CN112043671A - 一种水包油型氢醌乳剂及其制备方法和其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种水包油型氢醌乳剂，所述乳剂包括油相10‑40％(w/w)、水包油型乳化剂1‑5％(w/w)、水相50‑80％(w/w)和药学上可接受的载体。本发明的氢醌乳剂具有透皮吸收率高和生物利用度高等优点。

Description

一种水包油型氢醌乳剂及其制备方法和其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种水包油型氢醌乳剂及其制备方法和其应用。
背景技术
氢醌(又称对苯二酚)作为酪氨酸酶抑制剂主要通过络合作用抑制酪氨酸酶活性，调控黑色素细胞代谢过程，使表皮内多巴反应阳性黑色素细胞数量显著减少，产生可逆性的皮肤褪色。Oettel于1936年首次提出氢醌具有美白皮肤的作用。自20世纪60年代起，许多国家将氢醌用作化妆品的增白剂和皮肤科用于治疗色素沉着症、祛斑等外用制剂。但须严格控制氢醌的用量。
氢醌不稳定，易受光照、温度等环境因素的影响而发生氧化降解反应。氢醌在其制备及储存中易发生氧化降解反应而生成氧化降解杂质，光照将加速其氧化降解反应。氧化降解产物与氢醌形成有色复合物，进而影响氢醌及其产品的纯度、质量、稳定性和其性状外观等，需要严格控制其限量在安全范围之内。氢醌制剂存在皮肤刺激性、稳定性差和透皮吸收率低等缺陷。为此，如何提高氢醌及其制剂的稳定性和透皮吸收率，以增加疗效并降低其对人体的刺激作用及副作用等，提高药品质量、药品的有效性和安全性，保障用药安全，成为本领域迫切需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水包油型氢醌乳剂，所述乳剂包括油相10-40％(w/w)、水包油型乳化剂1-5％(w/w)、水相50-80％(w/w)和药学上可接受的载体。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌的纯度不低于99.0％，优选不低于99.5％，更优选不低于99.9％。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌中对苯醌的含量不高于0.1％，优选不高于0.08％，还优选不高于0.05％，更优选不高于0.03％。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌中对苯醌、苯胺的任一含量均不高于0.08％，优选不高于0.05％，还优选不高于0.03％。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌中除对苯醌、苯胺之外的有关物质的总含量不高于0.3％，优选不高于0.1％，还优选不高于0.05％。
本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自对苯醌、苯胺、连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚的任一种或组合。
本发明的优选技术方案中，所述有关物质选自对苯醌、苯胺、连苯三酚、间苯二酚、邻苯二酚、偏苯三酚、间苯三酚、苯酚、对苯二酚硫酸钾的任一种或组合。
本发明的优选技术方案中，所述氢醌为其环糊精包合物，优选包合物中氢醌：环糊精的摩尔比为1∶1-10，优选为1：3-5。
本发明的优选技术方案中，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的水相含量为60-75％(w/w)，优选为65-70％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的氢醌含量为1-4％(w/w)，优选为1.5-3.5％(w/w)，更优选为2-3％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受载体选自透皮吸收剂、美白保湿剂、增稠剂、防腐剂、酸碱调节剂、抗氧化剂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的透皮吸收促进剂含量为1-5％(w/w)，优选为1.5-4％(w/w)，更优选为2-3％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收剂选自冰片、薄荷、氮酮中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述透皮吸收剂选自氮酮和冰片的组合、氮酮和薄荷的组合、氮酮和薄荷及冰片的组合的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述氮酮和冰片、氮酮和薄荷的任一组合中，氮酮：冰片或氮酮：薄荷的任一重量比为1:1-6:1，优选为2:1-5:1，更优选为3:1-4:1。
本发明的优选技术方案中，所述氮酮、薄荷与冰片的三者组合中，氮酮：薄荷：冰片的重量比为1：1：1-6：1：1，优选为1.5：1：1-5：1：1，更优选为2：1：1-3：1：1。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的美白保湿剂含量为1-10％(w/w)，优选为3-8％(w/w)，优选为4-6％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述美白保湿剂选自透明质酸、甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、鲸蜡醇、尿素、氨基酸、羊毛脂、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、乙酰半胱氨酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的增稠剂含量为0.1-2％(w/w)，优选为0.15-1.5％(w/w)，更优选为0.2-1％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述增稠剂选自聚丙烯酸钠接枝淀粉、汉生胶、聚丙烯酸酯-13、聚异丁烯、聚山梨醇酯-20、羟丙基甲基纤维素、甲基乙烯基醚-马来酸酐与1,9-癸二烯交联共聚物、羟乙基纤维素、聚丙烯酸钠的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的防腐剂含量为0.1-2％(w/w)，优选为0.2-1.5％(w/w)，更优选为0.5-1％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯氧乙醇、尼泊金甲酯丙酯、甲基异噻唑啉酮、羟苯甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中还含有pH调节剂0.5-3％(w/w)，优选为1-1.5％，更优选为2-2.5％。
本发明的优选技术方案中，所述pH调节剂选自三乙醇胺、氢氧化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述乳剂pH 5-9，优选为pH 6-7.5，更优选为pH 6.5-7。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的油相含量为12-35％(w/w)，优选为15-30％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述油相中的油组分含量为10-30％(w/w)，优选为12-25％(w/w)，优选为15-20％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述油相中的油组分选自硅油、二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、碳酸二辛酯、乳木果油、辛酸癸酸甘油酯、棕榈酸异丙酯、天然角鯊烷、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、甜杏仁油、鳄梨油、医用凡士林、医用白油20号、十八醇、地蜡、微晶蜡、蜂蜡、异十六烷、十六醇、二十二硅氧基二甲基硅氧烷、硅蜡、肉豆蒄酸肉豆蒄酯、庚酸硬脂酯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的抗氧化剂含量为1-4％(w/w)，优选为0.5-3(w/w)，更优选为1-2％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素E、乙二胺四乙酸二钠的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，乳剂中的水包油型乳化剂含量为1.5-4％(w/w)，优选为2-3％(w/w)。
本发明的优选技术方案中，所述水包油型乳化剂选自十六烷基醇、十六烷基葡萄糖苷、十八烷基葡萄糖苷、C14-22烷基醇、C12-20烷基葡萄糖苷、花生醇、山嵛醇、花生醇葡糖苷、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、聚氧乙烯-2硬脂醇醚、甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、乙氧基化甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇(100)硬脂酸酯、乙氧烯化脂肪酸酯、聚氧乙烯二十二烷基甲基萄葡糖苷倍半硬脂酸酯中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述水包油乳化剂选自SIMULSOL 165、MONTANOV 68、GenioCare SY、NIKKOLmulese 41、ABIL Care 85、MONTANOV 202、MONTANOV 82、SynperoncePE F127、MONTANOV 68、MONTANOV L、SENSANOV WR、SKYCORE PE98、Emulsifier HP30、BRIJ721、BRIJ 72、Arlacel 165、Arlacel 985、Span系列中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述水包油型乳化剂HLB值为8-18，优选为12-16，更优选为14-15。
本发明的优选技术方案中，所述乳剂粒径不大于300nm，优选为150-250nm，更优选为80-100nm。
本发明的另一目的在于提供一种水包油型氢醌乳剂的制备方法，所述的乳剂包括油相10-40％(w/w)、水包油型乳化剂1-5％(w/w)、水相50-80％和药学上可接受的载体，所述方法包括下述步骤，
1)水相制备；
2)油相制备；
3)将步骤2)制得的油相加入到步骤1)制得的水相中，均质乳化，制得水包油乳剂。
本发明的优选技术方案中，所述水相制备中，将水置于水相锅中，加热至60-90℃，搅拌至完全溶解后，再加入氢醌，搅拌至完全溶解，在60-90℃保温备用。
本发明的优选技术方案中，所述水相制备中，将水、美白保湿剂、增稠剂置于水相锅中，加热至60-90℃，搅拌至完全溶解后，再加入氢醌、透皮吸收剂，搅拌至完全溶解，在60-90℃保温备用。
本发明的优选技术方案中，所述水相制备中，加热搅拌温度为65-85℃，优选为70-80℃。
本发明的优选技术方案中，所述水相制备中，在60-90℃保温条件下，加入抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂中的任一种或其组合，搅拌至完全溶解。
本发明的优选技术方案中，所述油相制备中，将所需量的油组分置于油相罐中，加入所需量的水包油型乳化剂，加热至60-90℃熔化后，得油相，在60-90℃保温备用。
本发明的优选技术方案中，所述油相制备中，油相保温65-85℃，优选为70-80℃。
本发明的优选技术方案中，所述均质乳化包括下述步骤，在搅拌、60-100℃条件下，将水相真空吸入乳化罐中后，再将油相真空吸入乳化罐中，在真空度不低于-80KPa条件下，均质乳化10-60分钟，冷却至室温，制得乳剂。
本发明的优选技术方案中，所述的均质选自超声均质、高压均质的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述均质时间为15-50分钟，优选为20-30分钟。
本发明的优选技术方案中，所述均质压力在600-1500bar，优选为700-1200bar，更优选为800-1000bar。
本发明的优选技术方案中，所述均质级数为1-6级，优选为2-5级，更优选为3-4级。
本发明的优选技术方案中，所述均质温度为65℃-95℃，优选为70-90℃，更优选为75-85℃。
本发明的另一目的在于提供氢醌乳剂用于制备祛斑、增白的药物或化妆品中的应用。
本发明的另一目的在于提供氢醌乳剂用于制备防治皮肤病症、色斑、色素沉着症的药品或化妆品中的应用。
本发明优选的技术方案中，所述色斑选自雀斑、黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着斑、局部色素沉着所致色斑的任一种或其并发症。
本发明所述的“无氧条件”为隔绝氧气或隔绝其它氧化剂的反应条件，所述的“无氧条件”选自采用惰性气体保护或者加入还原剂的任一种或其组合。
本发明采用waters2695高效液相色谱仪、Thermo Fisher U3000高效液相色谱仪。
除非另有说明，本发明的检测方法如下：
1.透皮吸收率测定方法：
(1)材料与仪器
乳剂透皮吸收测定装置(见图7)、出生三个月的豚鼠背部皮肤、蒸馏水、美国waters UPLC液相色谱系统和waters Empower色谱数据软件。
(2)测试方法
将豚鼠处死取皮，除掉皮毛及皮下脂肪组识，将豚鼠皮放在面积为8.3平方厘米的圆型塑料管上，用橡皮带扎紧，称量适量的待测样品放于塑料筒上的豚鼠皮上，将该端浸入100ml已预热的生理盐水中，水温保持37±1℃，7.5h后，测出生理盐水中的氢醌浓度，从而计算出样品的透皮吸收率，样品的透皮吸收率＝生理盐水中的氢醌质量/样品中的氢醌质量*100％。
生理盐水中的氢醌浓度测定方法：
对照品的制备：取氢醌，加流动相稀释制成每1ml中含氢醌0.01mg的溶液。供试品的制备：取透皮液体适量，滤过。精密量取1ml置于10ml容量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀。检测方法：以高效液相色谱法试验，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(30:70)为流动相；紫外检测器检测波长为291nm，理论板数按氢醌峰计算应不低于2000，主峰与其它杂峰的分离度应大于1.5，分别量取对照溶液和供试品各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，测量对照品和供试品溶液中氢醌的峰面积，按下式计算含量：
含量(Cx)＝Cr×(Ax/Ar)
式中Cr为氢醌对照品浓度，Ax为供试品峰面积，Ar为氢醌对照品峰面积。
2.乳剂的粒径检测方法为：
(1)仪器：德国SYMPA-TC高精度粒径测试仪
(2)试样制备方法：在分析天平上准确称取一定重量的乳剂，在搅拌下缓慢加入蒸馏水稀释，配成浓度为1.5克/升的试样，然后在超声波振荡器中震荡15分钟，取出置于25℃恒温水浴中备用。
(3)测定方法：选择波长范围为600-1000nm，将试样加入SYMPA-TC粒径测试仪中进行测定粒径。
3.乳剂的显微照相方法
使用日本尼康倒置显微镜Ti2-U，对制备的氢醌乳剂进行显微镜观察得到的照片。放大600倍。
除非另有说明，本发明中的“份”是指重量份；本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
除非另有说明，本发明“份”是指重量份，“％”是指重量百分比。
与现有技术相比，本发明取得了下述有益效果：
1、本发明科学筛选氢醌乳剂的组成及配比，显著提高了氢醌乳剂的透皮吸收率和生物利用度及美白保湿效果，提高了药物的有效性和安全性，保障用药安全。
2、本发明的制备方法具有操作简便、显著降低生产成本，适合于大规模工业化生产。
附图说明
图1实施例1制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图2实施例2制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图3实施例3制得氢醌在0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。
图4实施例4制得氢醌在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图5实施例5制得氢醌在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果；
图6实施例6制得氢醌在pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95:5)条件下氢醌中有关物质的分离与检测结果。
图7透皮吸收测定装置示意图。
图8实施例17、实施例24、对比例1制备的氢醌乳剂外观。
图9实施例17制备的氢醌乳剂粒径分布。
图10实施例17制备的氢醌乳剂粒径显微观察。
图11实施例24制备的氢醌乳剂粒径分布。
图12实施例24制备的氢醌乳剂粒径显微观察。
图13对比例1制备的氢醌乳剂粒径分布。
图14对比例1制备的氢醌乳剂粒径显微观察。
图15对比例1和实施例13-25制备的氢醌乳剂透皮吸收率研究。
具体实施方式
以下参照实施例说明本发明，但本发明不局限于实施例。
实施例1本发明氢醌的制备
氢醌的制备方法，包括下述步骤：
1)将MnO2 280g、98％硫酸430g、水2.0L加入反应瓶内，在5-10℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右，至反应完全。将反应液在60-90℃蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；
2)在遮光、氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉42g，在90-100℃条件下，搅拌反应3-4小时，至反应完全，过滤，收集的滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为35％；
3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠550mg、活性炭2.2g、锌粉330mg，加热至95℃，热过滤，收集滤液，降温至5℃，搅拌析晶，离心，收集湿品，60℃真空干燥，制得氢醌100.86g。
实施例2本发明氢醌的制备
氢醌的制备方法，包括下述步骤：
1)将MnO2 350g、98％硫酸500g、水2.0L加入反应瓶内，在5℃-8℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右，至反应完全。将反应液60-90℃条件下蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；
2)在遮光、氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉60g，在90-100℃条件下，搅拌反应2-3小时，至反应完全，过滤，收集滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为25％；
3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠750mg、活性炭3.1g、铁粉500mg，加热至90℃，过滤，将滤液降温至8℃，搅拌析晶，离心，收集湿品，65℃真空干燥，制得氢醌96.20g。
实施例3本发明氢醌的制备
氢醌的制备方法，包括下述步骤：
1)将MnO2 250g、98％硫酸370g、水2.5L加入反应瓶内，在6-10℃条件下，缓慢滴加苯胺100g，搅拌，逐渐升温至25℃左右,至反应完全。将反应液在70-95℃蒸汽蒸馏，将收集的对苯醌冷凝液导入另一反应瓶；
2)在遮光，氮气保护条件下，在收集的对苯醌冷凝液中加入铁粉31g，在90-100℃条件下搅拌反应2-3小时，至反应完全，过滤，收集滤液减压浓缩至浓缩液中氢醌含量为30％；
3)在浓缩液中加入焦亚硫酸钠550mg、活性炭2.20g、锌粉350mg，加热至90℃，过滤，将滤液降温至10℃，搅拌析晶，离心，收集湿品，65℃真空干燥，制得氢醌98.43g。
实施例4本发明氢醌的纯化
氢醌的纯化方法，包括下述步骤：
将25g待精制的氢醌溶解于100ml 95℃水中，再加入焦亚硫酸钠140mg、活性炭600mg、锌粉100mg，搅拌40min，趁热过滤，收集滤液，降温至8℃，静置析晶11h，过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于70℃真空干燥，将制得的22.8g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。
实施例5本发明氢醌的纯化
氢醌的纯化方法，包括下述步骤：
将40g待精制的氢醌溶解于120ml 92℃水中,再加入焦亚硫酸钠100mg、活性炭400mg、铁粉60mg，搅拌35min，趁热过滤，收集滤液，氮气保护，降温至5℃，静置析晶12h，过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于65℃真空干燥，将制得的36.8g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。
实施例6本发明氢醌的纯化
氢醌的纯化方法，包括下述步骤：
将50g待精制的氢醌溶解于140ml 100℃水中,再加入锌粉175mg后，搅拌30min，再加入活性炭1.10g和焦亚硫酸钠275mg，搅拌10min，趁热过滤，收集滤液，氮气保护，降温至10℃，静置析晶12h，趁热过滤，用水洗涤收集结晶后，将其置于65℃真空干燥，将制得的45g氢醌用棕色玻璃瓶内包并用黑色袋外包，瓶内充氮。
实施例7-9本发明氢醌纯度检测
1、色谱条件
Figure BDA0002640487850000141
Figure BDA0002640487850000151
2、溶液的配制
检测样品：实施例1-3制得氢醌。
空白溶剂：0.1％冰乙酸水溶液-乙腈(97:3)。
杂质定位溶液：精密称定对苯醌适量，加水溶解并稀释制成每1ml约含10μg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取氢醌适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，将其置于100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。
取上述空白溶剂、杂质定位溶液、供试品溶液和对照品溶液各10μl，将其注入液相色谱仪中，记录色谱图，测试产品含量。结果见图1-3。
实施例1-3制得氢醌的纯度分别为99.95％、99.93％、99.96％。
实施例10-12本发明氢醌纯度检测
1、色谱条件
Figure BDA0002640487850000152
Figure BDA0002640487850000161
2、溶液的配制
检测样品：实施例4-6制得的氢醌。
空白溶剂：pH3.0磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(95：5)。
杂质定位溶液：精密称定对苯醌适量，加水溶解并稀释制成每1ml约含10μg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取氢醌精制品适量，加稀释溶剂溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，将其置于100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。
取上述空白溶剂、供试品溶液和对照品溶液各10μl，将其注入液相色谱仪中，记录色谱图，测试产品含量，结果见图4-6。
实施例4-6制得氢醌的纯度分别为100％、100％、100％。
实施例13氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成：
Figure BDA0002640487850000162
Figure BDA0002640487850000171
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂(厂商为法国赛比克)、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例14氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成：
Figure BDA0002640487850000181
Figure BDA0002640487850000191
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、1.3-丁二醇倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、亚硫酸氢钠、氮酮，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十八醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例15氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成：
Figure BDA0002640487850000201
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、1,3丁二醇倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、薄荷，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售SIMULSOL 165乳化剂、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例16氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成：
Figure BDA0002640487850000211
Figure BDA0002640487850000221
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、冰片，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、鳄梨油、十八醇、维生素E、MONTANOV 82乳化剂、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，温度维持在70±5℃。在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例17氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成：
Figure BDA0002640487850000231
Figure BDA0002640487850000241
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、氮酮、薄荷、冰片，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂(厂商为法国赛比克)、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，温度维持在70±5℃。在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例18氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成为：
Figure BDA0002640487850000251
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、氮酮、薄荷、冰片，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂(厂商为法国赛比克)、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，温度维持在70±5℃。在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例19氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成：
Figure BDA0002640487850000261
Figure BDA0002640487850000271
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、氮酮、薄荷、冰片，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂(厂商为法国赛比克)、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例20氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成为：
Figure BDA0002640487850000281
Figure BDA0002640487850000291
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、氮酮、薄荷，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂(厂商为法国赛比克)、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，温度维持在70±5℃。在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例21氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成：
Figure BDA0002640487850000301
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、氮酮、冰片，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂(厂商为法国赛比克)、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，均质乳化20分钟。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例22氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成：
Figure BDA0002640487850000311
Figure BDA0002640487850000321
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、氮酮、薄荷、冰片，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂(厂商为法国赛比克)、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，高压均质乳化20分钟，均质压力600bar。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例23氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成为：
Figure BDA0002640487850000331
Figure BDA0002640487850000341
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、氮酮、薄荷、冰片，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂(厂商为法国赛比克)、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，高压均质乳化20分钟，均质压力800bar。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例24氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成为：
Figure BDA0002640487850000351
Figure BDA0002640487850000361
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、氮酮、薄荷、冰片，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂(厂商为法国赛比克)、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，高压均质乳化20分钟，均质压力为1000bar。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
实施例25氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成为：
Figure BDA0002640487850000371
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)水相制备：将纯化水、甘油倒入水相锅，夹层中通入蒸汽，加热至70±5℃，再向水相锅中加入透明质酸、羟乙基纤维素，40rp/min搅拌至完全溶解后，再向水相锅中加入氢醌、氢氧化钠溶液、氮酮、薄荷、冰片，40rp/min搅拌至完全溶解，维持70±5℃备用。
(2)油相制备：将碳酸二辛酯、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、十六醇、维生素E、市售MONTANOV 82乳化剂(厂商为法国赛比克)、单硬脂酸甘油酯加入油相锅中，通入蒸汽加热熔化，至70±5℃时，加入叔丁基对甲酚、尼泊金乙酯，维持70±5℃备用。
(3)均质乳化：开启乳化锅电源开关，开启真空泵，当真空度为-80KPa时，停止抽真空，开启搅拌为40rp/min，先将水相抽入乳化锅，再将油相在搅拌下缓缓加入乳化锅至全量，在70±5℃和真空度为-80KPa条件下，启动乳化机均质器，高压均质乳化20分钟，均质压力1200bar。均质乳化完成后，开启冷却水阀门，且冷却水压不宜过大，当温度降至55℃时，将搅拌速度调为30rp/min，冷却约1小时，将搅拌速度下调至5rp/min，至膏体温度冷却至室温。
对比例1氢醌乳剂的制备
氢醌乳剂的组成：
Figure BDA0002640487850000381
Figure BDA0002640487850000391
氢醌乳剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)油相的制备方法：取十六醇、液体石蜡和凡士林，加热熔化，待温度到约70℃时，依次加入叔丁基对甲酚、氢醌，溶解；
(2)水相的制备方法为：取甘油与适量蒸馏水混合，加热至约70℃时，加入亚硫酸氢钠、十二烷基硫酸钠，溶解；
(3)乳化：在搅拌条件下，将油相缓慢加入水相中至全量，乳化，搅拌至凝，即得。
试验例1
(1)氢醌乳剂外观观察
将对比例1(左)、实施例17(中)、实施例24(右)制得的氢醌乳剂装瓶后进行外观观察，结果见图8。
(2)氢醌乳剂粒径分布和显微观察
按照本发明所述方法检测对比例1和实施例17、实施例24的乳剂粒径分布，结果见图9、图11、图13。
将对比例1和实施例17、实施例24制得的氢醌乳剂进行显微镜观察(日本尼康倒置显微镜Ti2-U，放大600倍)，结果见图10、图12、图14。
(3)透皮吸收率对比
检测对比例1、实施例13-25的透皮吸收率，结果见图15。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种水包油型氢醌乳剂，其特征在于，所述的乳剂包括油相10-40％(w/w)、水包油型乳化剂1-5％(w/w)、水相50-80％(w/w)和药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述药学上可接受载体选自透皮吸收剂、美白保湿剂、增稠剂、防腐剂、酸碱调节剂、抗氧化剂的任一种或其组合。
3.如权利要求1-2任一项所述的乳剂，其特征在于，所述透皮吸收促进剂选自冰片、薄荷、氮酮中的任一种或其组合，优选氮酮选自水溶性氮酮、脂溶性氮酮的任一种。
4.如权利要求1-3任一项所述的乳剂，其特征在于，所述油相组分选自硅油、二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、碳酸二辛酯、乳木果油、辛酸癸酸甘油酯、棕榈酸异丙酯、天然角鯊烷、合成角鯊烷、医用白油10号、霍霍巴油、甜杏仁油、鳄梨油、医用凡士林、医用白油20号、十八醇、地蜡、微晶蜡、蜂蜡、异十六烷、十六醇、二十二硅氧基二甲基硅氧烷、硅蜡、肉豆蒄酸肉豆蒄酯、庚酸硬脂酯中的任一种或其组合。
5.如权利要求1-4任一项所述的乳剂，其特征在于，所述水包油型乳化剂选自十六烷基醇、十六烷基葡萄糖苷、十八烷基葡萄糖苷、C14-22烷基醇、C12-20烷基葡萄糖苷、花生醇、山嵛醇、花生醇葡糖苷、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、聚氧乙烯-2硬脂醇醚、甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、乙氧基化甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇(100)硬脂酸酯、乙氧烯化脂肪酸酯、聚氧乙烯二十二烷基甲基萄葡糖苷倍半硬脂酸酯中的任一种或其组合。
6.如权利要求1-5任一项所述的水包油型氢醌乳剂的制备方法，其特征在于，所述的乳剂包括油相10-40％(w/w)、水包油型乳化剂1-5％(w/w)、水相50-80％(w/w)和药学上可接受的载体，所述方法包括下述步骤：1)水相制备；2)油相制备；3)将步骤2)制得的油相加入到步骤1)制得的水相中，均质乳化，制得水包油乳剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述水相制备步骤为，将水至于水相锅中，加热至60-90℃，搅拌至完全溶解后，再加入氢醌，搅拌至完全溶解，维持温度备用。
8.如权利要求6-7任一项所述的方法，其特征在于，所述油相制备步骤为，量取所需量的油相组分，将其置于油相罐中，加入所需量的水包油型乳化剂，加热至60-90℃熔化后，得油相，维持温度备用。
9.如权利要求1-5任一项所述的乳剂或权利要求6-8所述的制备方法制备得到的乳剂用于制备祛斑、增白、或者防治皮肤病症、色斑、色素沉着症的药品或化妆品中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述色斑选自雀斑、黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着斑、局部色素沉着所致色斑的任一种或其并发症。
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