CN109248155A - 一种罗红霉素胶囊及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种罗红霉素胶囊及其制备方法，所述罗红霉素胶囊由以下重量百分比的组分制备而成：

Description

一种罗红霉素胶囊及其制备工艺

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及罗红霉素胶囊及其制备工艺

背景技术

罗红霉素，化学名称为9-[O-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟基]红霉素，分子式为C41H76N2O15，结构式如下：

罗红霉素是半合成的14元环大环内酯类抗生素，是红霉素经C9位结构得到的一种衍生物，其制剂原研公司为Sanofi-Aventis，首先在法国上市150mg规格片剂，适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，肺炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎；沙眼衣原体引起的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染。本发明人在研究了罗红霉素胶囊剂后，发现罗红霉素具有粘附性，即使将药物制备成颗粒后装胶囊，在将胶囊内容物倒出时，胶囊壳上仍粘附有少量药粉或药粒，本发明发现采用现有技术制备的罗红霉素胶囊均有上述现象，导致在检测罗红霉素胶囊溶出度时，常有粘附有药粉或药粒的胶囊壳漂浮，溶出曲线因粘附作用，导致溶出曲线不平稳影响检测结果，给该药物的检测工作带来困难。

发明内容

为了克服上述问题，本发明通过试验对罗红霉素胶囊的制备工艺和辅料进行了筛选、通过工艺优化，克服了现有技术的缺陷，有效防止药粉或药粒与胶囊壳之间发生黏连的方法。

本发明提供一种罗红霉素胶囊，由以下重量百分比的组分制备而成：

其中所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉或其中一种或多种。优选的，本发明所述的罗红霉素胶囊，其由如下重量百分比的组分制成：

最优选的，本发明所述的罗红霉素胶囊，其由如下重量百分比的组分制成：

本发明进一步提供本发明所述罗红霉素胶囊的制备方法，所述方法包括如下步骤：

a、先将罗红霉素粉碎且过100目筛，玉米淀粉、低取代羟丙纤维素分别过

筛备用，再配制泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用；

b、称取内加原辅料罗红霉素、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素，混合均匀，

用泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材；

c、软材置干燥箱中干燥，干颗粒过20目筛整粒；

d、称取外加辅料交微粉硅胶与干颗粒混合均匀，胶囊填充，包装。

其中，步骤a中所述的为罗红霉素粉碎且过100目筛、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素分别过100目筛；步骤b中所述的混合时间为5～10分钟；步骤c中所述的干燥温度为55℃～65℃，步骤b中所述的混合时间为10分钟；步骤c中所述的干燥温度为60℃。

本发明选定的辅料中，其中：玉米淀粉，无吸湿性，且具有良好的溶解性，比其他填充剂更利于胶囊剂中主药的释放，利于提高溶出效率。低取代羟丙纤维素，由于它的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，能很好地克服原料本身粘性，有效防止药粉和药粒与胶囊壳之间发生黏连致使胶囊无法完全崩解的情况。

聚乙烯吡咯烷酮在使用过程中配制成重量百分比为2％的水溶液。泊洛沙姆188作为润湿剂，使用时需溶解于约70℃纯水中，可与聚乙烯吡咯烷酮一起配制成水溶液。微粉硅胶属亲水性润滑剂，有助于克服原料本身粘性，疏水性润滑剂易导致药粉和药粒与胶囊壳发生黏连致使无法完全崩解。

以上组成中，罗红霉素为市售常规原料药，该胶囊剂可使用常用的胶囊剂生产技术，其中包括原料粉碎过筛、预混合，湿法制粒，干燥以及总混等进行制备。

本发明的发明人通过试验发现，现有罗红霉素胶囊在测定溶出度时胶囊壳上常常粘附有药粉或药粒，在做溶出试验的过程中，同一批次样品同时考察6粒胶囊的溶出情况，取样点分别为5、10、15、30、45和60min，如果药物粘附胶囊壳的话，在溶出过程中就会表现出有的胶囊粘附得少，有的胶囊粘附得多，有的胶囊没有粘附，就会造成同一取样时间点，不同颗粒之间的溶出度有较大的差异(±5％，即最大的和最小的之间差10％)；其次，罗红霉素胶囊的溶出度要求在30min时，溶出度要达到85％以上，但如果有些胶囊溶出了86％，有些是92％，有些是95％，虽然都达到了溶出的限度，但表现出了明显地颗粒间差异，这种差异导致质量不稳定。

本发明在研究现有罗红霉素胶囊过程中，发现使用低取代羟丙纤维素作为崩解剂，尤其是使用低取代羟丙纤维素在10％以上时，可以大大提高制剂的崩解效果，同时可以解决粘附问题。

本发明为筛选崩解剂的种类，使用了多种崩解剂，以下为筛选过程实验：

实验方法：

根据实施例4和实施例5的配方和制备方法，在其他成分和比例不变的情况下，采用不同种类的崩解剂制备成罗红霉素颗粒并装入胶囊，在相同用量情况下，依据中国药典2015版第四部通则0921崩解时限检查法，对其进行崩解时间考察；依据中国药典2015版第四部通则0931溶出度及释放度、中国药典2015版第二部罗红霉素胶囊标准溶出度项检测方法，对其进行溶出度及溶出现象考察。

实验结果：

崩解剂种类	崩解剂用量	崩解时间	溶出度比较	对胶囊壳的粘附
					交联羧甲基纤维素钠	11.0％	17min	78.9％	有粘附
交聚维酮	11.0％	13min	85.1％	有粘附
					高膨胀型羧甲基淀粉钠	11.0％	/	53.5％	中间不崩解
低取代羟丙纤维素	11.0％	10min	93.5％	无粘附
					羧甲基淀粉钠	11.0％	12min	80.3％	有粘附

本发明罗红霉素胶囊组合物制备工艺简单易行，经实验验证，产品质量及稳定性明显优于上市产品。

具体实施方式

通过以下具体实施例，可以更加具体的说明本发明，但本发明不局限于以下例子。其中含量(％)是指重量百分比。

实施例1本发明罗红霉素胶囊的制备

按下表处方制备：

制备方法：

a、先将罗红霉素进行粉碎及过筛，再配制PVP K30、泊洛沙姆水溶液备用；

b、称取内加原辅料罗红霉素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉，混合均匀，用PVPK30、泊洛沙姆水溶液制软材；

c、直接置干燥箱中干燥，干颗粒过20目筛整粒；

d、称取外加辅料微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉与干颗粒混合均匀，填充胶囊，包装。

实施例2本发明罗红霉素胶囊的制备

按下表处方制备：

制备方法：

a、先将罗红霉素进行粉碎及过筛，再配制PVP K30、泊洛沙姆水溶液备用；

b、称取内加原辅料罗红霉素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉，混合均匀，用PVPK30、泊洛沙姆水溶液制软材；

c、直接置干燥箱中干燥，干颗粒过20目筛整粒；

d、称取外加辅料微粉硅胶、滑石粉与干颗粒混合均匀，填充胶囊，包装。

实施例3本发明罗红霉素胶囊的制备

a、先将罗红霉素进行粉碎及过筛，再配制PVP K30、泊洛沙姆水溶液备用；

b、称取内加原辅料罗红霉素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉，混合均匀，用PVPK30、泊洛沙姆水溶液制软材；

c、直接置干燥箱中干燥，干颗粒过20目筛整粒；

d、称取外加辅料微粉硅胶与干颗粒混合均匀，填充胶囊，包装。

实施例4本发明罗红霉素胶囊的制备

制备方法：

a、先将罗红霉素进行粉碎及过筛，再配制PVPK30、泊洛沙姆水溶液备用；

b、称取内加原辅料罗红霉素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉，混合均匀，用PVPK30、泊洛沙姆水溶液制软材；

c、直接置干燥箱中干燥，干颗粒过20目筛整粒；

d、称取外加辅料微粉硅胶与干颗粒混合均匀，填充胶囊，包装。

实施例5本发明罗红霉素胶囊的制备

按下表处方制备：

制备方法：

a、先将罗红霉素进行粉碎及过筛，再配制PVP K30、泊洛沙姆水溶液备用；

b、称取内加原辅料罗红霉素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉，混合均匀，用PVPK30、泊洛沙姆水溶液制软材；

c、直接置干燥箱中干燥，干颗粒过20目筛整粒；

d、称取外加辅料微粉硅胶与干颗粒混合均匀，填充胶囊，包装。

试验例1

对本发明实施例1-5的胶囊进行崩解实验

方法：照溶出度检查法(中国药典2015年版四部通则0931)，对胶囊剂进行溶出杯内崩解时间测定。

表1

样品编号	崩解时间
		参比制剂	约10min
实施例1	约20min
		实施例2	约16min
实施例3	部分不崩解
		实施例4	约9min
实施例5	约9min

其中所述参比制剂是Sanofi-Aventis，首先在法国上市150mg规格的罗红霉素胶囊剂。

以上试验结果表明，实施例4,5为本发明优选的配方，崩解性良好，

和参比制剂相比，崩解时限是相同的。

试验例1、2药粉和药粒与胶囊壳之间发生黏连实验

将实施例1,2,3,4,5所得胶囊与参比制剂同时进行溶出试验考察，观察溶出杯内各自溶出现象进行对比。

实施例4,5能够很好地克服原料本身粘性，有效防止药粉和药粒与胶囊壳之间发生黏连情况，而参比制剂则存在发生黏连情况，以上实验证明，本发明优于参比制剂。

同时进行溶出曲线考察，详见试验例3，该实验数据进一步说明胶囊存在少许内容物粘附对检测工作和结果带来的影响。

试验例3溶出曲线考察

方法：照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法，沉降篮)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)(0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：称取磷酸二氢钾27.22g，溶于1000ml纯化水，摇匀即得；0.2mol/L氢氧化钠溶液：称取氢氧化钠8.0g，溶于1000ml纯化水，摇匀即得。溶出介质：取0.2mol/L磷酸二氢钾250ml，0.2mol/L氢氧化钠112.0ml，用水稀释至1000ml,摇匀，即得。)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液测定溶出量。实施例1～5结果见表2。

表2

以上试验结果表明，本发明实施例4,5罗红霉素胶囊在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中的溶出曲线较实施例1-3明显优越，与参比制剂溶出曲线相似。

同时对比溶出数据，可知崩解情况对溶出检测结果存在影响，具体表现为不能完全溶出(95％以上)，由此确定，胶囊存在少许内容物粘附给检测工作和结果带来了麻烦。

试验例4稳定性考察

取本发明实施例1样品和参比制剂样品(法国赛诺菲-安万特)于温度40℃±2℃，相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样，考察其性状、溶出度、有关物质及含量的变化情况。试验结果见表3。

表3

以上试验结果表明，本发明实施例5产品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下质量与参比制剂相当。

试验例5本发明罗红霉素胶囊中，其他辅料成分的筛选实验：

对聚维酮K30用量分别为1％、3％、5％进行考察，处方及数据对比结果见下表：

表3

表4

通过上述考察PVP K30 1％、3％、5％用量发现1％-5％用量对自制品溶出结果无影响，故选择低用量1％作为最终用量。

试验例6本发明罗红霉素胶囊的制备方法中，有关操作步骤和操作条件的筛选实验：

对原料处理方式进行考察：①不处理，②粉碎后过筛，考察数据如下：

发现原料不进行处理会导致自制品溶出不完全，综合考虑选择原料粉碎后过80目筛。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种罗红霉素胶囊，其特征在于，由以下重量百分比的组分制备而成：

其中所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉或其中一种或多种。

2.根据权利要求1所述的罗红霉素胶囊，其特征在于，其由如下重量百分比的组分制成：

。

3.根据权利要求2所述的罗红霉素胶囊，其特征在于，其由如下重量百分比的组分制成：

4.一种权利要求1所述的罗红霉素胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a、先将罗红霉素粉碎且过100目筛，玉米淀粉、低取代羟丙纤维素分别过筛备用，再配制泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用；

b、称取内加原辅料罗红霉素、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素，混合均匀，用泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材；

c、软材置干燥箱中干燥，干颗粒过20目筛整粒；

d、称取外加辅料交微粉硅胶与干颗粒混合均匀，胶囊填充，包装。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的为罗红霉素粉碎且过100目筛、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素分别过100目筛；步骤b中所述的混合时间为5～10分钟；步骤c中所述的干燥温度为55℃～65℃。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的混合时间为10分钟；步骤c中所述的干燥温度为60℃。