SK402013A3 - Komplexy arabinogalaktánu a spôsob ich prípravy a ich použitie - Google Patents

Abstract

Opísané sú komplexy arabinogalaktánu s jednou až tromi komplex formujúcimi látkami vybranými z: naringín, silibinín, silibinín, genisteín, daidzeín, kvercetín, rutín, dihydrokvercetín, kyselina galová, kyselina chlorogenová, diosmín, hesperidín, escín, troxuretín, kyselina askorbová, kyselina izoaskorbová, kyselina hydroxycitrónová, boswellové kyseliny, kyselina rozmarínová, taurín, edaravon, keratín, teanín, epigalokatechín, antokyanidiny, tokoferol, kyselina eikozapentaénová, kyselina dokozahexaénová, chitosan, beta-glukán, luteín, kyselina linolová, kyselina arachidonová, kyselina listová, kyselina acetylsalicylová, kyselina pantoténová, L-karnitín, koenzým Q10, arginín, asparagín, cysteín, metionín, tiamín, nikotínamid, kurkumín, polykozanol, lykopén, resveratrol, pterostilben, floridzín, eskulín, glutatión, melatonín, chondroitín, glukózamín, fluorouracil, imatinib, hydroxymočovina, klopidogrel, sitagliptín, metformín, galantamín, ginkgo a ich farmaceuticky akceptovateľných solí a solí stopových prvkov. Opísaný je tiež spôsob ich prípravy a ich použitie na preventívne a liečebné účely.

Description

Predložený vynález sa týka komplexov arabinogalaktánu s komplex formujúcimi látkami a spôsobu ich prípravy a ich použitia. Komplexy sú v kompozíciách vhodné pre farmaceutické použitie, kozmetické a nutraceutické prípravky.

Oblasť pôsobenia vynálezu

Arabinogalaktán (AG) je polysacharid vyskytujúci sa v dreve smrekovca (napr. Larix occidentalis). V závislosti od zdroja AG je jeho molekulová hmotnosť od cca 10 do 120kDa, pričom pre arabinogalaktán izolovaný zo smrekovca sa pohybuje 16 do 100 kDa. Článok F. Saeed et al., Crit. Rev. Food Nut. (2011), 51, 467-476 prehľadne uvádza štruktúru, funkčné vlastnosti a nutraceutické vlastnosti arabinogalaktánu. Pozitívne príspevky pre ľudský organizmus sa opisujú v prípade alergií, astmy, tumorov, autoimunitných chorôb, prechladnutí, artritíd, hepatickej encefalopatie, a infekcii ako uvádza napr. Kelly SG, et al., Larch Arabinogalactan: Clinical Relevance of a Novel Immune-Enhancing Polysaccharide. Altem Med Rev 1999; 4(2):96-103 a Ramberg EJ, et al. Immunomodulatory dietary polysaccharides: a systematic review of the literatúre. Nutrition Journal 2010, 9:54. Väzby polysacharidov arabinogalaktánu sa neštepia enzýmami ľudského tráviaceho traktu. Tato vlastnosť arabinogalaktánu spôsobuje, že sa pri trávení v hrubom čreve chová ako potravná vláknina. Napríklad pre prevenciu tvorby divertikúl a prevenciu komplikácií divertikulámej choroby sa používa synbiotikum, arabinogalaktán-vláknina (balastná a prebiotická zložka) a probiotikum v jedinom prípravku. Pre účely vynálezu sú vybraté nutraceutiká a farmaceutický účinné látky ďalej označované ako komplex formujúce látky. Takéto látky sú uvedené napr. v databáze EAFUS/FDA a GRAS/FDA. Prípravou molekulových komplexov arabinogalaktánu s komplex formujúcou látkou, sa získajú látky s priaznivejšími vlastnosťami najmä z hľadiska tvorby formulácii, transportu účinnej látky na cieľové miesto, stabilitu účinnej látky, rozpustnosť a technologické operácie.

Doterajší stav techniky

V súčasnosti je známe, že komplexy arabinogalaktánu sa pripravia iba mechanochemicky. Podľa patentového spisu RF Patent 2006 143081A (2008) sú mechanochemickou aktiváciou sú pripravené klatráty nifedipín-arabinogalaktán v pomeroch 1:4 až 1:16.

Ruský patentový spis RU 2337710 (2008) uvádza vo vode rozpustné komplexy arabinogalaktánu pripravené v planetárnom mlyne, prípravky a metódy ich prípravy. Ako partner bol diazepam, indometacín, mezapam, klozapín.

Komplexácie ibuprofénu, warfarínu, dihydrokvercetínu, kvercetínu, simvastatínu s arabinogalaktánom mechanochemickou aktiváciou uvádza Chemistry of Natural Compounds. (2011), 3, 333-336.

Patentový spis RU 2421215C1 uvádza kompozície dihydrokvercetínu a arabinogalaktánu mechanochemickou aktiváciou 20-40 J/g počas 4 hodín.

Článok v J. Phys. Chem. B 2009, 113, 275-282 opisuje prípravu a charakterizáciu vodorozpustných komplexov beta-karoténu, kantaxantínu a arabinogalaktánu mechanochemicky a bezvýslednú prípravu z roztokov.

Patentový spis WO 2012/115538A1, chráni klatráty arabinogalaktánu a 9-fenyl-symoktahydroselenoxantenu pripravené v planetárnych mlynoch v pomere 1:10 až 1:20 vo forme nanočastíc.

V <X>yHÄaMeHTajn>HBie HccjieaoBaHHs 2013, 1, 789-795 sa uvádza príprava supramolekulámých komplexov mechanochemicky a neefektívna príprava z roztokov. Ako účinné látky boli použité kyselina salicylová, klozapín, medazepam, indometacín a diazepam.

Samotný arabinogalaktán je súčasťou symbiotického prípravku Lactocare™ a ImmunEnhancer™ na podpornú liečbu GIT resp. stimuláciu imunitného systému.

Nízka rozpustnosť, biodostupnosť a nevyhovujúce fyzikálnochemické vlastnosti napr. stabilita môžu byť zlepšené u niektorých nutraceutík o.i. použitím alternatívnej formy napr. komplexu. Predložený vynález rieši problémy prípravy rozpustnej ších, technologicky ľahšie manipulovateľnejších a stabilnejších foriem komplexov arabinogalaktánu a komplex formujúcich látok. V doteraz opísaných procesoch sa aplikovali intenzívne mechanochemické podmienky prípravy a z tohto dôvodu sa obmedzili na malú skupinu látok. Pritom existuje možnosť, že dôjde k inaktivácii a rozkladu účinnej látky. Zistili sme, že nevýhodou doposiaľ užívanej mechanochemickej aktivácie v prípade málo rozpustných a najmä citlivých látok izolovaných napr. z prírodných materiálov je vznik produktu s nízkou konverziou a vzniku množstva vedľajších produktov znižujúcich kvalitu produktu. Avšak opísané procesy sa obmedzujú na prípravu komplexov arabinogalaktánu len s jednou účinnou látkou. Toto je zvlášť obmedzujúce pri príprave žiaducich multikomponentných výživových doplnkov. Prekvapivo sme zistili, že pri príprave komplexov postupom podľa vynálezu, s použitím špecifickej hodnoty pH je možné uvedené nevýhody odstrániť a pripraviť komplexy v roztokoch a dokonca aj suspenzii vo vysokej čistote a výťažku. Ďalej bolo zistené, že postupom podľa vynálezu aktivovaný arabinogalaktán mletý s účinnými látkami, alebo ich disperziami možno využiť pri príprave radu nových komplexov. Aktivácia arabinogalaktánu umožňuje podstatne skrátiť reakčný čas, zaťaženie látok v procese a zvýšiť čistotu produktov. Prekvapivo sa zistilo sa, že postupom podľa vynálezu je možné pripraviť komplexy obsahujúce viac ako jednu komplex formujúcu látku a aj soli stopových prvkov. To navyše umožňuje výhodne synergicky dopĺňať o novú komplex formujúcu látkou aj doteraz pripravené komplexy. Napríklad v prípade komplexu arabinogalaktán-kvercetín resp. dihydrokvercetín získaného postupom Chem Nat Compd (2011), 3, 333-336 je tak možné komplexovať navyše ďalšie nutraceutikum a zvýšiť účinnosť finálneho prípravku. Modifikáciou arabinogalaktánu a komplex formujúcej látky sa získajú látky s priaznivejšími vlastnosťami najmä z hľadiska rozpustnosti, tvorby formulácii pre orálnu, transdermálnu a rektálnu aplikáciu, zníženie vedľajších účinkov, zlepšenie transportu účinnej látky na cieľové miesto, stabilitu liekovej formy a technologických operácii (mletie, sušenie) ako aj látky spájajúce nutraceutiká so zvýšeným obsahom vlákniny v jednej forme.

Podstata vynálezu

Prvým predmetom vynálezu sú komplexy arabinogalaktánu obsahujúce minimálne jednu až tri kompatibilné komplex formujúce látky, pričom hmotnostný pomer komplex formujúcej látky k arabinogalaktánu j e 1:1 až 1:50.

Ďalším predmetom vynálezu sú komplexy kde sú ako kompatibilné komplex formujúce látky vybrané: naringín, silibín, silibinín, genisteín, daidzeín, kvercetín, rutín, dihydrokvercetín, kyselina galová, kyselina chlorogenová, diosmín, hesperidín, escín, troxerutín, kyselina askorbová, kyselina izoaskorbová, kyselina hydroxycitrónová, boswellové kyseliny, kyselina rozmarínová, taurín, edaravon, kreatín, teanín, epigalokatechín, antokyanidiny, tokoferol, kyselina eikozapentaénová, kyselina dokozahexaénová, chitosan, beta-glukán, luteín, kyselina linolová, kyselina arachidonová, kyselina listová, kyselina acetylsalicylová, kyselina pantoténová, Lkamitín, koenzým Q10, arginín, asparagín, cysteín, metionín, tiamín, nikotínamid, kurkumín, polykozanol, lykopén, resveratrol, pterostilben, floridzín, eskulín, glutatión, melatonín, chondroitín, glukózamín, fluorouracil, imatinib, hydroxymočovina, klopidogrel, sitagliptín, metformín, galantamín, ginkgo a ich soli.

Ďalším predmetom vynálezu sú komplexy kde sú pridané farmaceutický akceptovateľné soli minerálov.

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy komplexov, charakterizovaný tým, že sa minimálne jedna komplex formujúca látka vo vode, alebo s vodou miešateľnom organickom rozpúšťadle, alebo ich zmesiach nechá reagovať s arabinogalaktánom vo vode, alebo vo vode miešateľnom rozpúšťadle a ich zmesiach pri kontrolovanej hodnote pH, príležitostne za prídavku farmaceutický akceptovateľných solí minerálov.

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy komplexov, charakterizovaný tým, že minimálne jedna komplex formujúca látka sa nechá reagovať s arabinogalaktánom za podmienok mechanochemickej aktivácie v prítomnosti v prítomnosti rozpúšťadla, príležitostne za prídavku farmaceutický akceptovateľných solí minerálov.

Ďalším predmetom vynálezu je postup prípravy komplexov, charakterizovaný tým, že arabinogalaktán sa aktivuje mletím, príležitostne za prítomnosti oxidačných činidiel.

Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť komplexy arabinogalaktánu a komplex formujúcich látok, pre kompozície vhodné pre farmaceutické použitie alebo ako výživové doplnky.

Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť komplexy arabinogalaktánu a komplex formujúcich látok, vhodné pre stabilizáciu komplex formujúcich látok.

Objavenie komplexov arabinogalaktánu s komplex formujúcimi látkami v nových formách poskytuje príležitosti na zlepšenie vlastností a účinkov výrobkov. To rozširuje škálu foriem, ktorých formulácie sú k dispozícii pre navrhovanie prípravkov.

Podrobný popis vynálezu

Vo farmaceutickom priemysle zvýšenie rýchlosti rozpúšťania a stability účinných látok bolo riešené rôznymi spôsobmi, napr. úpravou pH, modifikáciou tuhej fázy účinnej látky (mikronizácia, polymorfy apod.) resp. pomocou fyziologicky vhodných prísad, ktoré umožňujú fyzikálno-chemickú transformáciu účinnej látky, napr. zmáčanlivost. Ďalšou možnosťou je tvorba komplexov s polysacharidmi stabilizovaných viacerými silami, medzi ktoré patria Van der Walsove sily, hydrofóbne interakcie a vodíkové väzby. Komplexácia molekúl hosťa (účinnej látky) polysacharidmi vedie k mnohým fyzikálno-chemickým zmenám vlastností molekuly hosťa vďaka jedinečnej forme hostiteľa.

Predložený vynález sa týka komplexov arabinogalaktánu a spôsobu ich prípravy a ich použitia. Komplexy sú v kompozíciách vhodné pre farmaceutické použitie, výživové doplnky alebo ako funkčné potraviny. Je známe, že arabinogalaktán sa líši v závislosti od zdroja a spôsobu izolácie v konfigurácii, vetvení, molekulovej hmotnosti, a trojrozmernej štruktúre a tieto rozdiely sa odrážajú aj v možných modifikáciách prípravy látok podľa vynálezu. Nakoľko arabinogalaktán sám má priaznivé vlastnosti je výhodné pripraviť spoločnú formu arabinogalaktánu s komplex formujúcou látkou. Komplexy arabinogalaktánu pozostávajú z arabinogalaktánu a látok vybraných zo skupiny nutraceutík a alebo farmaceutický aktívnych látok. Komplexy môžu tiež obsahovať jednu alebo viac molekúl solventu alebo vody na jednotku komplexu. Bolo zistené, že keď arabinogalaktán a komplex formujúca látka ako partner tvoria komplex, tento má nové neočakávané vlastnosti predovšetkým zvýšením rozpustnosti a stability. Požadovaným cieľom vynálezu je teda pripraviť rozpustnejšie a stabilnejšie formy prípravkov. Aj keď bolo u nerozpustných resp. málo rozpustných farmaceutický účinných látok pozorované, že cielené komplexácie vedú k zvýšeniu rozpustnosti, nejedná sa o pravidlo. Pre každú účinnú látku musí byť zistené vhodný spôsob prípravy, molárny pomer, rozpúšťadlo, teplota prípravy atď. Prekvapivo bolo zistene, že použitie arabinogalaktánu o priemernej molekulovej hmotnosti od 8.5 kDa do 20.5 kDa tvorí komplexy s požadovanými vlastnosťami. Neočakávane sa ukázalo, že látky vybrané zo skupiny nutraceutík a alebo farmaceutický aktívnych látok majú špecifickú väzobnú afinitu k arabinogalaktánu. Takáto afinita nebola očakávaná na základe stavu techniky. Zvlášť výhodné je niektoré komplexy arabinogalaktánu doplniť o farmaceutický akceptovateľné soli minerálov, napr. uhličitan horečnatý, uhličitan vápenatý a pod. vytvárajúce mikrooblasť so stabilným pH zaisťujúcim rovnomernú rozpustnosť bez ohľadu na pH okolného prostredia a zároveň ochraňujúce komplex v kyslom prostredí žalúdka. Výhodný je stabilizačný efekt takéhoto komplexu pre prípravu liekovej formy, nakoľko je zároveň spojený s nastavením vhodnej hodnoty pH prípravku a stabilizáciou komplex formujúcej látky. Všeobecne komplexy vykazujú vysokú stabilitu, nízku hygroskopicitu tuhých foriem, dobrú spracovateľnosť pri technologických operáciách a stabilitu tekutých prípravkov ako sirupy, krémy, injekcie. Predmetom tohto vynálezu sú komplexy arabinogalaktánu a komplex formujúcich látok vybraných najmä z nutraceutík (vitamíny, antioxidanty) alebo farmaceutický aktívnych látok (protirakovinové, kardiovaskulámého systému). Pre účely vynálezu sú ako komplex formujúce látky použité naringín, silibín, silibinín, genisteín, daidzeín, kvercetín, rutín, dihydrokvercetín, kyselina galová, kyselina chlorogenová, diosmín, hesperidín, escín, troxerutín, kyselina askorbová, kyselina izoaskorbová, kyselina hydroxycitrónová, boswellové kyseliny, kyselina rozmarínová, taurín, edaravon, kreatín, teanín, epigalokatechín, antokyanidiny, tokoferol, kyselina eikozapentaénová, kyselina dokozahexaénová, chitosan, beta-glukán, luteín, kyselina linolová, kyselina arachidonová, kyselina listová, kyselina acetylsalicylová, kyselina pantoténová, Lkamitín, koenzým Q10, arginín, asparagín, cysteín, metionín, tiamín, nikotínamid, kurkumín, polykozanol, lykopén, resveratrol, pterostilben, floridzín, eskulín, glutatión, melatonín, chondroitín, glukózamín, fluorouracil, imatinib, hydroxymočovina, klopidogrel, sitagliptín, metformín, galantamín, ginkgo a ich soli. Odborníkovi v oblasti je známe, že je možné v niektorých prípadoch použiť aj extrakty. Napr. pre silibinín (silybin) extrakt zo semena Sylibum marianum alebo Linum usitatissumum pre kyselinu rozmarínovú, napr. Mellisa officinalis, pre resveratrol extrakt polyfenolov, napr. z červeného hrozna, pre Daidzeín, Formononetín, Genisteín a Biochanín A (Isoflavonoids) z Trifolium pratense L., pre β-boswellové kyseliny Boswellia serrata (Salai guggal), pre epigallokatechín gallát extrakt čajových polyfenolov, pre escín extrakt z Aesculum hypocastanum L., pre kurkumín kurkuminoidy označované ako komplex z Curcuma longa, jinanové extrakty pre ginko, pre flavonoidy bioflavonoidový komplex a pod. Taktiež je známe, že podľa zdroja, čistoty a spôsobu izolácie, samotný arabinogalaktán môže obsahovať biologicky účinné látky, napr. bioflavonoidy, čo možno s výhodou využiť. Postup prípravy podľa vynálezu je charakterizovaný tým, že sa:

a) rozpustí alebo suspenduje komplex formujúca látka vo vode alebo v organickom rozpúšťadle miešateľnom s vodou alebo ich zmesiach a upraví sa hodnota pH a

b) pridá sa arabinogalaktán s kontrolou pH a príležitostne sa pridá farmaceutický akceptovateľná minerálna soľ alebo alternatívne sa

c) pridá ďalšia komplex formujúca látka s kontrolou hodnoty pH a

d) rozpúšťadlo sa oddestiluje a komplex sa izoluje alebo alternatívne sa

e) pridá anti-rozpúšťadlo a vyzrážaný komplex sa izoluje

Podľa predloženého vynálezu sa v kroku (a) používajú na prípravu roztokov alebo suspenzií rozpúšťadlá vybrané zo skupiny alkoholy Ci až C₄, tetrahydrofurán, dimetylacetamid, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, kyselina octová, dietylénglykol, metoxy etanol, etoxyetanol, ketóny C3 až C₄ a voda alebo ich kombinácie. Pripravuje sa najčastejšie zmiešaním vodných alebo vodno-organických roztokov. Ak sa priamo pre tvorbu formulácie použije roztok komplexu je podmienkou výberu rozpúšťadla jeho farmaceutická akceptovateľnosť a dispergovatelnosť vo vodnom prostredí. Zistilo sa, že ako vhodná hodnota pre postup podľa vynálezu v použitom systéme je pH 7,5 až 11,3 s výhodou 7,9-9,5. V niektorých prípadoch je možné použiť priamo soli komplex formujúcej látky s alkalickým kovom, napríklad glutatión sodná soľ a nastaviť pH prídavkom ďalšej komplex formujúcej látky alebo hydroxidov alkalických kovov ako napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid amónny. V kroku (a) sa používa teplota 5 až 80 °C, s výhodou teplota 10-35°C. Je zrejmé, že je možné jednotlivé zložky pridávať v závislosti na ich rozpustnosti v rozdielnych rozpúšťadlách. Ako vhodné soli sú soli amóniové, lítne, sodné, draselné ktoré sú pripravené prídavkom príslušných hydroxidov k komplex formujúcej látke v rozpúšťadle použitom pre prípravu komplexu. Alternatívne sa pre tvorbu komplexu pri použití málo rozpustnej látky aplikuje suspenzia/roztok komplex formujúcej látky napr. vo vode alebo zmesi s organickým rozpúšťadlom a následne sa pridá arabinogalaktán a upraví sa pH na požadovanú hodnotu.

Postupom podľa vynálezu, sa pre tvorbu komplexu následne udržuje hodnota pH počas pôsobenia komplex formujúcej látky na arabinogalaktán. Požadovaná hodnota pH je 2.1 až 7.5 s výhodou 3.2 až 6.5. Uvedené sa postupom podľa vynálezu uskutočňuje v kroku 8 (b) napríklad priamo pridaním organickej kyseliny, ako napr. kyselina octová alebo sa pre úpravu pH použijú minerálne kyseliny, napr. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná. Zvlášť výhodné je pre úpravu pH a prípravu komplexov podľa vynálezu kombinovať arabinogalaktán a komplex formujúcu látku, ako organickú kyselinu, napr. kyselinu askorbovú, alebo alternatívne jej soľ. V prípade použitia komplex formujúcej látky vo forme jej odpovedajúcej soli, napríklad sulfátu, fosfátu, hydrochloridu je možné nastaviť žiadanú hodnotu aj priamo vhodne zvoleným množstvom takejto soli k arabinogalaktánu. Hodnotu pH možno nastaviť aj použitím vhodného akceptovaného rozpúšťadla, ako kyselina octová a jej roztoky. Predmetom vynálezu je, že na tvorbu komplexu môže byť použitá kombinácia viacerých kompatibilných komplex formujúcich látok, napr. kyselina askorbová-resveratrol, kyselina askorbová-dihydrokvercetín, kyselina askorbová-nikotínamid. V niektorých požadovaných kompozíciách sa v procese prípravy pridajú minerály (stopové prvky) vo forme farmaceutický akceptovateľných solí, napríklad ako síran horečnatý, fúmaran železnatý alebo síran meďnatý. Výber minerálov označovaných ako makroprvky alebo mikroprvky je dostatočne známy odborníkovi v obore. Takéto makroprvky pre účely vynálezu zahrnujú farmaceutický akceptovateľné soli železa, vápnika, fosforu, draslíka, sodíka a horčíka. Ako mikroprvky sa aplikujú farmaceutický akceptovateľné soli jódu, medi, zinku, chrómu, selénu. Hmotnostný pomer soli minerálov k arabinogalaktánu je od 0.001 až 0.1 ku 1.

Po následnom prídavku ďalšej komplex formujúcej látky sa hodnota pH kontroluje a udržuje na uvedenej hodnote. Reakčná zmes sa mieša v roztoku alebo suspenzii do vytvorenia komplexu. Čas potrebný na tvorbu komplexu je 2 až 24 hodín v závislosti na teplote ktorá je 5 až 50°C s výhodou teplota 10 až 35°C. Niekedy je výhodné k roztoku arabinogalaktánu a komplex formujúcej látke pridať anorganickú soľ napr. NaCl alebo KC1, ktoré zvýšením iónovej sily urýchľujú kryštalizáciu komplexu. Komplex má najčastejšie formu zrazeniny po prídavku anti-rozpúšťadla v kroku (e) alebo amorfnú formu. Izolácia v kroku (e) sa uskutoční po oddestilovaní rozpúšťadiel napr. lyofilizáciou, alebo filtráciou, s výhodou za zníženého tlaku, alebo odstredením. Filtračný koláč je možné premývať rozpúšťadlom inertným za podmienok izolácie, ako sú alkoholy Cj až C_4j ketóny ako acetón a ich vodné roztoky.

V inom výhodnom uskutočnení je možné zlúčeniny pripraviť v stupňoch:

a) aktivácia arabinogalaktánu mletím príležitostne s aktivačným činidlom s minimálne jednou komplex formujúcou látkou a

b) prídavkom, alebo bez prídavku farmaceutický akceptovateľnej minerálnej soli a

c) izolácia komplexu

Zistili sme, že výhodné usporiadanie predstavuje v prípade látok citlivých na podmienky reakcie mechanochemická aktivácia výhodne v prítomnosti malého množstva rozpúšťadla (nazývané tzv. molekulárne mazivo). Krok a) sa uskutoční mletím komponent alebo ich disperzie v rozpúšťadlách. Ako rozpúšťadlá sú hexán, toluén, acetonitril, dimetylformamid, alkoholy Cl až C4, kyselina octová, tetrahydrofurán, ketóny C3 až C4, dietylénglykol, etoxyetanol a voda alebo ich zmesi. Rozpúšťadlo inertné za podmienok reakcie sa pridáva v množstve 0.05 až 10 % hmotnostných na hmotnosť arabinogalaktánu. Oxidácie polysacharidov s oxidačnými činidlami vo vodných roztokoch sú všeobecne známe a rôzne využívané (The biosynthesis of polysacharides 1984, R.W. Stodart. Croom Helm Ltd., RU 2008/207). Prekvapivo sme zistili, že oxidácia AG prebieha napriek tvrdeniu (Medvedeva in. Khimiya Rastitelnovo Syrya 2009, 3, 49) aj v mechanochemickom procese. Teda ďalším spôsobom aktivácie arabinogalaktánu je mechanochemická aktivácia pričom možno využiť spolupôsobenie oxidačných činidiel ako peroxid vodíku, kyselina peroctová, 2,5-dimetyl-2,5-di-(terc.butylperoxy)hexán, dibenzoylperoxid, diperoxidy dvojsýtnych kyselín napr. diperoxid kyseliny adipovej, chlóman sódny apod. Ako činidlá pre účely vynálezu sú s výhodou používané také, ktoré sú kvapalné a ktorých zostatok po aktivácii je netoxický a zároveň fungujú ako molekulárne mazivo ako napr. peroxid vodíku, kyselina peroxyoctová. Takéto aktivácie umožňujú skrátiť čas komplexácie a výhodne znížiť energiu mletia s citlivými komplex formujúcimi látkami a následne zvýšiť čistotu produktu. Aktivačné činidlá sa pridávajú v množstve 0.005 až 5 % hmotnostných na hmotnosť arabinogalaktánu. Zvlášť výhodné je uskutočnenie prípravy komplexov mechanochemicky pre látky s nízkou rozpustnosťou vo vode alebo bežne používaných organických rozpúšťadlách. Ako napr. kyselina listová, bioflavonoidy, koenzým Q, beta-glukán, chondroitín. Je zrejmé, že je možné hore uvedené spôsoby aktivácie kombinovať. Priebeh aktivácie je možné kontrolovať napr. metódou FTIR, NMR. Pre účely vynálezu vybrané komplex formujúce látky spadajú do definície: AAPS PharmSci 2003; 5 (3) Article 25 a nutraceutiká sú uvedené v zozname GRAS alebo EAFUS. Pre účely vynálezu sú to naringín, silibín, silibinín, genisteín, daidzeín, kvercetín, rutín, dihydrokvercetín, kyselina galová, kyselina chlorogenová, diosmín, hesperidín, escín, troxerutín, kyselina askorbová, kyselina izoaskorbová, kyselina hydroxycitrónová, boswellové kyseliny, kyselina rozmarínová, taurín, edaravon, kreatín, teanín, epigalokatechín, antokyanidiny, tokoferol, kyselina eikozapentaénová, kyselina dokozahexaénová, chitosan, beta-glukán, luteín, kyselina linolová, kyselina arachidonová, kyselina listová, kyselina acetylsalicylová, kyselina pantoténová, L-kamitín, koenzým Q10, arginín, asparagín, cysteín, metionín, tiamín, nikotínamid, kurkumín, polykozanol, lykopén, resveratrol, pterostilben, floridzín, eskulín, glutatión, melatonín, chondroitín, glukózamín, fluorouracil, imatinib, hydroxymočovina, klopidrogel, sitagliptín, metformín, galantamín, ginkgo a ich soli. Klinické skúsenosti ukazujú, že kombinácia liečiv môže byť efektívnejšia ako samostatné zložky napr. Lehár J. et al. : Mol. Syst. Biol. 4, 1 (2008), Jia J., et al. : Nat. Rev. Drug Discovery 8, 111 (2009). Výhodné je teda vytvoriť komplexy arabinogalaktánu aj s viacerými komplementárnymi komplex formujúcimi látkami. Takéto kombinácie sú dostatočne známe napr. z oblasti doplnkov stravy. Odborníkovi je zrejmé, že zostavovanie takýchto komplexov arabinogalaktánu s viacerými účinnými látkami je cielené pre kombinovanú terapiu, a na druhej strane elimináciu nežiadúcej liekovej interakcie. Vybrané látky musia byť kompatibilné a kombinácia musí zostať účinná počas požadovaného času. Rozsah kombinácií aktívnych látok je limitovaný ich nežiadúcou interakciou, ako uvádza napr. M. Zieglmeier: Lékové interakce: farmakoterapie v klinické praxi, Triton, 2006, J. Suchopár Kompendium lékových interakcí, Infopharm 2005, Infopharm, 2004, Kohler. Drug-drug interactions in medical patients, Int J ClinPharmacol Ther 2000, Božeková a kol. : Interakcie liečiv v klinickej praxi, 2ed. Bratislava 2004. Nakoľko mnoho kombinácií látok podľa vynálezu je dlhodobo využívaných v multivitamínových výživových doplnkoch resp. v tradičnej medicíne je takýto výber uľahčený. Prístupné sú databázy:

http://www.drugs.com/drug interactions.html, http ://www.healthline. com/druginteractions a k veľkému množstvu liečiv sú zverejňované štúdie kompatibility limitujúce rozsah kombinácií.

Pripravené komplexy sa charakterizujú štandardnými technikami, napr. meraním vodivosti, FT-IR, NMR, XRPD, UV a DSC. Výsledná látka sa melie alebo mikronizuje. Výhodné veľkosti častíc produktu sú od 1 pm do 500 pm s výhodou pod 25 pm. Postupom podľa vynálezu získané komplexy môžu byť použité pre prevenciu alebo liečbu rôznych chorôb. Autori vynálezu ďalej zistili, že arabinogalaktán tvorí vhodnú matricu pre stabilizáciu komplex formujúcich látok bez straty biologickej aktivity. Uvedené sa nedalo predpokladať na základe stavu techniky, a je v skupine komplex formujúcich látok prekvapivé, nakoľko je známe, že množstvo týchto látok je citlivých na podmienky chemickej reakcie, technologického procesu alebo skladovania. Uvedený aspekt je zvlášť dôležitý z hľadiska dlhodobej ochrany prípravkov.

Stabilita nových komplexov bola sledovaná, pri vystavení definovanej vlhkosti, oxidačnej záťaži a svetelnej záťaži. Napr. pri svetelnej záťaži (metódou ICH Process Q1B, 279/95 ) kyseliny listovej, alebo coQlO došlo k poklesu obsahu na 79 resp. 80 %, v komplexe ostal obsah zachovaný. Podobne, pri oxidačnej záťaži (metódou Zhu D, et al. (2011), J Pharm Sci 100:3529-3537) kyseliny listovej, alebo kurkumínu došlo k poklesu obsahu na 77 resp. 69 %, v odpovedajúcom komplexe ostal obsah účinných látok zachovaný (100%). Nižšia hygroskopicita komplexov pripravených podľa vynálezu je výhodou pre spracovanie a skladovanie v kryštalickej forme. Z toho vyplývajúcou ďalšou výhodou komplexov, podľa tohto vynálezu je jednotnosť produktu a stabilita, v dôsledku čoho sa u týchto látok zlepšujú ich mechanické vlastnosti pre spracovanie (filtrácia, sušenie, mletie tabletovanie a pod.). Predložený vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú terapeuticky významné množstvo komplexov arabinogalaktánu s komplex formujúcimi látkami spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom, alebo nosičom. Podľa ďalšieho bodu, sú uvedené prípravky obsahujúck.aspoň jeden komplex arabinogalaktánu. Spôsob ich prípravy podľa tohto vynálezu závisí od zručnosti osôb majúcich príslušnú kvalifikáciu v danej oblasti. Komplexy podľa uvedeného vynálezu sa môžu spracovať do farmaceutických prostriedkov. V tomto prípade sa hlavná aktívna zložka použije v kombinácii s niektorými prvkami, ako sú spojiva, plnivá, riedidlá, dezintegranty, mazivá a náterové hmoty podľa požadovaného podania. Uprednostňujú sa pevné perorálne liekové formy, napríklad tvrdé želatínové kapsuly a tablety. Je zrejmé, že výber konkrétneho typu a množstva arabinogalakánu v kompozícii na dosiahnutie požadovaných vlastnosti, môže byť vykonané odborníkom v odbore. V prípravkoch podľa tohto vynálezu sa množstvo komplexu pohybuje v rozpätí od 5% do 85%, najvýhodnejšie 15% až 55% hmotnosti. Riedidlá, ktoré môžu byť začlenené podľa uvedeného vynálezu sú prednostne vybrané zo skupiny prírodných alebo umelých uhľohydrátov, ako je napríklad laktóza, sacharóza, glukóza, škroby, sorbitol amikro kryštalická celulóza zvlášť výhodné je použitie samotného arabinogalaktánu ako prírodnej vlákniny. Zo spojív, sú podobne, a to prednostne vybrané škroby, cukry, celulóza a jej deriváty, želatína a polyvinylpyrolidón. Škrob a mikrokryštalická celulóza a tzv superdezintegranty majú prednosť v použití ako dobré disintegranty. Preferuje sa najmä 12

Ac-di-Sol, Avicel (TM). Mazivá použité pre pevné liekové formy sú vybrané zo skupiny pozostávajúce z mastenca, oxidu kremičitého, magnéziumstearátu, glidantu, aerosólu, kyseliny stearovej a stearínu. Obzvlášť sa uprednostňuje stearát horečnatý. Tvorbou komplexu s arabinogalaktánom sa zabráni reakcii reaktívnej skupiny nutraceutika s vodou, kyslíkom, svetlom alebo inými látkami vo formulácii. Takto je podľa vynálezu zlepšená stabilita nutraceutika v kompozícii tvorbou komplexu. Komplexy vlákniny (arabinogalaktán) získané postupom podľa vynálezu slúžia najmä na prípravu výživových doplnkov pre prevenciu, ovplyvnenie a podpornú liečbu chronickej žilovej nedostatočnosti, kolorektálneho karcinómu, ovplyvnenia imunitných funkcií, počiatočného štádia kŕčových žíl a zápalov žíl. Spôsob ich prípravy závisí od zručnosti osôb majúcich príslušnú kvalifikáciu v danej oblasti.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Látky ktoré sú predmetom vynálezu boli charakterizované FT-IR spektrom, elementárnou analýzou, DSC/TGA a XRPD.

Obrázok č. la-d predstavuje Fourierove transformačné infračervené spektrá FTIR vybraných komplexov meraných na prístroji Spektrometer Nicolet, Impact 410. Na meranie bola použitá ATR meracia technika, program Omnic verzia 5.2.

Obrázok č. la: komplex arabinogalaktán-kyselina listová

Obrázok č. lb: komplex arabinogalaktán-imatinib mezylát

Obrázok č. lc: komplex arabinogalaktán-5-fluorouracil

Obrázok č. Id: komplex arabinogalaktán- kyselina acetylsalicylová-paracetamol Obrázok č. le: komplex arabinogalaktán-sitagliptín-metformín dolná línia, mechanická zmes arabinogalaktán-sitagliptín-metformín horná línia

Obrázok č. lf: komplex arabinogalaktán-klopidogrel hydrogensulfát horná línia, mechanická zmes arabinogalaktán-klopidogrel hydrogensulfát dolná línia Obrázok č. lf: komplex arabinogalaktán-nikotín amid-kyselina askorbová Obrázky č.2 a-f záznamy diferenčnej kompenzačnej kalorimetrie (DSC), prístroj PerkinElmer DSC-7 so softwarom Pyris. Teplotná škála bola kalibrovaná za použitia In, Sn a Zn. Entalpická škála bola kalibrovaná na entalpiu topenia In. Vzorky o hmotnosti 3-4 mg sa umiestnili v štandardnej zalisovanej hliníkovej miske, ako očistný plyn sa použil dusík. Rýchlosť ohrevu bola 10°C/ min, v teplotnom rozsahu 100-250°C.

Obrázok č.2a, DSC záznam: komplex arabinogalaktán-kyselina listová (dolná línia), fyzikálna zmes arabinogalaktán-kyselina listová 100:30, arabinogalaktán, kyselina listová (horná línia). Obrázok č.2b, DSC záznam: komplex arabinogalaktán-imatinib mezylát (dolná línia), komplex arabinogalaktán-imatinib mezylát, príklad 2, mletie 8 hodín, arabinogalaktán, fyzikálna zmes arabinogalaktán-imatinib mezylát 100:30, imatinib mezylát (horná línia). Obrázok č.2c, DSC záznam: komplex arabinogalaktánklopidogrel. Obrázok č.2d, DSC záznam: komplex arabinogalaktán-galantamín.

Obrázok č.2e, DSC záznam: komplex arabinogalaktán-sitagliptín-metformín.

Obrázok č. 3a-b uvádza fotografie z polarizačného mikroskopu (Nikon Eclipse LV ÍOOPOL) vybraných komplexov arabinogalaktánu

Obrázok č. 3 a: komplex arabinogalaktán-kurkumín

Obrázok č. 3b: komplex arabinogalaktán-kyselina listová-fumaran železnatý V nasledovných príkladoch je opísaný spôsob prípravy komplexov podľa predloženého vynálezu. Príklady slúžia na ďalšie objasnenie predkladaného vynálezu bez toho, aby v zmysle vynálezu ohraničovali jeho uskutočnenie na opísané príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava komplexu arabinogalaktán-kyselina listová

K 100 mg arabinogalaktánu v lml vody sa pridalo 25 mg kyseliny listovej a hodnota pH sa upravila prídavkom vodného amoniaku na pH 8.9. Reakčná zmes sa miešala počas 5 minút. Následne sa pridalo 4.0 ml metanolu a pH sa upravilo na hodnotu 3.9 prídavkom 10% kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa miešala počas 12 hodín pri teplote 10°C. Reakčná zmes sa ochladila na 5 °C a miešala 2 hodiny. Vylúčená látka sa odstredila, premyla vodou a 3x 1.5 ml 50% etanolom a vysušila pri teplote 40°C do konštantnej váhy. Získalo sa 105 mg komplexu.

Príklad 2

Príprava komplexu arabinogalaktán-kyselina listová-fumaran železnatý

100 mg arabinogalaktánu v 30 ml mlecej nádobe sa aktivovalo v mlyne, mlecia guľa 6x5 mm, (nerezová oceľ), s 15 μΐ H2O2 pri teplote 25°C. Meraním FT-IR sa kontrolovala aktivácia. Následne sa pridalo 30 mg kyselina listovej a lOmg ťumaranu železnatého a pokračoval v mletí ešte 20 minúty. Produkt sa vybral a presitoval, získalo sa 105 mg komplexu arabinogalaktánu-kyselina listová-fumaran železnatý.

Príklad 3

Príprava injekčnej formy

1.0 g komplexu arabinogalaktánu-kyselina listová-fumaran železnatý získaného postupom podľa príkladu 2 sa rozpustil v 100 ml vody pre injekcie pod atmosférou dusíku. Následne sa zmes prefiltrovala cez mikrobiálny aseptický filter. Sterilný roztok sa rozplnil do 5 ml vialiek pod atmosférou dusíka v ktorých sa následne lyofilizoval.

Príklad 4

Príprava komplexu arabinogalaktán-kyselina listová-kurkumín

K 100 mg arabinogalaktánu v 30ml mlecej nádobe sa pridalo 5,5 μΐ kyseliny peroxyoctovej, 0.25 ml metanolu a zmes sa aktivovala, mlecia guľa 6x5 mm, (nerezová oceľ) 5.5 hodín pri teplote 25°C. Následne sa pridalo 20 mg kyseliny listovej a 5 mg kurkumínu a pokračoval v mletí ešte 15 minút. Získalo sa 105 mg komplexu arabinogalaktán-kyselina listová-kurkumín.

Príklad 5

Príprava komplexu arabinogalaktán-kurkumín

Roztok 100 mg arabinogalaktánu v 3 ml vody s teplotou 65°C sa postupne pridáva k roztoku 10 mg kurkumínu v 3 ml metanolu pri teplote 65°C. Reakčná zmes sa nechala voľne ochladiť a miešala počas 24 hodín pri teplote 15°C, chránené pred svetlom. Zmes sa ochladila na 5 °C, vylúčená látka sa odstredila, premyla vodou a 3x 1.5ml 50% etanolom a vysušila pri teplote 40°C do konštantnej váhy. Získalo sa 75 mg komplexu arabinogalaktán-kurkumín ako svetlooranžovej látky.

Príklad 6

Prípravok komplexu arabinogalaktán-kurkumín

Zloženie kapsle: komplex arabinogalaktán -kurkuminoidy (ako kurkumín, demetoxykurkumín a bisdemetoxykurkumín), Mikrokryštalická celulóza - objemové činidlo, Stearan horečnatý - protihrudkujúca látka, Želatína - obal kapsule

Príklad 7 až 20

Analogicky podľa príkladu 1 sa pripravia komplexy s tým, že sa použili uvedené látky

Príklad	Komplex formujúca látka I	rozpúšťadlo	Komplex formujúca látka II
Príklad 7	5-fluorouracil	DMF/voda	imatinib mezylát

Príklad 8	chitosan	kyselina octová/voda	extrakt H. perforatum (70%)
Príklad 9	resveratrol	metanol/voda	kyselina askorbová
Príklad 10	kyselina listová	DMF	glukonát zinočnatý
Príklad 11	hydroxymočovina	voda/DMSO	5-fluorouracil
Príklad 12	sitagliptín	metanol/voda	metformín
Príklad 13	ginkové extrakty	etanol/voda	-
Príklad 14	4-acetamidofenol	acetón/voda	-
Príklad 15	ginkové extrakty	etanol/voda	galantamín / seleničitan sodný
Príklad 16	galantamín	voda	taurín

IPA-izopropanol, THF-tetrahydrofurán, DMSO-dimetylsulfoxid, DMF-dimetylformamid,

Príklad 17

Príprava komplexu arabinogalaktán-kyselina askorbová-nikotín amid

Krok A, príprava komplexu kyselina askorbová-nikotín amid

Roztok 127 mg kyseliny askorbovej a 122 mg nikotín amidu v 20 ml etanolu sa zahrieval do refluxu počas 1 hodiny a následne sa zahustil za vákua. Získalo sa 249 mg komplexu kyselina askorbová-nikotín amid ako žltá kryštalická látka s t.t. 144 °C.

Krok B, príprava komplexu arabinogalaktán-kyselina askorbová-nikotín amid K 350 mg arabinogalaktánu sa pridalo 1.5 ml vody a 125 mg produktu z kroku A. Následne sa reakčná zmes za podrobila sonifikácii počas 5 minút v ultrazvukovom kúpeli. Reakčná zmes sa nechala stať cez noc v chladničke. Pri teplote 0-5 °C sa pridalo 0.5 ml vychladeného etanolu, nechalo stáť cez noc a zmes sa zahustila. Zvyšok sa premyl 1.5 ml studeného izopropanolu a vysušil pri teplote 45°C za vákua. Získalo sa 420 mg komplexu arabinogalaktán-kyselina askorbová-nikotín amid.

Príklad 18

Príprava komplexu arabinogalaktán-imatinib mezylát

K 350 mg arabinogalaktánu sa pridalo 3.5 ml vody a následne sa pridalo 35 mg imatinib mezylátu (forma beta) a zmes za podrobila sonifikácii počas 5 minút v ultrazvukovom kúpeli. Zmes sa miešala počas 14 hodín pri teplote 40°C. Následne sa reakčná zmes zahustila za vákua, pridalo sa 2.8 ml metanolu a miešalo počas 2 hodín. Vylúčená látka sa odstredila, premyla 1.5 ml 60% metanolom a 1.5 ml metanolom a vysušil pri teplote 45°C za vákua. Získalo sa 225 mg komplexu arabinogalaktán-imatinib mezylát.

Príklad 19

Prípravok komplexu arabinogalaktán-kyselina listová-kurkumín

Zloženie jednej tablety hmotnosti 500 mg:

komplex arabinogalaktán-kyselina listová-kurkumín 220 mg (14.8pg mg'¹,15.1 pg mg'¹) silymarín (ako 72 % extrakt) 30.0 mg koenzým Q10 5.0 mg hydrofosforečnan vápenatý 200.0 mg oxid kremičitý 5.0 mg stearát horečnatý 10.0 mg poťahovacie látky (zmes hydroxypropylcelulóza, mastenec, glycerín, mikrokryštalická celulóza, oxid titaničitý, chiorofylin) 30 mg.

Príklad 20

Sirup komplexu arabinogalaktán-koenzým Q 10-kyselina askorbová (5 ml) obsahuje komplex arabinogalaktán-koenzým Q 10-kyselina askorbová 120 mg (lO.lpg mg'¹, 12.33pg mg'¹), niacín 1,35 mg, kyselinu pantoténovú 0,45 mg, vitamín B6 0,15 mg, vitamín BI 0,10 mg, kyselinu listovú 10,00 pg, biotín 1,25 pg, vitamín B12 0,10 pg, lecitín 45.0 mg

Príklad 21

Príprava komplexu arabinogalaktán-dihydrokvercetín-kyselina askorbová

K 350 mg arabinogalaktánu s prírodným obsahom 0.2% dihydrokvercetínu v 2.5 ml vody sa pridalo 75 mg askorbátu sodného a zmes sa miešala počas 12 hodín. Následne sa upravila hodnota pH 9.8 prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (5%) na pH 4.59. Zmes sa nechala stáť v chladničke dva dni. Zmes sa zahustila za vákua, pridalo sa 3.5 ml butanolu, reakčná zmes sa odstredila, premyla 2.5 ml 2-propanónu a vysušil pri teplote 45°C za vákua. Získalo sa 250 mg komplexu arabinogalaktán-dihydrokvercetínkyselina askorbová. Časť reakčného roztoku bola dialyzovaná voči deionizovanej vode a lyofilizovaná.

Príklad 22

Príprava komplexu arabinogalaktán-kvercetín-kyselina listová

K zmesi arabinogalaktán (3 g), kyselina peroxyoctová (15,5 μΐ), a tetrahydrofurán (0.5 ml) sa pridali mlecie guľky 12x5 mm (nerezová oceľ) a zmes sa mlela počas 6.5 hodiny pri teplote 22°C. Následne sa pridal kvercetín (150 mg) a mlelo sa 60 minút. Suspenzia sa vysušila a následne sa pridalo 20 mg kyselina listovej a pokračovalo v mletí počas 0.5 hodiny. Materiál sa vybral a vysušil vo vákuovej sušiarni. Získalo sa 2.1 g komplexu arabinogalaktán-kvercetín-kyselina listová.

Príklad 23 až 3 6

Analogicky podľa príkladu 22 sa pripravila séria komplexov s tým, že sa použili uvedené komplex formujúce látky

Príklad	komplex formujúce látky	Rozpúšťadlo
Príklad 23	hydroxymočovina/ 5 -fluorouracil	dimetylacetamid
Príklad 24	kyselina listová/fumaran železnatý	DMF/voda
Príklad 25	sitagliptín fosfát/metformín	izopropanol
Príklad 26	klopidogrel bisulfát/kyselina acetylsalicylová	voda/izopropanol
Príklad 27	ginkgo biloba extrakt /mliečnan horečnatý	izopropanol
Príklad 28	chondroitín sulfát/glukozamín	voda/etanol
Príklad 29	diosmín/hesperidín	voda/7% amoniak

Príklad 30

Príprava komplexu arabinogalaktán-kyseliny boswelové lOOmg arabinogalaktánu a 100 mg extraktu Boswelia serrata sa pridalo do 4 ml 60% vodného roztoku metoxyetanolu. Hodnota pH sa upravila na 12.0 prídavkom hydroxidu sodného a zmes sa ponechala v ultrazvukovom kúpeli 15 minút a následne nechala stáť počas 18 hodín v chladničke. Následne sa upravilo pH na 4.22 a zmes sa nechala stáť v chladničke cez noc. K reakčnej zmesi sa pridalo 8ml etanolu, zmes sa nechala stáť v chladničke cez noc, následne sa odstredila a vysušil pri teplote 45°C za vákua. Získalo sa 175 mg komplexu arabinogalaktán-kyseliny boswelové.

Príklad 31 až 45

Analogicky podľa príkladu 2 sa v planetárnom mlyne Retsch PM100 pripravila séria komplexov s tým, že sa použili uvedené komplex formujúce látky

Príklad	komplex formujúce látky	Rozpúšťadlo
Príklad 31	Kyselina listová/ bisglycinát železnatý/oxid horečnatý	etanol

Príklad 32	Arginín/ uhličitan horečnatý	-
Príklad 33	Extrakt sylimarínu/kyselina askorbová	etanol/voda
Príklad 34	Diosmín/hesperidín/escín/uhličitan horečnatý bázický	-
Príklad 3 5	Beta-glukán/uhličitan vápenatý	-
Príklad 36	Taurín/galantamín/glukonát zinočnatý	voda
Príklad 37	Taurín/kamitín/glukonát zinočnatý	-
Príklad 38	Beta-glukán/resveratrol extrakt/ uhličitan horečnatý bázický	-
Príklad 39	Koenzým QlO/kamitín/seleniČitan sódny	-

Claims (10)

1. Komplexy arabinogalaktánu vyznačujúce satým, že obsahujú jednu až tri kompatibilné komplex formujúce látky, pričom hmotnostný pomer komplex formujúcich látok k arabinogalaktánu je od 1:1 do 1:50.

2. Komplexy podľa nároku lvyznačujúce satým, že kompatibilné komplex formujúce látky sú zo skupiny: naringín, silibín, silibinín, genisteín, daidzeín, kvercetín, rutín, dihydrokvercetín, kyselina galová, kyselina chlorogenová, diosmín, hesperidín, escín, troxerutín, kyselina askorbová, kyselina izoaskorbová, kyselina hydroxycitrónová, boswellové kyseliny, kyselina rozmarínová, taurín, edaravon, kreatín, teanín, epigalokatechín, antokyanidiny, tokoferol, kyselina eikozapentaénová, kyselina dokosahexaénová, chitosan, beta-glukán, luteín, kyselina linolová, kyselina arachidonová, kyselina listová, kyselina acetylsalicylová, kyselina pantoténová, L-kamitín, koenzým Q10, arginín, asparagín, cysteín, metionín, tiamín, nikotínamid, kurkumín, polykozanol, lykopén, resveratrol, pterostilben, floridzín, eskulín, glutatión, melatonín, chondroitín, glukózamín, fluorouracil, imatinib, hydroxymočovina, klopidogrel, sitagliptín, metformín, galantamín, ginkgo a ich farmaceutický akceptovateľných solí.

3. Komplexy podľa nároku lvyznačujúce satým, že obsahujú farmaceutický akceptovateľné soli minerálov vybrané zo skupiny Fe, Zn, Mg, Cu, Ca, P, K, Se, I, Na pričom hmotnostný pomer soli minerálov k arabinogalaktánu je od 0.001 až 0.1 ku 1.

4. Spôsob prípravy komplexov podľa nároku laž3 vyznačujúci sa tým, že sa:

a) rozpustí alebo suspenduje komplex formujúca látka vo vode alebo v organickom rozpúšťadle miešateľnom s vodou alebo ich zmesiach a upraví sa hodnota pH a

b) pridá sa arabinogalaktán s kontrolou pH a príležitostne sa pridá farmaceutický akceptovateľná minerálna soľ alebo alternatívne sa

c) pridá ďalšia komplex formujúca látka s kontrolou hodnoty pH a

d) rozpúšťadlo sa oddestiluje a komplex sa izoluje alebo alternatívne sa

e) pridá anti-rozpúšťadlo a vyzrážaný komplex sa izoluje.

5. Spôsob prípravy komplexov podľa nároku 1 až 3 vyznačujúci sa tým, že sa:

a) melie arabinogalaktán s jednou až troma komplex formujúcimi látkami s

prídavkom alebo bez prídavku farmaceutický akceptovateľnej minerálnej soli a b) izoluje sa komplex.

6. Spôsob prípravy komplexov podľa nároku laž3 vyznačujúci sa tým, že sa arabinogalaktán s jednou až tromi komplex formujúcimi látkami nechá vzájomne pôsobiť v rozpúšťadle s jeho následným odparením.

7. Spôsob prípravy komplexov podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa arabinogalaktán aktivuje mletím s výhodou s prídavkom rozpúšťadla a za prítomnosti peroxidických zlúčenín.

8. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje komplex podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.

9. Farmaceutické prípravky podľa nároku 8, na použitie k liečbe a prevencii chronickej žilovej nedostatočnosti, alergií, artritíd, ateroskleróz, kolorerektálneho karcinómu, diabetes, zlepšení mozgového metabolizmu, neuropatie a retinopatie, vysokého cholesterolu, vysokého krvného tlaku, zápalov, mŕtvice, vredového ochorenia tráviaceho systému, mykóz, detoxikácii organizmu, dermatitíd.

10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že je v pevnej alebo injekčnej liekovej forme na systémové podanie alebo vo forme kvapiek, pást, gélov alebo mastí na lokálne podanie.