CN112022806A

CN112022806A - 一种油包水型的氢醌乳剂及其制备方法和其应用

Info

Publication number: CN112022806A
Application number: CN202010838250.8A
Authority: CN
Inventors: 苏冠荣; 尹贝立
Original assignee: Guangdong Reekon Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Guangdong Reekon Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-04-09
Filing date: 2020-08-19
Publication date: 2020-12-04
Anticipated expiration: 2040-08-19
Also published as: CN112022806B

Abstract

本发明涉及一种油包水型的氢醌乳剂，所述氢醌乳剂中包括油相30‑50％(w/w)、油包水型乳化剂1‑8％(w/w)、水相30‑50％(w/w)和药学上可接受的载体。本发明制得的油包水型乳剂，制备简单，稳定性好。

Description

一种油包水型的氢醌乳剂及其制备方法和其应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种油包水型的氢醌乳剂及其制备方法和其应用。

背景技术

氢醌(对苯二酚，Hydroquinone)主要用作偶氮染料、抗氧化剂、显影剂及阻聚剂等。Oettel于1936年首次提出氢醌具有美白皮肤的作用。皮肤色泽很大程度上取决于皮肤黑色素细胞的数量及其合成黑色素的能力。酪氨酸酶是黑色素合成途径中的限速酶，皮肤增白剂多通过抑制酪氨酸酶的基因和蛋白表达，降低酪氨酸酶的活性而发挥增白作用。氢醌作为酪氨酸酶抑制剂主要通过络合作用抑制酪氨酸酶活性，调控黑色素细胞代谢过程，促进表皮内多巴反应阳性黑色素细胞数量显著减少，产生可逆性的皮肤褪色，而发挥美白祛斑作用。自20世纪60年代起，许多国家将氢醌用于化妆品的增白剂和皮肤科治疗色素沉着症的外用制剂。

目前，国内使用的氢醌制剂多为各大医院自制的水包油型氢醌乳膏。例如《医疗单位制剂规范》中记载氢醌乳膏的组成为：氢醌30g，薄荷脑1g，叔丁基对甲酚1g，白凡士林150g，十六醇81g，液体石蜡60g，NaHSO₃ 3g，十二烷基硫酸钠9g，甘油50g，蒸馏水适量。其制备方法为取十六醇、液体石蜡和凡士林，加热熔化，待温度到约70℃时，依次加入叔丁基对甲酚、氢醌、薄荷脑，溶解；另取所需量的甘油与适量蒸馏水混合，加热至约70℃时，加入亚硫酸氢钠、十二烷基硫酸钠，搅拌至冷凝，分装，即得。但水包油型氢醌乳膏剂存在易氧化和易破乳等缺陷，在其贮藏和运输过程中容易变色为黄褐色，影响产品外观、临床疗效及用药安全。临床仍急需稳定性更高的氢醌乳剂，保障临床用药安全有效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种油包水型的氢醌乳剂，所述氢醌乳剂中包括油相30-50％(w/w)、油包水型乳化剂1-8％(w/w)、水相30-50％(w/w)和药学上可接受的载体。

本发明的优选技术方案中，所述氢醌的纯度不小于99％，优选不低于99.5％，更优选不低于99.8％。

本发明的优选技术方案中，所述氢醌中对苯醌的含量不高于0.1％，优选不高于0.08％，还优选不高于0.05％，更优选不高于0.03％。

本发明的优选技术方案中，所述氢醌中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.08％，优选不高于0.05％，还优选不高于0.03％。

本发明的优选技术方案中，所述氢醌中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.3％，优选不高于0.1％，还优选不高于0.05％。

本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自对苯醌、苯胺、连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚的任一种或组合。

本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自对苯醌、苯胺、连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚、偏苯三酚、间苯三酚、苯酚、对苯二酚硫酸钾的任一种或组合。

本发明的优选技术方案中，所述氢醌为其环糊精包合物，优选包合物中氢醌：环糊精的摩尔比为1∶1-10，优选为1：3-5。

本发明的优选技术方案中，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，乳剂中的水相含量为32-48％(w/w)，优选为35-45％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，乳剂中的氢醌含量为1-4％(w/w)，优选为1.5-3.5％(w/w)，更优选为2-3％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受载体选自金属盐、透皮吸收剂、美白保湿剂、增稠剂、防腐剂、酸碱调节剂、抗氧化剂的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，乳剂中的金属盐含量为0.5-5％(w/w)，0.8-4％(w/w)，优选为1-2％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述金属盐选自钠盐、钾盐、镁盐中的任一种或其组合，优选为氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，乳剂中还包括美白保湿剂，乳剂中美白保湿剂的含量为1-10％(w/w)，优选为2-9％(w/w)，更优选为5-8％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述美白保湿剂选自透明质酸、甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、鲸蜡醇、尿素、氨基酸、羊毛脂、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、乙酰半胱氨酸中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，乳剂中的油相含量为32-45％(w/w)，优选为35-40％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，乳剂中的油含量为32-45％(w/w)，优选为35-40％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述油相中的油组分选自硅油、二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、碳酸二辛酯、乳木果油、辛酸癸酸甘油酯、棕榈酸异丙酯、天然角鯊烷、合成角鯊烷、医用白油10号、医用白油20号、霍霍巴油、甜杏仁油、鳄梨油、医用凡士林、地蜡、微晶蜡、蜂蜡、异十六烷、十六醇、十八醇、二十二硅氧基二甲基硅氧烷、硅蜡、肉豆蒄酸肉豆蒄酯、庚酸硬脂酯中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，乳剂中的抗氧化剂为0.1-4％(w/w)，优选为0.2-3％(w/w)，更优选为0.5-2％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素E、乙二胺四乙酸二钠的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，乳剂中的油包水型乳化剂的含量为2-7％，更优选为3-6％。

本发明的优选技术方案中，所述的油包水型乳化剂选自聚氧乙烯(30)二聚羟基硬脂酸酯、聚甘油-4双异硬脂酸酯、聚羟基硬脂酸癸二酸酯、司盘-20、司盘-80、司盘-60、司盘-85、烷氧基化甘油失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的油包水型乳化剂选自ARLACEL P135、ARLACEL780、ABIL EM90、ABIL EM97、ISOLAN GPS、TEGO SML、TEGO SMOV、TEGO SMS、TEGO STOV、NIKKOMULESE WO、EM-12、GRANSURF 90、SILUBE J208-812CG、DPHS P135中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述油包水型乳化剂的HLB值为1-7，优选为2-6，更优选为3-5。

本发明的优选技术方案中，乳剂中还包括透皮吸收促进剂，乳剂中透皮吸收剂的含量为0.5-5％(w/w)，优选为0.8-4％(w/w)，优选为1-2％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收促进剂选自冰片、薄荷、氮酮中的任一种或其组合，优选氮酮选自水溶性氮酮、脂溶性氮酮的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述的透皮吸收促进剂选自氮酮和冰片的组合、氮酮和薄荷的组合、氮酮和薄荷与冰片的组合的任一种。

本发明的优选技术方案中，氮酮和冰片组成的透皮吸收促进剂中氮酮：冰片的重量比为1:1-6:1，优选为2:1-5:1，更优选为3:1-4:1。

本发明的优选技术方案中，氮酮和薄荷组成的透皮吸收促进剂中氮酮：薄荷的重量比为1:1-6:1，优选为2:1-5:1，更优选为3:1-4:1。

本发明的优选技术方案中，氮酮和薄荷与冰片组成的透皮吸收促进剂中氮酮：薄荷：冰片的重量比为1：1：1-6：1：1，优选为1.5：1：1-5：1：1，更优选为2：1：1-3：1：1。

本发明的优选技术方案中，乳剂中还包括防腐剂，乳剂中防腐剂的含量为0.1-5％，优选为0.2-3％，更优选为0.5-2％。

本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯氧乙醇、尼泊金甲酯丙酯、甲基异噻唑啉酮、羟苯甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，乳剂的粒径≤600nm，优选为≤500nm，更优选为≤400nm，还优选为100nm-350nm，再优选为150-300nm。

本发明的另一目的在于提供一种油包水型氢醌乳剂的制备方法，所述的氢醌乳剂中包括油相30-50％(w/w)、油包水型乳化剂1-8％(w/w)、水相30-50％(w/w)和药学上可接受的载体，所述方法包括下述步骤，1)水相制备；2)油相制备；3)将步骤1)制得的水相加入到步骤2)制得的油相中，均质乳化，制得油包水乳剂。

本发明的优选技术方案中，所述水相制备步骤为：将所需量的水加入水相锅中，加热至60-90℃搅拌至完全溶解后，再加入氢醌和金属盐，搅拌至完全溶解，在60-90℃保温备用。

本发明的优选技术方案中，所述水相制备步骤中，水相维持在为65-85℃，更优选为70-80℃。

本发明的优选技术方案中，所述水相制备步骤中，还可加入透皮吸收剂、防腐剂。

本发明的优选技术方案中，所述油相制备步骤为：将油、油包水乳化剂加入油相锅中并通入蒸汽加热熔化，在60-90℃保温备用。

本发明的优选技术方案中，所述均质乳化步骤为：先将步骤(2)制得的油相真空吸入乳化罐后，并开始快搅拌，再将步骤(1)制得的水相真空缓缓吸入乳化罐中，抽真空，慢慢搅拌，在40-70℃温度、1500r/min条件下搅拌均质20-60min后，冷却至室温，制得油包水乳剂。

本发明的优选技术方案中，所述油相制备步骤中，油相维持在为65-85℃，更优选为70-80℃。

本发明的优选技术方案中，所述油相制备步骤中，还可加入抗氧化剂、透皮吸收剂、防腐剂中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述均质乳化步骤中，温度维持为65-85℃，更优选为70-80℃。

本发明的优选技术方案中，所述的搅拌速度为30-150r/min，优选为40-100r/min，更优选为50-80r/min。

本发明的优选技术方案中，所述的均质温度为45-65℃，更优选为50-60℃。

本发明的优选技术方案中，所述的均质速度为1500-3000r/min，优选为2000-2800r/min，更优选为2200-2500r/min。

本发明的优选技术方案中，所述的均质时间为25-50mi n，更优选为30-40min。

本发明的优选技术方案中，所述的均质选自超声均质、高压均质的任一种或其组合。

本发明的另一目的在于提供氢醌乳剂用于制备祛斑、增白的药物或化妆品中的应用。

本发明的另一目的在于提供氢醌乳剂用于制备防治皮肤病症、色斑、色素沉着症的药品或化妆品中的应用。

本发明优选的技术方案中，所述色斑选自雀斑、黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着斑、局部色素沉着所致色斑的任一种或其并发症。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

本发明所述的“无氧条件”为隔绝氧气或隔绝其它氧化剂的反应条件，所述的“无氧条件”选自采用惰性气体保护或者加入还原剂的任一种或其组合。

本发明采用waters2695高效液相色谱仪、Thermo Fisher U3000高效液相色谱仪。

除非另有说明，本发明“份”是指重量份，“％”是指重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

1、本发明科学筛选了氢醌乳剂的组份及配比，并优化乳化工艺参数，制得了稳定性好的油包水氢醌乳剂。

2、本发明的制备方法操作简便，显著缩短生产周期，进而显著降低生产成本，适合于大规模工业化生产。

附图说明

图1实施例1制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；

图2实施例2制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；

图3实施例3制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。

图4实施例4制得氢醌在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；

图5实施例5制得氢醌在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；

图6实施例6制得氢醌在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。

图7实施例14制备的氢醌乳剂粒径显微观察。

图8对比例1制备的氢醌乳剂粒径显微观察。

具体实施方式

以下参照实施例说明本发明。但本发明不局限于实施例。

实施例1本发明氢醌的制备

氢醌的制备方法，包括下述步骤：

1)将MnO₂ 280g、98％硫酸430g、水2.0L加入反应瓶内，在5-10℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右，至反应完全。将反应液在60-90℃蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；

2)在遮光、氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉42g，在90-100℃条件下，搅拌反应3-4小时，至反应完全，过滤，收集的滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为35％；

3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠550mg、活性炭2.2g、锌粉330mg，加热至95℃，热过滤，收集滤液，降温至5℃，搅拌析晶，离心，收集湿品，60℃真空干燥，制得氢醌100.86g。

实施例2本发明氢醌的制备

氢醌的制备方法，包括下述步骤：

1)将MnO₂ 350g、98％硫酸500g、水2.0L加入反应瓶内，在5℃-8℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右，至反应完全。将反应液60-90℃条件下蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；

2)在遮光、氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉60g，在90-100℃条件下，搅拌反应2-3小时，至反应完全，过滤，收集滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为25％；

3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠750mg、活性炭3.1g、铁粉500mg，加热至90℃，过滤，将滤液降温至8℃，搅拌析晶，离心，收集湿品，65℃真空干燥，制得氢醌96.20g。

实施例3本发明氢醌的制备

氢醌的制备方法，包括下述步骤：

1)将MnO₂ 250g、98％硫酸370g、水2.5L加入反应瓶内，在6-10℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右,至反应完全。将反应液在70-95℃蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；

2)在遮光，氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉31g，在90-100℃条件下搅拌反应2-3小时，至反应完全，过滤，收集滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为30％；

3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠550mg、活性炭2.20g、锌粉350mg，加热至90℃，过滤，将滤液降温至10℃，搅拌析晶，离心，收集湿品，65℃真空干燥，制得氢醌98.43g。

实施例4本发明氢醌的纯化

氢醌的纯化方法，包括下述步骤：

将25g待精制的氢醌溶解于100ml 95℃水中，再加入焦亚硫酸钠140mg、活性炭600mg、锌粉100mg，搅拌40min，趁热过滤，收集滤液，降温至8℃，静置析晶11h，过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于70℃真空干燥，将制得的22.8g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。

实施例5本发明氢醌的纯化

氢醌的纯化方法，包括下述步骤：

将40g待精制的氢醌溶解于120ml 92℃水中,再加入焦亚硫酸钠100mg、活性炭400mg、铁粉60mg，搅拌35min，趁热过滤，收集滤液，氮气保护，降温至5℃，静置析晶12h，过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于65℃真空干燥，将制得的36.8g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。

实施例6本发明氢醌的纯化

氢醌的纯化方法，包括下述步骤：

将50g待精制的氢醌溶解于140ml 100℃水中,再加入锌粉175mg后，搅拌30min，再加入活性炭1.10g和焦亚硫酸钠275mg，搅拌10min，趁热过滤，收集滤液，氮气保护，降温至10℃，静置析晶12h，趁热过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于65℃真空干燥，将制得的45g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。

实施例7-9本发明氢醌纯度检测

1、色谱条件

2、溶液的配制

检测样品：实施例1-3制得氢醌。

空白溶剂：0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)。

杂质定位溶液：精密称定对苯醌适量，加水溶解并稀释制成每1ml约含10μg的溶液，摇匀，即得。

供试品溶液：精密称取氢醌适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，摇匀，即得。

对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，将其置于100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。

取上述空白溶剂、杂质定位溶液、供试品溶液和对照品溶液各10μl，将其注入液相色谱仪中，记录色谱图，测试产品含量。结果见图1-3。

实施例1-3制得氢醌的纯度分别为99.95％、99.93％、99.96％。

实施例10-12本发明氢醌纯度检测

1、色谱条件

2、溶液的配制

检测样品：实施例4-6制得的氢醌。

空白溶剂：pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95：5)。

供试品溶液：精密称取氢醌精制品适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，摇匀，即得。

取上述空白溶剂、供试品溶液和对照品溶液各10μl，将其注入液相色谱仪中，记录色谱图，测试产品含量，结果见图4-6。

实施例4-6制得氢醌的纯度分别为100％、100％、100％。

实施例13氢醌乳剂的制备

氢醌乳剂的组成为：

氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，然后向水相锅中加入透明质酸，40rp/min搅拌至完全溶解后，最后向水相锅中加入氢醌、尼泊金丙酯，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。

(2)油相制备：将角鲨烷、医用白油10号、微晶蜡、霍霍巴油、医用凡士林、氮酮、十六醇、辛酸癸酸甘油三酯、聚氧乙烯(30)二聚羟基硬脂酸酯、维生素E加入油相锅中并通入蒸汽加热熔化，维持70±5℃备用。

(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将步骤(2)制得的油相吸入乳化罐后，再将步骤(1)制得的水相在搅拌下缓缓吸入乳化罐中，在70±5℃和真空度达到-80KPa条件下，启动乳化机均质器，在1500r/min下搅拌均质30min后，冷却至室温，制得油包水乳剂。

实施例14氢醌乳剂的制备

氢醌乳剂的组成为：

氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，然后向水相锅中加入透明质酸，40rp/min搅拌至完全溶解后，最后向水相锅中加入氢醌、尼泊金丙酯、氯化钠，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。

实施例15氢醌乳剂的制备

氢醌乳剂的组成为：

氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：

(2)油相制备：将角鲨烷、医用白油10号、微晶蜡、霍霍巴油、医用凡士林、氮酮、十六醇、辛酸癸酸甘油三酯、司盘80、维生素E加入油相锅中并通入蒸汽加热熔化，维持70±5℃备用。

实施例16氢醌乳剂的制备

氢醌乳剂的组成为：

氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)水相制备：将纯化水、1,3-丁二醇倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，然后向水相锅中加入透明质酸，40rp/min搅拌至完全溶解后，最后向水相锅中加入氢醌、尼泊金丙酯、硫酸镁，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。

(2)油相制备：将角鲨烷、医用白油10号、微晶蜡、霍霍巴油、医用凡士林、氮酮、十六醇、辛酸癸酸甘油三酯、司盘20、维生素E加入油相锅中并通入蒸汽加热熔化，维持70±5℃备用。

实施例17氢醌乳剂的制备

氢醌乳剂的组成为：

氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)水相制备：将纯化水、1,3-丁二醇倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，然后向水相锅中加入透明质酸，搅拌至完全溶解后，最后向水相锅中加入氢醌、尼泊金丙酯、硫酸镁，搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。

实施例18氢醌乳剂的制备

氢醌乳剂的组成为：

氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，然后向水相锅中加入透明质酸，搅拌至完全溶解后，最后向水相锅中加入实施例1中的氢醌、尼泊金丙酯、氯化钾，搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。

实施例19氢醌乳剂的制备

氢醌乳剂的组成为：

氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，然后向水相锅中加入透明质酸，搅拌至完全溶解后，最后向水相锅中加入氢醌、尼泊金丙酯、氯化钾，搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。

对比例1

氢醌乳剂的组成为：

氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)油相的制备方法：取十六醇、液体石蜡和凡士林，加热熔化，待温度到约70℃时，依次加入叔丁基对甲酚、氢醌，溶解；

(2)水相的制备方法为：取甘油与适量蒸馏水混合，加热至约70℃时，加入亚硫酸氢钠、十二烷基硫酸钠，溶解；

(3)乳化：在搅拌条件下，将油相缓慢加入水相中至全量，乳化，搅拌至凝，即得。

试验例1

参照润肤乳液国家标准GB11431-89相关要求，比较研究对比例1和实施例13-19的耐寒、耐热、离心和导电率。

1.耐热

预先将电热恒温培养箱调节到48±1℃，把包装完整的乳剂1瓶，放在电热恒温培养箱内，保持24h后取出，恢复室温观察。

2.耐寒

预先将冰箱调节到规定温度，调节到-18±1℃，把做完耐热的乳剂，放在冰箱内，保持24h后取出，恢复室温观察。

3.离心

取7ml做完耐寒实验的乳剂灌入离心管中，用软木塞塞好，然后放入预先调节到38±1℃的电热恒温培养箱内，保持1h后，即移入离心机中，并将离心机调整到规定的离心速度，旋转30min取出观察。

4.导电率测试

用HONEYTEK山创仪表A830L导电仪检测乳剂的导电率。

实施例13和对比例1的氢醌乳剂经历耐寒耐热离心实验后呈现分层且电导率不为0。实施例14-19经历耐寒耐热离心试验后未见分层且导电率为0，稳定性高。

5.乳剂显微镜照片对比

使用日本尼康倒置显微镜Ti2-U，放大倍数600倍。对实施例14和对比例1制备的氢醌乳剂进行显微镜观察得到的照片详见图7-8。

试验例2氢醌乳剂的室温保存稳定性研究

取实施例13-19和对比例1制备的样品各10g，装入试管中，不密封，室温下自然放置。并于0天、10天、30天、2个月、3个月、4个月、6个月、8个月进行性状考察。结果见表2。

表2室温储存稳定性试验结果

试验例3氢醌乳剂的光照稳定性研究

取实施例13-19和对比例1制备的样品除去外包装，将其置于日光灯下，光强为3500LX，放置10天，分别于1天、3天、5天、10天定期取样，观察其形状和均匀性。结果见表3。

表3光照稳定性试验结果

试验例4氢醌乳剂的高温及低温稳定性研究

取实施例13-19和对比例1制备的样品除去外包装，将其分别置于40℃、60℃、80℃及低温(-20℃)条件下放置10天，分别于1天、3天、5天、10天定期取样，观察其形状和均匀性。结果见表4。

表4高温及低温稳定性实验结果

试验例5氢醌乳剂的加速试验研究

取实施例13-19和对比例1制备的样品除去外包装，将其分别置于40℃、75％RH条件下放置3个月，分别于1个月、2个月、3个月定期取样，观察其形状和均匀性。结果见表5。

表5加速试验

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims

1.一种油包水型的氢醌乳剂，所述的氢醌乳剂中包括油相30-50％(w/w)、油包水型乳化剂1-8％(w/w)、水相30-50％(w/w)和药学上可接受的载体。

2.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述药学上可接受载体选自金属盐、透皮吸收剂、美白保湿剂、增稠剂、防腐剂、酸碱调节剂、抗氧化剂的任一种或其组合。

3.如权利要求1-2任一项所述的乳剂，其特征在于，所述油组成选自硅油、二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、碳酸二辛酯、乳木果油、辛酸癸酸甘油酯、棕榈酸异丙酯、天然角鯊烷、合成角鯊烷、医用白油10号、医用白油20号、霍霍巴油、甜杏仁油、鳄梨油、医用凡士林、地蜡、微晶蜡、蜂蜡、异十六烷、十六醇、十八醇、二十二硅氧基二甲基硅氧烷、硅蜡、肉豆蒄酸肉豆蒄酯、庚酸硬脂酯中的任一种或其组合。

4.如权利要求1-3任一项所述的乳剂，其特征在于，所述的油包水型乳化剂选自聚氧乙烯(30)二聚羟基硬脂酸酯、聚甘油-4双异硬脂酸酯、聚羟基硬脂酸癸二酸酯、司盘-20、司盘-80、司盘-60、司盘-85、烷氧基化甘油失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯的任一种或其组合。

5.如权利要求1-4任一项所述的水包油型氢醌乳剂的制备方法，其特征在于，所述的氢醌乳剂中包括油相30-50％(w/w)、油包水型乳化剂1-8％(w/w)、水相30-50％(w/w)，所述方法包括下述步骤，1)水相制备；2)油相制备；3)将步骤1)制得的水相加入到步骤2)制得的油相中，均质乳化，制得油包水乳剂。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述水相制备步骤为：将所需量的水加入水相锅中，加热至60-100℃搅拌至完全溶解后，再加入氢醌和药学上可接受的载体，搅拌至完全溶解，维持温度备用。

7.如权利要求5-6任一项所述的方法，其特征在于，所述油相制备步骤为：将油、油包水乳化剂加入油相锅中并通入蒸汽加热熔化，维持60-100℃备用。

8.如权利要求5-7任一项所述的方法，其特征在于，所述均质乳化步骤为：先将步骤(2)制得的油相真空吸入乳化罐后，并开始快搅拌，再将步骤(1)制得的水相真空缓缓吸入乳化罐中，抽真空，慢慢搅拌，在40-70℃温度、1500r/min条件下搅拌均质20-60min后，冷却至室温，出料，制得油包水乳剂。

9.如权利要求1-4任一项所述的乳剂或权利要求5-8所述的制备方法制备得到的乳剂用于制备祛斑、增白、或者防治皮肤病症、色斑、色素沉着症的药品或化妆品中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述色斑选自雀斑、黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着斑、局部色素沉着所致色斑的任一种或其并发症。