CN1120844A - 膦酰甲基二肽 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于式I化合物，其制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及用于治疗与内皮细胞受抑制而产生的各种疾病。
这类化合物是含有膦酰甲基的二肽及其类似物，具有抑制内皮素转化酶的作用。

Description

膦酰甲基二肽
本发明总的涉及具有膦酰甲基的二肽及其类似物、含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，用于这些方法中的中间体，以及抑制内皮素产生的方法。这些化合物抑制内皮素转化酶，因而可用于治疗与抑制内皮素的生成有关的症候。
在内皮细胞中存在的肽大内皮素被内皮素转化酶(ECE)裂解生成内皮素肽。内皮紊是21个氨基酸肽，为血管收缩剂，是由内皮细胞、肾小球膜、肾和上皮细胞，以及人的各种癌细胞系和人巨噬细胞所产生。
内皮素的生物学效应有：对血管平滑肌、非血管平滑肌、心脏、神经组织、肾和肾上腺有作用。内皮素收缩动脉和静脉，增高平均动脉血压，降低心输出量，体外增加心收缩力，体外可刺激血管平滑肌的有丝分裂，体外可收缩血管平滑肌，包括豚鼠支气管、人膀胱条和大鼠子宫，体内增加气道阻力，诱导产生消化道遗疡，体内和体外刺激动脉排钠因子的释放，增加血浆内血管加压素、醛甾酮和儿茶酚胺水平，体外抑制胃素的释放，体外刺激促性腺激素的释放，例如可参阅PCT专利申请公开号WO92/13545。
内皮素产生的抑制剂可用的适应症包括：治疗心血管疾病(如心肌缺血、充血性心衰、心律失常、不稳性心绞痛和高血压)；支气管收缩(肺原性高血压和哮喘)；神经元作用紊乱(脑血管痉挛和蛛网膜下出血)；内分泌紊乱(子痫前期)；肾病(急/慢性肾衰衰)；血管疾病(动脉硬化，血栓闭塞性脉管炎、高安氏动脉炎、雷诺现象和糠尿病综合症)；癌症(尤其是肺癌)；消化道粘膜损伤(胃肠道疾病)；内毒素性休克和败血症。可参阅J.Med.Chem.35(9)：1493—1508(1992)；Neurology 42：25—31(1992)和Drug DevelopmentResearch 26：361—387(1992)。
式I的化合物、其主体异构体、水合物、内盐或药用盐、含有式I的组合物和用式I化合物治疗这样的症候，即通过抑制了内皮素转化酶而改善了症候。
Figure A9419163500061
式中，
R1和R2各自独立为氢、C1—6烷基、(CH2)m—芳基、R4—C(O)O—CH(R5)—或当形成内盐时，什么都没有，若R1或R2中一个是氢、C1—6—烷基、或(CH2)m—芳基时，另一个是氢或若形成内盐时什么都没有；
R3是氢、C1—C6—烷基，(CH2)m—环烷基，或(CH2)m—芳基；
R4是C1—10—烷基、(CH2)m—环烷基或(CH2)m—芳基；
R5是C1—10烷基、(CH2)m—环烷基或氢；
R6是H或H2，此时R1或R2中一个什么都没有，因而形成了内盐；
R7是CH3或H；
R8是H、Br、CH3、或OCH3，前提是R7或R8中一个是H；
Z是(CH2)m—芳基或C1—12—烷基；
X是H或C1—6—烷基；
上述的m各自独立为0、1、2或3；
n为1、2或3。
本文所用的一些术语具有下述的特定含义：
“环烷基”系指含有3—8个碳原子的饱和碳环，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基等，该环烷基可被1、2或3个如下取代基作各自独立地取代：C1—6—烷基、卤烷基、烷氧基、硫烷氧基、氨基、烷胺基、二烷胺基、羟基、卤代、巯基、硝基、醛基、羧基、烷氧羰基和羧酰氨基。
“C1—6—烷基”系指含有1—6个碳原子的直链或支链烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1—甲基丁基、2，2—二甲基丁基、2—甲基戊基、2，2—二甲基丙基、正己基等。其它碳原子数如C1—10同样代表1到10个碳原子的直链或支链烷基。
式I的吲哚基的5位可被H、Br、CH3或OCH3取代(于式I中用R8表示)在4、5、6或7位可被H或CH3取代(在式I中用R7表示)。然而R7或R8中的一个必须是氢。
Figure A9419163500081
“芳基”系指含有1个或多个芳环的单环或双环体系，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚基等。芳基可被1、2或3个如下取代基各自独立地取代：C1—6—烷基、卤烷基、烷氧基、硫烷氧基、氨基、烷胺基、二烷胺基、羟基、卤代、巯基、硝基、醛基、羧基、烷氧羰基和羧酰氨基。
“内盐”又称两性离子，是分子中带有正和负电荷，实施例1中就是一个例子。
“主体异构体”是对某个分子的所有异构体的通称，它们之间的区别只是它们的原子在空间方向的不同。包括镜像异构体(对映异构体)，几何异构体(顺/反)，以及含有多于1个手性中心时它们互相不关镜像关系的化合物(差向异构体)。氨基酸的L/D或R/S是采用IUPAC—IUB生化命名联合委员会所述的定义。Eur.J.Biochem.138：9—37(1984)。
“药用盐”系指既有酸加成盐也有金属和铵盐，这些都是无毒的并且在制备适于最终应用的药用配方时是有用的衍生物。
药用酸加成盐包括已知的有机或无机酸与式I的碱化合物形成的加成盐。形成适宜的有说明性的有机酸包括一元、二元和三元羧酸。这些酸例如是乙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、和2—苯氧基苯甲酸。形成适宜盐的其它有机酸有磺酸，例如甲烷磺酸和2—羟乙基磺酸。用标准的方法制成一元或二元酸的盐，例如把游离碱溶解于含有适宜酸的水—醇溶液或其它适宜的溶剂的溶液，蒸发该溶液后分离出盐，或将游离碱在有机溶剂中与酸反应，此时直接析出盐，或者浓缩溶液后得到盐。本发明化合物的酸加合盐一般是结晶性物质，它可溶于水和各种亲水性介质中，有较高的熔点和提高的稳定性。
药用金属和胺盐是在室温条件下稳定的盐，而且该阳离子不应有明显的生物活性。适宜的金属盐包括有钠、钾、钙、钡、锌和铝盐。优选的是钠和钾盐。适宜的胺盐是用足以能形成稳定盐的碱性的胺，优选的胺是常常用于药物化学中的有低毒性和可医用的胺。包括有三烷基胺，例如三乙胺，以及普鲁卡因、二苄胺、N—苄基—β—萘胺、N—乙基哌啶、苄胺、和二环己胺。
“水合物”是以水分子形式与水结合的分子。
“治疗”疾病或症候系指可阻止或减轻患者的疾病或症状。
“患者”系指温血动物，如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠、灵长类和人。
本发明化合物可用本领域已知类似的化学反应来制备，用的反应试剂是已知的或用本领域已知的标准方法和技术加以制备。本质上讲，式I化合物的一般制法可以用如下反应式来表示。在反应式中的各名词有如下的含义：
“L”系指离去基团，适宜的离去基团包括三氟甲基磺酸酯或芳磺酸酯(即CF3SO2O，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯)和卤化物(Br、Cl、或I)。
“Pg”系指适宜的保护基团。该词汇用于对原子的保护基，例如氮或氧，它们对不希望发生的化学反应是敏感的。适宜的保护基可以在例如“有机合成中的保护基团”第二版，Theodora W.Greene编John Wiley ＆ Sons，Inc.，纽约，1991中所列的找到。
R1、R2、R3、X和Z的含义如前所述。R1’、R2’、R3’和R4’都是保护基团(Pg)。应当指出，Pg可以是R1、R2和R3，但氢除外。
                                   反应流程B
                          与反应流程A相对的另一种途径
二肽骨架用皆知的策略建造，它是由肽键所构成，肽键是将有适当的保护基(如叔丁氧羰基，BOC)的氨基酸与肽酯经适宜的偶联剂偶联而成。这包括用二环己基碳二亚碳(DCC)活化羧酸，或用另外方法，即混合酐法。
Figure A9419163500131
BOC选择性去保护生成游离的氨基酸，是用氯化氢、三氟乙酸或甲酸的醚溶液处理实现的。生成肽键的实施例例如可见“Peptide Chem-istry，A Practical textbook”，Miklos Bodansky著，Springer—Verlag柏林，海德堡，1988所引证的文献。原料可以买到，例如Aldrich公司有亚磷酸二苄酯，亚磷酸二乙酯、亚磷酸二丙酯和亚磷酸二丁酯。瑞士的Bachem有Boc—Leu；Leu—OMe，HCl；Boc—phe—OH；BOC—Ho-mophe—OH，BOC—D—Leu，H2O；和Tro—OBz，HCl。
二肽有吲哚环、环上R7和R8中的一个不是氢时，其制法是由维司康辛的米尔沃基的Aldrich化学公司买到的氨基酸(5—溴色氨酸、5—甲氧色氨酸或5—甲基色氨酸)，美国的Sigma化学公司(4—甲基色氨酸或7—甲基色氨酸)，和瑞士的Fluka化学公司(6—甲基色氨酸)制成的。
关于反应流程A，膦酰甲基的引入是用A.Foucaud方法[Synthe-sis 916(1982)]制备的羟甲基膦酸酯(2)。羟基作为离去基团(L)(3)被活化时，优选用三氟甲基磺酸酯，羟基被二肽的末端氨基所置换(4)，二肽的末端羧基通常用酯如R3’保护之。
例如，羟甲基膦酸酯(2)活化成三氟甲烷磺酸酯，是通过与三氟甲烷磺酸酐或三氟甲烷磺酰氯在非质子性溶剂中于低温-60℃到0℃下反应，溶剂例如是CH2Cl2、四氢呋喃、乙醚或二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。质子用有位阻的碱中和，例如同2，6—二甲基吡啶或用金属氢化物如氢钠。
二肽(4)与活化的膦酸酯(3)反应，是将(4)的非质子性溶剂的溶液加入，温度为0℃～40℃，反应时间1小时到3天。为生成三氟甲烷磺酸酯用同样的碱。加入六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺等会提高收率。
另一个反应流程B，也可方便地将被保护的中间体(5)与氨基酸酯(6)反应，生成膦酰甲基氨基酸酯(7)，该酯(7)去酯化，与氨基酯(8)偶联，生成被保护的膦酰甲基二肽(1.1)。
例如被保护的中间体(5)与氨基酸酯(6)反应，反应条件与(3)同(4)的反应相似，生成膦酰甲基氨基酸酯(7)，酯(7)去酯化用碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水性甲醇、水性甲氧基乙醇或水性四氢呋喃水解，于室温下反应1～24小时。
氨基酯(8)与(7)去酯基后的酯偶联，生成被保护的膦酰甲基二肽(1.1)，羧基之活化用二环己基碳二亚胺、形成混合酐(例如用氯甲酸异丁酯)或用二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)形成酰叠氮物的方法，与氨基酯的反应温度为-20℃～40℃，这取决于所生成活化酯的性质。酰叠氮物的反应在-10℃到10℃。反应时间为1小时到3天。
被保护的膦酰甲基二肽(1.1)然后可部分或完全去保护基。当所有保护基都是苄基时，式I的完全去保护化合物(1.3)可方便地在碱性条件和两相系统中氢解得到。式I的部分去保护化合物(1.2或1.4)可用氢解、与稀酸或稀碱，或与三甲基卤硅反应。
下面所述的是本发明优选的化合物及其制备方法。然而要认识到本发明决不只限于这些范例，已知在本领域的其它制备这些化合物的方法也可以使用。实施例1N—(N—膦酰甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸步骤A：N—(N—二苄氧基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸苄酯
于无水二氯甲烷5ml中的二苄氧基氧膦基甲醇372mg慢慢地加到冷却到-50℃的新蒸的2，6—二甲基吡啶0.36ml与三氟甲烷磺酰酐0.25ml的二氯甲烷10ml的溶液中。混合物于-50℃搅拌10分钟，然后使温度保温到0℃1小时。
不必分离，向生成的三氟甲烷磺酸、二苄氧基氧膦基甲基酯中于0℃加入L—亮氨酰—L—色氨酸苄酯500mg(作为游离胺)于5ml的无水二氯甲烷的溶液。0℃搅拌该混合物1小时，室温搅拌过夜。真空下蒸发反应混合物得橙色油状物1.60g，用快速硅胶层析(55g，230—400目)纯化，乙酸乙酯与庚烷(由1∶1变到1∶0)洗脱，蒸除溶剂，得本标题化合物为无色油状物240mg，31P NMR：CDCl3δ(相对于外标H3PO4)多重峰(8峰)(J＝9H2)，27.0ppm。步骤2：N—(N—膦酰甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸N—(N—二苄氧基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸苄酯240mg与10％钯碳40mg于乙酸乙酯10ml和碳酸氢钾(89mg)的水溶液(10ml)构成的两相溶液中，常压氢化，室温搅拌3小时。混合物去氢气，滤除催化剂，分出水层，用乙酸乙酯洗涤，过滤，冷冻干燥得白色粉末192mg。将此物质再溶于10ml水中，慢慢加入盐酸水溶液以中和(0.1N，11ml)。滤集生成的沉淀，真空干燥得本标题化合物，为白色粉末115mg。31P NMR：DMSOδ(相对于外标H3PO4)，14ppm，多重峰。元素分析C18H26N3O6P.1.2H2O理伦值       C：49.93    H：6.61    N：9.70实测值       C：49.91    H：6.53    N：9.65
MP：用DSC测232℃(吸热)实施例2N—(N—苄氧基羟基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸苄酯
将N—(N—二苄氧基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸苄酯100mg(实施例1，步骤A)溶解于5ml乙酸乙酯，加10％钯碳15mg常压室温氢化8小时。混合物过滤，得到的固体用甲醇萃取，蒸发溶剂，得本标题化合物70mg，为白色固体。31P NMR：CD3ODδ(相对于外标H3PO4)9.6ppm，多重峰。微量分析：C23H38N3O6P·0.5H2O理论值：       C：63.99    H：6.54    N：7.00实测值：       C：64.06    H：6.32    N：6.98实施例3
Figure A9419163500181
N—(N—苄氧基羟基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸
100mg N—(N—(二苄氧基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸苄酯于5ml乙醇的溶液用1N氢氧化钾溶液0.30ml处理，室温下搅拌4天。反应毕，减压蒸除溶剂，剩余物再溶于水中，加入稀盐酸沉淀出本标题化合物。实施例4
Figure A9419163500191
N—(N—膦酰甲基—L—亮氨酰)—DL—高色氨酸步骤A：L—亮氨酰—DL—高色氨酸乙酯
4—(β—吲哚基)—2—酮基于酸乙酯溶解于乙醇，加入过量的浓氨水和10％Pd/C。于5巴压力下氢化，滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到粗品于二氯甲烷中用二环己基碳二恶胺和羟基苯并三唑与N—叔丁氧羰基亮氨酸偶联。滤除二环己基脲，得到的肽粗品在除去溶剂后硅胶层析得N—(N—叔丁氧羰基—L—亮氨酰)—DL—高色氨酸乙酯。与甲酸反应，用碳酸钠水溶液—乙酸乙酯萃取游离碱，得本标题化合物。步骤B：N—(N—二苄氧基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—DL—高色氨酸乙酯
用类似于实施例1制备N—(N—二苄氧基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸苄酯的方法，制备本标题化合物。步骤C：N—(N—二苄氧基氧膦甲基—L—亮氨酰)—DL—高色氨酸
N—(N—二苄氧基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—DL—高色氨酸乙酯于2—甲氧基乙醇的溶液用氢氧化锂水溶液(1当量，2—甲氧基乙醇/水：9/1(体积/体积))处理。蒸除溶剂，酸化生成本标题化合物。步骤D：N—(N—膦酰基甲基—L—亮氨酰)—DL—高色氨酸
按照实施例1所述制备N—(N—膦酰甲基—L—亮氨酰)—L色氨酸的方法，氢化N—(N—二苄氧基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—DL—高色氨酸，得本标题化合物。实施例5
Figure A9419163500201
N—[N—(二—(新戊酰氧甲基)—膦酰基)—甲基—亮氨酰]—L—色氨酸乙酯步骤A：N—(N—膦酰甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸乙酯
于室温下用三甲基溴硅的二氯甲烷溶液处理N—(N—二甲基膦酰甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸溶液。混合物浓缩，剩余物用水处理，过滤，干燥得本标题化合物。步骤B：N—[N—(二—(新戊酰氧甲基)—膦酰基)—亮氨酰]—L—色氨酸乙酯
N—(N—膦酰甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸乙酯和18冠醚—6的甲苯溶液冷却至0℃，用2当量双—(三甲基硅酰胺)钾处理。该混合物与新戊酰碘甲酯(2当量)反应18小时。加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤，干燥、浓缩，硅胶层析，得到本标题化合物。实施例6
Figure A9419163500211
N—(N—新戊酰氢甲氧基羟基氧膦基—L—亮氨酰)—L—色氨酸乙酯
N—[N—(二—新戊酰氧甲基)—膦酰)—亮氨酰]—L—色氨酸乙酯的乙醇溶液冷却至0℃，滴加1当量氢氧化钠溶液。继续搅拌15分钟，反应混合物用1N盐酸中和(1当量)。减压浓缩，剩余物于二氯甲烷和冷水间分配，有机相干燥后减压浓缩。膦酸单酯最后用硅胶快速层析纯化。实施例7
Figure A9419163500221
N—(N—膦酰甲基—L—亮氨酰)—DL—5—甲基色氨酸三钾盐步骤A：DL—5—甲基色氨酸苄酯盐酸盐
2.03g DL—5—甲基色氨酸溶于甲醇中，与2.17g二碳酸二叔丁酯和三乙胺(1.02g)于室温反应4小时。反应混合物蒸发、用乙酸乙酯/水萃取。pH2酸化水相(用稀盐酸)，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，蒸发溶剂得N—(叔丁氧羰基)—DL—5—甲基色氨酸，为白色固体。
2.72g该化合物溶解于二氯甲烷和乙腈(1∶1，100ml)，于0℃与二环己基碳二亚胺(1.80g)和羟基苯并三唑水合物(1.31g)反应。于0℃搅拌半小时，后加入0.97g苄醇和96mg 4—二甲胺基吡啶。室温下搅拌1周，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤。用乙酸乙酯萃取，5％柠檬酸水溶液萃取，有机相用碳酸氢钠和食盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得粗品，经硅胶层析(230—400目，90g)纯化，洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷：1∶4，得到N(—叔丁氧羰基)—DL—5—甲基色氨酸苄酯，为白色固体(1.08g)。将其悬浮于甲酸中，室温搅拌5小时。蒸发甲酸，剩余物用甲醇与稀盐酸溶解，蒸发后发生本标题化合物，为白色固体。步骤B：N—[N—(叔丁氧羰基)—L—亮氨酰]—DL—5—甲基色氨酸苄酯
249g N—(叔丁氧羰基)亮氨酸水合物与DL—5—甲基色氨酸苄酯盐酸盐344mg偶联，碱用三乙胺(152mg)，偶联剂为二环己基碳二亚胺(209mg)，方法按实施例4步骤A所述进行。粗品为白色固体(472mg)，于乙酸乙酯/庚烷混合溶剂中重结晶，得329mg。步骤C：N—L—亮氨酰—DL—5—甲基色氨酸
N—[N—(叔丁氧羰基)—L—亮氨酰]—DL—5—甲基色氨酸苄酯321mg于甲酸中裂解，方法如前所述。粗品用乙酸乙酯和碳酸钠水溶液萃取。有机层用食盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得本标题化合物，为油状物(241mg)。步骤D：N—[N—(二苄氢基氢膦基甲基)—L—亮氨酰]—DL—5—甲基色氨酸苄酯
171mg二苄氧基氧膦基甲醇按实施例1所述方法与240mg N—L—亮氨酰—DL—5—甲基色氨酸苄酯偶联，黄色油状物用硅胶层析纯化(85g硅胶)，乙酸乙酯/庚烷1∶1和纯乙酸乙酯洗脱，蒸发溶剂后，得黄色油状物136mg，31P NMR：CDCl3δ(相对于外标H3PO4)，26.9和26.7ppm，多重峰。步骤E：N—(N—膦酰甲基—L—亮氨酰)—DL—5—甲基色氨酸三钾盐碳酸氢钾(41mg)于水(5ml)的溶液和10％钯碳(30mg)加到113mg N—[N—(二苄氧基氧膦基甲基)—L—亮氨酰]—DL—5—甲基色氨酸苄酯的乙酸乙酯(5ml)溶液中。在常温常压下搅拌混合物氢化过夜。过滤混合物，冻干，得本标题化合物81mg，为米色固体。31P NMR：D2Oδ(相对于外标H3PO4)，12.2和9.8ppm，多重峰。元素分析：C19H25N3O6P3K，2H2O理论值：       C：39.64，    H：5.08，    N：7.30实测值：       C：39.39，    H：5.30，    N：7.09实施例8
为表明本化合物作为降压药的效果，用如下方案。
体重250—300g雄性Spague—Dawley大鼠用乌拉坦(1.25g/kg，腹腔注射)麻醉必要时补加。用Tygon导管插到右主颈动脉和右股静脉中，分别作监栓动脉压和静脉给药用。在开始实验之前将药物制剂稳定化30分钟。动脉压连续用TA 2000 Gould带图记录器连接数据采集系统(数据处理来自Crystal Biotech，美国)进行监测。
大鼠随机分组，静脉药用注射(100ml/100g，0.3ml生理食盐水冲入)或是生理食盐水，或是磷酰阿米冬(剂量1～100μmol/kg)，或本发明化合物。5分钟后，给Pro—ET1(1nmol/kg)，是以静脉药用注射方法(10μl/100g，0.3ml生理食盐水冲入)。动脉压的变化记录30分钟。为避免任何人为因素，每只大鼠只接受1次预处理和只1次Pro.ET1剂量。Pro—ET1产生升压作用，磷酰阿米冬抑制此作用。本发明化合物对抗磷酰阿米冬的抑制作用。
人/猪的Pro—ET1来自肽研究所(日本大板)，溶解于0.1％乙酸中，得10-4M储液，其精确浓度可用280nm的分光光度测定的吸收来核对，消光系数为7245M-1cm-1。储液等分后冻干，存放于-20℃。实验当天将此肽再溶解并用生理食盐水溶液稀释。实施例9
为了显示本发明化合物治疗蛛网膜下出血的效应，可按于LifeSciences 49：841—848(1991)所述方法进行。实施例10
为了呈现本发明化合物对治疗哮喘的效应，用两种性别的Hartrey豚鼠，心内注射于家兔(IgC)或豚鼠(IgG或IgE)抗特异抗泵(卵白蛋白)制备的抗血清，以被动致敏。化合物给致敏豚鼠的途径、剂量和时间，取决于实验设计。豚鼠经喷雾抗原溶液造成免疫。喷雾后衰衰时间和5分钟后的死亡率记录下来。阴性对照是被动致敏的豚鼠不接受治疗，该组的死亡率一般为90～100％。阳性对照药用氯苯那敏和赛庚啶。实施例11
为了呈现本发明化合物对治了充血性心力衰竭的效果，按照Cr-culation 86(6)：2226—2230(1990)所述的方法进行。该方法用于本发明化合物时对试验动物的预处理进行了改进。实施例12
为了呈现本发明化合物对治疗肾衰竭的效果，按照EuropeanJournal of pharmacology 221：77—83(1992)所述方法进行。实施例13
为了体外内皮素转化酶(ECE)的试验，用大鼠大脑切片的IP1形成作用。该试验测定的酶活性是负责由前内皮素—1产生功能性内皮素—1，是通过测定对磷脂酰肌醇转化的刺激作用作为内皮素—1效应的标记物。原理
业已证明，内皮素—1(ET—1)可以以剂量依赖性地刺激磷脂酰肌醇的转化，是通过激活内皮素受体起作用的(Masaki等，Circala-tim，84：1457，1991)。ET—1的前体是前内皮素—1(Pro—ET1)，不能刺激磷脂肌醇的转化，除非它被特异的磷酰阿米冬敏感的蛋白酶、即内皮素转化酶(ECE)裂解。脑组织已知既含有ET—1受体也有ECE(Gulati和Srimal：Drug Devel.Res.，26：361，1992)。本试验所采用的方法是Brown et al：J.Neurochem.，42：1379，1984中所述方法。步骤肽的制备
人/猪ET—1和Pro—ET—1购自肽研究所(日本大板)，将其溶于0.1％乙酸溶液中，得到10-4M储溶。该溶液准确的浓度用280nm的分光光度的吸光度加以核对，公式为C＝A/LE280。[C为溶液中肽的浓度；A是测得的吸光度；L是溶液的光路长度；E280是溶液中肽的消光系数(Pro—Et—1和ET—1的E280分别为8370和7025M-1cm-1)]。然后将储液等分，冻干，贮于-20℃，试验当天将肽重新溶解，用水稀释(用于其它试验的肽也用此法制备)。组织的制备
体重200—300g雄性Sprague Dawley大鼠(Charles河，法国)击昏、断头，迅速摘出大脑置于玻璃皿内。迅速将纹状体周围的组织剥离，置于麦氏切碎机的塑料盘中。为制备横切片，将组织切成0.35mm厚的切片，转90°后再切第二次。将切片悬浮于生理缓冲液中(mM：NaCl 118，KCl 5.0，CaCl2 1.3，KH2PO4 1.0，MgSO4 1.2，NaHCO3，葡萄糖10，不断用碳合气充气)，用于测定Pro—Et—1和ET—引发的磷酸肌醇的生成。Pro—ET—1对磷脂酰肌醇转化的刺激作用
6只大鼠得到的大脑切片悬浮于不断用碳合气充气的缓冲液内。在60分钟的预温育期间，使容器中的切片于37℃浴液中振摇，使缓缓搅动不使其沉下。每15分钟更换缓冲液一次。在此时间内，将500μl树脂(见下)放于小柱内并用水浸渍直至浸出液pH呈中性。将适当体积的[3H]—肌醇与少量体积水混合过柱。然后将此树脂用水冲洗，使足以得到洗脱液的[3H]—肌醇体积达到所希望的浓度。
各个切片分放在5ml平底瓶内，其中含有5mM氯化锂。每瓶中加入纯化的[3H]—肌醇等分液，使个瓶内的最终浓度为0.1μm，将组织于37℃振荡浴中温育30分钟，加入拮抗剂，使在瓶中的最终浓度为10-5M，15分钟后加入10-6M Pro—Et—1；对照组瓶内加入等体积的缓冲液/溶剂。每次加入后，小瓶缓缓涡旋振荡，吹入碳合气，盖盖后，再放回到37℃振荡浴中。温育30分钟后加入940μl氯仿/甲醇(1∶2，V/V)以中止反应，并将样品剧烈涡旋振荡。再各加入310μl的氯仿和水，离心分开两相。水相的750μl等分液定量分析生成的[3H]—肌醇单磷酸酯。([3H]—IP1)
在这些条件下，用测定[3H]—IP1的积累量可确定Pro—Et—1对磷脂酰肌醇转化的刺激作用。
用阴离子交换层析将[3H]—IP1与[3H]—肌醇分开。100只BioRad Econo—柱层析层柱(0.7×15cm)安置在有机玻璃支架上，以便每个柱洗脱下的直接进入到20ml闪烁计数瓶的轨道上。每只柱含AG1—X8树脂(100—200目)50％悬液1ml，为甲酸盐型。洗脱缓冲液用蠕动泵(一次洗20只柱)输送。在加入水相之前，柱中树脂用pH7.4的10mM Tris—甲酸盐10ml洗3次。加入水相后，每只柱用10ml蒸馏水洗2次，再用10ml具有5mM四硼酸钠的60mM甲酸铵洗涤，洗脱液弃去。IP1洗脱到含有8ml 0.2M甲酸铵于0.1M甲酸的闪烁瓶中。然后树脂用10ml 1M甲酸钠于0.1M甲酸的溶液洗涤，再用10ml 2M甲酸洗涤3次，使其再生。将柱塞死，用2M甲酸充满。从柱上洗脱下的氚用液闪计数器定量。
AG1—X8树脂在使用之前按Kakamoto和Armstrong在J.Biol.Chem.，237：208，1962所述方法分批洗涤。在此洗涤步骤中，甲酸用HCl代替，丙酮洗涤后，将树脂干燥数分钟，再悬浮于1M甲酸(1∶1，重量/体积)中，贮存于4℃。结果分析
每次实验，测定重复三次。
空白(无组织)和基准(无刺激)值确定后，从测定的总IP1变化中减去。为使观测标准化，每个实验要估计25μl[3H]—肌醇(IM，dpm)的活性，测得的IP1变化乘以因子106/IM。最后的数据的表示方法是在没有抑制剂存在下被Pro—ET—1 10-6M引发的最大效应的平均％(至少3次观测)。
当一化合物于10-5M引起的抑制Pro—Et—1介导的效应超过50％时，则用核抑制剂建立一完全的剂量—效应曲线，用作图法确定IC50(抑制10-6M Pro—ET—1效应的50％时的浓度)。在这种情况下，了解这样一化合物对ET1的影响也是很重要的，用如Pro—Et—1所述的同样的实验步骤建立对ET1 10-6M的剂量一效应曲线。然后用作图法确定降低ET1 10-6M效应的50％时的浓度(RC50的浓度。
若一化合物于3×10-5M浓度下不能降低Pro—Et—1或ET—1效应之50％，该化合物用IC50或RC50，＞30μm进行表征，记录观测到的最大降低量的％数。
式I化合物的药理学最后用途最好是以药用酸加合盐形式用药。当然，化合物的有效剂量随着适应症的不同、所用化合物的各自强度，受治疾病的严重程度和性质以及患者个体情况而变动。通常化合物的全身用药每日剂量按每公斤体重大约0.01mg到20mg可获得有效结果。治疗时开始应用较低剂量。剂型可口服固体剂型，例如胶囊、片剂或粉剂，或液体剂型，如溶液或悬浮液。化合物也可以灭菌溶液或悬浮液形式非经肠注射给药。
在实施本发明方法时，有效成分优选以组合物方式制成，组合物含有药用载体和大约5％或90％(重量％)的本发明化合物或它们的药用盐。“药用载体”系指已知的药用赋形剂，用于动物内服的含有效化合物的药用剂型，它们在应用条件下基本无毒或非致敏作用。组合物可用已知方法制成片剂、胶囊、酏剂、糖浆、乳剂、分散剂和可湿性粉剂及泡腾粉剂，并含有已知用于制备所需组合物的特定形态时的适宜赋形剂。
适宜的服用途径是口服。口服式I化合物可制成固体或液体制剂，如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂、包衣剂、熔融剂、粉剂、溶液、悬浮剂或乳剂、固体单位剂型可以是胶囊剂，是通常的硬或软明胶胶囊，含有例如表面活性剂、润滑剂或惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。本发明化合物的另一具体实例是制成片剂，用常规的片剂基质如乳糖、蔗糖、玉米淀粉与粘合剂合用，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶、崩解剂是使服用后的片剂有助于裂解和溶解，如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜耳树胶；润滑剂是改善片剂颗粒的流动性，并防止片剂物料粘着在片模和片冲头的表面上，例如用滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、钙或锌；染料，着色剂和增强香味的矫味剂，使患者更易于接受。用作口服液体剂型的适宜赋形剂包括有稀释剂，如水和醇炎，如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，或加入或不加入药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。
本发明式I化合物也可非经肠用药，即化合物与生理可接受的稀释剂与药用载体制成皮下注射、静脉注射、肌肉注射或腹腔注射用注射剂，具有药用载体的稀释剂可以是灭菌液体或液体混合物，例如水、生理食盐水溶液、葡萄糖水溶液和类似的糖溶液，醇类如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二醇类如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，如2，2—二甲基—1，3—二氧六烷—4—甲醇，醚类，如聚乙二醇400，油类如脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加药用表面活性剂，如肥皂或洗涤剂；悬浮剂如果胶，Car-bomers、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或用乳化剂和其它药用助剂、用于本发明非经肠制剂的油类是有：石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、豆油、麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石油及矿油。适宜的脂肪酸包括有油酸、硬脂酸和异硬脂酸，适宜的脂肪酸酯例如有：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯。适宜的肥皂包括有脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐；适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂例如有卤化二甲基二烷铵，卤化烷基吡啶鎓；阴离子洗涤剂例如烷基、芳基或烯基磺酸盐，硫酸烷基、烯基、醚基和一甘油酯盐，和磺基琥珀酸盐；非离子性洗涤剂，如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；两性洗涤剂，例如β—氨基丙酸烷基酯和2—烷基咪唑啉季铵盐以及它们的混合物。本发明的胃肠道外用药组合物有代表性的是在溶液中含有式I化合物大约0.5％到25％(重量％)。也可方便地用防腐剂和缓冲剂。为了降低或消除注射部位的刺激性，这类组合物可含有非离子性表面活性剂，其亲水—亲脂平衡值(HLB)大约为12到17。这种制剂的表面活性剂量大约为5％到15％(重量)。表面活性剂可以是单一成分，具有上述的HLB值，或是由2个或多个具有所希望的HLB值的混合物。用于胃肠道外用药剂型的有代表性的表面活性剂是类聚乙烯山梨醇脂肪酸酯，例如山梨醇—油酸醌和环氧乙烷与流水性基质的高分子量加成产物，是内环氧丙烷与丙二醇缩合而成。
本发明化合物也可局部用药。这可简单地制成化合物的溶液，优选用的溶剂是促进透皮吸收如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)，有或没有其它的赋形剂。优选的局部用药是用贮库贴剂和带孔膜型贴剂，或是各种固体基质的贴剂。
在美国专利No.374295l、3797494、3996934和4031894中叙述了一些适宜的透皮装置。这些装置通常含有背面膜，它是表面的一层，一种可使有效成分透入的粘合层，它是另一层，和至少一个贮库，它含有有效成分，在这两层之间。另外，有效成分可以含在多个微囊中，微囊分散在通透性的粘合层中。在这两种情况下，每一种都是有效成分连续地从贮库或微囊中转运到有效成分可通透的粘合层中：后者与贴附的皮肤或粘膜相接触。如果有效成分经皮肤吸收，则给患者服用的要使有效成分受控地或按预定的方式流入。在微囊情况下，封囊剂也起到膜的作用。
本发明化合物透皮给药的另一种装置是将药用有效成分含于基质上，自该基质上有效成分以所希望的、逐渐的、恒定的和受控速度而透入。该基质对于经扩散或微孔流动而使释放的化合物得以透入。释放速度是控制性的。这种不需要膜的系统叙述于美国专利No.3921636。在这些系统中至少可以有两种释放形式。当基质是非孔性的，是通过扩散而释放。药用有效化合物溶解于基质中，并经过基质本身扩散。当药用有效成分经液相穿越基质的小孔时，发生的释放是经微孔流入。
本发明化合物也可按普遍已知的技术制成雾制剂。气雾制剂制成局部应用或吸入应用，气雾制剂可以是溶液或悬浮液形式，也可含有其它成分如溶剂、驱动剂和(或)分散剂。气雾制剂的有代表性实例可见于Remington’s Pharmacentical Sciences，18版，Mack出版公司，Easton Pennsylvania，PP.1694—1712(1990)。
与用作治疗药物的大多数化合物组一样，某些亚组及特定化合物是优选的。在该实例中，优选的化合物是R1为氢、R2为什么都不是，R6是H2，R3是H、或(CH2)、芳基、Z是异丙基，n为1。

Claims (11)

1.式I的化合物、其立体异构体、水合物、内盐或药用盐
式中，R1和R2各自独立为氢、C1—6烷基、(CH2)m—芳基、R4—C(O)O—CH(R5)—或当形成内盐时，什么都没有，若R1或R2中一个是氢、C1—6—烷基、或(CH2)m—芳基时，另一个是氢或若形成内盐时什么都没有；
R3是氢、C1—C6—烷基，(CH2)m—环烷基，或(CH2)m—芳基；
R4是C1—10—烷基、(CH2)m—环烷基或(CH2)m—芳基；
R5是C1—6—烷基、(CH2)m—环烷基或氢；
R6是H，或H2，此时R1或R2中一个什么都没有，因而形成了内盐；
R7是CH3或H；
R8是H、Br、CH3、或OCH3，前提是R7或R8中一个是H；
Z是(CH2)m—芳基或C1—12—烷基；
X是H或C1—6—烷基；
上述的m各自独立为0、1、2或3；
n为1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其特征是，R1是H。
3.权利要求1的化合物，其特征是，R2什么都没有，R6是H2。
4.权利要求1的化合物，其特征是，R3是H，或(CH2)—芳基。
5.权利要求1的化合物，其特征是，Z是异丁基。
6.权利要求1的化合物，其特征是，X是H。
7.权利要求1的化合物，其特征是，化合物选自如下化合物：N—(N—膦酰甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸；N—(N—苄氧基羟基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸苄酯，N—(N—苄氧基羟基氧膦基甲基—L—亮氨酰)—L—色氨酸。N—(N—膦酰甲基—L—亮氨酰)—DL—高色氨酸，N—[N—(二—(新戊酰氧甲基)—膦酰基)—亮氨酰]—L—色氨酸乙酯，N—(N—(新戊酰氧甲氧基羟基氧膦基—L—亮氨酰)—L色氨酸乙酯。
8.用作药用有效化合物的权利要求1的化合物。
9.权利要求1的药用组合物，任选地与药用载体相组合。
10.权利要求1的化合物，用于治疗心血管疾病，支气管收缩，神经作用的紊乱，血管疾病和肾病，这些是负责内皮细胞受抑制的状态。
11.权利要求1的化合物的用途，任选地与药用载体合用，以制备用来治疗与内皮细胞受抑制的而产生的心血管疾病、支气管收缩、神经作用紊乱、血管疾病和肾病的药用组合物。
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