CN112057542A

CN112057542A - 一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物及其制备方法

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Publication number: CN112057542A
Application number: CN202010855136.6A
Authority: CN
Inventors: 牛景月; 吴维海; 田野; 王贵金; 李建勇; 纪玉哲; 王�琦
Original assignee: Hebei Ping'an Health Group Co ltd
Current assignee: Hebei Ping'an Health Group Co ltd
Priority date: 2020-08-24
Filing date: 2020-08-24
Publication date: 2020-12-11
Anticipated expiration: 2040-08-24
Also published as: CN114796380A; CN112057542B; CN114869958A; CN114869959B; CN114796380B; CN114869959A

Abstract

本发明公开了一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物及其制备方法，中药原料的重量份数比为：山萸肉200～800份，五味子200～800份，酸枣仁100～500份，白芍100～500份，地黄100～500份，莲子心50～250份，牡丹皮100～500份，知母100～400份，北柴胡100～400份，炒栀子100～400份。本发明利用各药物的功效产生协同作用，滋阴补肾，清心安神，疏肝解郁，用于肝肾阴虚心肾不交证所致失眠健忘，胸闷心悸，食欲不振，神智恍惚不安，多梦易醒，神疲倦怠，心烦易怒，头晕耳鸣和更年期综合征所致失眠、多梦、烘热、汗出、头晕、耳鸣，从而有效地治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征。

Description

一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物及其制备方法。

背景技术

失眠是目前临床上一种常见的顽固性疾病，是指睡眠的始发和睡眠维持发生障碍，从而使睡眠质量不能满足个体生理需要而显著影响患者白天活动的一种睡眠障碍综合征。失眠是一种以精神、躯体、环境和药物等因素所致睡眠时间过少和睡眠质量下降为主的睡眠障碍疾病，随着生活节奏的加快、社会竞争压力逐渐增大以及生活习惯的改变，失眠的发病率呈现逐年增高的趋势。中国睡眠研究会发布的一项调查结果显示，我国成年人中失眠发生率高达38.2％，已经高于欧美等发达地区或国家。一项关于18岁及以上人群发生失眠的流行病调查研究显示，在纳入的11227例受试者中约有14.9％的人发生失眠，且随着年龄的增大，失眠发生率逐渐增高。我国一线城市中曾有失眠经历的人群比率均在70％以上，其中上海已接近90％，其次是广州，约在80％左右。另一项研究显示，失眠患者除了伴有严重的睡眠问题外，还常伴有不同程度的抑郁焦虑等不良情绪，长期焦虑可以导致抑郁症，抑郁是一类以慢性抑郁心境为主要特征的情感障碍性疾病，已在世界范围内引起广泛关注。目前，严重抑郁在全球十大常见疾病中排列第五，根据预测，到2020年，它将跃升到第二大常见疾病，发病率达到总人口的10％，排在心血管疾病之后。失眠患者还易诱发各类心理、躯体疾病，严重影响患者的日常工作和生活质量，另外，更年期综合征的临床亦表现为失眠、焦虑、抑郁。因此，失眠的治疗已经成为一个突出的、亟待解决的医疗问题和社会问题。

通常失眠的临床表现有入睡困难、睡眠不深、多梦、易惊醒、早醒、醒后不易入睡、眠睡后感到疲乏倦怠、白昼欲睡等。焦虑性失眠患者除了上述症状外，还会感到焦虑和恐惧，严重时还可影响其工作效率或社会功能。若伴有焦虑症状的患者还可表现为心烦易怒、持续性不安、紧张易激、害怕、夜惊和惊恐等焦虑情绪，或伴有口干面红、易出汗、紧张型头痛、抽搐颤抖等植物神经系统症状及躯体性焦虑症状。

西医研究表明，失眠的主要病因有三种：1、精神及疾病因素：不安、忧虑、烦恼、痛苦以及情绪波动等负面心理所致失眠为一种状态性、过性、短期的失眠；此外，抑郁症、躁狂症等精神疾病会导致慢性失眠；2、个别患者长期或大量服用安眠药，机体对药物产生了依赖，一旦停药，机体会极度不安，导致失眠；3、有些患者的节律性失眠与工作习惯、生活习惯有关系，比如时差、轮班等原因；还有的患者是由于饮酒成瘾突然戒酒产生的戒断症状，有些是食物过敏。失眠发病机制与睡眠-觉醒周期之间关系密切。已经被大家熟知的机制是丘脑包含了诱导睡眠和觉醒两种调节机制，脑干的中缝核、孤束核可以诱导睡眠，脑桥背内侧被盖的篮斑头部对维持觉醒可以起到作用。

祖国医学认为失眠属于“不寐”的范畴，《黄帝内经》中曾有失眠的相关记载“不得眠”“目不眠”“不得卧”。中医学中认为失眠本质属于本虚标实之证，多与心、肝、肾、脾等器官功能失调，心神失养或不安有密切相关。由于失眠患者病程较长，易反复发作，较难速愈，其治疗一直是临床面临的棘手问题之一。近些年大量临床实践证实，中医治疗失眠具有良好的临床疗效，拥有西医不具有的独特优势，可使患者获得“事半功倍”的临床效益。

从各大医院用药情况看，临床上对失眠的治疗主要依靠西药，但越来越多的不足已表现出来：有的副作用很严重，反而使病人加重抑郁、焦虑状态；另外西药多为对症治疗，病人容易产生依赖性，患者无法从根本上康复。因此中药治疗失眠、焦虑、抑郁、更年期综合征已引起医药工作者极大关注。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物及其制备方法，针对目前从根本上治疗失眠、焦虑、抑郁、更年期综合征的药物尚存在许多不足，如西医治疗仍以化学药物治疗为主，不但容易产生依赖性，而且副作用比较大，甚至加重病人的焦虑、抑郁状态，而祖国医学千百年来积累了丰富的临床经验，本发明结合失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征多与心、肝、肾、脾等器官功能失调，心神失养或不安有密切相关，从“心肾不交，肝肾阴虚”为根本病机着手，发明一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物，各种组份的重量份数比为：山萸肉200～800份，五味子200～800份，酸枣仁100～500份，白芍100～500份，地黄100～500份，莲子心50～250份，牡丹皮100～500份，知母100～400份，北柴胡100～400份，炒栀子100～400份。

所述治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物中，各组份的重量份数比可优选为：山萸肉300～700份，五味子300～700份，酸枣仁200～400份，白芍200～400份，地黄200～400份，莲子心100～200份，牡丹皮200～400份，知母150～350份，北柴胡150～350份，炒栀子150～350份。

所述治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物中，各组份的重量份数比也可优选为：山萸肉400～600份，五味子400～600份，酸枣仁200～350份，白芍200～350份，地黄200～350份，莲子心140～190份，牡丹皮200～350份，知母150～300份，北柴胡150～300份，炒栀子150～300份。

所述治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物中，各组份的重量份数比还可优选为：山萸肉400～500份，五味子400～500份，酸枣仁250～350份，白芍250～350份，地黄250～350份，莲子心150～170份，牡丹皮250～350份，知母150～250份，北柴胡150～250份，炒栀子150～250份。

所述治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物可以制备成任何一种常用的制剂。

所述治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物可以制备的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、糖浆剂、煎膏剂、散剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。

本发明所述中药可以被有相同或相似功效的中药代替，并且这些药材均可以按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》炮制，比如酸枣仁可用炒酸枣仁替换，北柴胡可以用柴胡替换，炒栀子可以用栀子替换，替换后的药效可比使用原药效果更佳，但均属于本发明内容。

为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物的制备方法，该制备方法包括下列步骤：

①按配比称取各原料药山萸肉200～800份，五味子200～800份，酸枣仁100～500份，白芍100～500份，地黄100～500份，莲子心50～250份，牡丹皮100～500份，知母100～400份，北柴胡100～400份，炒栀子100～400份备用；

②取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子、地黄、知母、莲子心加6～14倍生药量的水，加热回流提取0.5～5小时，加热回流提取1～3次，滤过，合并提取液，在40～90℃减压浓缩至密度1.01～1.20，备用；

③将步骤②的浓缩液在50～90℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成制剂，即得。

为解决上述技术问题，本发明又提供一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物的制备方法，该制备方法包括下列步骤：

②取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子加6～14倍生药量的50％～90％的乙醇，加热回流提取0.5～5小时，加热回流提取1～3次，滤过，合并提取液，在40～90℃减压浓缩至密度1.01～1.20，备用；

③取地黄、知母、莲子心加6～14倍生药量的水，加热回流提取0.5～5小时，加热回流提取1～3次，滤过，合并提取液，在40～90℃减压浓缩至密度1.01～1.20，将步骤②的浓缩液合并，继续浓缩至密度1.05～1.15，备用；

④将步骤③的浓缩液在50～90℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成制剂，即得。

为解决上述技术问题，本发明还提供一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物的制备方法，该制备方法包括下列步骤：

②取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子、地黄、知母、莲子心加6～12倍生药量的50％～90％的乙醇，加热回流提取1～3小时，加热回流提取1～3次，滤过，合并提取液，在50～90℃减压浓缩至密度1.05～1.20，备用；

②取山萸肉、五味子、白芍、牡丹皮粉碎，过筛得中粉，备用；

③取地黄、知母、莲子心、酸枣仁、北柴胡、炒栀子加6～14倍生药量的水，浸泡0.5～1小时，加热回流提取1～3小时，加热回流提取1～3次，滤过，合并提取液，在50～90℃减压浓缩至密度1.05～1.20，将步骤②的粉末加入，搅拌均匀，备用；

④将步骤③的稠膏在50～90℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成制剂，即得。

②取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子、地黄、知母、莲子心粉碎成粉末，过筛，备用；

③将步骤②的粉末加入辅料，制备成制剂，即得。

为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物在治疗失眠、焦虑、抑郁、更年期综合征中的应用。

附图说明

图1为雄性大鼠用药12周及恢复期4周各组间动物体重变化趋势图。

图2为雌性大鼠用药12周及恢复期4周各组间动物体重变化趋势图。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物，其原料以重量份计，包括山萸肉300份，五味子300份，酸枣仁200份，白芍200份，地黄200份，莲子心100份，牡丹皮200份，知母200份，北柴胡200份，炒栀子200份。

具体制备步骤：

①取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子加12倍生药量的80％的乙醇，回流提取2小时，滤过，滤液备用，药渣加入12倍生药量的80％的乙醇，回流提取2小时，滤过，合并2次提取液，在60℃减压浓缩至密度1.08，备用；

②取地黄、知母、莲子心加12倍生药量的水，回流提取2小时，滤过，滤液备用，药渣加入12倍生药量的水，回流提取2小时，滤过，合并2次提取液，在60℃减压浓缩至密度1.08，将步骤①的浓缩液合并，继续浓缩至密度1.10，备用；

③将步骤②的浓缩液在70℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成胶囊剂，即得。

实施例2

具体制备步骤：

③将步骤②的浓缩液在70℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成颗粒剂，即得。

实施例3

一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物，其原料以重量份计，包括山萸肉500份，五味子500份，酸枣仁300份，白芍300份，地黄300份，莲子心150份，牡丹皮200份，知母200份，北柴胡200份，炒栀子200份。

具体制备步骤：

①取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子、地黄、知母、莲子心加12倍生药量的水，回流提取2小时，滤过，滤液备用，药渣加入12倍生药量的水，回流提取2小时，滤过，合并2次提取液，在60℃减压浓缩至密度1.08，备用；

②将浓缩液在60℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成胶囊剂，即得。

实施例4

具体制备步骤：

②将浓缩液在60℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成颗粒剂，即得。

实施例5

具体制备步骤：

①取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子加10倍生药量的80％的乙醇，回流提取1.5小时，滤过，滤液备用，药渣加入10倍生药量的80％的乙醇，回流提取1.5小时，滤过，合并2次提取液，在60℃减压浓缩至密度1.06，备用；

②取地黄、知母、莲子心加10倍生药量的水，回流提取1.5小时，滤过，滤液备用，药渣加入10倍生药量的水，回流提取1.5小时，滤过，合并2次提取液，在70℃减压浓缩至密度1.06，将步骤①的浓缩液合并，继续浓缩至密度1.09，备用；

③将步骤②的浓缩液在60℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成胶囊剂，即得。

实施例6

具体制备步骤：

③将步骤②的浓缩液在60℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成颗粒剂，即得。

实施例7

一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物，其原料以重量份计，包括山萸肉450份，五味子450份，酸枣仁300份，白芍300份，地黄300份，莲子心160份，牡丹皮300份，知母230份，北柴胡230份，炒栀子230份。

具体制备步骤：

①取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子加10倍生药量的70％的乙醇，回流提取1.5小时，滤过，滤液备用，药渣加入10倍生药量的70％的乙醇，回流提取1小时，滤过，合并2次提取液，在60℃减压浓缩至密度1.05，备用；

②取地黄、知母、莲子心加10倍生药量的水，回流提取1.5小时，滤过，滤液备用，药渣加入10倍生药量的水，回流提取1小时，滤过，合并2次提取液，在60℃减压浓缩至密度1.04，将步骤①的浓缩液合并，继续浓缩至密度1.09，备用；

实施例8

具体制备步骤：

实施例9

具体制备步骤：

①取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子、地黄、知母、莲子心加10倍生药量的80％的乙醇，回流提取1.5小时，滤过，滤液备用，药渣加入10倍生药量的80％的乙醇，回流提取1.5小时，滤过，合并2次提取液，在60℃减压浓缩至密度1.10，备用；

②将步骤①的浓缩液在60℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成胶囊剂，即得。

实施例10

具体制备步骤：

①取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子、地黄、知母、莲子心粉碎成粉末，过筛，备用；

②将步骤①的粉末加入辅料，制备成胶囊剂，即得。

实施例11

具体制备步骤：

①取山萸肉、五味子、白芍、牡丹皮粉碎，过筛得中粉，备用；

②取地黄、知母、莲子心、酸枣仁、北柴胡、炒栀子加6～14倍生药量的水，浸泡0.5～1小时，加热回流提取1～3小时，加热回流提取1～3次，滤过，合并提取液，在50～90℃减压浓缩至密度1.05～1.20，将步骤①的粉末加入，搅拌均匀，备用；

③将步骤②的稠膏在60℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成颗粒剂，即得。

本发明中药组合物药效学研究：

本发明中药组合物改善睡眠功能试验：

目的：采用ICR小鼠，连续灌胃7天，研究供试品对阈剂量、阈下剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间的影响。

方法：取检疫合格的ICR小鼠60只，雌雄各半，18～24g，随机分成5组，每组12只。分别是溶媒对照组0.5％CMC-Na，阳性药(解郁安神颗粒)对照组2.0g/kg，供试品(本发明的中药组合物)低、中、高剂量组，分别为0.42g/kg、0.84g/kg、1.68g/kg。灌胃给予相应的药物，每天给药1次，连续给药7天。于末次给药1小时后，各组小鼠均腹腔注射阈下剂量25mg/kg的戊巴比妥钠，以翻正反射消失达1min以上者为入睡标准，记录每组睡眠小鼠的只数，比较各组的统计学差异。待小鼠全部恢复后，48小时后再次腹腔注射阈剂量40mg/kg的戊巴比妥钠，以注射戊巴比妥钠完毕至翻正反射消失的时间为入睡潜伏期，以翻正反射消失至恢复时间为睡眠持续时间，记录每只小鼠的睡眠潜伏期和睡眠时间，比较各组的统计学差异。

结果：戊巴比妥钠阈下剂量实验：与对照组比较，除供试品低剂量组外其它各组小鼠睡眠发生率明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)；戊巴比妥钠阈剂量实验：与对照组比较，阳性药对照组及供试品中、高剂量组睡眠潜伏期明显缩短(P<0.05，P<0.01)，睡眠时间明显延长(P<0.05，P<0.01)，低剂量组相比于对照组潜伏期缩短，睡眠时间延长，但无统计学意义。结果见表1和表2。

表1中药组合物对阈下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠的影响

与溶媒对照组比较：卡方检验，#p<0.05，##p<0.01

表2中药组合物对阈剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠的影响(X±S，n＝12)

与溶媒对照组比较：t-test，*p<0.05，**p<0.01

结论：本发明中的中药组合物能增加阈下剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠发生率，延长阈剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间。提示中药组合物有改善小鼠睡眠的作用，具有安神之功效。

本发明中药组合物对汗腺分泌抑制作用的试验：

目的：采用KM小鼠，连续灌胃7天，研究供试品对毛果芸香碱所致小鼠发汗作用的影响。

方法：取检疫合格的KM小鼠50只，雌雄各半，18～24g，随机分成6组，每组8只。分别是溶媒对照组，模型对照组，阳性药对照组(解郁安神颗粒)2.0g/kg，供试品(中药组合物)低、中、高剂量组，分别为0.42g/kg、0.84g/kg、1.68g/kg。除溶媒对照组、模型对照组给予0.5％CMC-Na外，其余各组灌胃给予相应的药物，每天给药1次，连续给药7天。于末次给药1小时后，除溶媒对照组外，其他各组分别腹腔注射毛果芸香碱(0.035g/kg)，观察15min内各组小鼠的发汗情况，并进行分级判定发汗情况，15min后，立即将各组小鼠处死，取双后肢，10％福尔马林固定，取双足跖部肉垫各1块，脱水、包埋、切片、HE染色，镜检计算各组小鼠足跖部汗腺管腔空泡发生率，汗腺管腔空泡发生率＝汗腺管腔发生空泡个数/(汗腺管腔发生空泡个数+汗腺管腔未发生空泡个数)×100％。

结果：腹腔注射毛果芸香碱后，模型对照组全部动物出汗程度均属3级，全身毛发湿露；供试品低剂量组动物发汗明显减轻，1只可见全身发汗，5只头颈部及四肢发汗，2只仅见头颈部潮湿；中剂量发汗明显减轻，5只头颈部及四肢发汗，3只仅见头颈部潮湿；高剂量和阳性药物组发汗明显减轻，3只动物头颈部、鼻部发汗，汗液不明显，5只无典型发汗迹象；组织病理学所见如下：溶媒对照组汗腺腺泡为浆液腺，导管为单层立方上皮；模型对照组腺体分泌部增大，腺泡胞浆呈空泡状，个别腺管管腔内可见少量浆液；阳性药对照组、供试品各剂量部分腺上皮内可见空泡，与模型对照组相比，空泡发生率显著降低(p<0.01)，供试品中低剂量组腺泡镜下观察与模型对照组相比，空泡数目少且小，空泡发生率亦明显降低(p<0.01)。结果见表3和表4。

表3发汗试验肉眼观察标准

表4中药组合物对毛果芸香碱所致小鼠发汗作用的影响(n＝8)

与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01

结论：本发明的中药组合物能明显减轻毛果芸香碱所致的小鼠发汗程度，提示，中药组合物对支配汗腺的交感神经兴奋具有一定的抑制作用。

本发明中药组合物抗疲劳试验：

目的：本实验采用ICR小鼠，从抗疲劳方面考虑进行中药组合物对小鼠游泳时间影响的研究。

方法：取检疫合格的ICR小鼠60只，雌雄各半，18～26g，随机分成5组，每组12只。分别是溶媒对照组0.5％CMC-Na，阳性药对照组(解郁安神颗粒)2.0g/kg，供试品(中药组合物)低、中、高剂量组，分别为0.42g/kg、0.84g/kg、1.68g/kg。灌胃给予相应的药物，每天给药1次，连续给药7天。于末次给药1小时后，鼠尾负重1.5g铅丝(相当于5～7％体重)，将小鼠置于长40cm、宽25cm、水深18cm、水温(21±1)℃的塑料盒中，作自由游泳运动。当小鼠在水中游泳至过度疲劳不动，鼻孔刚刚淹没于水下时判为结束，记录将小鼠入水至溺死所经历的时间作为耐疲劳试验指标，比较各组的统计学差异。进行游泳试验前小鼠禁食16h。

结果：与溶媒对照组相比，阳性对照组、供试品高剂量组均能显著增加小鼠的游泳时间(p<0.05)，供试品低、中剂量组有增加游泳时间的趋势，但无统计学意义。且随着供试品剂量的升高，小鼠的游泳时间逐渐增加。结果见表5。

表5中药组合物对小鼠游泳时间的影响(X±S,n＝12)

与溶媒对照组比较：t-test，*p<0.05，**p<0.01

结论：中药组合物可以增加负重小鼠的游泳时间，从这一指标考虑提示其具有抗疲劳的功效。

本发明中药组合物对动物自发活动影响的试验：

目的：本实验采用ICR小鼠，研究中药组合物对小鼠自发活动的影响。

方法：取检疫合格的ICR小鼠60只，雌雄各半，18～22g，随机分成5组，每组12只。分别是溶媒对照组0.5％CMC-Na，阳性药对照组(解郁安神颗粒)2.0g/kg，供试品低、中、高剂量组，分别为0.42g/kg、0.84g/kg、1.68g/kg。灌胃给予相应的药物，每天给药1次，连续给药7天。于末次给药后1小时放入活动箱体内，实验正式记录前每只动物熟悉环境5分钟，记录10分钟内小鼠运动总路程，平均速度，运动总时间，周围区运动路程，周围区运动时间，周边区运动速度，静息总时间，周围区静息时间，中央区停留时间，周边区停留时间，以评价药物对动物自发活动的影响。

结果：与溶媒对照组比较，中药组合物各剂量组和阳性对照组组小鼠运动总路程、平均速度、运动总时间均无显著差异(p>0.05)，但均有减少趋势；与溶媒对照组比较，周边区运动路程、周边区运动时间、周边区运动速度、周围区静息时间亦无显著差异(p>0.05)；与溶媒对照组比较，各给药组在中央区停留时间和周围区的停留时间均无显著差异(p>0.05)，但在周边停留的时间明显长于在中央区的停留时间。结果见表6、表7和表8。

表6中药组合物对小鼠总体活动的影响(X±S，n＝12)

与溶媒对照组比较，t-test，*p<0.05，**p<0.01

表7中药组合物对小鼠周边区活动的影响(X±S，n＝12)

与溶媒对照组比较，t-test，*p<0.05，**p<0.01

表8中药组合物对小鼠中央区和周边区停留时间的影响(X±S，n＝12)

与相对应组别中央区停留时间比较，t-test，*p<0.05，**p<0.01

结论：中药组合物对小鼠自发活动无显著影响，随用药剂量增大总体运动有减小趋势。

急性毒性试验：

目的：观察动物经口给予中药组合物后产生的急性毒性反应。

方法：取检疫合格的健康小鼠40只，雌雄各半，随机分成2组，每组20只，禁食不禁水12小时后，其中1组经口给予受试物溶液，给药容积为40ml/kg体重，1日给药两次，每次19.2g/kg，两次给药间隔6小时，总剂量为38.4g/kg。另一组经口服给予等量(体积)的蒸馏水，作为阴性对照。给药后，观察动物14日内粪便、皮肤、粘膜、呼吸、心跳及活动情况，若有异常及时记录，若有死亡动物进行尸检。每天称量摄食量，给药前、给药一周时和试验结束称量动物体重，观察期结束后，处死存活动物并进行大体解剖，如有必要，进行病理组织学检查。

结果：经口一日2次灌胃给药，给药量为38.4g生药/kg/日(相当于成人临床用量的559.7倍)时，连续观察两周，小鼠无死亡，14日内摄食量、体重与阴性对照组比较无显著性差异；皮肤、粘膜、呼吸、心跳及活动情况，均未出现明显毒性反应情况，无死亡发生。结果见表9、表10和表11。

表9中药组合物急性毒性试验结果

表10中药组合物急性毒性试验中体重变化结果

表11中药组合物急性毒性试验中摄食量结果

结论：本发明的中药组合物经口服急性毒性为基本无毒。

长期毒性试验：

目的：观察SD大鼠连续12周灌胃给予本发明中的中药组合物对机体产生的毒性反应及其严重程度，提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性，确定无毒性反应的剂量，为临床研究和应用提供动物实验资料。

方法：检疫合格的SD大鼠80只，4～5周龄，体重检疫结束时体重为160.7～220.3g，雌雄各半，试验前适应性饲养4天，试验时按性别、体重随机分成4组，溶媒对照组、供试品低、中、高剂量组，每组20只动物，雌雄各半，雌雄分笼饲养。供试品低、中、高剂量组分别给予中药组合物的混悬液2.0、4.0、8.0g/kg，溶媒对照组给予0.5％羧甲基纤维素钠混悬液，动物全部灌胃给药，灌胃容积为2mL/100g体重，每天给药1次，每周给药6天，休息1天，连续给药12周。给药期间每日观察动物外观体征、行为活动，每周测量一次体重和摄食量。连续给药12周后，按动物编号排序，每组选取动物编号较小的12只动物(雌雄各半)，禁食约16小时后，使用3％戊巴比妥钠1.5mL/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉采血观察动物血液学指标及血液生化指标的变化，而后进行大体解剖，对心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肾上腺、胸腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢、脑称重并计算脏器系数，包括脏脑比系数(脏重/脑重)与脏体比系数(脏重/体重/100，即每100g体重的脏器相对重量)；对以下脏器进行组织病理学检查：脑(大脑、小脑、脑干)、脊髓(颈、胸、腰段)、垂体、胸腺、甲状腺、食管、胃、大肠和小肠、肝脏、肾脏、肾上腺、脾脏、胰腺、气管、肺、心脏、主动脉、睾丸、附睾、卵巢、子宫、前列腺(雄性)、乳腺(雌性)、坐骨神经、膀胱、骨髓、肠系膜淋巴结以及其它系统剖检发现的异常组织。剩余动物继续观察4周，观察期结束后，剖杀剩余动物，进行上述指标的检测。

结果：口服混悬液给药，给药剂量为8g、4g、2g/kg(相当于临床用量的116.6/58.3/29.2倍)，受试药物对SD大鼠灌胃给药12周长期试验表明，低、中、高剂量组雄性动物体重均出现不同程度的降低，停药恢复第1～2周，高剂量组雌性动物体重降低；低剂量组雄性动物给药第4、5、8、10周摄食量减少，中剂量组雄性动物给药第7～9/11周摄食量减少，高剂量组雄性动物给药第4～12周摄食量减少；低剂量组WBC计数减少，LY百分比升高，中剂量组RBC计数减少，MCV明显升高，高剂量组RBC计数、MCHC、EO降低，RET百分比、MCV及MCH升高，停药恢复4周后，低剂量组RET百分比降低，中剂量组RET百分比降低，EO百分比升高，其他血液学指标未见明显异常；高剂量组总胆红素(TBIL)显著升高、血氯(Cl-)明显降低，停药恢复期，各剂量组血液生化指标未见明显异常；低剂量组雌性动物肝脏脏体比系数明显增加，中、高剂量组雄性动物肝脏重量、脏体比及脏脑比系数均明显增加，高剂量组雄性动物心脏重量降低、脏体比系数增加，肾脏、脑、睾丸及附睾脏体比系数增加，高剂量组雌性动物脑重量降低，心脏及肾脏的脏脑比系数明显增加。停药恢复4周，低、中、高剂量组雌性动物卵巢重量明显降低，低、中剂量组雄性动物卵巢脏体比、脏脑比系数明显降低，系统剖检及组织病理学检查均未发现异常。本发明药物组合物对各剂量给药组大鼠的一般状况、体重、血液学指标、血液生化学指标、主要脏器重量系数与对照组比较均无差异；系统剖检未见异常，病理学检查未见异常。数据结果见图1和图2；表12、表13和表14。

表12中药组合物用药12周及恢复期4周对雄性SD大鼠摄食量的影响(g/只，Mean±SD)

备注：与溶媒对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。

表13中药组合物用药12周及恢复期4周对雌性SD大鼠摄食量的影响(g/只，Mean±SD)

表14中药组合物用药12周对大鼠血液生化指标的影响(n＝12，Mean±SD)

备注：△供试品中剂量组样本数n＝11；与溶媒对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

结论：中药组合物在本实验条件下用药是基本安全的，中药组合物在规定剂量下使用安全可靠。

本发明中的中药组合物临床试验：

目的：采用随机分组法，研究供试品治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的临床效果。

方法：临床人数127人，随机分成2组，对照组63人，供试品组64人。阳性药(解郁安神颗粒)对照组，供试品(本发明的中药组合物)试验组。随访病人，按照表15评分标准，记录病人口述结果。

表15临床疗效评分标准

表16临床疗效统计评分结果

结论：本发明的中药组合物临床疗效优于对照药物，根据病人口述结果，疗效显效较快，无不良反应。

本发明的中药组合物临床应用的典型病例：

病例1：宫某某，女，48岁，患者近一年来经常失眠。近4个月来反复出现烘热、出汗、失眼、多梦，记忆力减退，耳鸣等症状。舌质红，苔白少津，脉细数。服用本发明实施例1的中药组合物3周，复诊，烘热、汗出、失眠等症状减轻，耳鸣消失，继续再服2周后症状完全消失，随访半年未见复发。

病例2：黄某某，女，47岁，自4个月前凌晨5点烘热汗出，睡眠质量下降，晨起口干口苦，平时心情烦躁易怒，经常因小事与别人吵架，面色潮红，记忆力下降，舌质红，苔白，脉细数。服用本发明实施例2的中药组合物3周，复诊，患者服药后夜间出汗明显减少，口干口苦症已消失，面部湖红已褪去，但仍感记忆力差、睡眠不佳，继续服用2周，复诊，烘热、汗出症状已消失，患者自述：心情没有以前郁闷了，经常到广场和朋友跳舞，晚上睡觉也较之前安稳,整个人精神状态也好多了，继续服用2周而全愈。

病例3：刘某某，男，58岁，患失眠症2年多，入睡困难，每晚睡眠时间不足4小时，夜间稍有声响即觉醒，严重时彻夜不眠，白天无精打采，昏昏沉沉。服用多种西药有一定缓解但均无法根治。后使用本实施例4药物服用4周后，患者临床症状完全消失，每晚平均睡眠7小时以上，造访2年未复发。

病例4：李某，女，37岁，患失眠症2年多。2年前婚姻问题造成情绪不稳，急躁，心悸，严重时彻夜难眠并伴有食欲不振，头晕头痛的症状，经常服用西药安眠药不甚理想。后使用本实施例5药物服用4周后临床症状全部消失，患者每晚睡眠时间8小时，随访一年无复发。

病例5：韩某，男，52岁，患广泛性焦虑1年，难以入睡，担忧，容易激怒，紧张颤抖，记忆力差，肢体抽动，时常发冷发热，软弱无力，便秘，尿频尿急。经常服用西药阿普唑仑效果不甚理想。后使用本实施例6药物服用5周后临床症状全部消失，患者每晚睡眠时间7小时，随访一年无复发。

病例6：范某某，女，50岁，患广泛性焦虑2年，担忧，易哭颤抖，害怕黑暗，睡眠不深，记忆差，声音发抖，胸痛，呼吸困难。轮换服用西药，阿普唑仑，氟西汀效果不甚理想。后使用本实施例7药物服用6周后临床症状全部消失，患者每晚熟睡眠时间6小时，随访一年无复发。

病例7：张某，男，31岁，患抑郁6个月，罪责严重，消极时常有，自杀念头，入睡困难，体重减轻，自卑绝望。服用西药，中药不甚理想，后使用本实施例8药物服用8周后临床症状全部消失，患者每晚入睡7小时，随访一年无复发。

病例8：栗某，男，47岁，患抑郁1年，早醒，睡眠不深，精神焦虑，多疑，身体强迫明显，体重减轻。多次诊疗不甚理想，使用本实施例8药物服用6周后临床症状全部消失，患者每晚入睡6小时，随访一年无复发。

病例9：赵某某，女，49岁，患者近一年来月经先后不定期，经量偏少。近4个月来反复出现烘热、出汗、失眼、多梦，记忆力减退，耳鸣等症状。舌质红，苔白少津，脉细数。使用本实施例9药物服用2周后，复诊，洪热、汗出、失眠减轻，耳鸣消失，继续服用3周后，临床症状全部消失。

病例10：王某某，女，52岁，患者停经2年，自4个月前凌晨5点烘热汗出，睡眠质量下降，晨起口干口苦，平时心情烦躁易怒，经常与别人吵架，面色潮红，记忆力下降，舌质红，苔白，脉细数。使用本实施例10药物服用3周后，复诊，洪热、汗出、症状减轻，睡眠良好，心情改善明显，继续服用4周后，临床症状全部消失，随访一年无复发。

病例11：乔某某，女，40岁，患者近三个月月经不定期，经量少，性生活不和谐，失眠、多梦，记忆力减退，反复出现洪热、汗出、乏力等症状，经常服用西药安眠药有点产生依赖性。后使用本实施例11药物服用3周后，月经恢复正常，临床症状全部消失，随访一年无复发。

Claims

1.一种治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物，其特征在于，中药原料的重量份数比为：山萸肉200～800份，五味子200～800份，酸枣仁100～500份，白芍100～500份，地黄100～500份，莲子心50～250份，牡丹皮100～500份，知母100～400份，北柴胡100～400份，炒栀子100～400份。

2.根据权利要求1所述的治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物，其特征在于，中药原料的重量份数比为：山萸肉300～700份，五味子300～700份，酸枣仁200～400份，白芍200～400份，地黄200～400份，莲子心100～200份，牡丹皮200～400份，知母150～350份，北柴胡150～350份，炒栀子150～350份。

3.根据权利要求1所述的治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物，其特征在于，中药原料的重量份数比为：山萸肉400～600份，五味子400～600份，酸枣仁200～350份，白芍200～350份，地黄200～350份，莲子心140～190份，牡丹皮200～350份，知母150～300份，北柴胡150～300份，炒栀子150～300份。

4.根据权利要求1所述的治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物，其特征在于，中药原料的重量份数比为：山萸肉400～500份，五味子400～500份，酸枣仁250～350份，白芍250～350份，地黄250～350份，莲子心150～170份，牡丹皮250～350份，知母150～250份，北柴胡150～250份，炒栀子150～250份。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物，其特征在于，将所述中药组合物制备成任何一种常用的制剂，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、糖浆剂、煎膏剂、散剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂、或注射剂。

6.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：

③将步骤②的浓缩液在50～90℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成制剂。

7.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：

③取地黄、知母、莲子心加6～14倍生药量的水，回流提取0.5～5小时，滤过，滤液备用，药渣加入6～14倍生药量的水，加热回流提取0.5～5小时，加热回流提取1～3次，滤过，合并提取液，在40～90℃减压浓缩至密度1.01～1.20，将步骤②的浓缩液合并，继续浓缩至密度1.05～1.15，备用；

④将步骤③的浓缩液在50～90℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成制剂。

8.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：

②取山萸肉、五味子、酸枣仁、白芍、牡丹皮、北柴胡、炒栀子、地黄、知母、莲子心加6～12倍生药量的50％～90％的乙醇，加热回流提取1～3小时，加热回流提取1～3次，滤过，合并提取液，在50～80℃减压浓缩至密度1.05～1.20，备用；

9.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：

④将步骤③的稠膏在50～90℃干燥，干膏粉碎后加入辅料，制备成制剂。

10.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：

③将步骤②的粉末加入辅料，制备成制剂。

11.根据权利要求1～4中任一项所述的治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征的中药组合物在治疗失眠、焦虑、抑郁和更年期综合征中的应用。