KR20180025996A - 히알루론산과 진세노사이드의 결합체 및 이의 용도 - Google Patents
히알루론산과 진세노사이드의 결합체 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 히알루론산과 진세노사이드의 결합체, 상기 결합체를 포함하는 암 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물, 화장료 조성물, 상기 약학적 조성물을 이용한 암 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법, 및 상기 결합체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 HA와 진세노사이드의 결합체는 일반세포에 대해서는 독성을 나타내지 않는 암세포 특이적인 항암활성을 나타내며, 또한 우수한 항염 활성을 나타내므로, 암 및 염증 질환의 예방, 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 히알루론산과 진세노사이드의 결합체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 히알루론산과 진세노사이드의 결합체, 상기 결합체를 포함하는 암 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물, 화장료 조성물, 상기 약학적 조성물을 이용한 암 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법, 및 상기 결합체의 제조 방법에 관한 것이다.
현재 사용되고 있는 다양한 항암제는 암 타겟 능력의 부재, 낮은 용해도, 전신 독성 및 짧은 반감기 등의 많은 문제점을 가지고 있다. 따라서, 상기와 같은 문제점을 극복하기 위하여 나노운반체를 이용한 약물 전달 시스템의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 최근에는 유기적 플랫폼(리포좀, 폴리머 및 덴드리머 등) 및 무기적 시스템(금, 반도체 나노크리스탈, 자성 NP 및 실리카 입자 등) 등을 기반으로 한 여러 나노운반체가 개발되었다.
전술한 나노운반체 중에서도, 유기물 나노운반체인 히알루론산(hyaluronic acid; HA)은 약물 운반체로서의 주목할 만한 특징을 갖는다. HA는 양친매성 고분자로서, 자기조립(self-assembly) 특성을 갖기 때문에 나노캐리어를 이용하여 암 병증 부위로 약물을 전달하는 암-타겟 약물 전달체의 개발에 많이 이용되어 왔다. 또한, 양친매성 히알루론산(HA) 유도체를 기반으로 한 나노입자는 많은 연구를 통해서 암 진단 및 치료에 사용될 수 있음이 보고되었다(Cho HJ, 2011, Biomaterials, 32(29), 7181-7190.).
한편, 진세노사이드는 트리테르펜(triterpene) 사포닌으로, 한국, 중국 및 일본의 전통 의약에서 사용되는 약초인 인삼(P. ginseng)의 주된 활성 화합물이다. 진세노사이드는 항종양, 항염, 항비만 활성 및 알츠하이머병에 대한 보호 효과 등의 광대한 범위의 약리 효과를 나타낸다. 이에 따라, 진세노사이드 Rg5를 유효성분으로 함유하는 혈관형성 촉진용 조성물(한국 공개특허 제2016-0018974호), 진세노사이드 F2의 간 질환 예방 또는 치료 용도(한국 공개특허 제2016-0029894호) 등의 치료용 조성물을 비롯하여, 진세노사이드 Rd가 강화된 발효 인삼 또는 홍삼 추출물의 제조방법(한국 공개특허 제2016-0018147호), 녹강균을 이용한 진세노사이드 함량이 증가된 홍삼 제제 및 이의 제조방법(한국 공개특허 제2015-0125785호) 등 진세노사이드 관련 기술의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 그러나, 이러한 다양한 약리학적 활성에도 불구하고, 타겟 세포로의 전달 효율이 현저히 떨어지며, 용해도가 낮아 약물로 개발하기에 많은 문제점이 있었다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 암세포에 대한 타겟 능력 향상 및 반감기가 향상된 진세노사이드 약물체를 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, HA에 진세노사이드가 연결된 결합체는 일반세포에는 독성을 나타내지 않으며, 높은 항암 및 항염 활성을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 히알루론산(Hyaluronic acid)과 진세노사이드의 결합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 결합체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 결합체를 포함하는 암의 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 결합체를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 결합체를 포함하는 염증성 질환의 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 결합체를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 결합체를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 히알루론산(Hyaluronic acid)에 진세노사이드를 결합시키는 단계를 포함하는 상기 결합체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 하나의 양태는 히알루론산(Hyaluronic acid)과 진세노사이드의 결합체를 제공한다.
본 발명의 용어, "히알루론산(Hyaluronic acid)"은 아미노산과 우론산(uronic acid)으로 이루어지는 복잡한 다당류의 일종으로, N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamine)과 글루쿠론산(glucuronic acid)으로 이루어진 고분자 화합물을 의미한다. 수산화기(-OH)가 많기 때문에 친수성 물질이며, 동물 등의 피부에서 보습 작용의 역할을 하고, 세균의 침입이나 독물의 침투를 막는 역할을 한다고 알려져 있다. 본 발명에서, 상기 히알루론산은 'HA'로 혼용되어 명명될 수 있다.
본 발명의 용어, "진세노사이드(ginsenosides)"는 인삼에 있는 사포닌을 의미한다. 인삼 사포닌은 다른 식물에서 발견되는 사포닌과는 다른 특이한 화학구조를 가지고 있으며, 약리효능도 특이하여 인삼(Ginseng) 배당체(Glycoside)란 의미로 진세노사이드(ginsenosides)라 불린다.
본 발명에서, 상기 진세노사이드는 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나 또는 자연계에서 재배 또는 채취한 인삼으로부터 분리된 것을 사용할 수 있으며, 또는 합성방법에 의해 합성된 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 진세노사이드는 진세노사이드 Rh2 또는 진세노사이드 F1일 수 있다.
본 발명의 용어, "진세노사이드 Rh2"는 인삼으로부터 분리된 PPD(protopanaxadiol) 계열 사포닌을 의미한다. 20(S)-protopanaxdiol-3-O-β-D- glucopyranoside라고도 하고, C36H62O8의 화학식으로 표시되며, 하기 화학식 1로 표시될 수 있다. 본 발명에서, 상기 진세노사이드 Rh2는 'Rh2'로 혼용되어 명명될 수 있다.
[화학식 1]
본 발명의 용어, "진세노사이드 F1"은 인삼으로부터 분리된 PPT(protopanaxatriol) 계열 사포닌을 의미한다. (3β,6α,12β)-3,6,12-trihydroxydammar-24-en-20-yl β-D-glucopyranoside라고도 하고, C36H62O9의 화학식으로 표시되며, 하기 화학식 2로 표시될 수 있다. 본 발명에서, 상기 진세노사이드 F1은 'F1'으로 혼용되어 명명될 수 있다.
[화학식 2]
지금까지 연구된 바에 의하면 상기 진세노사이드 Rh2는 간암(Xiao-Xi Guo, Int. J. Mol. Sci., 2012, 13, 15523-15535), 췌장암(Xi-Ping Tang, World J Gastroenterol., 2013, 19(10), 1582-1592), 골파괴 억제(He L., Bone., 2012, 50(6), 1207-13.) 등의 효과를 나타내며, 상기 진세노사이드 F1은 흑색종 세포에서의 색소침착 억제(Kim. et al., Exp Dermatol., 2015, 24(2), 150-2.), 피부 미백(Han J. et al., Exp Dermatol., 2014, 23(11), 860-2.) 등의 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
그러나, 상기 진세노사이드 Rh2는 수용성이 떨어지고, 암세포뿐만 아니라 정상 세포에도 독성을 가져 항암제로 사용되는데 한계가 있었다. 따라서 본 발명에서는 진세노사이드의 수용성을 증가시키고, 암세포 특이적 활성을 가지도록 HA와의 결합체를 제조하여 본 발명을 완성하였다. 진세노사이드 Rh2는 수용성이 낮고 암세포 특이성이 없으며, HA는 항암 활성이 없으나, 상기 두 화합물의 결합에 의해 이와 같은 단점을 모두 극복한 것이다. 또한, 상기 결합체는 우수한 항암 활성뿐만 아니라, 진세노사이드 Rh2 또는 F1 단독으로부터 유추할 수 없는 우수한 항염 활성을 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 용어, "결합체"는 HA와 진세노사이드를 화학적으로 연결한 형태를 의미한다.
본 발명에서, 상기 결합체는 HA와 진세노사이드 Rh2의 결합체 또는 HA와 진세노사이드 F1의 결합체일 수 있으며, 상기 결합체는 각각 'HA-Rh2', 'HA-Rh2 결합체'; 또는 'HA-F1', 'HA-F1 결합체'로 혼용되어 명명될 수 있다.
본 발명의 다른 구체적인 일 실시예에서는, HA-Rh2 또는 HA-F1 결합체의 특성을 확인하기 위하여 1H NMR과 FTIR를 이용하여 분석한 결과, 상기 결합체는 진세노사이드 고유의 특징적인 피크를 나타냄을 확인하였고(도 4 및 5), FE-TEM을 이용하여 HA-Rh2 또는 HA-F1 결합체의 형태를 확인한 결과, 상기 결합체 모두 구의 형태를 가짐을 확인하였다(도 6 및 7).
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 결합체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 결합체의 정의는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "암"은 생체 조직 안에서 세포가 무제한으로 증식하여 악성 종양을 일으키는 질환을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물에 의하여 증상이 완화, 경감, 개선 또는 치료될 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적인 예로, 폐암일 수 있다.
본 발명의 용어, "예방"은 본 발명의 HA와 진세노사이드의 결합체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 투여에 의해 질병의 발병을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서, 상기 '질병'은 암 또는 염증성 질환일 수 있다.
본 발명의 용어, "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 질병의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서, 상기 '질병'은 암 또는 염증성 질환일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 총 조성물의 중량 대비 HA와 진세노사이드의 결합체를 0.0001 내지 50 중량%로 포함할 수 있으며, 구체적으로 0.01 중량% 내지 10 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
상기 용어, '약학적으로 허용가능한'은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, HA-Rh2 또는 HA-F1 결합체는 일반세포인 지방세포 또는 각질세포에 대하여는 세포독성을 나타내지 않는 반면에(도 8), 폐암세포에 대하여 높은 세포독성을 나타냄을 확인하였다(도 9). 이는, 본 발명의 HA와 진세노사이드의 결합체는 정상 세포에는 작용하지 않는 암세포 특이적인 세포독성을 나타내므로, 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 시사하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 약학적 조성물, 암, 예방 및 치료의 정의는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개체"는 질병이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다. 본 발명에서, 상기 '질병'은 암 또는 염증성 질환일 수 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 인간을 제외한 개체에 HA와 진세노사이드의 결합체를 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 용어, '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물은 고형분을 기준으로 1일 0.0001 내지 100 mg/체중 kg으로, 더욱 구체적으로 0.001 내지 100 mg/체중 kg으로 투여할 수 있다. 투여는 상기 권장 투여량을 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료 방법에서, 상기 조성물을 투여하는 투여 경로 및 투여 방식은 특별히 제한되지 않으며, 목적하는 해당 부위에 상기 조성물을 포함하는 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 그 투여 경로의 비제한적인 예로는, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내 또는 흡입 등을 통하여 투여되는 것을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 결합체를 포함하는 암의 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 결합체 및 암의 정의는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강기능식품 및 건강식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 건강기능(성)식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 식품은 질병의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다.
구체적으로, 상기 건강기능식품은 HA와 진세노사이드의 결합체를 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 암의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
상기 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
상기 HA와 진세노사이드의 결합체는 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 식품 조성물은 식품 또는 음료에 대하여 50 중량부 이하, 구체적으로 20 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물으로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ∼ 0.04 g, 구체적으로 약 0.02 ∼ 0.03 g이 될 수 있다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 식품 조성물은 암의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 다양한 중량%로 포함할 수 있으나, 구체적으로 상기 HA와 진세노사이드의 결합체를 식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 결합체를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 결합체, 예방 및 치료의 정의는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "염증성 질환"은 염증에 의해 야기되는 질환을 의미한다. 상기 염증성 질환은, 본 발명의 약학 조성물에 의하여 증상이 완화, 경감, 개선 또는 치료될 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적인 예로, 크론씨병, 홍반병, 아토피, 류마티스 관절염, 하시모토 갑상선염, 악성빈혈, 에디슨씨 병, 제1형 당뇨, 루프스, 만성피로증후군, 섬유근육통, 갑상선기능저하증과 항진증, 경피증, 베체트병, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 메니에르 증후군(Meniere's syndrome), 길리안-바레 증후군(Guilian-Barre syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 백반증, 자궁내막증, 건선, 백반증, 전신성 경피증 또는 궤양성 대장염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 총 조성물의 중량 대비 HA와 진세노사이드의 결합체를 0.0001 내지 50 중량%로 포함할 수 있으며, 구체적으로 0.01 중량% 내지 10 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, HA-Rh2 또는 HA-F1 결합체는 RAW 264.7 대식세포주에 대해서는 심각한 세포독성을 야기하지 않으면서, 상기 대식세포주의 NO 생산은 억제할 수 있음을 확인하였다(도 10 및 11). 그러므로, 염증성 질환의 치료에 부작용 없이 유용하게 사용될 수 있음을 시사하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 약학적 조성물, 개체, 투여, 염증성 질환, 예방 및 치료의 정의는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 인간을 제외한 개체에 HA와 진세노사이드의 결합체를 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 고형분을 기준으로 1일 0.0001 내지 100 mg/체중 kg으로, 더욱 구체적으로 0.001 내지 100 mg/체중 kg으로 투여할 수 있다. 투여는 상기 권장 투여량을 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법에서, 상기 조성물을 투여하는 투여 경로 및 투여 방식은 특별히 제한되지 않으며, 목적하는 해당 부위에 상기 조성물을 포함하는 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 그 투여 경로의 비제한적인 예로는, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내 또는 흡입 등을 통하여 투여되는 것을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 결합체를 포함하는 염증성 질환의 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 결합체, 염증성 질환 및 개선의 정의는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 염증성 질환의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
상기 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
상기 HA와 진세노사이드의 결합체는 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 식품 조성물은 식품 또는 음료에 대하여 50 중량부 이하, 구체적으로 20 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 다양한 중량%로 포함할 수 있으나, 구체적으로 상기 HA와 진세노사이드의 결합체를 식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 결합체를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 결합체, 염증성 질환, 예방 및 개선의 정의는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 구체적으로 피부 외용제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
HA와 진세노사이드의 결합체를 염증성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 HA와 진세노사이드의 결합체를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 피부 외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 다양한 중량%로 포함할 수 있으나, 구체적으로 HA와 진세노사이드의 결합체를 의약외품 조성물의 총중량 대비 0.01 내지 100 중량%, 더욱 구체적으로 1 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 결합체를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
이때, 상기 결합체, 염증성 질환, 예방 및 개선의 정의는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 화장료 조성물은 총 조성물의 중량 대비 HA와 진세노사이드의 결합체를 0.0001 내지 50 중량%로 포함할 수 있으며, 구체적으로 0.01 중량% 내지 10 중량%로 포함할 수 있다. 상기 범위 내에서 우수한 염증성 질환의 예방 또는 개선 효과를 나타내는 이점이 있으며, 조성물의 제형이 안정화되는 이점이 있다.
상기 화장료 조성물은 용액, 외용 연고, 크림, 폼, 영양 화장수, 유연 화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업 베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린 크림, 선 오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면 활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면 활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체는 화장료 조성물의 제형에 따라 다양하다.
본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로하드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제 등이 이용될 수 있으며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일 등이 이용될 수 있고, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 비누인 경우에는, 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는, 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시테이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 히알루론산(Hyaluronic acid)에 진세노사이드를 결합시키는 단계를 포함하는 상기 결합체의 제조 방법을 제공한다.
이때, 상기 히알루론산, 진세노사이드 및 결합체의 정의는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명에서, 상기 결합은 에스테르화 반응(esterification)에 의하여 수행되는 것일 수 있다. 상기 용어, '에스테르화 반응'은 산과 알코올이 반응하여 에스터를 형성하는 반응을 의미한다. 구체적으로, 상기 HA의 카르복시산(carboxylic acid)과 진세노사이드의 알코올이 반응하는 과정일 수 있으며, 형성되는 에스터는 HA-진세노사이드 결합체일 수 있다. 또한 상기 반응에서, 커플링제(coupling agent)로서 DCC(Dicyclohexylcarbodiimide) 또는 DIC(N,N'-Diisopropylcarbodiimide); 촉매제로서 황산(sulfuric acid), 고분자 술폰산(polymeric sulfonic acid) 또는 DMAP(4-Dimethylaminopyridine)가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 진세노사이드를 DCC 및 DMAP와 혼합하여 반응을 진행한 후, HA를 상기 반응 혼합액에 첨가하여 교반함으로써 HA와 진세노사이드의 결합체를 제조하였다(도 1 내지 도 3).
본 발명의 HA와 진세노사이드의 결합체는 일반세포에 대해서는 독성을 나타내지 않는 암세포 특이적인 항암활성을 나타내며, 또한 우수한 항염 활성을 나타내므로, 암 및 염증 질환의 예방, 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 HA-Rh2 결합체 합성의 개략도이다.
도 2는 HA-F1 결합체 합성의 개략도이다.
도 3은 최종 제조된 HA-진세노사이드 결합체의 모습을 보여주는 이미지이다.
도 4는 HA-Rh2의 합성 결과에 관한 것으로, A는 1H NMR 스펙트럼, B는 FTIR 스펙트럼을 보여준다.
도 5는 HA-F1의 합성 결과에 관한 것으로, A는 1H NMR 스펙트럼, B는 FTIR 스펙트럼을 보여준다.
도 6은 HA-Rh2의 FE-TEM 이미지이며, A는 10%(v/v), B는 30%(v/v), C는 50%(v/v) 포함된 혼합액 속의 HA-Rh2 모습을 보여준다.
도 7은 HA-F1의 FE-TEM 이미지이다.
도 8은 HA-Rh2 및 HA-F1의 일반세포에 대한 독성을 확인한 것으로, A는 HA-Rh2, B는 HA-F1에 관한 것이다. 각각 마우스 조골세포주인 MC3T3-E1과, 인간 각질세포주인 Hacat에 대하여 세포독성을 분석하였다.
도 9는 HA-Rh2의 항암 활성을 확인한 것으로, A549 폐암 세포에 대한 세포 독성을 보여주는 그래프이다. 통계적 유의성은 student's t-test를 이용하여 확인하였다. P < 0.05인 경우에 유의하다고 판단하였으며, 이 경우에 별표(*)로 표시하였다.
도 10은 HA-Rh2 및 HA-F1의 항염 활성을 확인한 것으로, A는 HA-Rh2, B는 HA-F1에 관한 것이다. 상기 결합체는 쥐 대식세포주 RAW 264.7에 대하여 세포 독성을 나타내지 않음을 보여준다.
도 11은 HA-Rh2 및 HA-F1의 항염 활성을 확인한 것으로, A는 HA-Rh2, B는 HA-F1에 관한 것이다. 상기 결합체는 쥐 대식세포주 RAW 264.7가 NO 생산을 저해함을 보여준다. 질산 합성효소의 저해제인 L-NMMA(NG-monomethyl L-arginine)을 양성 대조군으로 사용하였다. 통계적 유의성은 student's t-test를 이용하여 확인하였다. P < 0.05인 경우에 유의하다고 판단하였으며, 이 경우에 별표(*)로 표시하였다.
도 2는 HA-F1 결합체 합성의 개략도이다.
도 3은 최종 제조된 HA-진세노사이드 결합체의 모습을 보여주는 이미지이다.
도 4는 HA-Rh2의 합성 결과에 관한 것으로, A는 1H NMR 스펙트럼, B는 FTIR 스펙트럼을 보여준다.
도 5는 HA-F1의 합성 결과에 관한 것으로, A는 1H NMR 스펙트럼, B는 FTIR 스펙트럼을 보여준다.
도 6은 HA-Rh2의 FE-TEM 이미지이며, A는 10%(v/v), B는 30%(v/v), C는 50%(v/v) 포함된 혼합액 속의 HA-Rh2 모습을 보여준다.
도 7은 HA-F1의 FE-TEM 이미지이다.
도 8은 HA-Rh2 및 HA-F1의 일반세포에 대한 독성을 확인한 것으로, A는 HA-Rh2, B는 HA-F1에 관한 것이다. 각각 마우스 조골세포주인 MC3T3-E1과, 인간 각질세포주인 Hacat에 대하여 세포독성을 분석하였다.
도 9는 HA-Rh2의 항암 활성을 확인한 것으로, A549 폐암 세포에 대한 세포 독성을 보여주는 그래프이다. 통계적 유의성은 student's t-test를 이용하여 확인하였다. P < 0.05인 경우에 유의하다고 판단하였으며, 이 경우에 별표(*)로 표시하였다.
도 10은 HA-Rh2 및 HA-F1의 항염 활성을 확인한 것으로, A는 HA-Rh2, B는 HA-F1에 관한 것이다. 상기 결합체는 쥐 대식세포주 RAW 264.7에 대하여 세포 독성을 나타내지 않음을 보여준다.
도 11은 HA-Rh2 및 HA-F1의 항염 활성을 확인한 것으로, A는 HA-Rh2, B는 HA-F1에 관한 것이다. 상기 결합체는 쥐 대식세포주 RAW 264.7가 NO 생산을 저해함을 보여준다. 질산 합성효소의 저해제인 L-NMMA(NG-monomethyl L-arginine)을 양성 대조군으로 사용하였다. 통계적 유의성은 student's t-test를 이용하여 확인하였다. P < 0.05인 경우에 유의하다고 판단하였으며, 이 경우에 별표(*)로 표시하였다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: HA-진세노사이드 결합체의 제조 방법
진세노사이드 Rh2 또는 F1의 타겟 능력 및 반감기를 향상시키기 위하여, 상기 진세노사이드에 히알루론산(Hyaluronic acid; HA)을 결합시킨 HA-Rh2 또는 HA-F1 결합체를 합성하였다.
구체적으로, 도 1 및 도 2의 개략도에 나타낸 바와 같이 반응을 진행하였다. 2 mL의 DMSO(Dimethyl sulfoxide)에 포함된 진세노사이드 Rh2 또는 F1을 DCC(Dicyclohexylcarbodiimide) 및 DMAP(4-Dimethylaminopyridine)와 혼합하여, 30분 동안 실온에서 반응을 진행하였다. 포름아마이드(formamide)에 용해되고, 1 mL의 DMSO에 희석된 HA를 상기 반응 혼합액에 첨가하였고, 실온에서 교반하여 24시간 동안 반응을 진행하였다. 이후, 용매를 증발시킨 후, 증류수에 용해하였고, 원심분리하였다. 반응하지 않은 HA를 투석을 통해 제거하였다.
상기 방법을 통해 최종 제조된 HA-진세노사이드 결합체의 모습은 도 3에 나타내었다.
실시예
2: HA-진세노사이드 결합체의 합성 결과 분석
실시예
2-1: HA-
Rh2
및 HA-F1의 진세노사이드 고유 특성 확인
상기 실시예 1을 통하여 본 발명의 HA-진세노사이드 결합체가 잘 제조되었는지 확인하기 위하여, HA-Rh2, HA-F1 및 이의 중간체의 구조를 1H NMR과 FT-IR을 이용하여 확인하였다.
구체적으로, 1H NMR 스펙트럼은 300 MHz(JEOL, Tokyo, Japan)에서 기록하였고, 샘플은 D 2O 또는 CD 3OD에 용해하였다. FT-IR 스펙트럼은 KBr 펠렛을 이용한 Perkin-Elmer FT-IR 분광광도계를 이용하여 확인하였다.
그 결과, 도 4의 A 및 B에서 볼 수 있듯이, HA-Rh2의 1H NMR 결과와 FTIR의 결과는 HA 및 Rh2 단독의 특징적인 피크를 모두 나타냄을 확인하였다.
아울러, 도 5의 A 및 B에서 볼 수 있듯이, HA-F1의 1H NMR 결과와 FTIR의 결과는 HA 및 F1 단독의 특징적인 피크를 모두 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, HA-진세노사이드 결합체는 HA 또는 진세노사이드 각각에 해당하는 고유한 특성을 지니고 있음을 알 수 있었다.
실시예
2-2: HA-
Rh2
및 HA-F1의 형태 분석
본 발명의 HA-Rh2 및 HA-F1 결합체의 형태를 확인하기 위하여, 200 kV의 가속 전압으로 작동한 FE-TEM(JEM-2000F, JEOL)을 이용하였다.
구체적으로, FE-TEM 샘플을 준비하기 위하여 상기 결합체를 포함하는 샘플 용액의 한 방울을 탄소가 코팅된 200-메쉬(mesh) 구리 그리드(grid)에 두어 자연건조하였고, 상기 샘플은 인산염-완충된 살린(PBS, pH 7.4) 또는 아세테이트 버퍼(pH 5.0)에 분산시켰다.
그 결과, 도 6의 A 내지 C에서 볼 수 있듯이, HA-Rh2는 균일한 크기 분포를 갖는 구의 형태를 가짐을 확인하였다.
아울러, 도 7에서 에서 볼 수 있듯이, HA-F1 또한 구의 형태를 가짐을 확인하였다.
실시예
3:
HA-진세노사이드 결합체의 항암 활성 분석
본 발명의 HA-진세노사이드 결합체의 항암 활성을 분석하기 위하여, 일반세포 및 암세포에 대한 세포독성을 확인하였다.
실시예
3-1:
일반세포에 대한 세포독성 확인
암세포가 아닌, 정상 일반세포로서 마우스 조골세포주인 MC3T3-E1과, 인간 각질세포주인 Hacat을 사용하였다.
구체적으로, 세포 생존율을 MTT(3, 4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-2-5-diphenyletrazolium bromide) 어세이를 이용하여 평가하였다. 각각 해당하는 세포를 1 × 105 세포/mL의 밀도로 96-웰 플레이트에 분주하였고, 24시간 동안 배양 후, 다양한 농도의 HA-Rh2, HA-F1, 진세노사이드 Rh2 또는 F1을 세포에 24시간 동안 처리하였다. 지정된 배양시간이 끝난 후, MTT 스톡 용액(5 mg/ml) 10 ㎕를 각 웰에 넣었고, 4시간 동안 배양하였다. 이후, 상층액을 제거하고, DMSO 100 ㎕를 상기 웰에 넣었다. 생존한 세포에 의해 형성되는 포마잔(formazan)의 양을 multi-model 플레이트 리더기를 이용하여 570 nm의 파장에서 측정하였으며, 기준파장은 630 nm로 하였다.
그 결과, 도 8의 A에서 볼 수 있듯이, MC3T3-E1 조골세포주는 HA-Rh2 결합체가 100 ㎍/mL의 높은 농도로 처리되어도 약 80% 정도의 높은 생존율을 나타냄을 확인하였다.
또한, 도 8의 B에서 볼 수 있듯이, Hacat 각질세포주는 HA-F1 결합체가 200 ㎍/mL의 높은 농도로 처리되어도 약 100% 정도의 높은 생존율을 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, HA-진세노사이드 결합체는 정상 세포에 대해서는 세포독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.
실시예
3-2:
암세포에 대한 세포독성 확인
HA-진세노사이드 결합체의 항암 활성을 분석하기 위하여, 폐암세포주인 A549에 대한 세포독성을 확인하였다.
구체적으로, 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 세포독성을 측정하였다.
그 결과, 도 9에서 볼 수 있듯이, A549 폐암 세포주에 대하여, HA-Rh2 결합체는 100 ㎍/mL의 농도에서 약 60% 정도의 세포 성장을 저해하는 상당히 높은 세포독성을 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, HA-진세노사이드 결합체는 A549에 대하여 독성을 나타냄으로써 우수한 항암활성을 가짐을 알 수 있었고, 정상 세포에는 작용하지 않는 암세포 특이적인 세포독성을 나타냄을 알 수 있었다.
실시예
4:
HA-진세노사이드 결합체의 항염 활성 분석
본 발명의 HA-진세노사이드 결합체의 항염 활성을 분석하기 위하여, 대식세포에 대한 독성 및 대식세포의 NO 생산 억제 활성을 확인하였다.
실시예
4-1:
HA-
Rh2
및 HA-F1의 대식세포에 대한 독성 분석
HA-Rh2 및 HA-F1의 항염 활성을 분석하기 위하여, 대식세포에 대한 독성을 확인하였다.
먼저, 쥐 대식세포주(RAW 264.7)를 5 x 103 세포/웰의 밀도로 96-웰 마이크로 플레이트에 분주하였다. 이때, 10% 소 태아 혈청(FBS)과 100 IU/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신(Gibco-Brl. Gaithersburg, MD, USA)이 보충된 RPMI 1640 배지를 사용하였으며, 5% CO2가 포함된 습윤 대기 조건의 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 다양한 농도의 HA-Rh2, HA-F1, 진세노사이드 Rh2 또는 F1을 세포에 24시간 동안 처리하고 지정된 배양시간이 끝난 후, 세포의 생존율을 상기 실시예 2-1에 따른 MTT 어세이 방법으로 측정하였다.
그 결과, 도 10의 A 및 B에서 볼 수 있듯이, HA-Rh2 결합체 및 HA-F1 결합체는 10 ㎍/mL의 고농도에서도 대식세포의 생장을 저해하지 않으며, 특히, HA-Rh2는 100 ㎍/mL의 농도에서도 대식세포의 생장을 저해하지 않음을 확인하였다.
실시예
4-2:
HA-
Rh2
및 HA-F1의 NO 생산 억제 활성 분석
HA-Rh2 및 HA-F1의 항염 활성을 분석하기 위하여, 대식세포의 NO 생산 억제 활성을 확인하였다.
구체적으로, 생성된 질산(NO)의 양을 측정하기 위하여, RAW 264.7 세포를 HA-Rh2, HA-F1, 진세노사이드 Rh2 단독 또는 F1 단독으로 1시간 동안 선처리하였고, 이후 상기 샘플이 존재하는 조건에서 1 ㎍/㎕의 지질다당류(LPS)로 자극하였다. 세포를 24시간 동안 배양한 후, 세포 배양액의 상층액 100 ㎕를 동등한 부피의 그리스 시약(Griess reagent)과 혼합하였고, 마이크로리더기(Bio-Tek Instruments, Inc.)를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준 질산나트륨 곡선을 각 실험에 포함시켰다.
그 결과, 도 11의 A 및 B에서 볼 수 있듯이, HA-Rh2 및 HA-F1 결합체는 세포독성을 나타내지 않은 10 ㎍/mL의 농도에서 대식세포의 NO 생산을 유의하게 저해함을 확인하였다. 또한, 각각의 진세노사이드 Rh2 또는 F1 단독에 비하여 근소하지만 더 우수한 정도로 대식세포의 NO 생산을 억제함을 확인하였다.
상기 결과를 통해, HA-진세노사이드 결합체는 정상 대식세포주 대하여 직접적으로 독성을 나타내지 않으면서 NO 생산만을 선택적으로 억제하여, 우수한 항염활성을 나타냄을 알 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (14)
- 히알루론산(Hyaluronic acid)과 진세노사이드의 결합체.
- 제1항에 있어서,
상기 진세노사이드는 진세노사이드 Rh2 또는 진세노사이드 F1인 것인, 결합체. - 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항의 결합체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 암은 폐암인 것인, 약학적 조성물. - 제3항의 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.
- 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항의 결합체를 포함하는 암의 개선용 식품 조성물.
- 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항의 결합체를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 염증성 질환은 크론씨병, 홍반병, 아토피, 류마티스 관절염, 하시모토 갑상선염, 악성빈혈, 에디슨씨 병, 제1형 당뇨, 루프스, 만성피로증후군, 섬유근육통, 갑상선기능저하증과 항진증, 경피증, 베체트병, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 메니에르 증후군(Meniere's syndrome), 길리안-바레 증후군(Guilian-Barre syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 백반증, 자궁내막증, 건선, 백반증, 전신성 경피증 및 궤양성 대장염으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 제7항의 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항의 결합체를 포함하는 염증성 질환의 개선용 식품 조성물.
- 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항의 결합체를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
- 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항의 결합체를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 히알루론산(Hyaluronic acid)에 진세노사이드를 결합시키는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항의 결합체의 제조 방법.
- 제13항에 있어서,
상기 진세노사이드는 진세노사이드 Rh2 또는 진세노사이드 F1인 것인, 결합체.
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| KR1020160111039A KR101871964B1 (ko) | 2016-08-30 | 2016-08-30 | 히알루론산과 진세노사이드의 결합체 및 이의 용도 |
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| KR1020160111039A KR101871964B1 (ko) | 2016-08-30 | 2016-08-30 | 히알루론산과 진세노사이드의 결합체 및 이의 용도 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| KR102045045B1 (ko) * | 2019-05-03 | 2019-11-14 | 주식회사 모든바이오 | 진세노사이드 화합물을 포함하는 btk 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101647299B1 (ko) * | 2015-04-10 | 2016-08-10 | 성균관대학교산학협력단 | 암 백신 조성물 및 이의 제조 방법 |
-
2016
- 2016-08-30 KR KR1020160111039A patent/KR101871964B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. 2016. Vol.44, No.8, pp.1803-1809. * |
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| RSC Advances. 2015. Vol.5, pp.98634-98642.* * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102045045B1 (ko) * | 2019-05-03 | 2019-11-14 | 주식회사 모든바이오 | 진세노사이드 화합물을 포함하는 btk 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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