CN112076096B - 一种氢醌三相乳剂及其制备方法和其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氢醌三相乳剂，所述的三相乳剂包括内水相20‑50％(w/w)、内油相20‑50％(w/w)、外水相20‑50％(w/w)和药学上可接受的载体，其中，内水相包括水、氢醌和金属盐，内油相包括油和油包水乳化剂1‑6％(w/w)，外水相包括水和水包油乳化剂1‑6％(w/w)。本发明的三相氢醌乳剂具有良好的透皮吸收率和稳定性。

Description

一种氢醌三相乳剂及其制备方法和其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种氢醌三相乳剂及其制备方法和其应用。
背景技术
氢醌(又称对苯二酚)作为酪氨酸酶抑制剂主要通过络合作用抑制酪氨酸酶活性，调控黑色素细胞代谢过程，使表皮内多巴反应阳性黑色素细胞数量显著减少，产生可逆性的皮肤褪色。Oettel于1936年首次提出氢醌具有美白皮肤的作用。自20世纪60年代起，许多国家将氢醌用作化妆品的增白剂和皮肤科用于治疗色素沉着症、祛斑等外用制剂。但须严格控制氢醌的用量。
氢醌不稳定，易受光照、温度等环境因素的影响而发生氧化降解反应。氢醌在其制备及储存中易发生氧化降解反应而生成氧化降解杂质，光照将加速其氧化降解反应。氧化降解产物与氢醌形成有色复合物，进而影响氢醌及其产品的纯度、质量、稳定性和其性状外观等，需要严格控制其限量在安全范围之内。水包油型氢醌乳剂存在稳定性较差和透皮吸收率较低等缺陷。为此，如何提高氢醌及其制剂的稳定性和药品质量，以保障药品的有效性和安全性成为迫切需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氢醌三相乳剂，所述的三相乳剂包括内水相20-50％(w/w)、内油相20-50％(w/w)、外水相20-50％(w/w) 和药学上可接受的载体，其中，内水相包括水、氢醌和金属盐，内油相包括油和油包水乳化剂1-6％(w/w)，外水相包括水和水包油乳化剂 1-6％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌的纯度不小于99％，优选不低于99.5％，更优选不低于99.8％。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌中对苯醌的含量不高于0.1％，优选不高于0.08％，还优选不高于0.05％，更优选不高于0.03％。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.08％，优选不高于0.05％，还优选不高于0.03％。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.3％，优选不高于0.1％，还优选不高于0.05％。
本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自对苯醌、苯胺、连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚的任一种或组合。
本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自对苯醌、苯胺、连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚、偏苯三酚、间苯三酚、苯酚、对苯二酚硫酸钾的任一种或组合。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌为其环糊精包合物，优选包合物中氢醌：环糊精的摩尔比为1∶1-10，优选为1：3-5。
本发明的优选技术方案中，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的内水相含量为25-40％(w/w)，优选为30-35％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的氢醌含量为1-4％(w/w)，优选为1.5-3.5％(w/w)，优选为2-3％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的金属盐含量为0.1-5％(w/w)，优选为0.5-3％(w/w)，优选为1-2％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述金属盐选自钠盐、钾盐、镁盐中的任一种或其组合，优选为氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的内油相含量为25-45％(w/w)，优选为30-35％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，内油相中的油组分含量为26-44％ (w/w)，优选油组分含量为30-35％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述油组分选自硅油、二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、碳酸二辛酯、乳木果油、辛酸癸酸甘油酯、棕榈酸异丙酯、天然角鯊烷、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、甜杏仁油、鳄梨油、医用凡士林、医用白油20号、十八醇、地蜡、微晶蜡、蜂蜡、异十六烷、十六醇、二十二硅氧基二甲基硅氧烷、硅蜡、肉豆蒄酸肉豆蒄酯、庚酸硬脂酯、液体石蜡中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的油包水乳化剂含量为1-5.5％(w/w)，优选为2-5％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述油包水乳化剂选自聚氧乙烯(30)二聚羟基硬脂酸酯、聚甘油-4双异硬脂酸酯、聚羟基硬脂酸癸二酸酯、司盘-20、司盘-80、司盘-60、司盘-85、烷氧基化甘油失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述油包水乳化剂选自ARLACEL P135、ARLACEL 780、ABIL EM90、ABIL EM97、ISOLAN GPS、TEGO SML、TEGO SMOV、TEGO SMS、TEGO STOV、NIKKOMULESE WO、 EM-12、GRANSURF 90、SILUBE J208-812CG、DPHS P135中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述油包水乳化剂HLB值为1-7，优选为2-6，更优选为3-5。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的外水相含量为25-40％(w/w)，优选为30-35％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的水包油乳化剂含量为1.5-5％，优选为2-3％。
本发明的优选技术方案中，所述水包油型乳化剂选自十六烷基醇、十六烷基葡萄糖苷、十八烷基葡萄糖苷、C14-22烷基醇、C12-20烷基葡萄糖苷、花生醇、山嵛醇、花生醇葡糖苷、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、聚氧乙烯-2硬脂醇醚、甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、乙氧基化甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、单甘油硬脂酸酯、聚乙二醇(100)硬脂酸酯、乙氧烯化脂肪酸酯、聚氧乙烯二十二烷基甲基萄葡糖苷倍半硬脂酸酯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述水包油乳化剂选自SIMULSOL 165、 MONTANOV 68、GenioCare SY、NIKKOLmulese 41、ABIL Care 85、 MONTANOV 202、MONTANOV 82、Synperonce PE F127、MONTANOV 68、MONTANOV L、SENSANOV WR、SKYCORE PE98、EmulsifierHP30、BRIJ 721、BRIJ 72、Arlacel 165、Arlacel 985、Span系列的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述水包油乳化剂HLB值为10-20，优选为12-18，更优选为14-16。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受载体选自防腐剂、美白保湿剂、抗氧化剂、增稠剂、酸碱调节剂、透皮吸收剂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中还含有防腐剂0.2-5％(w/w)，优选乳剂中的防腐剂含量为0.5-2％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯氧乙醇、尼泊金甲酯丙酯、甲基异噻唑啉酮、羟苯甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中还含有美白保湿剂2-8％(w/w)，优选乳剂中的美白保湿剂含量为3-5％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述美白保湿剂选自透明质酸、甘油、 1,3-丁二醇、丙二醇、鲸蜡醇、尿素、氨基酸、羊毛脂、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、乙酰半胱氨酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中还含有抗氧化剂1-10％(w/w)，优选乳剂中抗氧化剂的含量为2-8％(w/w)，更优选为3-5％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素E、二乙酸四醋酸二钠的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中还含有增稠剂1-10％(w/w)，优选乳剂中增稠剂的含量为2-8％，更优选为1-3％。
本发明的优选技术方案中，所述增稠剂选自聚丙烯酸钠接枝淀粉、汉生胶、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯-20、羟丙基甲基纤维素、甲基乙烯基醚-马来酸酐与1,9-癸二烯交联共聚物、羟乙基纤维素、聚丙烯酸钠中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中还含有酸碱调节剂0.5-10％
(w/w)，优选乳剂中的酸碱调节剂含量为1-5％，更优选为1.5-2％。
本发明的优选技术方案中，所述酸碱调节剂选自乳酸、乳酸钠、三乙醇胺、氢氧化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述乳剂pH 5-8，优选为pH 6-7.5，更优选pH6.5-7。
本发明的优选技术方案中，乳剂中还含有透皮吸收剂1-10％(w/w)，优选乳剂中透皮吸收剂的含量为1.5-7％，更优选为2-3％。
本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收剂选自冰片、薄荷、氮酮中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收剂选自氮酮和冰片的组合、氮酮和薄荷的组合、氮酮和薄荷及冰片的组合的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述氮酮和冰片、氮酮和薄荷的任一组合中，氮酮：冰片或氮酮：薄荷的任一重量比为1:1-6:1，优选为2:1-5:1，更优选为3:1-4:1。
本发明的优选技术方案中，所述氮酮、薄荷与冰片的三者组合中，氮酮：薄荷：冰片的重量比为1：1：1-6：1：1，优选为1.5：1：1-5：1： 1，更优选为2：1：1-3：1：1。
本发明的优选技术方案中，所述乳剂粒径不高于200nm，优选为 100-150nm，更优选为80-120nm。
本发明的另一目的在于提供一种氢醌三相乳剂的制备方法，其特征在于，所述的三相乳剂包括内水相20-50％(w/w)、内油相20-50％(w/w)、外水相20-50％(w/w)和药学上可接受的载体，其中，内水相包括水、氢醌和金属盐，内油相包括油和油包水乳化剂1-6％(w/w)，外水相包括水和水包油乳化剂1-6％(w/w)，所述方法包括下述步骤：
1)内水相制备；
2)内油相制备；
3)将步骤1)制得的内水相加入到步骤2)制得的内油相中，均质乳化，制得油包水乳剂；
4)外水相制备；
5)将步骤3)制得的油包水乳剂加入到步骤4)制得的外水相中，均质乳化，制得三相乳剂。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受载体选自防腐剂、美白保湿剂、抗氧化剂、增稠剂、酸碱调节剂、透皮吸收剂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述内水相制备包括下述步骤：将所需量的水置于水相锅中，将其加热至60-100℃，再将所需量的氢醌、金属盐加入到水相锅中，搅拌至完全溶解后，在60-100℃保温备用。
本发明的优选技术方案中，内水相制备中还可加入透皮吸收剂、防腐剂、美白保湿剂的任一种或其组合，搅拌至完全溶解，在60-100℃保温备用。
本发明的优选技术方案中，制得内水相的保温温度为65-85℃，优选为70-80℃。
本发明的优选技术方案中，所述内油相制备包括下述步骤：将所需量的油组分、油包水乳化剂置于油相锅中，通入蒸汽，加热熔化，在 60-100℃保温备用。
本发明的优选技术方案中，内油相制备中还可加入抗氧化剂、透皮吸收剂、防腐剂中的任一种或其组合，搅拌至完全溶解，在60-100℃保温备用。
本发明的优选技术方案中，制得内油相的保温温度为65-85℃，优选为70-80℃。
本发明的优选技术方案中，所述油包水乳剂制备中包括下述步骤：先将步骤(2)制得的内油相真空吸入乳化罐中，在搅拌条件下，再将步骤(1)制得的内水相真空缓慢吸入乳化罐中，在真空度不低于-80KPa 条件下，启动乳化均质器，在40-70℃、1000-3500r/min条件下均质乳化 10-60min后，冷却至室温，制得油包水乳剂。
本发明的优选技术方案中，油包水乳剂制备中的搅拌速度为 50-1000r/min，优选为100-800r/min，优选为150-500r/min。
本发明的优选技术方案中，油包水乳剂制备中的均质温度为 45-65℃，优选为50-60℃。
本发明的优选技术方案中，油包水乳剂制备中的均质速度为 1500-3000r/min，优选为2000-2500r/min。
本发明的优选技术方案中，所述的均质时间为20-50min，优选为 30-40min。
本发明的优选技术方案中，所述的均质选自超声均质、高压均质的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述外水相制备包括下述步骤：将所需量的水置于水相锅中，加热至60-100℃，再加入水包油乳化剂，搅拌至完全溶解，在60-100℃保温备用。
本发明的优选技术方案中，所述外水相制备步骤中，保温温度在为 65-85℃，优选为70-80℃。
本发明的优选技术方案中，所述外水相制备步骤中，还可加入透皮吸收剂、防腐剂、美白保湿剂中的任一种或其组合，搅拌至完全溶解。
本发明的优选技术方案中，步骤5)所述的三相乳剂制备中，在搅拌、60-100℃条件下，先将步骤4)制得的外水相真空吸入乳化罐中，搅拌条件下，再将步骤3)制得油包水乳剂真空缓慢吸入乳化罐中，在真空度不低于-80KPa条件下，均质乳化10-60分钟，冷却至室温，制得三相乳剂。
本发明的优选技术方案中，所述三相乳剂制备步骤中，均质时间为 15-50分钟，更优选为20-30分钟。
本发明的优选技术方案中，所述三相乳剂制备中，均质压力在 600-1500bar，优选为700-1200bar，更优选为800-1000bar。
本发明的优选技术方案中，所述均质级数为1-6级，优选为2-5级，更优选为3-4级。
本发明的优选技术方案中，所述均质温度为65℃-95℃，优选为 70-90℃，更优选为75-85℃。
本发明的另一目的在于提供三相氢醌乳剂用于制备祛斑、增白的药物或化妆品中的应用。
本发明的另一目的在于提供三相氢醌乳剂用于制备防治皮肤病症、色斑、色素沉着症的药品或化妆品中的应用。
本发明优选的技术方案中，所述色斑选自雀斑、黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着斑、局部色素沉着所致色斑的任一种或其并发症。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
除非另有说明，本发明“份”是指重量份，“％”是指重量百分比。
本发明所述的“无氧条件”为隔绝氧气或隔绝其它氧化剂的反应条件，所述的“无氧条件”选自采用惰性气体保护或者加入还原剂的任一种或其组合。
本发明采用waters2695高效液相色谱仪、Thermo Fisher U3000高效液相色谱仪。
除非另有说明，本发明的检测方法包括：
1.乳剂透皮吸收率的测定方法
(1)材料与仪器
乳剂透皮吸收测定装置(见图7)、出生三个月的豚鼠背部皮肤、蒸馏水、美国waters UPLC液相色谱系统和waters Empower色谱数据软件。
(2)测试方法
将豚鼠处死取皮，除掉皮毛及皮下脂肪组识，将豚鼠皮放在面积为 8.3平方厘米的圆型塑料管上，用橡皮带扎紧，称量适量的待测样品放于塑料筒上的豚鼠皮上，将该端浸入100ml已预热的生理盐水中，水温保持37+1℃，7.5h后，测出生理盐水中的氢醌浓度，从而计算出样品的透皮吸收率，样品的透皮吸收率＝生理盐水中的氢醌质量/样品中的氢醌质量*100％。
生理盐水中的氢醌浓度测定方法：
对照品的制备：取氢醌，加流动相稀释制成每1ml中含氢醌0.01mg 的溶液。
供试品的制备：取透皮液体适量，滤过。精密量取1ml置于10ml 容量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀。
检测方法：以高效液相色谱法试验，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(30:70)为流动相；紫外检测器检测波长为291nm，理论板数按氢醌峰计算应不低于2000，主峰与其它杂峰的分离度应大于1.5，分别量取对照溶液和供试品各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，测量对照品和供试品溶液中氢醌的峰面积，按下式计算含量：
含量(Cx)＝Cr×(Ax/Ar)
其中，Cr为氢醌对照品浓度，Ax为供试品峰面积，Ar为氢醌对照品峰面积。
2.乳剂粒径的检测方法
(1)仪器：德国SYMPA-TC高精度粒径测试仪
(2)试样制备方法：在分析天平上准确称取一定重量的乳剂，在搅拌下缓慢加入蒸馏水稀释，配成浓度为1.5克/升的试样，然后在超声波振荡器中震荡15分钟，取出置于25℃恒温水浴中备用。
(3)测定方法：选择波长范围为600-1000nm，将试样加入 SYMPA-TC粒径测试仪中进行测定粒径。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1.本发明的三相氢醌乳剂显著降低甚至避免了氢醌的氧化降解反应，具有良好的稳定性。
2.本发明的三相氢醌乳剂具有良好的透皮吸收率和生物利用度，并具有良好的保湿美白效果，提高了药物的有效性和安全性及使用舒适性，保障用药安全。
附图说明
图1实施例1制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。
图2实施例2制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。
图3实施例3制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。
图4实施例4制得氢醌在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5) 条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。
图5实施例5制得氢醌在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5) 条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。
图6实施例6制得氢醌在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5) 条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。
图7透皮吸收测定装置示意图。
图8实施例15制备的乳剂粒径分布曲线。
图9实施例15制备的乳剂粒径显微镜照片。
图10对比例1制备的乳剂粒径分布曲线。
图11对比例1制备的乳剂粒径显微镜照片。
图12对比例1与实施例1-3的透皮吸收率的对比。
具体实施方式
以下参照实施例说明本发明。但本发明不局限于实施例。
实施例1本发明氢醌的制备
氢醌的制备方法，包括下述步骤：
1)将MnO2 280g、98％硫酸430g、水2.0L加入反应瓶内，在5-10℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右，至反应完全。将反应液在60-90℃蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；
2)在遮光、氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉 42g，在90-100℃条件下，搅拌反应3-4小时，至反应完全，过滤，收集的滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为35％；
3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠550mg、活性炭2.2g、锌粉330mg，加热至95℃，热过滤，收集滤液，降温至5℃，搅拌析晶，离心，收集湿品，60℃真空干燥，制得氢醌100.86g。
实施例2本发明氢醌的制备
氢醌的制备方法，包括下述步骤：
1)将MnO2 350g、98％硫酸500g、水2.0L加入反应瓶内，在5℃-8℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右，至反应完全。将反应液60-90℃条件下蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；
2)在遮光、氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉 60g，在90-100℃条件下，搅拌反应2-3小时，至反应完全，过滤，收集滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为25％；
3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠750mg、活性炭3.1g、铁粉500mg，加热至90℃，过滤，将滤液降温至8℃，搅拌析晶，离心，收集湿品， 65℃真空干燥，制得氢醌96.20g。
实施例3本发明氢醌的制备
氢醌的制备方法，包括下述步骤：
1)将MnO2 250g、98％硫酸370g、水2.5L加入反应瓶内，在6-10℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右,至反应完全。将反应液在70-95℃蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；
2)在遮光，氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉 31g，在90-100℃条件下搅拌反应2-3小时，至反应完全，过滤，收集滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为30％；
3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠550mg、活性炭2.20g、锌粉350mg，加热至90℃，过滤，将滤液降温至10℃，搅拌析晶，离心，收集湿品， 65℃真空干燥，制得氢醌98.43g。
实施例4本发明氢醌的纯化
氢醌的纯化方法，包括下述步骤：
将25g待精制的氢醌溶解于100ml 95℃水中，再加入焦亚硫酸钠 140mg、活性炭600mg、锌粉100mg，搅拌40min，趁热过滤，收集滤液，降温至8℃，静置析晶11h，过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于70℃真空干燥，将制得的22.8g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。
实施例5本发明氢醌的纯化
氢醌的纯化方法，包括下述步骤：
将40g待精制的氢醌溶解于120ml 92℃水中,再加入焦亚硫酸钠 100mg、活性炭400mg、铁粉60mg，搅拌35min，趁热过滤，收集滤液，氮气保护，降温至5℃，静置析晶12h，过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于65℃真空干燥，将制得的36.8g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。
实施例6本发明氢醌的纯化
氢醌的纯化方法，包括下述步骤：
将50g待精制的氢醌溶解于140ml 100℃水中,再加入锌粉175mg后，搅拌30min，再加入活性炭1.10g和焦亚硫酸钠275mg，搅拌10min，趁热过滤，收集滤液，氮气保护，降温至10℃，静置析晶12h，趁热过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于65℃真空干燥，将制得的45g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。
实施例7-9本发明氢醌纯度检测
1、色谱条件
Figure BDA0002640890360000161
Figure BDA0002640890360000171
2、溶液的配制
检测样品：实施例1-3制得氢醌。
空白溶剂：0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)。
杂质定位溶液：精密称定对苯醌适量，加水溶解并稀释制成每1ml 约含10μg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取氢醌适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成每1ml 约含1mg的溶液，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，将其置于100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。
取上述空白溶剂、杂质定位溶液、供试品溶液和对照品溶液各10 μl，将其注入液相色谱仪中，记录色谱图，测试产品含量。结果见图 1-3。
实施例1-3制得氢醌的纯度分别为99.95％、99.93％、99.96％。
实施例10-12本发明氢醌纯度检测
1、色谱条件
Figure BDA0002640890360000172
Figure BDA0002640890360000181
2、溶液的配制
检测样品：实施例4-6制得的氢醌。
空白溶剂：pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95：5)。
杂质定位溶液：精密称定对苯醌适量，加水溶解并稀释制成每1ml 约含10μg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取氢醌精制品适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，将其置于100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。
取上述空白溶剂、供试品溶液和对照品溶液各10μl，将其注入液相色谱仪中，记录色谱图，测试产品含量，结果见图4-6。
实施例4-6制得氢醌的纯度分别为100％、100％、100％。
实施例13氢醌三相乳剂的制备
氢醌乳剂的组成为：
Figure BDA0002640890360000182
Figure BDA0002640890360000191
氢醌乳剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)内水相制备：将蒸馏水倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，然后向水相锅中加入氢醌、氯化钠、1,3-丁二醇、尼泊金乙酯，混合后，搅拌(40rp/min)，至完全溶解后，维持70±5℃备用。
(2)内油相制备：将维生素E、液体石蜡、医用白油10号、凡士林、蜂蜡、Span80、十六醇加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，维持70 ±5℃备用。
(3)油包水乳剂的制备：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将步骤(1) 制备的内水相抽入乳化锅，再将步骤(2)制备的内油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，维持70±5℃、真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。
均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，再将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
(4)外水相的制备：将纯化水倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，加入羟丙基纤维素、聚氧乙烯-21脂肪醇醚、1,3-丁二醇， 40rp/min搅拌至完全溶解后，维持70±5℃备用。
(5)三相乳剂的制备：先将步骤(4)制得的外水相真空吸入乳化罐后，40rp/min搅拌，再将步骤(3)制得的油包水乳剂真空缓缓吸入乳化罐中，抽真空，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟，冷却至室温，制得三相乳剂。
实施例14氢醌三相乳剂的制备
氢醌乳剂的组成为：
Figure BDA0002640890360000201
Figure BDA0002640890360000211
氢醌乳剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)水相制备：将蒸馏水倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至 70±5℃，然后向水相锅中加入氢醌、硫酸镁、甘油、尼泊金丙酯，混合后，搅拌(40rp/min)搅拌至完全溶解后，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将维生素E、液体石蜡、医用白油10号、凡士林、蜂蜡、聚氧乙烯(30)二聚羟基硬脂酸酯、十八醇加入油相锅中并通入蒸汽加热熔化，维持70±5℃备用。
(3)油包水乳剂的制备：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将步骤(1) 制备的内水相抽入乳化锅，再将步骤(2)制备的内油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，维持在70±5℃。在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时将搅拌速度调为 30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
(4)外水相的制备：将纯化水倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，加入羟丙基纤维素、聚氧乙烯-21脂肪醇醚、1,3-丁二醇， 40rp/min搅拌至完全溶解后，维持70±5℃备用。
(5)三相乳剂的制备：先将步骤(4)制得的外水相真空吸入乳化罐后，40rp/min搅拌，再将步骤(3)制得的油包水乳剂真空缓缓吸入乳化罐中，抽真空，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟，冷却至室温，制得三相乳剂。
实施例15氢醌三相乳剂的制备
氢醌乳剂的组成为：
Figure BDA0002640890360000221
Figure BDA0002640890360000231
氢醌乳剂的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)内水相的制备：将纯化水倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，然后向水相锅中加入氢醌、氯化钾、1,3-丁二醇、尼泊金丙酯，混合后，搅拌(40rp/min)至完全溶解后，维持70±5℃备用。
(2)内油相的制备：将维生素E、液体石蜡、霍霍巴油、凡士林、蜂蜡、Span80、Span20、十六醇加入油相锅中并通入蒸汽加热熔化，维持70±5℃备用。
(3)油包水乳剂的制备：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将步骤(1) 制备的内水相抽入乳化锅，再将步骤(2)制备的内油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，温度维持在70±5℃。在70±5℃和真空度为-80KPa 条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
(4)外水相的制备：将纯化水倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，加入黄原胶、聚氧乙烯-2脂肪醇醚、甘油，40rp/min搅拌至完全溶解后，维持70±5℃备用。
(5)三相氢醌乳剂的制备：先将步骤(4)制得的外水相真空吸入乳化罐后，40rp/min搅拌，再将步骤(3)制得的油包水乳剂真空缓缓吸入乳化罐中，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟，冷却至室温，制得三相氢醌乳剂。
对比例1氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成为：
Figure BDA0002640890360000241
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)油相的制备方法：取十六醇、液体石蜡和凡士林，加热熔化，待温度到约70℃时，依次加入叔丁基对甲酚、氢醌，溶解；
(2)水相的制备方法为：取甘油与适量蒸馏水混合，加热至约70℃时，加入亚硫酸氢钠、十二烷基硫酸钠，溶解；
(3)乳化：在搅拌条件下，将油相缓慢加入水相中至全量，乳化，搅拌至凝，即得。
试验例1氢醌乳剂的粒径分布与显微观察
按照本发明所述的方法检测实施例15和对比例1的乳剂粒径分布。结果见图8、图9。
显微镜 观察实施例15和对比例1制得的氢醌乳剂(日本尼康倒置显微镜Ti2-U，放大600倍)，结果见图10、图11。
试验例2透皮吸收率对比
检测实施例13-15和对比例1制得氢醌乳剂的透皮吸收率。结果见图12。
试验例3氢醌乳剂的稳定性研究
取实施例13-15和对比例1制得的氢醌乳剂各10g，装入试管中，不密封，在室温下自然放置。并于0天、10天、30天、2个月、3个月、 4个月、6个月、8个月进行性状考察。结果见表1 。
表1
Figure BDA0002640890360000251
Figure BDA0002640890360000261
试验例4氢醌乳剂的感官研究
选择10-40岁的受试者80例，随机分为A组、B组、C组、D组，每组20例。将对比例1和实施例13-15制得氢醌乳剂涂于受试者皮肤，进行感官评价测试。结果见表2 。
表2
Figure BDA0002640890360000262
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (125)

1.一种氢醌三相乳剂，其特征在于，所述三相乳剂包括内水相20-50%（w/w）、内油相20-50%（w/w）、外水相20-50%（w/w）和药学上可接受的载体，其中，内水相包括水、氢醌和金属盐，内油相包括油和油包水乳化剂1-6%（w/w），外水相包括水和水包油乳化剂1-6%（w/w）。
2.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的内水相含量为25-40%（w/w）。
3.如权利要求2所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的内水相含量为30-35%（w/w）。
4.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌的纯度不低于99%。
5.如权利要求4所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌的纯度不低于99.5%。
6.如权利要求5所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌的纯度不低于99.8%。
7.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌中对苯醌的含量不高于0.1%。
8.如权利要求7所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌中对苯醌的含量不高于0.08%。
9.如权利要求8所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌中对苯醌的含量不高于0.05%。
10.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.08%。
11.如权利要求10所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.05%。
12.如权利要求11所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.03%。
13.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.3%。
14.如权利要求13所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.1%。
15.如权利要求14所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.05%。
16.如权利要求13所述的乳剂，其特征在于，所述有关物质选自对苯醌、苯胺、连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚、偏苯三酚、间苯三酚、苯酚、对苯二酚硫酸钾的任一种或组合。
17.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述氢醌为其环糊精包合物。
18.如权利要求17所述的乳剂，其特征在于，所述包合物中氢醌：环糊精的分子摩尔比为1∶1-10。
19.如权利要求18所述的乳剂，其特征在于，所述包合物中氢醌：环糊精的分子摩尔比为1：3-5。
20.如权利要求17所述的乳剂，其特征在于，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基- β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、 麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精中的任一种或其组合。
21.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的氢醌含量为1-4%（w/w）。
22.如权利要求21所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的氢醌含量为1.5-3.5%（w/w）。
23.如权利要求22所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的氢醌含量为2-3%（w/w）。
24.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的金属盐含量为0.1-5%（w/w）。
25.如权利要求24所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的金属盐含量为0.5-3%（w/w）。
26.如权利要求25所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的金属盐含量为1-2%（w/w）。
27.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述金属盐选自钠盐、钾盐、镁盐中的任一种或其组合。
28.如权利要求27所述的乳剂，其特征在于，所述金属盐为氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾中的任一种或其组合。
29.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述内水相中还含有防腐剂0.2-5%（w/w）。
30.如权利要求29所述的乳剂，其特征在于，所述防腐剂选自苯氧乙醇、尼泊金甲酯丙酯、甲基异噻唑啉酮、羟苯甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的任一种或其组合。
31.如权利要求29所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的防腐剂含量为0.5-2%（w/w）。
32.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述内水相中还含有美白保湿剂2-8%（w/w）。
33.如权利要求32所述的乳剂，其特征在于，所述美白保湿剂选自透明质酸、甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、鲸蜡醇、尿素、氨基酸、羊毛脂、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、乙酰半胱氨酸中的任一种或其组合。
34.如权利要求32所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的美白保湿剂含量为 3-5%（w/w）。
35.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的内油相含量为25-45%（w/w）。
36.如权利要求35所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的内油相含量为30-35%（w/w）。
37.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的油含量为26-44%（w/w）。
38.如权利要求37所述的乳剂，其特征在于，所述油选自硅油、二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、碳酸二辛酯、乳木果油、辛酸癸酸甘油酯、棕榈酸异丙酯、天然角鯊烷、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、甜杏仁油、鳄梨油、医用凡士林、医用白油20号、十八醇、地蜡、微晶蜡、蜂蜡、异十六烷、十六醇、二十二硅氧基二甲基硅氧烷、硅蜡、肉豆蒄酸肉豆蒄酯、庚酸硬脂酯、液体石蜡中的任一种或其组合。
39.如权利要求37所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的油含量为30-35%（w/w）。
40.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述内油相中还含有抗氧化剂1-10%（w/w）。
41.如权利要求40所述的乳剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素E、二乙酸四醋酸二钠的任一种或其组合。
42.如权利要求40所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的抗氧化剂含量为2-8%（w/w）。
43.如权利要求42所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的抗氧化剂含量为3-5%（w/w）。
44.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的油包水乳化剂含量为1-5.5%（w/w）。
45.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述油包水乳化剂选自聚氧乙烯(30)二聚羟基硬脂酸酯、聚甘油-4双异硬脂酸酯、聚羟基硬脂酸癸二酸酯、司盘-20、司盘-80、司盘-60、司盘-85、烷氧基化甘油失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯的任一种或其组合。
46.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述油包水乳化剂选自ARLACEL P135、ARLACEL 780、ABIL EM90、ABIL EM97、ISOLAN GPS、TEGO SML、TEGO SMOV、TEGO SMS、TEGOSTOV、NIKKOMULESE WO、EM-12、GRANSURF 90、SILUBE J208-812CG、DPHS P135中的任一种或其组合。
47.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述油包水乳化剂HLB值为1-7。
48.如权利要求47所述的乳剂，其特征在于，所述油包水乳化剂HLB值为2-6。
49.如权利要求48所述的乳剂，其特征在于，所述油包水乳化剂HLB值为3-5。
50.如权利要求44所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的油包水乳化剂含量为2-5%（w/w）。
51.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的外水相含量为25-40%（w/w）。
52.如权利要求51所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的外水相含量为30-35%（w/w）。
53.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述外水相中还含有增稠剂1-10%（w/w）。
54.如权利要求53所述的乳剂，其特征在于，所述增稠剂为聚丙烯酸钠接枝淀粉、汉生胶、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯-20、羟丙基甲基纤维素、甲基乙烯基醚-马来酸酐与1,9-癸二烯交联共聚物、羟乙基纤维素、聚丙烯酸钠中的任一种或其组合。
55.如权利要求53所述的乳剂，其特征在于，所述增稠剂含量为2-8%。
56.如权利要求55所述的乳剂，其特征在于，所述增稠剂含量为1-3%。
57.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述外水相还含有酸碱调节剂0.5-10%（w/w）。
58.如权利要求57所述的乳剂，其特征在于，所述酸碱调节剂选自乳酸、乳酸钠、三乙醇胺、氢氧化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的任一种或其组合。
59.如权利要求57所述的乳剂，其特征在于，所述酸碱调节剂含量为1-5%。
60.如权利要求59所述的乳剂，其特征在于，所述酸碱调节剂含量为1.5-2%。
61.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述乳剂的pH 5-8。
62.如权利要求61所述的乳剂，其特征在于，所述乳剂的pH 6-7.5。
63.如权利要求62所述的乳剂，其特征在于，所述乳剂的pH 6.5-7。
64.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述外水相中还含有透皮吸收剂1-10%（w/w）。
65.如权利要求64所述的乳剂，其特征在于，所述透皮吸收剂为冰片、薄荷、氮酮中的任一种或其组合。
66.如权利要求64所述的乳剂，其特征在于，所述乳剂中的透皮吸收剂含量为1.5-7%。
67.如权利要求66所述的乳剂，其特征在于，所述乳剂中的透皮吸收剂含量为2-3%。
68.如权利要求64所述的乳剂，其特征在于，所述透皮吸收剂选自氮酮和冰片的组合、氮酮和薄荷的组合、氮酮和薄荷及冰片的组合的任一种。
69.如权利要求68所述的乳剂，其特征在于，所述氮酮与冰片或薄荷的重量比为1:1-6:1。
70.如权利要求69所述的乳剂，其特征在于，所述氮酮与冰片或薄荷的重量比为2:1-5:1。
71.如权利要求70所述的乳剂，其特征在于，所述氮酮与冰片或薄荷的重量比为3:1-4:1。
72.如权利要求68所述的乳剂，其特征在于，所述氮酮：薄荷：冰片的重量比为1：1：1-6：1：1。
73.如权利要求72所述的乳剂，其特征在于，所述氮酮：薄荷：冰片的重量比为1.5：1：1-5：1：1。
74.如权利要求73所述的乳剂，其特征在于，所述氮酮：薄荷：冰片的重量比为2：1：1-3：1：1。
75.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述乳剂粒径不高于200nm。
76.如权利要求75所述的乳剂，其特征在于，所述乳剂粒径为100-120nm。
77.如权利要求76所述的乳剂，其特征在于，所述乳剂粒径为80-100nm。
78.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的水包油乳化剂含量为1.5-5%。
79.如权利要求78所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的水包油乳化剂含量为2-3%。
80.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，乳剂中的水包油型乳化剂选自十六烷基醇、十六烷基葡萄糖苷、十八烷基葡萄糖苷、C14-22烷基醇、C12-20烷基葡萄糖苷、花生醇、山嵛醇、花生醇葡糖苷、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、聚氧乙烯-2硬脂醇醚、甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、乙氧基化甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、单甘油硬脂酸酯、聚乙二醇(100)硬脂酸酯、乙氧烯化脂肪酸酯、聚氧乙烯二十二烷基甲基萄葡糖苷倍半硬脂酸酯中的任一种或其组合。
81.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述水包油乳化剂选自SIMULSOL 165、MONTANOV 68、GenioCare SY、NIKKOLmulese 41、ABIL Care 85、MONTANOV 202、MONTANOV82、Synperonce PE F127、MONTANOV L、SENSANOV WR、SKYCORE PE98、Emulsifier HP30、BRIJ 721、BRIJ 72、Arlacel 165、Arlacel 985、Span系列的任一种或其组合。
82.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述水包油乳化剂HLB值为10-20。
83.如权利要求82所述的乳剂，其特征在于，所述水包油乳化剂HLB值为12-18。
84.如权利要求83所述的乳剂，其特征在于，所述水包油乳化剂HLB值为14-16。
85.如权利要求1-84任一项所述的氢醌三相乳剂的制备方法，其特征在于，所述的三相乳剂包括内水相20-50%（w/w）、内油相20-50%（w/w）、外水相20-50%（w/w）和药学上可接受的载体，其中，内水相包括水、氢醌和金属盐，内油相包括油和油包水乳化剂1-6%（w/w），外水相包括水和水包油乳化剂1-6%（w/w），所述方法包括下述步骤，（1）内水相制备；（2）内油相制备；（3）将步骤（1）制得的内水相加入到步骤（2）制得的内油相中，均质乳化，制得油包水乳剂；（4）外水相制备；（5）将步骤（3）制得的油包水乳剂加入到步骤（4）制得的外水相中，均质乳化，制得三相乳剂。
86.如权利要求85所述的方法，其特征在于，所述内水相制备步骤为：将所需量的水加入水相锅中，加热至60-100℃搅拌至完全溶解后，再加入氢醌、金属盐，搅拌至完全溶解，维持温度备用。
87.如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述内水相制备步骤中，水相维持在65-85℃。
88.如权利要求87所述的方法，其特征在于，所述内水相制备步骤中，水相维持在70-80℃。
89.如权利要求85所述的方法，其特征在于，所述内水相制备步骤中，还可加入透皮吸收剂、防腐剂、美白保湿剂。
90.如权利要求85所述的方法，其特征在于，所述内油相制备步骤为：将油、油包水乳化剂加入油相锅中并通入蒸汽加热熔化，维持60-100℃备用。
91.如权利要求90所述的方法，其特征在于，所述内油相制备步骤中，油相维持在65-85℃。
92.如权利要求91所述的方法，其特征在于，所述内油相制备步骤中，油相维持在70-80℃。
93.如权利要求85所述的方法，其特征在于，所述内油相制备步骤中，还可加入抗氧化剂、透皮吸收剂、防腐剂中的任一种或其组合。
94.如权利要求85所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备步骤为：先将步骤（2）制得的内油相真空吸入乳化罐后，并开始快搅拌，再将步骤（1）制得的内水相真空缓缓吸入乳化罐中，抽真空，慢慢搅拌，在40-70℃温度、1500r/min条件下搅拌均质20-60min后，冷却至室温，出料，制得油包水乳剂。
95.如权利要求94所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的均质乳化步骤中，温度维持为45-65℃。
96.如权利要求95所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的均质乳化步骤中，温度维持为50-60℃。
97.如权利要求94所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的搅拌速度为50-1000r/min。
98.如权利要求97所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的搅拌速度为100-800r/min。
99.如权利要求98所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的搅拌速度为150-500r/min。
100.如权利要求94所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的均质温度为45-65℃。
101.如权利要求100所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的均质温度为50-60℃。
102.如权利要求94所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的均质速度为1500-3000r/min。
103.如权利要求102所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的均质速度为2000-2800r/min。
104.如权利要求103所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的均质速度为2200-2500r/min。
105.如权利要求94所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的均质时间为25-50min。
106.如权利要求105所述的方法，其特征在于，所述油包水乳剂制备中的均质时间为30-40min。
107.如权利要求94所述的方法，其特征在于，所述的均质选自超声均质、高压均质的任一种或其组合。
108.如权利要求85所述的方法，其特征在于，所述外水相制备步骤为：将所需量的水置于水相锅中，加热至60-100℃搅拌至完全溶解后，再加入氢醌、金属盐，搅拌至完全溶解，保温备用。
109.如权利要求108所述的方法，其特征在于，所述外水相制备步骤中，水相维持在为65-85℃。
110.如权利要求109所述的方法，其特征在于，所述外水相制备步骤中，水相维持在70-80℃。
111.如权利要求110所述的方法，其特征在于，所述外水相制备步骤中，还可加入透皮吸收剂、防腐剂、美白保湿剂中的任一种或其组合，搅拌至完全溶解。
112.如权利要求85所述的方法，其特征在于，所述三相乳剂制备步骤为，先将外水相真空吸入乳化罐中，搅拌条件下将油包水乳剂真空吸入乳化罐中，搅拌并均质10-60分钟，冷却至室温，形成三相乳剂。
113.如权利要求112所述的方法，其特征在于，所述三相乳剂制备步骤中，均质时间为15-50分钟。
114.如权利要求113所述的方法，其特征在于，所述三相乳剂制备步骤中，均质时间为20-30分钟。
115.如权利要求112所述的方法，其特征在于，所述三相乳剂制备中，均质压力在600-1500bar。
116.如权利要求115所述的方法，其特征在于，所述三相乳剂制备中，均质压力在700-1200bar。
117.如权利要求116所述的方法，其特征在于，所述三相乳剂制备中，均质压力在800-1000bar。
118.如权利要求115所述的方法，其特征在于，高压均质级数为1-6级。
119.如权利要求118所述的方法，其特征在于，所述高压均质级数为2-5级。
120.如权利要求119所述的方法，其特征在于，所述高压均质级数为3-4级。
121.如权利要求115所述的方法，其特征在于，高压均质步骤中，高压均质温度为60℃-100℃。
122.如权利要求121所述的方法，其特征在于，所述高压均质步骤中，高压均质温度为70-90℃。
123.如权利要求122所述的方法，其特征在于，所述高压均质步骤中，高压均质温度为75-85℃。
124.如权利要求1-84任一项所述的乳剂或权利要求85-123任一项所述的方法制备得到的乳剂用于制备祛斑、增白、或者防治皮肤病症、色斑、色素沉着症的药品或化妆品中的应用。
125.如权利要求124所述的应用，其特征在于，所述色斑选自雀斑、黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着斑、局部色素沉着所致色斑的任一种或其并发症。
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