CN112022820A - 一种琥乙红霉素片组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种可以快速释放药物、质量更稳定的琥乙红霉素片及其制备方法。本发明技术方案是：一种琥乙红霉素片的组合物，以1000片计，由如下重量的原辅料组成：琥乙红霉素按C37H67NO13计125g（1.25亿单位），二水合枸橼酸钠4.3‑5.8g、玉米淀粉20‑40g、羟丙纤维素（SSL）5.0‑7.0g，低取代羟丙纤维素6.0‑10.0g，硬脂酸镁2‑2.2g。本发明提供了一种稳定的琥乙红霉素片及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种可以快速释放药物、质量更稳定的琥乙红霉素片及其制备方法。
背景技术
琥乙红霉素为红霉素的乙酰琥珀酸酯，没有青霉素和头孢菌素类抗生素的过敏反应，吸收后在体内水解释放出红霉素而发挥药效，临床适应症与红霉素相同，主要通过与细菌核糖体50s亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成，从而起到抗菌作用，但体内血药浓度高，抗菌活性较强，属于广谱抗菌药，尤其适用于治疗耐金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌所致的感染。可制成多种口服制剂，常用剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
稳定性工作发现：琥乙红霉素片在储存期间，产品存在崩解延迟甚至不合格，批间差异大，溶出度下降等质量不稳定问题，经分析认为：由于琥乙红霉素难溶于水，规格大，粘性强容易团聚，在制粒过程中成粒速度慢，制粒困难，同时容易造成易溶性物料易被润湿而团聚在一起，而难溶性物料由于不易被润湿而主要以粉末存在的制粒不均匀现象， 放置过程中主药容易吸潮，不同程度的受到H+或OH-催化水解，同时主药吸潮后粘性变大，不利于水分渗透进入片芯内，崩解剂无法有效发挥崩解作用，造成崩解延迟和溶出度下。
专利“琥乙红霉素片及制备方法（申请号：201610697164.3）”公开了一种琥乙红霉素片，采用多次分步制粒方法制备琥乙红霉素片，工序复杂，不利于工业化生产。
发明内容
发明目的：提供一种质量稳定的琥乙红霉素组合物，且制备方法简单，适合工业化生产。
通过大量的辅料筛选，意外地发现，处方中添加二水合枸橼酸钠，可以有效分散主药，协同低取代羟丙纤维素的崩解作用，解决了现有工艺产品储存期间批间崩解延迟和溶出度下降甚至不合格的问题，保证了产品质量稳定。
本发明技术方案是：
一种琥乙红霉素片的组合物，以1000片计，由如下重量的原辅料组成：琥乙红霉素按C37H67NO13计125g（1.25亿单位），二水合枸橼酸钠 4.3-5.8g、 玉米淀粉20-40g、 羟丙纤维素（SSL） 5.0-7.0g，低取代羟丙纤维素6.0-10.0g， 硬脂酸镁 2-2.2g。
本发明所述低取代羟丙纤维素作为崩解剂，在制粒时二分之一处方量内加，二分之一处方量外加。
本发明所述琥乙红霉素片的组合物，处方中二水合枸橼酸钠质量占处方比重为2.2-2.6%（W/W），低取代羟丙纤维素质量占处方比重为3.0-4.4% (W/W)。
本发明所述的琥乙红霉素片组合物，粘合剂为羟丙纤维素 （SSL）的水溶液，使用时制备为浓度为6%（w/w）的水溶液。
本发明研究发现只有当二水合枸橼酸钠用量至处方占比为2.2-2.6%(W/W)，产品放置期间溶出度比较稳定，且合格，如实施例1-3。
本发明所述种琥乙红霉素片的组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1. 称量：称量各原辅料。
步骤2. 粘合剂配制：将羟丙纤维素（SSL）分散于纯化水中，配制成6%浓度溶液，搅拌至完全溶解，加入处方量二水合枸橼酸钠，作为粘合剂备用。
步骤3. 制粒：将琥乙红霉素、玉米淀粉、二分之一质量低取代羟丙纤维素于湿法制粒机中制软材，18目筛网摇摆制备湿颗粒。
步骤4. 干燥：颗粒55～60℃干燥后，加入另二分之一质量低取代羟丙纤维素混合。
步骤5. 总混：加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
步骤6. 压片：高速旋转压片机压片，即得琥乙红霉素片。
步骤7. 包装：铝塑包装。
有益效果：
本发明通过在处方中加入质量占处方总重2.2-2.6%（W/W）的水合枸橼酸钠，配合崩解剂低取代羟丙纤维素，质量占处方比重为3.0-4.4% (W/W)，解决了琥乙红霉素片放置过程中的崩解延迟和溶出度下降甚至不合格的问题，为临床提供了一种质量稳定的琥乙红霉素片。
具体实施方式：
制备方法：本发明通过以下技术方案得以实现：琥乙红霉素实际投料160g（1mg效价相当于781红霉素单位）。
实施例 1. 处方：
制备方法：
步骤1. 称量：称量各原辅料。
步骤2. 粘合剂配制：将羟丙纤维素（SSL）分散于纯化水中，配制成6%浓度溶液，搅拌至完全溶解，加入处方量二水合枸橼酸钠作为粘合剂备用。
步骤3. 制粒：将琥乙红霉素、玉米淀粉、二分之一质量低取代羟丙纤维素于湿法制粒机中制软材，18目筛网摇摆制备湿颗粒。
步骤4. 干燥：颗粒55～60℃干燥后，加入另二分之一质量低取代羟丙纤维素混合。
步骤5. 总混：加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
步骤6. 压片：高速旋转压片机压片，得1000片琥乙红霉素。
步骤7. 包装：铝塑包装。
实施例 2.处方：
制备方法同实施例 1，得1000片琥乙红霉素。
实施例 3 .处方：
制备方法同实施例 1，得1000片琥乙红霉素。
对比例 1.处方：
制备方法：
步骤1. 称量：称量各原辅料。
步骤2. 粘合剂配制：将羟丙纤维素（SSL）分散于纯化水中，配制成6%浓度溶液，搅拌至完全溶解，作为粘合剂备用。
步骤3. 制粒：将琥乙红霉素、玉米淀粉、二分之一质量低取代羟丙纤维素于湿法制粒机中制软材，18目筛网摇摆制备湿颗粒。
步骤4. 干燥：颗粒55～60℃干燥后，加入另二分之一质量的低取代羟丙纤维素混合。
步骤5. 总混：加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
步骤6. 压片：高速旋转压片机压片，即得琥乙红霉素片。
步骤7. 包装：铝塑包装。得1000片琥乙红霉素。
对比例 2. 处方：
制备方法：
步骤1. 称量：称量各原辅料。
步骤2. 粘合剂配制：将羟丙纤维素（SSL）分散于纯化水中，配制成6%浓度溶液，搅拌至完全溶解，作为粘合剂备用。
步骤3. 制粒：将琥乙红霉素、玉米淀粉、二水合枸橼酸钠、二分之一质量低取代羟丙纤维素于湿法制粒机中制软材，18目筛网摇摆制备湿颗粒。
步骤4. 干燥：颗粒55～60℃干燥后，加入另二分之一质量的低取代羟丙纤维素混合。
步骤5. 总混：加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
步骤6. 压片：高速旋转压片机压片，即得琥乙红霉素片。
步骤7. 包装：铝塑包装。得1000片琥乙红霉素。
对比例 3 处方：
制备方法同实施例1，得1000片琥乙红霉素。
对比例4. 处方：
制备方法同实施例1。得1000片琥乙红霉素。
对比例5. 处方：
制备方法同实施例1。得1000片琥乙红霉素。
对比例6.处方：
制备方法同实施例1，压片过程顶裂。不能获得外观合格产品。
对比例7.处方：
制备方法：
步骤1. 称量：称量各原辅料。
步骤2. 粘合剂配制：将羟丙纤维素（SSL）分散于纯化水中，配制成6%浓度溶液，搅拌至完全溶解，加入处方量二水合枸橼酸钠作为粘合剂备用。
步骤3. 制粒：将琥乙红霉素、玉米淀粉、二分之一质量羧甲淀粉钠于湿法制粒机中制软材，18目筛网摇摆制备湿颗粒。
步骤4. 干燥：颗粒55～60℃干燥后，加入另二分之一质量羧甲淀粉钠混合。
步骤5. 总混：加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
步骤6. 压片：高速旋转压片机压片。
步骤7. 包装：铝塑包装。得1000片琥乙红霉素。
对比例8：
处方同实施例1。
步骤1. 称量：称量各原辅料。
步骤2. 粘合剂配制：将羟丙纤维素（SSL）分散于纯化水中，配制成6%浓度溶液，搅拌至完全溶解，加入处方量二水合枸橼酸钠作为粘合剂备用。
步骤3. 制粒：将琥乙红霉素、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素于湿法制粒机中制软材，18目筛网摇摆制备湿颗粒。
步骤4. 干燥：颗粒55～60℃干燥后。
步骤5. 总混：加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
步骤6. 压片：高速旋转压片机压片，得1000片琥乙红霉素。
步骤7. 包装：铝塑包装。
试验例1. 分别取实施例1-3和对比例1-5、对比例7-8铝塑包装样品置于稳定性试验（40℃/75%），分别于第个月和6个月月末取样，分别检测溶出度、崩解时限。
溶出度测定：
参照中国药典2020版二部中琥乙红霉素片溶出度测定方法，对实施例和对比例进行溶出度测定。
溶出度测定方法：照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）测定。
溶出条件：以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时取样。
供试品溶液 取溶出液适量，滤过，精密量取供试液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含红霉素0.1mg的溶液。
对照溶液 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于平均片重）,加乙醇适量（每10mg琥乙红霉素加乙醇5ml），使琥乙红霉素溶解后，按标示量用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含红霉素0.1mg的溶液，滤过，取续滤液。
测定法 精密量取供试品溶液与对照溶液各5ml，分别置25ml量瓶中，分别加溶出介质5ml，摇匀，再分别精密加硫酸溶液（75→100）10ml，混匀，放置30分钟，冷却后，用溶出介质稀释至刻度，摇匀。照紫外-可见分光光度法（通则0401），在482nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。
溶出度：限度 ≥80%。
测定结果记录于表1、表2。
表1 0天溶出度汇总
表2 加速3个月、6个月溶出度测定
表1、表2数据说明：
实施例1-3 制备的琥乙红霉素片溶出度稳定性明显优于对比例1-5和对比例7-8。
（1）实施例1-3处方中二水合枸橼酸钠用量占比为2.2-2.6%(W/W)，产品质量稳定，放置期间崩解合格。
（2）对比例1采用现有制备方法，主药与辅料单独制粒，未添加二水合枸橼酸钠，稳定性期间溶出度显著下降，甚至不合格。
（3）对比例2处方中加入二水合枸橼酸钠，干粉加入制粒，虽然产品放置期间溶出度合格，但已经接近限度，存在产品溶出度不合格的质量风险，而将稳定剂加入粘合剂中用溶液分散方式制粒的产品溶出度保持比较稳定，且合格，如实施例1-3。说明稳定剂如果以干粉状态加入制粒，不能与大规格主药充分接触，稳定性效果较差。
（4）对比例3处方中加入二水合枸橼酸钠，处方占比为1.2%(W/W)，低于本发明技术方案，放置期间溶出度呈下降趋势，至不合格。
（5）对比例4，处方中加入二水合枸橼酸钠占比为3.1%，产品放置期间明显溶出度明显下降趋势至不合格。
综合对比例3和4，说明二水合枸橼酸钠的用量太少不足以发挥稳定性作用，太多也不利于产品稳定，本发明研究发现只有当二水合枸橼酸钠用量至处方占比为2.2-2.6%(W/W)，产品放置期间溶出度比较稳定，且合格，如实施例1-3。
对比例5 制备方法同对比例3，但低取代羟丙纤维素用量处方占比为1.8%，崩解力弱，短期溶出度较低，随着放置时间延长，溶出度下降至不合格，说明崩解剂用量不足以维持片剂整个稳定性期间的崩解能力，因此需要增加崩解剂用量，增加低取代羟丙纤维素用量至处方占比3.0-4.4% (W/W) 时，产品溶出度合格，如实施例1-3；当继续增加崩解剂用量至占比为6.0%，如对比例6，已不能满足压片需求。
对比例 7制备方法同对比例3，虽然处方中也添加崩解剂，崩解剂是羧甲淀粉钠，产品短时间溶出度合格，但是放置期间同样存在溶出度下降至不合格。
对比例8低取代羟丙纤维素全部内加，虽然产品放置期间溶出度合格，但是有明显下降趋势。
综合对比例5-8说明处方中崩解剂必须是低取代羟丙纤维素，如果为其它崩解剂，比如羧甲淀粉钠，产品同样存在稳定性期间溶出度不合格问题，低取代羟丙纤维素作为崩解剂用量太少和太多都对产品质量不利，且全部内加参与制粒的加入方式效果差于内外加方式，本发明研究发现只有当低取代羟丙纤维素用量至处方占比为3.0-4.4% (W/W)时，产品放置期间溶出度比较稳定且合格。
崩解时限测定：
参照中国药典2020版四部通则（0921 崩解时限检查法），对实施例和对比例进行崩解时限测定。
检查法 将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升至高点时筛网在水面下15mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。
除另有规定外，取供试品 6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，各片应在15min内全部崩解，如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。
测定结果记录于表3、表4。
表3
表4 加速第3月月末、第6月月末崩解情况
表3、表4数据说明：
实施例1-3 制备的琥乙红霉素片崩解时限无论是短时间内还是稳定性期间均能保持比较稳定的崩解行为，明显优于对比例1-5和对比例7-8。具体如下：
（1）实施例1-3产品稳定性考察期间崩解合格。
（2）对比例1产品采用现有制备方法，主药与辅料单独制粒，未添加二水合枸橼酸钠，短期内崩解时限合格，放置过程中批间差异较大，崩解延迟，至不合格。
（3）对比例2处方中加入二水合枸橼酸钠，干粉加入制粒，产品放置期间崩解差异较大，且稳定性末期有1片崩解超限。而将稳定剂加入粘合剂中用溶液分散方式加入制粒的产品溶出度保持比较稳定，且合格，如实施例1-3。说明稳定剂如果以干粉状态加入制粒，不能与大规格主药充分接触，稳定性效果较差。
（3）对比例3产品处方中加入二水合枸橼酸钠，处方占比为1.2%(W/W)，放置期间崩解时限逐渐变慢并有1片崩解超限。
（3）对比例4产品处方中加入二水合枸橼酸钠占比为3.1%，产品放置期间崩解时限同样出现崩解延时，崩解超限的片剂达到3片，即50%的片剂崩解超限。
综合对比例3和4说明，处方中二水合枸橼酸钠的用量太少不足以发挥稳定性作用，太多也不利于产品稳定，本发明研究发现只有当二水合枸橼酸钠用量至处方占比为2.2-2.6%(W/W)，产品放置期间崩解时限比较稳定，合格。
对比例5 制备方法同对比例3，但崩解剂低取代羟丙纤维素用量处方占比为1.8%，崩解力弱，随着放置时间延长，崩解时限不合格，增加崩解剂用量至处方占比3.0-4.4% (W/W) 时，产品放置期间崩解时限合格，如实施例1-3。当继续增加崩解剂用量时，如对比例6中，低取代羟丙纤维素占比为6.0%，已不能满足压片需求。
对比例7 制备方法同对比例3，处方也有崩解剂，崩解剂为羧甲淀粉钠，短期内产品崩解合格，但放置期间发现，崩解时限逐渐延迟，且批间差异较大，稳定性末期产品崩解时限不合格。
对比例8制备方法中，崩解剂全部内加，虽然产品稳定性期间崩解时限合格，相对于0时产品还是有明显延时现象。
综合对比例5-8说明，处方中崩解剂必须是低取代羟丙纤维素，如果崩解剂为其它崩解剂，如常规用辅料羧甲淀粉钠，产品放置期间崩解批间差异大，崩解延迟。低取代羟丙纤维素作为崩解剂，太少和太多都对产品质量不利，且全部内加参与制粒的加入方式效果差于内外加方式，本发明研究发现当崩解剂用量处方占比增加至3.0-4.4% (W/W) 时，产品短期和放置期间崩解合格。本发明通过加入处方量占比2.2-2.6%（W/W）的二水合枸橼酸钠，配合崩解剂低取代羟丙纤维素质量占处方比重为3.0-4.4% (W/W)，制备的片剂在短期和放置期间，溶出度、崩解时限合格，稳定，提供了一种质量稳定的琥乙红霉素片。
Claims (5)
1.一种稳定的琥乙红霉素片组合物，其特征在于，以1000片计，由如下重量的原辅料组成：琥乙红霉素按C37H67NO13计为125g，二水合枸橼酸钠 4.3-5.8g、 玉米淀粉20-40g、 羟丙纤维素SSL 5.0-7.0g，低取代羟丙纤维素6.0-10.0g， 硬脂酸镁 2-2.2g。
2.根据权利要求1所述琥乙红霉素片组合物，其特征在于，处方中二水合枸橼酸钠占处方质量百分比为2.2-2.6%，低取代羟丙纤维素占处方质量百分比为3.0-4.4%。
3.根据权利要求1所述琥乙红霉素片组合物，其特征在于，以1000片计，由如下重量的原辅料组成：琥乙红霉素按C37H67NO13计为125g，二水合枸橼酸钠5.0g、 玉米淀粉30g、 羟丙纤维素SSL 6.0g，低取代羟丙纤维素8.0g， 硬脂酸镁 2-2.2g。
4.根据权利要求1所述琥乙红霉素片组合物，其特征在于，在制粒时，处方中的低取代羟丙纤维素二分之一质量内加，二分之一质量外加。
5.权利要求1所述琥乙红霉素片组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1. 称量：称量各原辅料；
步骤2. 粘合剂配制：将羟丙纤维素SSL分散于纯化水中，配制成6%浓度溶液，搅拌至完全溶解，加入处方量二水合枸橼酸钠，作为粘合剂备用；
步骤3. 制粒：将琥乙红霉素、玉米淀粉、二分之一质量低取代羟丙纤维素于湿法制粒机中制软材，18目筛网摇摆制备湿颗粒；
步骤4. 干燥：颗粒55～60℃干燥后，加入另二分之一质量低取代羟丙纤维素混合；
步骤5. 总混：加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；
步骤6. 压片：高速旋转压片机压片，即得琥乙红霉素片；
步骤7. 包装：铝塑包装。
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