KR102045045B1 - 진세노사이드 화합물을 포함하는 btk 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
진세노사이드 화합물을 포함하는 btk 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 진세노사이드 화합물의 BTK 매개 질환 예방, 치료 또는 개선 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 1 내지 18의 진세노사이드 화합물, 특히 화학식 1 내지 6의 진세노사이드 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 BTK의 활성을 효과적으로 억제함으로써, BTK 매개 질환의 예방, 치료 또는 개선 효과가 우수하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 다양한 BTK 매개 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 진세노사이드 화합물의 BTK 매개 질환 예방, 치료 또는 개선 용도에 관한 것이다.
브루톤 티로신 키나제 (Bruton's tyrosine kinase; BTK)는 티로신 키나제의 Tec 계열의 구성원으로, 조기 B-세포의 발생과 성숙 B-세포의 활성화에 영향을 주며, 신호전달 및 생존을 조절하는 조절 인자이다. BTK는 B-세포 수용체(BCR)를 통한 B-세포 신호전달을 통해 활성화되며, 세포 내에서 다양한 주요 신호 전달 경로 조절 및 세포 생존에 필수적인 신호 전달 유도를 통해 B 세포의 신호 전달 및 발달에 결정적인 역할을 한다. [Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288]
그러나 B 세포에서 BCR에 의한 비정상적인 신호 전달에 의해 BTK가 과발현하게 되면, BCR 신호 전달 체계의 하위 분자들이 단계적으로 과도한 인산화가 일어나며, 비정상적인 B세포 증식 및 병리학적 자가항체의 형성을 야기하게 되고, 이에 따라 전신성 홍반성 루프스, 류마티스 관절염과 같은 암, 자가 면역 질환, B 세포 악성 종양 및 염증성 질환을 유도할 수 있다.
또한, BTK는 B-세포 전구체(B-cell Precursor: BCP)-급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia: ALL), 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia: CLL), 및 비-호치킨 림프종(Non-Hodgkin's Lymphoma: NHL)과 같은 B-계통 악성 림프구 종양에서 과발현 되는 것으로 알려져 있다. [Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200]
비정상적인 B세포의 증식에서, BTK를 저해하는 경우 BCR에 의한 신호 전달이 차단되어 B세포를 매개로 하는 질병을 차단할 수 있어, BTK 저해제의 사용은 B-세포 매개 질병 치료를 위한 유용한 접근일 수 있다. [Hendriks, RW. Drug discovery: New Btk inhibitor holds promise. Nat Chem Biol. 2011, 7, 4]
종래에는 자가 면역 질환이나 B 세포 악성 종양에 대한 실험 동물 모델에서 BTK 억제를 통해 유효한 효과가 증명되었기 때문에, BTK 억제제가 이러한 질환의 치료 약물로 주목되었다.
이러한 배경 하에, 본 발명의 발명자들은 다양한 진세노사이드 화합물들에 BTK 활성 억제 효과가 있음을 발견하고, 이를 자가면역질환, B 세포 악성 종양과 같은 암 또는 염증성 질환과 같은 BTK 매개 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약물 또는 식품으로 개발하고자 하였다.
본 발명의 목적은 진세노사이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 BTK(Bruton’s tyrosine kinase) 매개 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 진세노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 BTK(Bruton’s tyrosine kinase) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 “진세노사이드(ginsenoside)”는 천연 스테로이드 글리코사이드이자 트라이터펜 사포닌의 일종으로, 인삼 속에 속하는 식물 속에서 많이 발견되며 인삼 화합물에 대해 약리학적 연구를 한 전통의학에서 오랫동안 사용해 온 물질이다.
본 발명은 진세노사이드 화합물, 구체적으로 화학식 1 내지 18로 표시되는 진세노사이드 화합물, 보다 구체적으로 화학식 1 내지 6 중에서 선택되는 1종 이상의 진세노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 BTK(Bruton’s tyrosine kinase) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 화학식 1로 표시되는 진세노사이드 화합물은 PPD 계열의 Ginsenoside Rh2(S) 화합물로서, 그 구조는 하기와 같다.
[화학식 1]
본 발명에서 화학식 2로 표시되는 진세노사이드 화합물은 PPD 계열의 Ginsenoside Rb2 화합물로서, 그 구조는 하기와 같다.
[화학식 2]
본 발명에서 화학식 3으로 표시되는 진세노사이드 화합물은 PPD 계열의 Ginsenoside Rb3 화합물로서, 그 구조는 하기와 같다.
[화학식 3]
본 발명에서 화학식 4로 표시되는 진세노사이드 화합물은 PPD 계열의 Ginsenoside Rb5 화합물로서, 그 구조는 하기와 같다.
[화학식 4]
본 발명에서 화학식 5로 표시되는 진세노사이드 화합물은 PPT 계열의 Protopanaxatriol(S) 화합물로서, 그 구조는 하기와 같다.
[화학식 5]
본 발명에서 화학식 6으로 표시되는 진세노사이드 화합물은 PPD 계열의 Protopanaxadiol(S) 화합물로서, 그 구조는 하기와 같다.
[화학식 6]
이외에도, 본 발명의 진세노사이드 화합물은 화학식 7 내지 18 화합물을 포함한다. 화학식 1 내지 18 화합물의 구체적인 정보는 아래 표에 표시한 바와 같다.
[표 1]
상기 화학식 1 내지 18로 표시되는 진세노사이드 화합물들은 식물에서 추출될 수 있고, 당업계에 공지된 방법에 따라 산을 이용한 가수분해, 열을 이용한 가수분해, 초음파를 이용한 가수분해, 효소를 이용한 가수분해 또는 합성하여 사용할 수도 있으며, 상업적으로 시판되는 것을 사용할 수도 있다.
예컨대, 상기 진세노사이드 화합물은 인삼 추출물에서 수득할 수 있다. 이때 사용되는 인산의 종류는 특별히 제한되지 않고, 수삼, 홍삼, 백삼, 태극삼, 미삼 등을 사용할 수 있다. 또한, 줄기, 뿌리, 잎, 꽃, 열매 등 인삼의 모든 부분으로부터의 추출물이 사용가능하고 어느 특정 부분의 추출물로 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 진세노사이드 화합물 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량% 의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서, “약학적으로 허용되는 염”은 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 브롬산, 말레산, 인산, 황산, 타르타르산을 포함한다.
본 발명의 화학식 1 내지 18로 표시되는 진세노사이드 화합물, 바람직하게는 화학식 1 내지 6으로 표시되는 진세노사이드 화합물들 중에서 선택되는 1종 이상의 진세노사이드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 BTK 활성을 효과적으로 억제함으로써 BTK 매개 질환의 예방 또는 치료 효과가 우수하다.
구체적으로, 본 발명자는 in vitro에서 상기 진세노사이드 화합물들이 BTK 활성 억제 효능이 있고(도 2), 세포 내에서도 이러한 BTK 활성 억제 효능이 발휘됨을 최초로 확인하였다(도 4 및 도 5).
본 발명의 약학적 조성물은 BTK 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서, “BTK 매개 질환”은 BTK의 과활성으로 인한 신호전달이 과도해짐에 따라 발병하는 질환으로, BTK의 활성을 억제함으로써 예방, 개선 또는 치료 효과를 기대할 수 있는 상태 또는 질환을 의미한다.
본 발명에서, 상기 BTK 매개 질환은 자가면역 질환, 암 또는 염증성 질환을 포함한다.
본 발명에서, “자가면역 질환”은 조직 손상이 신체 자체의 구성요소에 대한 체액 또는 세포-매개된 반응과 관련된 임의의 군의 질환을 지칭한다. 상기 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸 질환, 연소성 관절염, 루푸스, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 요오드 갑상선염, 그레이브 질환 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후근, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 구드패스츄어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트 질환, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경 근육긴장증, 공피증 및 외음통을 포함한다.
본 발명에서, “암”은 조절되지 않는 세포 성장에 의해 전형적으로 특징지어지는 포유동물 내 생리학적 병태를 지칭한다. 본 발명에서 암은 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 백혈병 또는 림프성 악성 종양을 포함한다. 암의 더욱 구체적인 예는 편평세포암(예컨대, 상피 편평세포암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암 및 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포암, 위 또는 복부의 암, 예컨대 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포 선종, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장 또는 신세포의 암, 전립선암, 음문암, 갑상선 암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종 및 두경부암을 포함한다.
또한, 본 발명에서 암은 B 세포 악성 종양일 수 있다. 상기 B 세포 악성 종양은 예컨대 만성 림프구성 백혈병(CLL), 외투 세포 림프종(MCL), B-세포 전림프구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 비장 변연부 림프종(SMZL), 버킷 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종(PCNSL), 또는 결절성 림프구 우성 호지킨 림프종(NLPHL), 털세포 백혈병, 비장 림프종, 림프형질세포성 림프종, 점막 관련 림프 조직의 결절외 변연부 림프종(MALT 림프종), 결절성 변연부 림프종, 소아 결절성 변연부 림프종, 원발성 피부 여포 중심 림프종, T-세포/조직구 과다 거대 B-세포 림프종, 림프종모양 육아종증, 원발성 종격 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK-양성 거대 B-세포 림프종, 형질모세포 림프종, 및 원발성 삼출액 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환일 수 있다.
본 발명에서, “염증성 질환”은 과도하거나 조절되지 않는 염증 반응이 과도한 염증 증상, 숙주 조직 손상 또는 조직 기능의 손실을 야기하는 임의의 질병을 지칭한다. 본 발명에서 염증성 질환은 천식, 염증성 장 질환(크론질환 및 궤양성 대장염), 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절 융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 1 내지 18로 표시되는 진세노사이드 화합물들 중에서 선택되는 1종 이상의 진세노사이드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 외에 추가로 약학적으로 허용되는 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1 내지 18로 표시되는 진세노사이드 화합물들 중에서 선택되는 하나 이상의 진세노사이드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 일일투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 진세노사이드 화합물들을 각각 포함하거나, 또는 상기 진세노사이드 화합물들을 모두 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1 내지 18로 표시되는 진세노사이드 화합물, 바람직하게는 화학식 1 내지 6으로 표시되는 진세노사이드 화합물 중 2종의 화합물을 1:10 내지 10:1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기진세노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 진세노사이드 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 BTK 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 BTK 매개 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1 내지 18로 표시되는 진세노사이드 화합물들 중에서 선택되는 하나 이상의 진세노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 진세노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 체외에서 세포에 처리하거나, 인간을 제외한 동물에게 투여하거나, 인간에게 투여하여 BTK 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 진세노사이드 화합물 또는 이의 염을 포함하는 BTK(Bruton’s tyrosine kinase) 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 1 내지 18로 표시되는 진세노사이드 화합물들, 바람직하게는 화학식 1 내지 6으로 표시되는 진세노사이드 화합물 중에서 선택되는 1종 이상의 진세노사이드 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 BTK(Bruton’s tyrosine kinase) 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 상기 화학식 1 내지 18은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 실시양태에서, 식품 조성물은 건강기능식품 또는 건강보조식품일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "건강식품 (health food)"은 일반 식품에 비해 적극적인 건강 유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, "건강보조식품 (health supplement food)"은 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "기능식품 (functional food)"은 특정 보건용 식품 (food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품의 구체적인 예로, 상기 진세노사이드 화합물들을 이용하여 농산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게 한 가공식품을 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 18의 진세노사이드 화합물, 특히 화학식 1 내지 6의 진세노사이드 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 BTK의 활성을 효과적으로 억제함으로써, BTK 매개 질환의 예방, 치료 또는 개선 효과가 우수하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 다양한 BTK 매개 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer, 형광 공명 에너지 전달) 반응을 이용한 생화학적 측정 방법에서 정제된 BTK의 적정 농도를 설정하기 위한 그래프를 나타낸다.
도 2는 생화학적 방법으로 측정한 진세노사이드 화합물의 BTK 활성 억제능을 나타낸다.
도 3은 진세노사이드 화합물의 배지 내 용해도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 4는 진세노사이드 화합물들의 세포내 BTK 억제 활성을 ELISA로 측정한 결과를 나타낸다.
도 5는 진세노사이드 화합물들의 세포내 BTK 억제 활성을 웨스턴 블롯팅으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 생화학적 방법으로 측정한 진세노사이드 화합물의 BTK 활성 억제능을 나타낸다.
도 3은 진세노사이드 화합물의 배지 내 용해도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 4는 진세노사이드 화합물들의 세포내 BTK 억제 활성을 ELISA로 측정한 결과를 나타낸다.
도 5는 진세노사이드 화합물들의 세포내 BTK 억제 활성을 웨스턴 블롯팅으로 측정한 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 이는 본 발명을 설명하기 위해 예시적으로 제공한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예> 실험 재료 및 방법
실시예 1. 진세노사이드 화합물의 준비
화학식 1 내지 화학식 18의 진세노사이드 화합물은 Ace ENzyme사로부터 구입하여 사용하였다.
실시예 2. 생화학적 키트를 이용한 진세노사이드 화합물의 BTK 억제능 측정
진세노사이드 화합물의 BTK 억제 활성을 평가하기 위해, Thermo Fisher Scientific사의 Z'-LYTE Kinase Assay Kit 키트를 이용한 kinase assay를 수행하였다.
상기 제조사의 프로토콜에 따라 여기(excitation)/방출(Emission) 신호가 Ex. 400 nm / Em. 445 nm인 쿠마린(Coumarin)과 Ex. 400 / Em. 520 nm인 플루오레세인(Fluorescein)으로 두 가지 형광물질을 사용하였으며, BTK에 의한 기질의 인산화 정도에 따른 방출 신호의 비율 (445 nm / 520 nm)을 측정함으로써, BTK 활성도(%)를 평가하였다.
다양한 진세노사이드 화합물의 BTK 억제 활성을 평가하기 위해서, FRET 에서 인산화 정도가 20~40% 로 나타나는 적절한 BTK 농도를 측정하였고, 인산화 정도가 30.63% 나타나는 0.625 μg/ml의 BTK 농도를 적정 농도로 채택하였다(도 1).
실시예 3. 진세노사이드 화합물의 세포 내 BTK 억제능 측정
BTK가 활성화되거나 억제되면 BTK의 인산화 정도가 따라서 증가되거나 감소하며, 이는 세포 내의 인산화된 BTK의 양으로 확인 가능하다. 따라서 세포에 진세노사이드 화합물을 처리한 후, 세포 내 인산화된 BTK의 양으로 진세노사이드 화합물의 BTK의 억제 정도를 비교 및 분석하였다.
Ramos (RA1) 세포주는 human Burkitt's lymphoma의 B lymphocyte cell line으로, BTK 키나아제의 높은 발현을 특징으로 한다. 따라서 본 실험에서 Ramos 세포주를 이용하여, 진세노사이드 화합물의 세포 내 효능을 확인하였다.
먼저, Ramos cell을 배양하는 RPMI-1640에 진세노사이드 화합물이 잘 용해되는지 540 nm에서 흡광도를 측정하여, 각 배지의 투명도 및 흡광도로 세포에 함께 배양할 진세노사이드 화합물의 농도를 결정하였다.
그 다음, Ramos 세포를 생화학적인 키트를 이용한 값보다 높은 농도의 진세노사이드 화합물과 함께 배양하여, cell-based phosphorylation ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)를 통해 450 nm에서 흡광도를 측정하여 phospho-BTK (p-BTK), BTK, GAPDH의 발현 비율을 확인하였다.
p-BTK의 발현량은 BTK 및 GAPDH의 발현을 기준으로 그 비율을 비교분석함으로써 세포 내에서 진세노사이드 화합물의 BTK 억제 효능을 확인하였다.
또한, Ramos 세포를 생화학적인 키트를 이용한 값보다 높은 농도의 진세노사이드 화합물과 함께 배양하여, 웨스턴블롯팅을 통해 p-BTK, BTK, β-tublin의 발현 비율을 확인하였다.
p-BTK의 발현량을 BTK 및 β-tublin의 발현을 기준으로 그 비율을 비교 분석함으로써 세포 내에서 진세노사이드 화합물의 BTK 억제 효능을 확인하였다.
<실험예 1> In vitro에서 진세노사이드 화합물의 BTK 억제 활성 확인
BTK 억제 활성은 FRET에서 진세노사이드를 처리하지 않은 BTK 활성 대비 인산화 정도가 감소된 %를 억제 정도(Inhibition %)로 측정하였다. 정제된 BTK 0.625 μg/ml에 진세노사이드 화합물들을 25, 50, 100 μg/ml 농도로 처리하여, BTK 억제 활성을 확인하였다(도 2).
그 결과, 화학식 1 내지 18로 표시된 진세노사이드 화합물에서 BTK 억제 효과가 있음을 확인하였다. 특히, 화학식 1 내지 5로 표시된 진세노사이드 화합물은 농도에 따라 70% 이상의 현저한 BTK 억제 효과가 있음을 확인하였다.
<실험예 2> 진세노사이드 화합물의 BTK 억제능 IC
50
측정
진세노사이드 화합물에 대해 생화학적인 키트를 이용하여 BTK 활성을 억제하는 IC50 수치를 측정하였다. 구체적으로, 화학식 1의 진세노사이드 화합물은 68 μM을, 화학식 2의 진세노사이드 화합물은 93 μM을, 화학식 3의 진세노사이드 화합물은 264 μM을, 화학식 4의 진세노사이드 화합물은 130 μM을, 화학식 5의 진세노사이드 화합물은 99 μM을 가장 고농도로 단계 희석하여, 각 화합물의 BTK 억제 효과를 확인하였다.
그 결과, BTK를 억제하는 화학식 1 내지 5의 진세노사이드 화합물의 IC50 값은 아래 표와 같이 확인되었다.
[표 2]
본 실험예를 통해, 본 발명의 진세노사이드 화합물이 BTK 활성 억제 효과가 있음을 확인하였으며, 이는 본 발명의 진세노사이드 화합물을 포함하는 조성물이 BTK 매개 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 보여준다.
<실험예 3> 세포에서 진세노사이드 화합물의 BTK 억제능 측정
실험예 3-1. 세포에 처리할 진세노사이드 화합물의 농도 설정
세포에 처리할 진세노사이드 화합물들의 농도를 결정하기 위해, RPMI-1640 배지에서의 각 화합물의 용해도를 확인하였다.
구체적으로, 각 진세노사이드 화합물의 용해도를 배지 투명도와 540 nm의 흡광도로 평가하였으며, 배지의 투명도는 플레이트 하단의 검은 글씨가 보이는 정도(배지의 투명도)를 육안으로 관찰하여 측정하였다.
또한, 진세노사이드 화합물을 처리하지 않은 배지를 대조군으로 사용하여 대조군 대비 540 nm에서 흡광도 변화를 측정하였고, 540 nm에서의 흡광도가 감소할수록 진세노사이드가 배지에 잘 용해된 것으로 판단하였다(도 3).
그 결과, 화학식 1 화합물의 경우, IC50 값(61.05 μM)의 약 20 배 농도인 1.2 mM 에서 배지가 약간 뿌옇게 잘 용해되지 않았으며, 540 nm에서의 흡광도는 대조군보다 0.271만큼 증가하였다. IC50 값의 약 7, 10 배 농도인 0.4 mM, 0.6 mM에서는 540 nm에서의 흡광도가 각각 대조군보다 0.037, 0.111만큼 증가하였다. 상기 결과를 통해 화학식 1 화합물은 농도가 낮을수록 배지에 잘 용해된다는 것을 확인하였다.
화학식 2 화합물의 경우, IC50 값(9.27 μM)의 20 배 농도인 0.2 mM에서도 배지가 투명한 것을 육안으로 관찰하였으며(도 3의 B), 540 nm에서의 흡광도는 대조군보다 0.042만큼 증가하였다(도 3의 A). IC50값의 약 65, 110 배 농도인 0.6 mM, 1.0 mM에서는 540 nm에서의 흡광도가 각각 대조군보다 0.007, 0.006만큼 감소하였다. 상기 결과를 통해 화학식 2 화합물은 고농도에서도 배지에 잘 용해된다는 것을 확인하였다.
화학식 3 화합물의 경우, IC50 값(50.96 μM)의 약 17 배 농도인 0.9 mM 에서 투명한 것을 육안으로 관찰하였으며(도 3의 B), 540 nm에서의 흡광도는 대조군보다 0.047만큼 증가하였다(도 3의 A). IC50 값의 약 50 배 농도인 2.7 mM에서는 540 nm에서의 흡광도가 대조군보다 0.004 만큼 감소하였다(도 3의 A). 상기 결과를 통해 화학식 3 화합물은 고농도에서도 배지에 잘 용해된다는 것을 확인하였다.
화학식 4 화합물의 경우, IC50 값(104.30 μM)의 약 20 배 농도인 1.9 mM에서 배지가 투명한 것을 육안으로 관찰하였으며(도 3의 B), 540 nm에서의 흡광도는 대조군보다 0.032 만큼 증가하였다(도 3의 A). IC50 값의 약 35 배 농도인 3.8 mM에서는 540 nm에서의 흡광도가 대조군보다 0.021 만큼 감소하였다(도 3의 A). 상기 결과를 통해 화학식 4 화합물은 고농도에서도 배지에 잘 용해된다는 것을 확인하였다.
화학식 5 화합물의 경우, IC50 값(136.35 μM)의 약 15 배 농도인 1.7 mM에서 배지가 불투명한 것을 육안으로 관찰하였으며(도 3의 B), 540 nm에서의 흡광도는 대조군보다 1.118 만큼 증가하였다(도 3의 A). IC50 값의 약 3, 6 배 농도인 0.5 mM, 0.8 mM에서는 540 nm에서의 흡광도가 대조군보다 각각 0.309, 0.508 만큼 증가하였다(도 3의 A). 상기 결과를 통해 화학식 5 화합물은 농도가 낮을수록 배지에 잘 용해된다는 것을 확인하였다.
화학식 6 화합물의 경우, 0.2 mM, 0.5 mM, 1.0 mM, 1.5 mM 농도에서 540 nm에서의 흡광도가 대조군보다 0.155, 0.442, 0.835, 1.153만큼 증가하였다(도 3의 A). 상기 결과를 통해 화학식 6 화합물은 농도가 낮을수록 배지에 잘 용해된다는 것을 확인하였다.
위 결과에 따르면, 화학식 2 내지 4 화합물은 배지에 고농도로 잘 용해되었으며, 화학식 1 화합물은 저농도에서 배지에 잘 용해되었지만 고농도에서 잘 용해되지 않음을 알 수 있다. 화학식 5 및 6 화합물은 고농도일수록 배지에 잘 용해되지 않았으며, 저농도에서도 다른 화합물에 비해 덜 용해되었다.
위 결과와 세포에 처리할 샘플의 양을 고려하여, Ramos 세포에 처리할 진세노사이드 화합물 농도를 결정하였다.
대조군인 Ibrutinib의 농도는 생화학적인 키트를 이용한 IC50 값(0.63 nM)의 약 50배 농도인 50 nM으로, 화학식 1 화합물의 농도는 생화학적인 키트를 이용한 이용한 IC50 값(61.05 μM)의 약 3 배 농도인 0.2 mM으로, 화학식 2 화합물의 농도는 생화학적인 키트를 이용한 IC50 값(9.27 μM)의 약 65, 110 배 농도인 0.6, 1.0 mM으로, 화학식 3 화합물의 농도는 생화학적인 키트를 이용한 IC50 값(50.96 μM)의 약 45 배 농도인 2.3 mM으로, 화학식 4 화합물의 농도는 생화학적인 키트를 이용한 IC50 값(104.30 μM)의 약 23 배 농도인 2.4 mM으로, 화학식 5 화합물의 농도는 생화학적인 키트를 이용한 IC50 값(136.35 μM)의 약 3 배 농도인 0.5 mM으로 결정하였다. 또한 화학식 6 화합물의 농도는 화학식 5 화합물의 처리 농도와 동일한 0.5 mM으로 결정하였다.
실험예 3-2. ELISA를 통한 세포 내 활성 확인
96-웰 세포 배양 플레이트에 Ramos 세포를 1×104 세포/웰 농도로 배양하였다. 그 다음, 화학식 1 화합물 0.2 mM, 화학식 2 화합물 0.6 mM, 1.0 mM, 화학식 3 화합물 2.3 mM, 화학식 4 화합물 2.4 mM, 화학식 5 화합물 0.5 mM, 화학식 6 화합물 0.5 mM, 및 이브루티닙 50 nM을 각각 처리하여, cell-based phosphorylation ELISA를 통해 450 nm에서 흡광도를 측정하여 p-BTK, BTK, GAPDH의 발현을 확인하였다. 대조군을 포함한 진세노사이드 화합물은 모두 DMSO에 용해시켰으며, DMSO를 대조군으로 사용하였다.
세포 내에서 BTK는 거의 일정하게 발현하지만 BTK의 활성화 및 억제 정도에 따라 p-BTK의 발현량이 달라지므로, p-BTK의 발현량은 BTK의 발현을 기준으로 그 비율(p-BTK / BTK)을 비교 분석함으로써 Ramos cell 내에서 후보 물질의 BTK 억제 효능을 확인하였다(도 4).
[표 3]
그 결과, 위 표에서 볼 수 있듯이, 화학식 2 화합물의 p-BTK/BTK 값은 0.6, 1.0 mM 농도로 처리했을 때, 각각 75.98 %, 65.87 %로 나타나, DMSO 처리군과 비교했을 때, 각각 24.02 %, 34.13 % 만큼 감소하였다. 화학식 3 화합물의 p-BTK/BTK 값은 2.3 mM 농도로 처리했을 때, 76.69 %로 나타나, DMSO 처리군과 비교했을 때 23.31 %만큼 감소하였다. 화학식 4 화합물의 p-BTK/BTK 값은 2.4 mM 농도로 처리했을 때 90.84 %로 나타나, DMSO 처리군과 비교했을 때 9.16 % 만큼 감소하였다. 화학식 5 화합물의 p-BTK/BTK 값은 0.5 mM 농도로 처리했을 때 84.02 %로 나타나, DMSO 처리군과 비교했을 때 15.98 % 만큼 감소하였다. 화학식 6 화합물의 p-BTK/BTK 값은 0.5 mM 농도로 처리했을 때 90.42 %로 나타나, DMSO 처리군과 비교했을 때, 9.58 % 만큼 감소하였다.
본 실험예를 통해, 본 발명의 진세노사이드 화합물을 세포에 처리하여 BTK 활성이 효과적으로 억제되는 것을 확인하였으며, 이는 본 발명의 진세노사이드 화합물을 포함하는 조성물이 BTK 매개 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 보여준다.
실험예 3-3. 웨스턴 블롯팅을 통한 세포 내 활성 확인
웰 세포 배양 플레이트에 Ramos 세포를 3×106 내지 4×106 세포/웰 농도로 배양한 후, 진세노사이드 화합물을 적절한 농도(화학식 2 화합물 1.0 mM, 화학식 3 화합물 2.3 mM, 화학식 5 화합물 0.5 mM, 화학식 6 화합물 0.5 mM)로 처리하여, 웨스턴 블롯팅을 통해 p-BTK, BTK, β-tublin의 발현을 확인하였다.
대조군 및 진세노사이드 화합물은 모두 DMSO에 용해시켰으며, α-IgM antibody (-), DMSO 군 및 α-IgM antibody (+), DMSO 군을 각각 비-자극 대조군 및 자극 대조군으로 사용하였다.
BTK는 거의 일정하게 발현하지만 BTK의 활성화 및 억제 정도에 따라 p-BTK의 발현량이 달라지므로, p-BTK의 발현량은 BTK의 발현량을 기준으로 그 비율(p-BTK / BTK)을 비교 분석함으로써, Ramos 세포 내에서 후보 물질의 BTK 억제 효능을 평가하였다.
[표 4]
그 결과, 위 표에서 볼 수 있듯이, 양성 대조군인 이브루티닙의 경우, 0.4 nM, 농도에서 p-BTK/BTK 값은 85.49 %로 측정되었으며, 이는 자극 대조군 대비 14.51 % 만큼 감소한 것으로 나타났다. 화학식 2 화합물의 경우, 1.0 mM 농도에서 p-BTK/BTK 값은 83.05 %로 측정되었으며, 자극 대조군 대비 16.95 % 만큼 감소한 것으로 나타났다. 화학식 3 화합물의 경우, 2.3 mM 농도에서 p-BTK/BTK 값은 83.44 %로 측정되었으며, 자극 대조군 대비 16.56 % 만큼 감소한 것으로 나타났다. 화학식 5 화합물의 경우, 0.5 mM 농도에서 p-BTK/BTK 값은 70.62 %로 측정되었으며, 자극 대조군 대비 29.38 % 만큼 감소한 것으로 나타났다. 화학식 6 화합물의 경우, 0.5 mM 농도에서 p-BTK/BTK 값은 58.30 %로 측정되었으며, 자극 대조군 대비 41.70 %만큼 감소한 것으로 나타났다(도 4).
본 실험예를 통해, 본 발명의 진세노사이드 화합물을 자극된 세포에 처리하여 BTK의 인산화가 효과적으로 억제되는 것을 확인하였으며, 이는 본 발명의 진세노사이드 화합물을 포함하는 조성물이 BTK 매개 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 보여준다.
Claims (11)
- 하기 화학식 3으로 표시되는 진세노사이드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 BTK(Bruton’s tyrosine kinase) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
[화학식 3]
상기 BTK 매개 질환은 자가면역 질환 또는 B 세포 악성 종양인 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸 질환, 연소성 관절염, 루푸스, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 요오드 갑상선염, 그레이브 질환 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후근, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 구드패스츄어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트 질환, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경 근육긴장증, 및 외음통으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 질환인 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 BTK 매개 질환은 B 세포 악성 종양인 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 3으로 표시되는 진세노사이드 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 BTK(Bruton’s tyrosine kinase) 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
[화학식 3]
상기 BTK 매개 질환은 자가면역 질환 또는 B 세포 악성 종양인 식품 조성물.
- 하기 화학식 3으로 표시되는 진세노사이드 화합물 또는 그의 염을 체외에서 세포에 처리하여 BTK 활성을 억제하는 방법.
[화학식 3]
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 BTK 과발현에 의해 자가면역 질환 또는 B 세포 악성 종양이 유발된 대상체에서 자가면역 질환 또는 B 세포 악성 종양을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
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| KR20210139107A (ko) * | 2020-05-13 | 2021-11-22 | 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 | 건선 예방, 개선 또는 치료용 피부 외용제 조성물 |
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| WO2017123056A1 (ko) * | 2016-01-14 | 2017-07-20 | 경희대학교 산학협력단 | 나노 약물전달체; 및 인삼추출물 또는 이로부터 분리된 진세노사이드를 포함하는 나노 복합체 |
| KR20180025996A (ko) * | 2016-08-30 | 2018-03-12 | 경희대학교 산학협력단 | 히알루론산과 진세노사이드의 결합체 및 이의 용도 |
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