CN112057426A - 一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法 - Google Patents
一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法。该方法将无机碱溶液与哌拉西林和他唑巴坦混悬溶液，控制一定的流速一起进入混合器混合并进入微反应器进行反应，反应完成后出微反应器，过滤除菌、冻干后得到哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉。该方法利用微反应器的快速反应，避免因碱液局部浓度过高，导致降解杂质增大，且反应过程中不需要通氮气，反应过程中产生的二氧化碳也不需要抽真空除去，直接排放到空气中，由于在微反应单位中停留时间短，反应迅速，不会出现二氧化碳导致的喷料现象，因此大大简化了反应步骤，生产周期短，降解杂质少，产品的稳定性好，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法，属于医药技术领域。
背景技术
哌拉西林钠他唑巴坦钠是由日本大鹏药品工业株式会社开发的一种复方抗生素，该复方制剂中哌拉西林钠为广谱半合成青霉素类抗生素，他唑巴坦钠为β-内酰胺酶抑制剂，二者联合使用时，可产生明显的协同作用，临床适用于对本品敏感的葡萄球菌属、大肠菌属、枸橼酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、普罗维登斯菌属、绿脓杆菌属引起的中、重度感染。由于哌拉西林钠他唑巴坦钠在临床上的优异表现，因此在国内、国外临床上得到广泛的应用，市场需求量很大。
目前，国内哌拉西林钠他唑巴坦钠存在两种生产工艺：
混合粉工艺：哌拉西林钠冻干粉与他唑巴坦钠冻干粉经物理过程混合形成混合粉原料药，该方法所得产品均匀性、稳定性差。
直接冻干工艺：哌拉西林和他唑巴坦与碳酸氢钠成盐形成溶液后冻干得原料药，具体工艺如下：将哌拉西林和他唑巴坦加入到配料罐中，滴加碳酸氢钠溶液，反应过程中需开真空抽除二氧化碳气体，然后每半个小时进行料液澄清度和pH检测。料液澄清后经过滤器过滤再冻干制备成哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉。
现有的冻干生产技术存在以下几个缺点：
1、现有的生产方法无论是把碳酸氢钠投入到哌拉西林和他唑巴坦混合液中，还是把哌拉西林和他唑巴坦投入到碳酸氢钠溶液中，反应过程都会产生大量的二氧化碳气泡，加料过快时溶液导致冲料，且反应过程中需采用持续抽真空的方式除去反应过程中生产的二氧化碳；
2、溶液过程中产生大量的二氧化碳，观察料液是否澄清比较困难，影响判断反应终点，若料液未反应完全易导致成品杂质增加；
3、反应用碳酸氢钠，料液反应慢，一般6-8h完成反应，反应周期长，降解杂质多，生产成本高。
专利CN103239454A报道了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干制剂的生产方法，该方法采用氢氧化钠替代碳酸氢钠，将氢氧化钠溶液向哌拉西林和他唑巴坦悬浊液中滴加，且需要在反应罐中通氮气，操作繁琐，滴加过程中容易导致局部碱性过高，产生降解杂质。
专利CN105616415A公开了一种制备哌拉西林钠他唑巴坦钠的方法，该方法需要首选在反应罐内投入柠檬酸和碳酸氢钠，调节好pH后，再加入哌拉西林和他唑巴坦，同时滴加碳酸氢钠溶液，投料结束后抽真空反应，该方法虽然得到的产品稳定性好，但增加稳定料液pH用的柠檬酸和碳酸氢钠，增加了反应成本，且反应中也有大量的二氧化碳产生，易冲料。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠的方法。该方法利用微反应器的快速反应，避免因碱液局部浓度过高，导致降解杂质增大，且反应过程中不需要通氮气，反应过程中产生的二氧化碳也不需要抽真空除去，直接排放到空气中，由于在微反应单位中停留时间短，反应迅速，不会出现二氧化碳导致的喷料现象，因此大大简化了反应步骤，生产周期短，降解杂质少，产品的稳定性好，生产成本低。
本发明的技术方案是：一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法，其特征是，
(1)将哌拉西林和他唑巴坦混合，加入注射用水搅拌至混悬状态，得到底料的混悬溶液，降温至0～15℃，待用；
(2)将无机碱加入到注射用水中搅拌溶解，降温至0～15℃，待用；
(3)控制无机碱溶液流速为50-100g/min，控制底料的混悬溶液流速为50-200g/min，控制流速使两种料液经混合器至微反应器中反应时间相同；控制微反应器中的反应温度为0～15℃，反应时间1-5分钟；反应得到哌拉西林钠他唑巴坦钠料液，料液pH为6.0～6.5；
(4)反应完成后出微反应器，料液除菌过滤，直接灌装冻干得到哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉。
优选的，所述哌拉西林和他唑巴坦的质量比为8：1。
优选的，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸氢钠等，优先选择氢氧化钠；所述无机碱的摩尔量与哌拉西林和他唑巴坦的总摩尔之和比为1～1.03：1，优选1:1。
优选的，所述微反应器中的反应温度为5～10℃。
优选的，所述底料的混悬溶液的浓度为30-45wt％；无机碱溶液的浓度为5-15wt％。
优选的，所述无机碱溶液经过过滤后再进入混合器。
本发明的有益效果是：
1、传统方法中，将碳酸氢钠料液加入到哌拉西林和他唑巴坦混合液中，会产生大量的气泡，易导致喷料，但是使用微反应器时，由于在微反应单位中停留时间短，反应迅速，不会出现上述喷料的现象；反应产生二氧化碳，不需要抽真空除去，直接排放到空气中，不会因为有气体存在影响反应速率。
2、传统方法中，采用氢氧化钠进行反应，滴加过程中容易导致局部碱性过高，导致降解杂质增大，本发明采用微反应器反应，料液反应快，只需要几分钟完成配料反应，反应过程中不需要通氮气，反应周期短，降解杂质少，且生产成本低，避免因碱液局部浓度过高，导致降解杂质增大。
3、本发明将微反应器应用于哌拉西林钠他唑巴坦钠料液配制反应，将传统哌拉西林钠他唑巴坦钠料液配制中的缺陷与微反应器的的高混合效率和快速反应的优势巧妙结合，采用微反应器解决了哌拉西林钠他唑巴坦钠配料过程中的瓶颈问题。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。本发明使用的微反应器为康宁(上海)管理有限公司生产的康宁低流量微通道反应器LFR。本实施例所用原料的哌拉西林为哌拉西林酸的一水合物，含水量为3.5％。
如图1所示，将无机碱溶液过滤后与哌拉西林和他唑巴坦混悬溶液，控制一定的流速一起进入混合器混合并进入微通道反应器进行反应，反应完成后出微通道反应器，过滤除菌、冻干后得到哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉，其中碱溶液和哌拉西林和他唑巴坦混悬溶液进入混合器采用单向阀，避免溶液的回流及气体的回串。
实施例1：
(1)称取7.3g氢氧化钠加入至120g注射用水中搅拌溶解，降温至5～10℃，待用；
(2)称取80.0g哌拉西林和10.0g他唑巴坦，加入150g注射用水搅拌得哌拉西林他唑巴坦混悬液，降温至5～10℃，待用；
(3)控制氢氧化钠料液流速(预先过滤)为53g/min，哌拉西林和他唑巴坦混悬溶液流速为100g/min，两种料液经混合器至微反应通道，控制反应温度为5～10℃，反应2.4min，得到哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液，料液pH为6.2；料液通过除菌过滤系统直接灌装冻干得哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉86.5g，收率95.05％，纯度99.52％。
实施例2：
(1)称取15.5g碳酸氢钠加入至112.5g注射用水中搅拌溶解，降温至5～10℃，待用；
(2)称取80.0g哌拉西林和10.0g他唑巴坦，加入150g注射用水搅拌得哌拉西林他唑巴坦混悬液，降温至5～10℃，待用；
(3)控制碳酸氢钠料液(预先过滤)流速为64g/min，哌拉西林和他唑巴坦混悬溶液流速为120g/min，两种料液经混合器至微反应通道，控制反应温度为5～10℃，反应2min得到哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液，料液pH为6.3；反应中产生的二氧化碳，不需要抽真空除去，由于时间较短，出微反应器后直接排放到空气中；料液通过除菌过滤系统直接灌装冻干得哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉85.08g，收率94.26％，纯度99.64％。
对比实施例(反应不采用微反应器)：
向反应瓶中加入110ml注射用水，控温5～10℃，将120g哌拉西林转入配料罐内，缓慢滴加碳酸氢钠溶液(22.8g碳酸氢钠溶于150ml注射用水)，滴加过程中若泡沫太多要减缓投料速度，防止冲料，滴加过程中pH值不要高于7.0。哌拉西林投料完毕，加入他唑巴坦15g，然后继续滴加碳酸氢钠溶液，滴加过程中pH值不要高于7.0。投料完毕，开启真空抽除二氧化碳气体，控制真空的压力≤-0.085Mpa。抽真空1小时后，将反应瓶内体积定容。从配料到反应完成时间应控制在6～8小时。将料液除菌过滤，冻干得哌拉西林钠和他唑巴坦钠原粉125.6g，收率91.70％，纯度99.21％。
微反应器合成工艺与冻干合成工艺降解杂质及总杂情况对比如下表1所示。从表1可以看出：本发明的方法不仅大大缩短了反应时间，而且大大降低了杂质的含量，总杂降低59％。
表1微反应器合成工艺与冻干合成工艺降解杂质及总杂情况
Claims (5)
1.一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法，其特征是，
(1)将哌拉西林和他唑巴坦混合，加入注射用水搅拌至混悬状态，得到底料的混悬溶液，降温至0～15℃，待用；
(2)将无机碱加入到注射用水中搅拌溶解，降温至0～15℃，待用；
(3)控制无机碱溶液流速为50-100g/min，控制底料的混悬溶液流速为50-200g/min，控制流速使两种料液经混合器至微反应器中反应时间相同；控制微反应器中的反应温度为0～15℃，反应时间1-5分钟，反应得到哌拉西林钠他唑巴坦钠料液，料液pH为6.0～6.5；
(4)反应完成后出微反应器，料液除菌过滤，直接灌装冻干得到哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉。
2.如权利要求1所述的一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法，其特征是，所述无机碱为氢氧化钠或者碳酸氢钠。
3.如权利要求1所述的一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法，其特征是，所述无机碱的摩尔量与哌拉西林和他唑巴坦的总摩尔之和比为1～1.03：1。
4.如权利要求1所述的一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法，其特征是，所述微反应器中的反应温度为5～10℃。
5.如权利要求1-4中任一项所述的一种微反应器制备哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干粉的方法，其特征是，所述无机碱溶液经过过滤后再进入混合器。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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| CN103550216A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-02-05 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法 |
| CN105616415A (zh) * | 2016-01-15 | 2016-06-01 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法 |
| CN109761916A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-17 | 成都百事兴科技实业有限公司 | 一种乳清酸的改进合成方法 |
-
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103239454A (zh) * | 2013-05-06 | 2013-08-14 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干制剂的生产方法 |
| CN103550216A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-02-05 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法 |
| CN105616415A (zh) * | 2016-01-15 | 2016-06-01 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的制备方法 |
| CN109761916A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-17 | 成都百事兴科技实业有限公司 | 一种乳清酸的改进合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘熠等: "微通道反应器的研究进展", 《辽宁化工》 * |
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