。
(2)将20g氧化海藻酸钠溶解于80g水中，得到氧化海藻酸钠溶液。(3)将1g海藻酸钠溶解于99g水中，得到海藻酸钠溶液。
(4)将氯化钙溶于去离子水中，得到氯化钙浓度为1wt％的阳离子盐溶液。再将海藻酸钠溶液、氧化海藻酸钠溶液和阳离子盐溶液，按海藻酸钠溶液：氧化海藻酸钠溶液质量比为1:1，海藻酸钠溶液：阳离子盐溶液质量比为100:1进行混合，得到可注射的抗粘连水凝胶。相应得到的可注射的抗粘连水凝胶中，海藻酸钠、氧化海藻酸钠、阳离子盐三者的质量比为0.49:9.95:0.0047。
实施例4
(1)常温下，在4wt％的海藻酸钠溶液中，加入高碘酸钠，避光反应12h；然后加入聚乙二醇反应2h，然后在去离子水中透析，接着干燥，再研磨即可得到醛基封端的海藻酸钠粉末，即氧化海藻酸钠。
(2)将20g氧化海藻酸钠溶解于80g水中，得到氧化海藻酸钠溶液。(3)将4g海藻酸钠溶解于96g水中，得到海藻酸钠溶液。
(4)将氯化亚铁溶于去离子水中，得到氯化亚铁浓度为10wt％的阳离子盐溶液。再将海藻酸钠溶液、氧化海藻酸钠溶液和阳离子盐溶液，按海藻酸钠溶液：氧化海藻酸钠溶液质量比为10:1，海藻酸钠溶液：阳离子盐溶液质量比为1:1进行混合，得到可注射的抗粘连水凝胶。相应得到的可注射的抗粘连水凝胶中，海藻酸钠、氧化海藻酸钠、阳离子盐三者的质量比为1.9:0.95:4.7。
实施例5
(1)常温下，在4wt％的海藻酸钠溶液中，加入高碘酸钠，避光反应12h；然后加入聚乙二醇反应2h，然后在去离子水中透析，接着干燥，再研磨即可得到醛基封端的海藻酸钠粉末。
(2)将20g氧化海藻酸钠溶解于80g水中，得到氧化海藻酸钠溶液。
(3)将1g海藻酸钠溶解于99g水中，得到海藻酸钠溶液。
(4)将氯化亚铁溶于去离子水中，得到氯化亚铁浓度为1wt％的阳离子盐溶液。再将海藻酸钠溶液、氧化海藻酸钠溶液和阳离子盐溶液，按海藻酸钠溶液：氧化海藻酸钠溶液质量比为1:2，海藻酸钠溶液：阳离子盐溶液质量比为100:1进行混合，得到可注射的抗粘连水凝胶。相应得到的可注射的抗粘连水凝胶中，海藻酸钠、氧化海藻酸钠、阳离子盐三者的质量比为0.33:13:0.003。
实施例6
(1)常温下，在4wt％的海藻酸钠溶液中，加入高碘酸钠，避光反应12h；然后加入聚乙二醇反应2h，然后在去离子水中透析，接着干燥，再研磨即可得到醛基封端的海藻酸钠粉末。
(2)将20g氧化海藻酸钠溶解于80g水中，得到氧化海藻酸钠溶液。
(3)将1g海藻酸钠溶解于99g水中，得到海藻酸钠溶液。
(4)将氯化亚铁溶于去离子水中，得到氯化亚铁浓度为1wt％的阳离子盐溶液。再将海藻酸钠溶液、氧化海藻酸钠溶液和阳离子盐溶液，按海藻酸钠溶液：氧化海藻酸钠溶液质量比为1:1，海藻酸钠溶液：阳离子盐溶液质量比为100:1进行混合，得到可注射的抗粘连水凝胶。相应得到的可注射的抗粘连水凝胶中，海藻酸钠、氧化海藻酸钠、阳离子盐三者的质量比为0.49:9.95:0.0047。
性能测试：
将实施例3制得的水凝胶粘合剂进行FTIR检测，结果如图2所示，可以看出在1700cm-1处有吸收峰，表明该粘合剂中含有醛基，即含有氧化海藻酸钠成分。
将实施例2制得的水凝胶粘合剂进行猪皮贴敷实验，结果如图3所示，可以看出在2h贴敷后，本发明可注射抗粘连水凝胶粘合剂并没有在猪皮上残留。将实施例1制得的水凝胶粘合剂进行动物实验，具体是将大鼠肝脏进行切割1cm长度的伤口，经止血后，将该抗粘连水凝胶粘合剂涂覆于伤口处，在14天后，大鼠状态良好，打开腹腔观察伤口，结果如图4所示，可以看出伤口处无粘连，并且材料已完全降解，说明蛋白质等成分并未在本抗粘连水凝胶上定植进而形成腹腔内粘连，证明了本抗粘连水凝胶可有效防止术后粘连。
实施例4,5,6与图2、3、4中展示的实施例，除了阳离子成分不同之外，在与生物组织作用时具有类似的抗粘连效果。
上述实施例仅为示例，例如钙离子盐除了氯化钙外，也可以采用其他钙盐，如硫酸盐等；亚铁离子盐同理；除了海藻酸钠外，还可以采用其他可醛基化的多糖，如明胶、透明质酸、京尼平、瓜尔胶等，它们均为聚阴离子型高分子多糖聚合物，可制备成高含水量的水凝胶，并具有良好的生物可降解性与生物相容性，与海藻酸钠具有类似的效果。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种抗粘连的水凝胶粘合剂，其特征在于，该水凝胶粘合剂是由包括非醛基化多糖、双醛化多糖及阳离子盐溶液在内的原料混合形成的凝胶；
其中，所述非醛基化多糖为海藻酸钠，所述双醛化多糖为氧化海藻酸钠，阳离子为钙离子或亚铁离子；
该抗粘连的水凝胶粘合剂中包括质量比为(0.300-1.900)：(0.950-13.000)：(0.003-4.700)的海藻酸钠、氧化海藻酸钠与阳离子盐；
所述双醛化多糖是通过以下方法合成得到的：
将非醛基化多糖溶解于去离子水中得到浓度为1～4wt％的非醛基化多糖溶液，然后加入高碘酸钠避光反应0.5-24h，加入聚乙二醇反应0.5-2h，得到双醛化多糖溶液；然后去离子水透析1-3天，干燥后即可得到双醛化多糖。
2.如权利要求1所述抗粘连的水凝胶粘合剂，其特征在于，所述双醛化多糖为氧化海藻酸钠，是通过以下方法合成得到的：
在10℃～25℃的温度条件下，将海藻酸钠溶解于去离子水中，得到海藻酸钠浓度为1～4wt％的海藻酸钠溶液，然后向其中加入高碘酸钠，该高碘酸钠的用量与所述海藻酸钠的质量比为0.8-2，接着避光反应0.5-24h，然后加入聚乙二醇反应0.5-2h，该聚乙二醇的用量为与所述高碘酸钠质量比为1-2；然后在去离子水中透析1-3天，干燥后即可得到氧化海藻酸钠。
3.如权利要求2所述抗粘连的水凝胶粘合剂，其特征在于，所述氧化海藻酸钠还经过研磨处理，最终得到氧化海藻酸钠粉末。
4.如权利要求1－3任意一项所述抗粘连的水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于，该方法是将双醛化多糖、非醛基化多糖和阳离子盐溶液混合，由此得到水凝胶，该水凝胶即抗粘连的水凝胶粘合剂。
5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述双醛化多糖为氧化海藻酸；
所述制备方法是在10℃～25℃的温度条件下，先分别将氧化海藻酸钠溶解于去离子水中得到氧化海藻酸钠浓度为2-20wt％的氧化海藻酸钠溶液，将海藻酸钠溶解于去离子水中得到海藻酸钠浓度为1-4wt％的海藻酸钠溶液，将阳离子盐溶解于去离子水中得到阳离子盐浓度为1-10wt％的阳离子盐溶液；然后，将所述氧化海藻酸溶液、所述海藻酸钠溶液、所述阳离子盐溶液三者按海藻酸钠溶液与氧化海藻酸溶液的质量比为0.5-10，海藻酸钠溶液与阳离子盐溶液的质量比为1-100，进行混合，由此得到的水凝胶即为抗粘连的水凝胶粘合剂。
6.如权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述阳离子盐为氯化钙、硫酸钙、氯化亚铁或硫酸亚铁。
7.如权利要求1－3任意一项所述抗粘连的水凝胶粘合剂在制备创面敷料或术后敷贴中的应用。
8.如权利要求7所述应用，其特征在于，所述创面敷料具体为肠道、肝脏或盆腔的创面敷料。
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