KR101661423B1 - 오리방풀 유래 화합물을 함유하는 항산화 및 항염용 조성물 및 그 추출방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항산화 및 항염증 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 오리방풀에서 분리한 화합물 3-[3,4-dihydroxyphenyl]acrylic acid 1-[3,4-dihydroxyphenyl]-2-methoxycarbonylethyl ester를 함유하는 항산화 및 항염증 조성물에 관한 것이다.
상기 물질은 자유 라디칼 생성을 억제하여 항산화 효과를 가지며, 또한 NO 생성을 억제하여 항염증 효과를 나타냄으로써 약학적 조성물, 피부외용제, 화장료 조성물 또는 건강식품으로 사용 가능하다.

Description

오리방풀 유래 화합물을 함유하는 항산화 및 항염용 조성물 및 그 추출방법{anti-oxidant and anti-inflammation composition extracted from Isodon excisus, and its extracting method}
본 발명은 항산화 및 항염증 효능을 갖는 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 오리방풀에서 분리한 화합물 3-[3,4-dihydroxyphenyl]acrylic acid 1-[3,4-dihydroxyphenyl]-2-methoxycarbonylethyl ester(이하 편의상 '본 발명의 대상물질' 또는 '화학식 1의 화합물'이라 칭함)를 함유하는 항산화 및 항염증 조성물에 관한 것이다.
생체 외부로부터 유입되거나, 생체 내에서 발생하는 활성산소는 생체의 노화를 촉진시키거나 암을 발생시키는 등 많은 문제의 원인이 된다. 이에 활성산소에 의한 산화를 억제하는 항산화 물질에 대한 개발 및 연구가 많이 이루어지고 있다.
항산화 물질은 동, 식물계에 널리 분포되어 있으며 과일과 채소에 많은 페놀성 화합물, 플라보노이드, 토코페롤, 비타민 C, 셀레늄 등이 알려져 있다. 다만, 천연에 존재하는 항산화 물질은 피부 적용시 실질적으로 충분한 효과를 기대할 수 없는 실정이다. 이런 이유에서 항산화력이 뛰어나고 가격이 저렴한 합성 항산화제가 많이 사용되고 있으나, 인체 부작용 등 안전성에 대한 우려로 그 사용이 제한된다.
염증유발물질 중 하나인 산화질소(NO)는 정상상태에서는 내피세포나 대식세포에서 생산되며 세포살상과 살균작용 이외에도 다양한 생리활성을 나타내는데, 특히 혈관 내피세포의 이완작용에 있어서 혈압의 항상성(homeostasis)을 유지하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. LPS(lipopolysaccharide), 염증유발인자 및 방사선조사 등의 자극은 특히, 유도형 산화질소 합성효소인 iNOS의 발현을 유도하여 많은 양의 NO를 4 내지 6시간 동안 계속적으로 생성시키는데 이와 같이 생성된 과도한 양의 NO는 상기와 같은 질환들을 유발한다.
따라서 iNOS 활성 억제제의 개발은 상기 질병의 치료제로서 개발 가능성이 높으며, 또한 이러한 관점에서 iNOS에 의한 NO 생성을 억제하는 화합물은 관절염, 패혈증 등의 염증질환과 자가면역 질환, 당뇨병 등의 면역질환 치료제로 사용될 수 있다[A. S. Baldwin Jr. J.Clin. Invest., 2001, 107, 241-2460].
NO 생산 억제 물질에 대한 연구는 주로 iNOS의 효소활성을 특이적으로 저해하는 물질의 개발에 집중되어 왔는데, 전구체인 L-아르기닌(arginin)의 유도체, L-시트룰린(citrulline)의 유도체, 아미노구아니딘(aminoguanidine) 유도체, 이소티오우레아(isothiourea) 유도체 등의 개발연구가 진행되고 있다(Babu, B. R. B., O. W., Current Opinion in Chemical Biology, 2: 491-500, 1998).
또한, 염증은 상처나 질병에 반응하는 인체의 면역 반응으로, 자외선이나 활성산소, 자유라디칼 등의 산화적 스트레스 등은 염증성 인자를 활성화시켜 각종 질병 및 피부의 노화를 일으킨다. 혈관 활성 폴리펩타이드인 키닌(kinin), 플라스민(plasmin), 보체 (complement) 등이 혈관 확장과 수축 및 주화성(chemotaxis) 작용을 하고, 그 외에 인터루킨-6(IL-6) 등과 같은 림포카인과 아라키돈산(arachidonic acid) 등이 염증 반응을 담당한다. 아라키돈산은 싸이클로옥시게나아제(cyclooxygenase) 혹은 리포옥시게나아제(lipooxygenase)의 2가지 경로를 거쳐 염증 매개체인 프로스타글란딘(prostaglandin), 류코트리엔(lukotriene)들로 대사되어 다양한 염증 반응을 매개한다.
한편, 염증을 소실시키기 위해 염증원의 제거, 생체 반응 및 증상을 감소시키는 작용을 하는 것을 항염제라 한다. 현재까지 항염의 목적으로 이용되고 있는 물질로는 비스테로이드계로 플루폐나믹산(flufenamic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 벤지다민(benzydamine), 인도메타신(indomethacin) 등이 있고 스테로이드계통으로 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손 (dexamethasone) 등이 있다. 또한, 알란토인, 아즈엔, 하이드로코티손 등이 항염증에 효과가 있는 것으로 알려져 있으나, 이들 물질은 피부에 대한 안전성의 문제로 사용량의 제한이 있거나 효과가 미미하여 실질적으로 염증 완화 효과를 기대할 수 없는 문제점이 있다.
따라서, 생체에 안전하고, 유효성분이 안정하며, 무엇보다도 기존의 항산화 및 항염증에 효과가 있는 물질보다 효과가 우수한 항산화 및 항염증 활성을 지닌 성분의 개발이 절실히 요망된다.
본 발명의 대상물질을 분리해낸 오리방풀(Isodon excisus (Max.) Kudo)은 우리나라 각처의 산에서 자라는 다년생 초본이다. 생육환경을 보면 습기가 많고 반그늘이며 토양이 비옥한 곳에서 자란다. 오리방풀의 새순은 나물로 무쳐 먹거나 관상용 또는 약용으로 사용되어 왔다.
상기 오리방풀에서 분리된 3-[3,4-dihydroxyphenyl]acrylic acid 1-[3,4-dihydroxyphenyl]-2-methoxycarbonylethyl ester 화합물은 아포톱시스 저해효과가 있는 것으로 알려져 있으나(Journal of Natural Product, 2001, 64, 659-660), 항산화 및 항염증과 관련하여서는 어떠한 문헌에도 발표된 적이 없다.
본 발명의 목적은 생체에 안전하고, 유효성분이 안정하며, 무엇보다도 기존의 항산화 및 항염증에 효과가 있는 물질보다 효과가 우수한 항산화 및 항염증 활성을 지닌 천연 조성물을 제공하는 것이다.
이에, 본 발명자들은 오리방풀에서 분리된 3-[3,4-dihydroxyphenyl]acrylic acid 1-[3,4-dihydroxyphenyl]-2-methoxycarbonylethyl ester 화합물이 자유 라디칼을 소거하여 항산화 효과, NO 생성을 억제하여 항염증 효과가 있는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
상기와 같은 본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항산화 및 항염증용 약학적 조성물을 제공한다.
상기와 같은 본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항산화용 약학적 조성물인 것을 특징으로 한다.
Figure 112015039845548-pat00001
또한 상기 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항산화용 피부 외용제인 것을 특징으로 한다.
이때 상기 피부 외용제는 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제의 제형 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 상기 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항산화용 화장료 조성물인 것을 특징으로 한다.
이때 상기 화장료 조성물은 화장수, 에센스, 로션, 크림, 팩, 젤, 파우더, 파운데이션 또는 세정제 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 상기 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항산화용 건강식품인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 상기 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항염증용 약학적 조성물인 것을 특징으로 한다.
또한 상기 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항염증용 피부 외용제인 것을 특징으로 한다.
이때 상기 피부 외용제는 연고, 겔, 크림 또는 분무제의 제형 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 상기 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항염증용 화장료 조성물인 것을 특징으로 한다.
이때 상기 화장료 조성물은 화장수, 에센스, 로션, 크림, 팩, 젤, 파우더, 파운데이션 또는 세정제 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 상기 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항염증용 건강식품인 것을 특징으로 한다.
또한 다음 화학식 1로 표시되는 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항염 및 항산화용 조성물인 것을 특징으로 한다.
Figure 112015039845548-pat00002
본 발명은 또한,
1) 오리방풀(Isodon excisus (Max.) Kudo)을 메탄올로 추출하고 감압농축한 후 에틸아세테이트로 추출하여 에틸아세테이트 추출물을 얻는 단계;
2) 상기 에틸아세테이트 추출물을 농축하고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매에 용해시킨 후 실리카 젤 칼럼 흡착 크로마토그래피(silica gel column adsorption chromatography)를 수행하여 활성분획을 농축하여 농축액을 얻는 단계;
3) 상기 농축액을 메탄올에 용해시킨 후 세파덱스 LH-20 젤 칼럼 크로마토그래피(sephadex LH-20 gel column chromatography)를 수행하여 활성분획을 모으는 단계; 및
4) 상기 활성분획을 고압액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography)로 분리하고 용매를 감압건조기로 제거한 후 냉동 건조하여 목적 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 다음 화학식 1 화합물의 추출방법을 제공한다.
Figure 112015039845548-pat00003
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 자유 라디칼을 소거하여 항산화 효과를 나타내며, 염증 반응에 관여하는 NO 생성을 억제하여 항염증 효과가 뛰어나므로 의약품, 화장료 또는 건강식품에 두루 활용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 화학식 1의 화합물에 의한 산화질소의 생성억제 효과를 측정한 결과이다.
도 2는 본 발명의 화학식 1의 화합물에 의한 iNOS의 단백질 발현억제 효과를 측정한 웨스턴 블럿(Western blot)의 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 화학식 1의 화합물의 화학식이다.
본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
항산화 및 항염증 성분이 실제 피부에 적용될 시 우수한 효과를 발휘하기 위해서는 저농도에서 고활성의 항산화 및 항염증 활성을 나타내고, 피부를 투과하여 흡수되는 능력이 우수하며, 항산화 및 항염증 효과를 나타내기에 충분한 시간 동안 머무를 수 있도록 휘발성이 낮고, 조성물이나 피부 상에서 활성 성분이 안정하게 유지되며, 의약이나 화장품으로의 제형화가 용이하고, 또한 피부에 안전한 것이 바람직하다.
그러나, 공지의 성분 중 상기 특성을 모두 만족시키는 성분은 흔치 않다. 예를 들어, 몇몇 항산화 및 항염증 성분들은 시험관 내 실험 시 저농도에서도 항산화 및 항염증 활성은 우수하나, 피부를 투과하여 흡수되는 능력이 떨어져 실제 피부에 적용하기엔 어렵다. 또 다른 활성 성분들은 친수성이 낮아 의약이나 화장품으로 제형화가 어렵다. 또한, 몇몇 항산화 및 항염증 성분들은 열, 광, 또는 산소에 노출되었을 때 상기 활성 성분이 분해되거나 다른 화합물로 변형되어 피부에 적용하기 전에 이미 효과가 사라지는 경우도 있다.
하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 오리방풀(Isodon excisus (Max.) Kudo)로부터 분리한 화학식 1로 표시되는 화합물은 저농도에서 월등히 우수한 항산화 효과 및 항염증 효과를 나타내므로 항산화 및 항염증을 위한 의약품, 화장료, 건강식품 등의 유효성분으로 사용할 수 있다.
먼저, 오리방풀로부터 화학식 1의 화합물을 분리 추출하는 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.
오리방풀을 채취하여 메탄올로 48 시간 환류추출하고 감압농축한 후, 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다.
농축된 에틸아세테이트 추출물을 클로로포름과 메탄올(100 ~ 10 : 1의 부피비)의 혼합용매를 용출용매로 이용하는 실리카 겔 칼럼 흡착 크로마토그래피(silica gel column adsorption chromatography)를 수행하여 활성분획을 농축한다.
상기 농축된 활성분획을 메탄올에 용해시킨 후 세파덱스 LH-20 젤 칼럼 크로마토그래피(sephadex LH-20 gel column chromatography)를 수행하여 활성분획을 모은다.
C18 칼럼과 물-아세토나이트릴(acetonitrile)(20% 아세토나이트릴~100% 아세토나이트릴, 30분) 용출 용매를 이용하는 고압액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography)로 상기 활성분획을 분리하여 화학식 1의 화합물을 얻는다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 예컨대 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 화학식 1의 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 형용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산,시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산계 염을 포함한다. 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다. 바람직하게는 염산염 또는 아세트산염 형태일 수 있으며, 보다 바람직하게는 염산염 형태일 수 있다.
상기 언급된 산 부가염은 a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 한 가지를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시키고 혼합시키거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물을 용매 또는 수하 용매 중의 산에 위치시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염 제조방법으로 제조된다.
위와는 별도로 추가적으로 염이 가능한 형태로, 가바염, 가바펜틴염, 프레가발린염, 니코틴산염, 아디페이트염, 헤미말론산염, 시스테인염, 아세틸시스테인염, 메티오닌염, 아르기닌염, 라이신염, 오르니틴염, 아스파르트산염 등이 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 의약품으로 사용하는 경우, 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 예컨대, 공지의 항산화 및 항염증 성분을 포함할 수 있을 것이다. 추가적인 항산화 및 항염증 성분을 포함하게 되면 본 발명의 조성물의 항산화 및 항염증 효과는 더욱 증진될 수 있다. 상기 성분 추가 시에는 복합 사용에 따른 피부 안전성, 제형화의 용이성, 유효성분들의 안정성을 고려할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 조성물은 당업계에 공지된 항산화 성분으로서, 토코페롤, 셀레늄, 비타민 C 및 페놀성 화합물, 당업계에 공지된 미백 성분으로서, 코지산(Kojic acid), 알부틴(Arbutin) 등과 같은 티로시나제 효소활성을 억제하는 물질, 하이드로퀴논(Hydroquinone), 비타민-C(L-Ascorbic acid) 및 이들의 유도체와 각종 식물 추출물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 성분은 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있으며, 상기함량 범위는 피부 안전성, 상기 화학식 1의 화합물의 제형화 시의 용이성 등의 요건에 따라 조절될 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 항산화 및 항염증용 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 완충액, 주사용 멸균수, 일반 식염수 또는 인산염 완충 식염수, 슈크로스, 히스티딘, 염 및 폴리솔베이트 등과 같은 여러 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 일반 의약품 제제의 형태, 예를 들어, 임상투여 시 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다.
단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서, "항산화 효과"라 함은 세포 내 대사 또는 자외선의 영향으로 인한 산화적 스트레스에 따라 반응성이 높은 자유 라디칼(free radical) 또는 활성산소종(reactive oxygen species;ROS)에 의한 세포의 산화를 억제하는 것을 말하며, 또한 자유 라디칼 또는 활성산소종을 제거하여 이로 인한 세포의 손상이 감소되는 것을 포함한다.
본 발명에서, "항염증 효과"라 함은 염증을 억제하는 것을 말하며, 상기 염증은 어떤 자극에 대한 생체조직의 방어반응의 하나로, 조직 변질, 순환 장애와 삼출, 조직 증식의 세가지를 병발하는 복잡한 병변을 말한다. 보다 구체적으로 염증은 선천성 면역의 일부이며 다른 동물에서처럼 인간의 선천성 면역은 병원체에 특이적으로 존재하는 세포 표면의 패턴을 인식한다. 식세포는 그런 표면을 가진 세포를 비자기로 인식하고 병원체를 공격한다. 만일 병원균이 신체의 물리적 장벽을 깨고 들어온다면 염증반응이 일어난다. 염증반응은 상처부위에 침입한 미생물들에 대한 적대 환경을 만드는 비특이적인 방어작용이다. 염증반응에서, 상처가 나거나 외부 감염체가 체내로 들어왔을 때, 초기단계 면역반응을 맡고 있는 백혈구들이 몰려들어 사이토카인을 발현한다. 따라서 세포 내 사이토카인의 발현양이 염증반응 활성화의 지표가 된다. 염증과 관련된 피부질환의 예로는 아토피 피부염, 건선, 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 촉발되는 홍반성 질환, 산 화상, 수포성 피부병, 태선 모양 종류 질환, 알레르기에 기한 가려움증, 지루성 습진, 장미 여드름, 심상성 천포창, 다형 삼출성 홍반, 결절 홍반, 귀두염, 음문염, 원형 탈모증과 같은 염증성 모발 손실, 피부 T-세포 림프종 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효량의 상기 화학식 1의 화합물을 포함할 때 바람직한 항산화 효과, 및 항염증 효과를 제공할 수 있다. 여기에서 '유효량'이라 함은, 세포의 산화를 억제 또는 완화하거나, 염증을 억제할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 조성물에 포함되는 상기 화학식 1의 화합물의 유효량은 조성물이 제품화되는 형태, 상기 화합물이 피부에 적용되는 방법 및 피부에 머무르는 시간 등에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 상기 조성물이 의약품으로 제품화되는 경우에는 일상적으로 피부에 적용하게 되는 화장품으로 제품화되는 경우에 비하여 더 높은 농도로 상기 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있을 것이다. 따라서, 일일 투여량은 상기 화학식 1의 화합물의 양을 기준으로 0.1 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 30 내지 80 ㎎/㎏이며, 더욱 바람직하게는 50 내지 60 mg/kg으로, 하루 1∼6회 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항산화 및 항염증용 피부 외용제의 제형으로 제공할 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물을 피부 외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 피부용 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물이 피부 외용제 제형으로 제공될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제와 같은 제형을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항산화 및 항염증용 화장료의 제형으로 제공할 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물을 화장품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하여 제조되는 화장품은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 예컨대, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등과 같은 화장수, 훼이셜 로션, 바디로션 등과 같은 유액, 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등과 같은 크림, 에센스, 화장연고, 스프레이, 젤, 팩, 선 스크린, 메이크업 베이스, 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션, 파우더, 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일과 같은 메이크업 제거제, 클렌징 폼, 비누, 바디 워쉬 등과 같은 세정제 등의 제형을 가질 수 있다.
또한, 상기 화장품은 상기 화학식 1의 화합물에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물이 화장품으로 제품화되는 경우, 유효성분이 단기간 내에 피부에 머무르게 되는 메이크업 제거제, 세정제 등과 같은 워쉬-오프(wash-off) 타입의 화장품의 경우에는 비교적 높은 농도의 상기 화학식1의 화합물을 포함할 수 있을 것이다. 반면, 유효성분이 장기간 동안 피부에 머무르게 되는 화장수, 유액,크림, 에센스 등의 리브-온(leave-on) 타입의 화장품의 경우에는 워쉬-오프 타입의 화장품에 비해 낮은 농도의 상기 화학식 1의 화합물을 포함해도 무방할 것이다. 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 한 구체예에서, 상기 조성물은 상기 화학식 1의 화합물이 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%(바람직하게는 0.0001 중량% 내지 1 중량%)로 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물이 상기 화학식 1의 화합물을 0.0001 중량% 미만으로 포함할 경우에는 충분한 항산화 및 항염증 효과를 기대할 수 없고, 10 중량%를 초과하여 포함할 경우에는 알러지 등 원치 않는 반응이 발생하거나 피부 안전성에 문제가 있을 수 있기 때문이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 항산화 및 항염증용 건강식품에 관한 것이다. 본 명세서에서 "건강식품"이란, 상기 화학식 1의 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미한다. 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 항산화 및 항염증 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
상기 화학식 1의 화합물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 화학식 1의 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01∼0.04 g, 바람직하게는 약 0.02∼0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1: 오리방풀로부터 콕사키바이러스 증식 억제물질 분리>
지리산 일원에서 채집한 후 건조한 오리방풀(Isodon excisus (Max.) Kudo) 2.5kg을 100% 메탄올로 48 시간 동안 추출하여 감압농축한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸아세테이트 층을 농축하여 클로로포름과 메탄올(100:1)을 혼합한 소량의 혼합용매에 용해시킨 후 실리카 젤 칼럼 크로마토그래피(20-230 mes, Merck)를 수행하여 활성분획을 농축하였다. 상기 농축된 활성분획을 메탄올에 용해시킨 후 세파덱스 LH-20 젤 칼럼 크로마토그래피(sephadex LH-20 gel column chromatography)를 수행하여 활성분획을 모았다.
상기 농축된 활성분획을 물-아세토나이트릴(20% 아세토나이트릴~100% 아세토나이트릴, 30분) 용출용매로 이용하는 고압액체 크로마토그래피(컬럼: C18, 유속: 1.5 ㎖/분, 220 nm 검출)를 수행하여 활성분획을 분리하고 감압건조기로 용매를 제거한 후 얻은 잔사(residue)를 냉동 건조하여 콕사키바이러스 증식 억제물질 5.8 ㎎을 얻었다.
<실험예 1: 항산화 효과-자유라디칼 소거율>
화학식 1의 화합물의 항산화 작용을 확인하기 위해 자유라디칼 소거 활성을 측정하였다. 자유라디칼 소거 활성은 DPPH를 이용하여 측정하였다. DPPH는 시그마사(Sigma Co., Ltd, 미국)에서 구입하여 사용하였다. 먼저, 1.5mM(0.06mg/ml)의 표준 DPPH 에탄올 용액을 만들었다. 그리고 화학식 1의 화합물과 기준물질로 항산화제인 BHA(butylated hydroxyanisole)를 시료로 만들었다. 그다음 상기 시료와 표준 DPPH 용액을 같은 비율로 첨가하여 잘 교반한 후, 37 ℃에서 30 분간 반응시키고 520 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 이때, 상기 시료 대신 에탄올을 첨가한 것을 대조군으로 하였다.
자유라디칼 소거능은 half maximal inhibitory concentration(억제중간값)인 IC50을 구하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. IC50은 무첨가 대조군의 자유라디칼을 50% 제거하는데 필요한 BHA 및 화학식 1의 화합물의 농도로써 자유라디칼 소거능을 표현하는 일반적인 방법이다.
Figure 112015039845548-pat00004
표 1의 결과에서 볼 수 있듯이, 강력한 항산화 물질인 BHA에 비해 화학식 1의 화합물이 우수한 활성을 나타내었는바, 화학식 1의 화합물은 우수한 수준의 항산화 효과와 함께 천연물질로서의 안정성으로 인하여 항산화 효능 물질로 사용하기에 적합함을 알 수 있다.
<실시예 2: 항염증 효과-NO 생성 억제 효과>
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 산화질소 생성 저해효과를 측정하기 위하여, 본 발명자들은 NO의 생성억제를 조사하기 위하여 다음과 같이 실시하였다.
상기 실시예 1의 오리방풀에서 분리된 화학식 1의 화합물을 각각 LPS로 자극한 뮤린 대식세포(murine macrophage)에 첨가하여 NO의 생성량을 측정하는 것으로, 보다 구체적으로는 Raw 264.7 뮤린 대식세포를 둘베코의 변형된 필수배지 (Dulbecco's Modified Essential Medium; 이하 'DMEM'이라 한다)에 현탁하여 96 웰 플레이트(well plate)에 1 x 105 세포/ml 농도로 분주하고 37 ℃, 5% CO2에서 3시간 동안 배양하여 세포를 부착시켰다. 상기 대식세포에서 NO 생성을 유발하기 위하여 LPS를 최종 농도 1 ㎍/㎖로 첨가하여, 상기 실시예 1의 오리방풀에서 분리된 화합물을 각각 0.3, 1, 3, 10 uM 농도로 첨가하여 24 시간 배양하였다.
배양액 중에 LPS로 생산이 유도된 NO의 농도를 측정하기 위하여, 상기 배양액을 회수하여 원심분리하고 각 배양액 100 ㎕에 그리이스 시약 100 ㎕를 첨가하여 실온에서 10 분간 방치 후 550 nm에서 흡광도를 측정하였다. 상기 그리이스 시약은 1% 설파닐아마이드 (sulfanilamide)를 5% 인산 (phosphoric acid)에 녹인 용액과 0.1% 나프틸에틸렌디아민·HCl (naphthyethldiamine·HCl)의 수용액을 1:1로 섞어 제조하였다.
표준 NO 생성량을 측정하기 위하여, NaNO2를 농도별로 희석한 후, 상기 그리이스 시약과 반응시켜 흡광도를 측정하여 검정곡선을 작성하였다. 따라서, NO2(nitrite)의 양을 측정하여 상기 검정곡선을 이용, 환산함으로써 실시예 1의 오리방풀에서 분리된 화합물 첨가에 의한 NO의 생성량을 얻은 결과를 도 1에 기재하였다.
상기 결과를 표현한 도 1로부터, 상기 화학식 1의 화합물에 의해 LPS로 유도된 대식세포에서 NO의 생성이 농도 의존적으로 억제됨을 알 수 있다.
<실시예 3: 화학식 1의 화합물의 iNOS의 발현억제 효과 확인>
화학식 1의 화합물의 iNOS 발현 억제효과를, 웨스턴 블럿(Western blot) 분석을 통하여 확인하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
Raw 264.7 뮤린 대식세포를 1 ㎍/㎖의 LPS로 처리하고 동시에 본 발명의 오리방풀에서 추출한 화학식 1의 화합물을 0.3, 1, 3, 10 uM 농도로 처리하여 37 ℃, 5% CO2에서 18시간 동안 배양하였다. 배양된 세포로부터 단백질 추출 완충용액을 이용하여 세포 분해 산물(total cell lysates)을 제조하여(N. Suh et al, Cancer Res., 1998, 58, 712-723) 단백질 발현 양상을 웨스턴 블럿 분석하였다.
도 2는 화학식 1의 화합물에 의한 iNOS의 단백질 발현억제 효과를 웨스턴 블럿(Western blot)으로 분석한 결과로서, 화학식 1의 화합물이 처리되지 않은 대조군에서는 LPS로 유도된 대식세포에서 130 kDa의 iNOS 단백질 발현이 증가되었다. 특히, 화학식 1의 화합물을 10 uM 농도로 처리된 경우 iNOS의 단백질 발현이 완전히 억제되었다.
<실험예 2: 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험>
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 화학식 1의 화합물을 각각 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 현탁하여 1 g/kg/1 ㎖의 용량으로 단회 경구투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상 여부를 관찰하였다.
시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 실험된 화합물은 모두 랫트에서 500 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량(LD50)은 500 mg/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
상기에서 확인된 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 우수한 산화질소 생성저해효과를 나타내어 염증질환 치료제 또는 면역질환 치료제용 조성물로 제제될 수 있다. 이하 시럽제 등의 제조예를 예시한다.
<제제예 1 : 약학적 제제의 제조>
1. 시럽제의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 산부가염, 사카린, 당을 온수 80 g에 용해시킨다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르빈산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합한다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되게 한다.
상기 부가염은 실시예에 의한 다른 염으로 대치시킬 수 있다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물의 염산염 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르빈산 0.4 g
증류수 정량
2: 정제의 제조
유효성분 15 mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.
화학식 1의 화합물의 염산염 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합한다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시킨다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만든다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물의 염산염 250 g
락토오스 175.9 g
감자전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 160 g
활석 50 g
스테아르산 마그네슘 5 g
3: 주사액제의 제조
유효성분 10 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 염산염 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르빈산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖를 만든다. 이 용액을 병에 넣고 20 ℃에서 30 분간 가열하여 멸균시킨다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물의 염산염 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르빈산 0.1 g
증류수 정량
4. 산제의 제조
하기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조할 수 있다.
화학식1의 화합물 0.001g
유당 1g
5. 정제의 제조
하기의 성분을 혼합하고, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물 0.2mg
옥수수전분 100mg
유당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
6. 캡슐제의 제조
하기의 성분을 혼합하고, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물 0.2mg
옥수수전분 100mg
유당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
7. 환의 제조
하기의 성분을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 1환 당 4g이 되도록 제조한다.
화학식 1의 화합물 0.003g
유당 1.5g
글리세린 1g
자일리톨 0.5g
8. 과립의 제조
하기의 성분을 혼합하고, 30% 에탄올 100mg을 첨가하여 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진한다.
화학식 1의 화합물 2mg
대두 추출물 50mg
포도당 200mg
전분 600mg
<제제예 2 : 화장품의 제조>
1. 유연화장수(스킨로션)의 제조
하기 조성과 같이, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 유연화장수를 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물 0.1 중량％
베타-1,3-글루칸 1.0 중량％
부틸렌글리콜 2.0 중량％
프로필렌글리콜 2.0 중량％
카르복시비닐폴리머 0.1 중량％
피이지-12 노닐페닐에테르 0.2 중량％
폴리솔베이트80 0.4 중량％
에탄올 10.0 중량％
트리에탄올아민 0.1 중량％
방부제 0.05 중량％
색소 0.05 중량％
향료 0.05 중량％
정제수 to 100 중량％
2. 영양화장수(밀크로션)의 제조
하기 조성과 같이, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 영양화장수를 통상의 방법에 따라 제조한다.
화학식 1의 화합물 0.1 중량％
베타-1,3-글루칸 1.0 중량％
밀납 4.0 중량％
폴리솔베이트60 1.5 중량％
솔비탄세스퀴올레이트 1.5 중량％
유동파라핀 0.5 중량％
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량％
글리세린 3.0 중량％
부틸렌글리콜 3.0 중량％
프로필렌글리콜 3.0 중량％
카르복시비닐폴리머 0.1 중량％
트리에탄올아민 0.2 중량％
방부제 0.05 중량％
색소 0.05 중량％
향료 0.05 중량％
정제수 to 100 중량％
3. 영양크림의 제조
하기 조성과 같이, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 영양크림을 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물 0.2중량％
베타-1,3-글루칸 5.0 중량％
밀납 10.0 중량％
폴리솔베이트60 1.5 중량％
피이지 60 경화피마자유 2.0 중량％
솔비탄세스퀴올레이트 0.5 중량％
유동파라핀 10.0 중량％
스쿠알란 5.0 중량％
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량％
글리세린 5.0 중량％
부틸렌글리콜 3.0 중량％
프로필렌글리콜 3.0 중량％
트리에탄올아민 0.2 중량％
방부제 0.05 중량％
색소 0.05 중량％
향료 0.05 중량％
정제수 to 100 중량％
4. 마사지크림의 제조
하기 조성과 같이, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 마사지크림을 통상의 방법에 따라 제조한다.
화학식 1의 화합물 0.1 중량％
베타-1,3-글루칸 3.0 중량％
밀납 10.0 중량％
폴리솔베이트60 1.5 중량％
피이지 60 경화피마자유 2.0 중량％
솔비탄세스퀴올레이트 0.8 중량％
유동파라핀 40.0 중량％
스쿠알란 5.0 중량％
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 4.0 중량％
글리세린 5.0 중량％
부틸렌글리콜 3.0 중량％
프로필렌글리콜 3.0 중량％
트리에탄올아민 0.2 중량％
방부제 0.05 중량％
색소 0.05 중량％
향료 0.05 중량％
정제수 to 100 중량％
5. 팩의 제조
하기 조성과 같이, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 팩을 통상의 방법에 따라 제조한다.
화학식 1의 화합물 0.2 중량%
베타-1,3-글루칸 1.0 중량％
폴리비닐알콜 13.0 중량％
소듐카르복시메틸셀룰로오스 0.2 중량％
글리세린 5.0 중량％
알란토인 0.1 중량％
에탄올 6.0 중량％
피이지 -12 노닐페닐에테르 0.3 중량％
폴리솔베이트 60 0.3 중량％
방부제 0.05 중량％
색소 0.05 중량％
향료 0.05 중량％
정제수 to 100 중량％
<제제예 3 : 피부외용제의 제조>
1. 젤의 제조
하기 조성과 같이, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 젤을 통상의 방법에 따라 제조한다.
화학식 1의 화합물 0.1 중량％
베타-1,3-글루칸 0.1 중량％
에틸렌디아민초산나트륨 0.05 중량％
글리세린 5.0 중량％
카르복시비닐폴리머 0.3 중량％
에탄올 5.0 중량％
피이지-60 경화피마자유 0.5 중량％
트리에탄올아민 0.3 중량％
방부제 0.05 중량％
색소 0.05 중량％
향료 0.05 중량％
정제수 to 100 중량％
2. 연고의 제조
하기 조성과 같이, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 연고를 통상의 방법에 따라 제조한다.
화학식 1의 화합물 0.5 중량％
베타-1,3-글루칸 10.0 중량%
밀납 10.0 중량%
폴리솔베이트60 5.0 중량%
피이지 60 경화피마자유 2.0 중량%
솔비탄세스퀴올레이트 0.5 중량%
바셀린 5.0 중량%
유동파라핀 10.0 중량%
스쿠알란 5.0 중량%
쉐어버터 3.0 중량%
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량%
글리세린 10.0 중량%
프로필렌글리콜 10.2 중량%
트리에탄올아민 0.2 중량%
방부제 0.05 중량％
색소 0.05 중량％
향료 0.05 중량％
정제수 to 100 중량%
3. 국소투여용 약제(겔 연고제)의 제조
하기 조성과 같이, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 겔 연고제를 통상의 방법에 따라 제조한다.
화학식 1의 화합물 0.5 중량％
베타-1,3-글루칸 10.0 중량%
폴리아크릴산(Carbopol 940) 1.5 중량%
이소프로판올 5.0 중량%
헥실렌글리콜 25.0 중량%
트리에탄올아민 1.7 중량%
탈이온수 to 100 중량%
4. 국소 투여용 약제(패치제)의 제조
하기 조성과 같이, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 패취제를 통상의 방법에 따라 제조하였다.
화학식 1의 화합물 0.5 중량%
베타-1,3-글루칸 3.0 중량%
헥실렌글리콜 20.0 중량%
디에틸아민 0.7 중량%
폴리아크릴산(Carbopol 934P) 1.0 중량%
아황산나트륨 0.1 중량%
폴리옥시에틸렌라우릴에테르(E.O=9) 1.0 중량%
폴리히드록시에틸렌세틸스테아릴에테르(Cetomacrogol 1000) 1.0 중량%
점성의 파라핀 오일 2.5 중량%
카프릴산에스테르/카프르산에스테르(Cetiol LC) 2.5 중량%
폴리에틸렌글리콜400 3.0 중량%
탈이온수 to 100 중량%
<제제예 4 : 식품의 제조>
본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조한다.
1. 밀가루 식품의 제조
상기 화학식 1의 화합물 0.05 ~ 1.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류 등 건강식품을 제조할 수 있다.
2. 유제품(dairy products)의 제조
상기 화학식 1의 화합물 0.2 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조한다.
3. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조한다. 검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조한다. 상기 화학식 1의 화합물을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻는다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 화학식 1의 화합물의 건조분말을 혼합 분말 100 중량부에 대하여 다음의 비율로 배합하여 제조한다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
화학식 1의 화합물(0.1 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<제제예 5 : 음료의 제조>
1. 건강음료의 제조
통상의 건강음료 제조방법에 따라 하기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L-용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
하기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
화학식 1의 화합물 0.1 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
2. 야채주스의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 1g을 토마토 또는 당근 주스 1,000mL에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조한다.
3. 과일주스의 제조
화학식 1의 화합물 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 mL에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조한다.

Claims (14)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
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  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 다음 화학식 1의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항염증용 약학적 조성물.
    Figure 112016041942607-pat00011
  8. 제7항의 화학식 1의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항염증용 피부 외용제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 피부 외용제는 연고, 겔, 크림 또는 분무제의 제형 중 어느 하나인 항염증용 피부 외용제
  10. 제7항의 화학식 1의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항염증용 화장료 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 화장수, 에센스, 로션, 크림, 팩, 젤, 파우더, 파운데이션 또는 세정제 중 어느 하나인 항염증용 화장료 조성물.
  12. 제7항의 화학식 1의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항염증용 건강식품.
  13. 삭제
  14. 삭제
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