CN112218641A - O-糖苷基类黄酮的组成物 - Google Patents

O-糖苷基类黄酮的组成物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种组成物，所述组成物含有L‑精胺酸及式(I)所示的糖苷基化合物，其中R为由单糖、双糖或包括三至五个单糖的寡糖形成的部分；且该组成物以1:1.6至1:3.0的摩尔比含有该糖苷基化合物及L‑精胺酸。本发明还提供了一种用于制备所述组成物的方法，以及由该方法制备的组成物。

Description

O-糖苷基类黄酮的组成物
技术领域
本发明涉及O-糖苷基类黄酮的组成物。
背景技术
在自然界中含量丰富的类黄酮为一类具有可变酚类结构的植物次级代谢物。由于其抗氧化、抗发炎及抗致癌特性，天然类黄酮在包括医药、医疗、化妆及营养食品行业的各种领域中吸引了大量注意力。
某些O-糖苷基类黄酮(例如，异槲皮苷及芸香苷)展现明显的抗氧化效果，由此使得其成为食物及医疗保健产品的重要添加剂。然而，此种糖苷基类黄酮具有显著问题，即低水溶性，其大大地限制了此种糖苷基类黄酮的用途。举例而言，当用于医药行业中时，具有低水溶性的类黄酮通常展现不良药代动力学及治疗效果。
迄今为止，两种传统方法(亦即侵入性及非侵入性)已用于试图改良糖苷基类黄酮的水溶性。侵入性方法包括糖苷基类黄酮结构的化学或酶促修饰。参见例如Emura等人，美国专利申请案2012/0083460；Hijiya等人，日本专利申请案2926411；及Chabrier等人，美国专利2,646,428。非侵入性方法包括盐或共晶多晶型物的形成及包合方法。参见例如Plungian等人，美国专利2,451,772；Zaworotko等人，美国专利申请案2010/0204204；及Emura等人，国际申请案2010/110328。侵入性方法生成不呈天然形式的糖苷基类黄酮的非所要类似物。在另一方面，非侵入性方法提供的糖苷基类黄酮的修饰形式通常不稳定。
需要研发用于制造具有经改良水溶性且不具有上文所描述的缺点的糖苷基类黄酮的组成物的新方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种制备含有L-精胺酸及式(I)所示的糖苷基化合物的组成物的方法：
Figure BDA0002739501210000021
其中R为由单糖、双糖或包括三至五个单糖的寡糖形成的部分。
该方法包括以下步骤：将糖苷基化合物与L-精胺酸的水性溶液混合以形成混合物，其中糖苷基化合物及L-精胺酸以1:1.6至1:3.0的摩尔比存在；在90℃或更低的温度下搅动混合物。
通常，糖苷基化合物为异槲皮苷或芸香苷。组成物较佳以1:1.8至1:3.0(例如，1:1.8至1:2.8)的摩尔比含有糖苷基化合物及L-精胺酸。
较佳的为，混合物以5w/v％或更高(例如，10w/v％或更高、20w/v％或更高及50w/v％或更高)的总浓度含有糖苷基化合物及L-精胺酸。L-精胺酸的水性溶液一般以2-10w/v％(例如，2-4w/v％、4-6w/v％及6-10w/v％)的浓度含有L-精胺酸。
应注意，混合步骤可通过将L-精胺酸的水性溶液添加至糖苷基化合物的有机溶液中(例如，乙醇溶液中)来执行。搅动步骤可在60-90℃(例如，60-80℃及70-90℃)下执行。
本发明还提供了一种含有以上L-精胺酸及式(I)所示糖苷基化合物的组成物，其中所述组成物通过包括以下步骤的方法来制备：将糖苷基化合物添加至L-精胺酸的水性溶液中以形成混合物，其中糖苷基化合物及L-精胺酸以1:1.6至1:3.0的摩尔比存在；在90℃或更低的温度下搅动混合物。
本发明还提供了一种含有L-精胺酸及式(I)所示糖苷基化合物的组成物：
Figure BDA0002739501210000022
Figure BDA0002739501210000031
在此式中，R为由单糖、双糖或包括三至五个单糖的寡糖形成的部分。
本发明所述的组成物以1:1.6至1:3.0的摩尔比含有糖苷基化合物及L-精胺酸。
值得注意地，上文所描述的组成物可进一步含有水溶性抗氧化剂、水溶性维生素或其组合。水溶性抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸。水溶性维生素的实例包括但不限于维生素B1、维生素B3及维生素B9。
本发明的细节阐述于以下实施方式中。本发明的其他特征、目标及优点将根据若干实施例的详细描述且亦根据随附申请专利范围显而易见。
具体实施方式
较佳实施例的详细说明
本文中首先详细揭露的为以上发明内容章节中描绘的含有L-精胺酸及式(I)所示糖苷基化合物的组成物。
再重申，在式(I)中，R为由单糖、双糖或包括三至五个单糖的寡糖形成的部分。单糖的实例包括但不限于葡萄糖、果糖及半乳糖。双糖的实例包括但不限于芸香糖、蔗糖、乳糖及麦芽糖。
在一个实施例中，组成物含有糖苷基化合物，该糖苷基化合物具有由单糖(例如，葡萄糖)或双糖(例如，芸香糖)形成的R部分。例示性糖苷基化合物为异槲皮苷或芸香苷。
重要地，组成物以1:1.6至1:3.0、较佳地1:1.8至1:3.0，且更佳地1:1.8至1:2.8的摩尔比含有糖苷基化合物及L-精胺酸。
在组成物中，糖苷基化合物通常以10wt％或更高(例如，20wt％或更高、30wt％或更高及50wt％或更高)的含量存在。糖苷基化合物可呈水合形式或无水形式。类似地，L-精胺酸亦可呈水合形式或无水形式。
呈固体形式或水性形式的组成物可呈用于医药、医疗或化妆用途的不同调配物形式。
在一个实施例中，组成物呈选自以下之一的口服调配物形式：液体、胶囊、锭剂、丸剂及凝胶。例示性组成物呈各自由肠溶包衣形成的胶囊或锭剂形式。组成物可进一步含有医药活性剂或医药学上可接受的赋形剂或其组合。此实施例包括作为医药药物、膳食补充品、天然健康产品、化妆品、食品或饮料的组成物。
在另一实施例中，组成物呈选自以下之一的局部调配物形式：溶液、擦剂、洗剂、乳膏剂、软膏、浆料、凝胶及乳胶剂。组成物可进一步含有医药活性剂或局部可接受的赋形剂或其组合。此实施例包括作为化妆品、皮肤护理产品或医药药物的组成物。
在口服调配物或局部调配物中，上文所描述的组成物可进一步含有水溶性抗氧化剂、水溶性维生素或其组合。水溶性抗氧化剂较佳地为抗坏血酸(亦即，维生素C)或其结构上紧密的类似物，例如去氢抗坏血酸。水溶性维生素较佳地为维生素B1(亦即，硫胺)、维生素B3(亦即，菸硷酸)或维生素B9(亦即，叶酸)。
本发明进一步涵盖的是一种制备含有L-精胺酸及式(I)所示糖苷基化合物的组成物的方法：
Figure BDA0002739501210000041
其中R为由单糖、双糖或包括三至五个单糖的寡糖形成的部分。
同样，该方法包括步骤(i)将糖苷基化合物与L-精胺酸的水性溶液混合以形成混合物，其中糖苷基化合物及L-精胺酸以1:1.6至1:3.0的摩尔比存在；及步骤(ii)在90℃或更低的温度下搅动混合物。
在此方法中，糖苷基化合物较佳地为异槲皮苷或芸香苷。组成物可以1:1.8至1:3.0、较佳地1:1.8至1:2.8的摩尔比含有糖苷基化合物及L-精胺酸。
重要的是，混合物以5w/v％或更高(例如，10w/v％或更高、20w/v％或更高及50w/v％或更高)的总浓度含有糖苷基化合物及L-精胺酸。术语“总浓度”是指在由此形成的混合物中糖苷基化合物与L-精胺酸组合的浓度。
L-精胺酸的水性溶液一般以2-10w/v％(例如，2-4w/v％、4-6w/v％及6-10w/v％)的浓度含有L-精胺酸。
用于此方法的材料，例如芸香苷、异槲皮苷及L-精胺酸，可以无水形式或水合形式(例如，单水合、二水合或三水合形式)存在。当材料以水合形式使用时，呈水合形式的水包含在其分子量中以供计算。
为形成用于制备本发明的组成物的混合物，可以固体形式将糖苷基化合物添加至L-精胺酸的水性溶液中。替代地，可将L-精胺酸的水性溶液添加至糖苷基化合物的适合有机溶剂的溶液中。适合有机溶剂较佳地为水混溶性有机溶剂，例如乙醇。
在60-90℃(例如，60-80℃及70-90℃)下搅动由此获得的混合物直至糖苷基化合物完全溶解以形成均质溶液。使所得溶液在低于60℃的温度(例如，室温或25℃)下保持某一时段，例如12-36小时。
出乎意料地，通过上文所描述的方法制备的组成物展现式(I)所示的糖苷基化合物的水溶性比不含L-精胺酸的组成物的水溶性高至少300倍。相比之下，通过熟知方法制备的组成物通常展现糖苷基化合物的水溶性比不含L-精胺酸的组成物的水溶性高2-40倍。
由于水溶性的显著增强，本发明的组成物可具有优良的药物动力学概况，例如口服及皮肤吸收率，由此使得其适用于医药、医疗或化妆用途。
在本文中，将水溶性测定为在室温下保持静置24小时之后，式(I)所示糖苷基化合物(例如，芸香苷及异槲皮苷)在水性溶液中的可溶浓度(％)。用于测定水溶性的方案描述于下文实例5中。
制备方法证实若干优点，包括但不限于：(i)由此获得的组成物可易于在酸性条件(例如，pH<2.0)下释放呈其天然形式的糖苷基化合物；(ii)该方法可实际上按比例扩大以用于大规模制造；及(iii)其提供可仅在水中执行的环境友好方法。
无需进一步详细描述，熟习此项技术者可基于上文描述最大程度地利用本发明。因此，以下实例应理解为仅为例示性的且无论如何不以任何方式限制本揭露内容的其余部分。本文中所引用的公开案均以全文引用的方式并入。
实例1：在水中制备芸香苷/L-精胺酸组成物
如下在水中制备含有芸香苷及L-精胺酸的组成物。
将芸香苷三水合物(60g，90.4mmol)添加至含有L-精胺酸(45g，258.6mmol)的3L水性溶液中且在60℃下通过搅动完全溶解。所得溶液中的水在真空中蒸发以留下黏稠油状物，随后在60℃下真空干燥8小时以得到呈黄橙色固体状的组成物(103.8g)。
实例2：在水中制备异槲皮苷/L-精胺酸组成物
如下在水中制备含有异槲皮苷及L-精胺酸的组成物。
将异槲皮苷单水合物(4.73g，9.8mmol)添加至含有L-精胺酸(3.75g，21.5mmol)的50mL水性溶液中且在80℃下通过搅动完全溶解。所得溶液中的水在真空中蒸发以留下黏稠油状物，随后在60℃下真空干燥8小时以得到呈黄橙色固体状的组成物(8.38g)。
实例3：在水性乙醇中制备芸香苷/L-精胺酸组成物
如下在水性乙醇中制备含有芸香苷及L-精胺酸的组成物。
在回流下将芸香苷三水合物(2.0g，3mmol)完全溶解于乙醇(50ml)中。将L-精胺酸(1.6g，9mmol)的水性溶液添加至乙醇溶液中，随后在70℃下搅动1小时。所得溶液的溶剂经蒸发留下固体，该固体进一步在60℃下在真空中干燥以得到呈深黄色粉末状的组成物(3.1g)。
实例4：在水性乙醇中制备异槲皮苷/L-精胺酸组成物
如下在水性乙醇中制备含有异槲皮苷及L-精胺酸的组成物。
将异槲皮苷单水合物(1.2g，2.5mmol)于20mL乙醇中的溶液与L-精胺酸(1.3g，7.5mmol)的水性溶液(30mL)混合。在70℃下搅动所得溶液1小时，随后蒸发溶剂以留下固体，该固体进一步在60℃下在真空中干燥以得到呈黄橙色粉末状的组成物(2.2g)。
实例5：芸香苷的水溶性
如下进行研究以评估来自以各种摩尔比含有芸香苷及L-精胺酸的组成物的芸香苷的水溶性。
将芸香苷三水合物添加至呈三种不同浓度(2.5、5.0及7.1w/v％)的L-精胺酸的水性溶液中。针对呈三种浓度中的每一种的L-精胺酸的水性溶液制备呈各种摩尔比的芸香苷及L-精胺酸的混合物。在80-90℃下将各混合物加热2小时。所得溶液随后在室温下保持静置24小时。在10000rpm下离心各水性溶液的等分试样且对各上清液进行HPLC分析以量测芸香苷浓度。结果概述于下表1-3中。
表1：与2.5w/v％L-精胺酸呈各种摩尔比的芸香苷的可溶性
Figure BDA0002739501210000071
a使用蒸馏水(n表示蒸馏水的pH值)。
b使用磷酸盐-缓冲盐水。
表2：与5.0w/v％L-精胺酸呈各种摩尔比的芸香苷的可溶性
Figure BDA0002739501210000081
a使用蒸馏水(n表示蒸馏水的pH值)。
b使用磷酸盐-缓冲盐水。
表3：与7.1w/v％L-精胺酸呈各种摩尔比的芸香苷的可溶性
Figure BDA0002739501210000082
Figure BDA0002739501210000091
a使用蒸馏水(n表示蒸馏水的pH值)。
b使用磷酸盐-缓冲盐水。
展示于表1-3中的结果显示，当使用浓度为2.5、5.0及7.1w/v％的L-精胺酸的水性溶液时，对于以1:1.8至1:2.8的摩尔比含有芸香苷及L-精胺酸的组成物，芸香苷的水溶性大大地改良。
实例6：异槲皮苷的水溶性
如下进行研究以评估来自以各种摩尔比含有异槲皮苷及L-精胺酸的组成物的异槲皮苷(IQC)的水溶性。
将异槲皮苷单水合物添加至呈三种不同浓度(2.5、5.0及7.1w/v％)的L-精胺酸的水性溶液中。针对呈三种浓度中的每一种的L-精胺酸的水性溶液制备呈各种摩尔比的异槲皮苷及L-精胺酸的混合物。在80-90℃下将各混合物加热2小时。所得溶液随后在室温下保持静置24小时。在10000rpm下离心各水性溶液的等分试样且对各上清液进行HPLC分析以量测异槲皮苷浓度。结果概述于下表4-6中。
表4：与2.5w/v％L-精胺酸呈各种摩尔比的异槲皮苷的可溶性
Figure BDA0002739501210000092
Figure BDA0002739501210000101
a使用蒸馏水(n表示蒸馏水的pH值)。
b使用磷酸盐-缓冲盐水。
表5：与5.0w/v％L-精胺酸呈各种摩尔比的异槲皮苷的可溶性
Figure BDA0002739501210000102
a使用蒸馏水(n表示蒸馏水的pH值)。
b使用磷酸盐-缓冲盐水。
表6：与7.1w/v％L-精胺酸呈各种摩尔比的异槲皮苷的可溶性
Figure BDA0002739501210000103
Figure BDA0002739501210000111
a使用蒸馏水(n表示蒸馏水的pH值)。
b使用磷酸盐-缓冲盐水。
展示于表4-6中的结果显示，当使用浓度为2.5、5.0及7.1w/v％的L-精胺酸的水性溶液时，对于以1:1.6至1:2.4的摩尔比含有芸香苷及L-精胺酸的组成物，异槲皮苷的水溶性大大地改良。
其他实施例
本说明书中揭露的所有特征可以任何组合形式组合。本说明书中揭露的各特征可经服务相同、等效或类似目的的替代性特征替换。因此，除非另外明确说明，否则所揭露的各特征仅为一系列通用等效或类似特征的一实例。
此外，根据以上描述，熟习此项技术者可易于确定本发明的基本特征，且在不脱离本发明的精神及范畴的情况下可对本发明作出各种改变及修改以使其适应各种用途及条件。因此，其他实施例亦属于申请专利范围内。

Claims (29)

1.一种组成物，其特征在于，包含L-精胺酸及式(I)所示的糖苷基化合物；
Figure FDA0002739501200000011
其中R为由一单糖、一双糖或包括三至五个单糖的一寡糖形成的一部分；且所述组成物以1:1.6至1:3.0的任一摩尔比含有所述糖苷基化合物及L-精胺酸。
2.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述R为由葡萄糖或芸香糖形成的一部分；所述组成物以1:1.8至1:2.8的任一摩尔比含有所述糖苷基化合物及L-精胺酸。
3.根据权利要求2所述的组成物，其特征在于，所述糖苷基化合物为异槲皮苷或芸香苷。
4.根据权利要求3所述的组成物，其特征在于，所述糖苷基化合物以10wt％或更高的含量存在。
5.根据权利要求3所述的组成物，其特征在于，所述糖苷基化合物呈水合形式或无水形式。
6.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述L-精胺酸呈水合形式或无水形式。
7.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述组成物呈固体形式或水性形式。
8.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述组成物呈选自以下之一的口服调配物形式：液体、胶囊、锭剂、丸剂及凝胶。
9.根据权利要求8所述的组成物，其特征在于，所述组成物进一步包含一医药活性剂。
10.根据权利要求8所述的组成物，其特征在于，所述组成物进一步包含一医药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求8所述的组成物，其特征在于，所述组成物为一医药药物、一膳食补充品、一天然健康产品、一化妆品、一食品或一饮料。
12.根据权利要求11所述的组成物，其特征在于，所述组成物进一步含有一水溶性抗氧化剂、一水溶性维生素或其组合。
13.根据权利要求11所述的组成物，其特征在于，所述水溶性抗氧化剂为抗坏血酸或其可食用盐，所述水溶性维生素为维生素B1、维生素B3或叶酸或其可食用盐。
14.根据权利要求8所述的组成物，其特征在于，所述组成物呈各自由肠溶包衣形成的胶囊或锭剂形式。
15.根据权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述组成物呈选自以下之一的局部调配物形式：溶液、擦剂、洗剂、乳膏剂、软膏、浆料、凝胶及乳胶剂。
16.根据权利要求15所述的组成物，其特征在于，所述组成物进一步包含一医药活性剂。
17.根据权利要求15所述的组成物，其特征在于，所述组成物进一步包含一局部可接受的赋形剂。
18.根据权利要求15所述的组成物，其特征在于，所述组成物为一化妆品、一皮肤护理产品或一医药药物。
19.根据权利要求18所述的组成物，其特征在于，所述组成物进一步含有一水溶性抗氧化剂、一水溶性维生素或其组合。
20.根据权利要求19所述的组成物，其特征在于，所述水溶性抗氧化剂为抗坏血酸或去氢抗坏血酸，所述水溶性维生素为维生素B1、维生素B3或维生素B9。
21.一种组成物，其特征在于，包含L-精胺酸及一式(I)所示的糖苷基化合物：
Figure FDA0002739501200000031
其中R为由一单糖、一双糖或包括三至五个单糖的一寡糖形成的一部分；所述组成物由包括以下步骤的方法制备：
将所述糖苷基化合物添加至L-精胺酸的水性溶液中以形成一混合物，其中所述糖苷基化合物及L-精胺酸以1:1.6至1:3.0的任一摩尔比存在；
在90℃或更低的温度下搅动该混合物。
22.根据权利要求21所述的组成物，其特征在于，所述混合物以5w/v％或更高的总浓度含有所述糖苷基化合物及L-精胺酸。
23.根据权利要求21所述的组成物，其特征在于，所述糖苷基化合物为异槲皮苷或芸香苷，所述组成物以1:1.8至1:2.8的任一摩尔比含有所述糖苷基化合物及L-精胺酸。
24.一种制备含有L-精胺酸及式(I)所示的糖苷基化合物的组成物的方法：
Figure FDA0002739501200000032
其中R为由一单糖、一双糖或包括三至五个单糖的一寡糖形成的一部分，所述方法包含以下步骤：
将所述糖苷基化合物与L-精胺酸的水性溶液混合以形成一混合物，其中所述糖苷基化合物及L-精胺酸以1:1.6至1:3.0的任一摩尔比存在；
在90℃或更低的温度下搅动所述混合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述混合物以5w/v％或更高的总浓度含有所述糖苷基化合物及L-精胺酸。
26.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述L-精胺酸的水性溶液以2-10w/v％的浓度含有L-精胺酸。
27.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述混合步骤通过将L-精胺酸的水性溶液添加至所述糖苷基化合物的乙醇溶液中来执行。
28.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述搅动在60-90℃下执行。
29.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述糖苷基化合物为异槲皮苷或芸香苷，所述组成物以1:1.8至1:2.8的任一摩尔比含有所述糖苷基化合物及L-精胺酸。
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