CN111974360B - 一种磁性微球、制备方法及其用途 - Google Patents

一种磁性微球、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种磁性微球的制备方法，首先采用自主合成的化合物对纳米磁性微球进行表面改性，接着在改性后的磁性纳米颗粒表面进行单体聚合，最后得到磁性微球，另外本发明也提供了将改性后的纳米磁性微球或者单体聚合后的磁性微球在体外诊断试剂中的用途，本发明提供的制备方法毒性低、合成工艺简单、能够保障磁性颗粒稳定性，并且合成的磁性微球单分散性好以及具有良好的抗非特异性吸附的能力。

Description

一种磁性微球、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及生物医学领域的原材料，具体涉及用于体外诊断试剂中的原材料。
背景技术
表面修饰羧基、氨基的磁性微球，广泛应用于免疫检测领域，尤其在化学发光免疫检测中，作为固相结合物被各大试剂厂家应用在试剂中。利用磁珠表面的羧基或氨基等活性基团将抗原或抗体通过共价交联的方式包被在磁珠表面，从而制备出具备抗原抗体结合能力的免疫磁性微球；人体生物样本中的待测物通过抗原抗体结合的方式被识别，再利用化学发光技术将检测信号放大，已达到精准测量待测物浓度的目的；但是表面修饰羧基、氨基的磁性微球之间容易发生团聚，稳定性差，但分散性不好，最后导致检测结果不准确或者原材料严重浪费，目前对磁性颗粒进行表面改性的方法包括采用表面活性剂、硅烷试剂以及有机高分子聚合物，采用表面活性剂以及有机高分子聚合物对磁性颗粒表面进行改性时，对磁性颗粒进行分离时，表面活性剂不容易清除掉，导致整个工序复杂以及检测结果不准确；并且硅烷试剂大多气味以及毒性很大，不利于实验人员以及环境的保护；并且化学发光检测试剂的检测灵敏度很高，所以对试剂中的原材料的抗非特异性吸附的要求比较高，故其中的原材料的合成要求比较高，故很多原材料都是进口的，价格昂贵，所以现在急需开发另外一种毒性低、能够简化整个合成工艺、能够保障磁性颗粒稳定性、分散性以及磁饱和性的化合物对磁性颗粒表面进行改性，并且开发一种应用这种化合物制备磁性颗粒的方法，并且能够抗非特异性吸附的磁性微球。
发明内容
为了克服上述技术问题，本发明提供了一种毒性低、合成工艺简单、能够保障磁性颗粒稳定性、分散性以及磁饱和性的磁性微球制备方法、采用这种制备方法制备出来的抗非特异性吸附的磁性微球以及这种磁性微球的用途。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了一种磁性微球的制备方法，包括如下步骤：
对磁性纳米颗粒进行表面改性：采用如式1所示的化合物对磁性纳米颗粒进行表面改性。
Figure GDA0002134118860000021
进一步的，磁性微球的制备方法还包括如下步骤：在改性后的磁性纳米颗粒表面进行单体聚合形成磁性微球。
进一步的，所述磁性纳米颗粒的成分为四氧化三铁、三氧化二铁、掺杂有Co、Ni、Mn、Zn中的一种或者几种元素的四氧化三铁或者三氧化二铁，掺杂元素所占的质量分数为0-5％，磁性纳米颗粒的粒径在1-250nm之间。
进一步的，式1中的R1为F或者H，R3为F或者H。
进一步的，1中的R2为F或者H或者丙烯基或者如式(A)所示的结构。
Figure GDA0002134118860000022
进一步的，式(A)中的R6为1至18个碳中的任意一种的碳链。
进一步的，式1中的R4为F或者H或者丙烯基或者如式(A)所示的结构。
进一步的，式1中的R5为丙烯基或者如式(A)所述的结构。
进一步的，采用如式1所示的化学物对磁性纳米颗粒进行表面改性的具体步骤如下：
a1、将磁性纳米颗粒与式1所示的化合物溶解在溶剂1中；在惰性气体或者空气环境中，加热反应；
b1、反应完成后，将磁性纳米颗粒分离出来并用a1中的溶剂1进行清洗。
进一步的，所述磁性纳米颗粒：式1所示的化合物质量比为：10:1-300:1；优选的，所述磁性纳米颗粒：式1所示的化合物质量比为：20:1-100:1；更优选的，所述磁性纳米颗粒：式1所示的化合物质量比为：30:1-40:1；
进一步的，所述溶剂1为甲苯、辛烷、N‘N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，正己烷中的一种或者多种；
进一步的，所述惰性气体为氮气、氩气或者氦气中的一种；
进一步的，步骤a1中加热反应的具体要求为：加热到20℃至150℃，反应时间为30分钟至24小时；
进一步的，步骤a1中加热反应的具体要求为：加热到65℃，反应时间为20h。
进一步的，步骤2)的具体步骤为：
a2、将改性后的磁性纳米颗粒分散于苯乙烯类单体和共聚单体中，加入溶剂2、分散剂和引发剂，加热反应；
b2、反应完成后，将磁性聚合物微球分离出来并用a2中的溶剂2进行清洗。
进一步的，所述磁性纳米颗粒、苯乙烯类单体、共聚单体、分散剂、引发剂以及溶剂2占单体的质量份数分别如下：苯乙烯类单体为100质量份，磁性纳米颗粒为0.2-1000质量份，共聚单体为0-20质量份，分散剂为0-20质量份，引发剂为0-4质量份，溶剂2为100-5000质量份；优选的，所述磁性纳米颗粒、苯乙烯类单体、共聚单体、分散剂、引发剂以及溶剂2占单体的质量份数分别如下：苯乙烯类单体为100质量份，则磁性纳米颗粒为20-200质量份，共聚单体为0-15质量份，分散剂为0-5质量份，引发剂为0-3质量份，溶剂为500-2500质量份。
进一步的，步骤2)的具体步骤为：
a2、将改性后的磁性纳米颗粒分散于苯乙烯类单体和共聚单体中，加入溶剂2、分散剂和引发剂，加热反应；
b2、在初步聚合物中继续加入共聚单体，加热反应；
c2、反应完成后，将磁性聚合物微球分离出来并用a2中的溶剂2进行清洗。
进一步的，所述磁性纳米颗粒、苯乙烯类单体、共聚单体、分散剂、引发剂以及溶剂2占单体的质量份数分别如下：苯乙烯类单体为100质量份，磁性纳米颗粒为0.2-1000质量份，共聚单体为0-20质量份，分散剂为0-20质量份，引发剂为0-4质量份，溶剂2为100-5000质量份；优选的，所述磁性纳米颗粒、苯乙烯类单体、共聚单体、分散剂、引发剂以及溶剂2占单体的质量份数分别如下：苯乙烯类单体为100质量份，则磁性纳米颗粒为20-200质量份，共聚单体为0-15质量份，分散剂为0-5质量份，引发剂为0-3质量份，溶剂为500-2500质量份。
进一步的，苯乙烯类单体为苯乙烯或者二乙烯基苯；
进一步的，所述共聚单体为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种或者几种。
进一步的，所述共聚单体为如式B所示化合物或者如式C所示化合物中的一种或者几种。
Figure GDA0002134118860000041
Figure GDA0002134118860000042
进一步的，溶剂2为甲醇、乙醇和水中的一种或者几种。
更进一步的，溶剂2中为甲醇、乙醇和水中的一种或者几种，并且溶剂中包含氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸钠、硫酸钾中的一种或者多种盐。
进一步的，分散剂为聚乙烯基吡咯烷酮或者聚乙烯醇。
进一步的，引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异戊腈或者过氧化苯甲酰。
进一步的，式B中的R7为H或者甲基。
进一步的，式B中的R8为羧甲基或者羧甲基的钾盐、铵盐、钠盐或者(-(CH2)n-SO3H)，n为0-6或者(-(CH2)n-SO3H)的钾盐、铵盐、钠盐，n为0-6。
进一步的，式C中的R9为H或者甲基，式C中的R10为-(CH2)n-，n为1-4，式C中的R11为-(CH2)n-，n为1-6，式C中的R12为羧基或者羧基的钠盐、钾盐、铵盐或者磺酸基或者磺酸基的钾盐、铵盐、钠盐。
本发明还提供采用本发明中的制备方法制备出来的磁性微球在体外诊断试剂中的用途。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明采用自主合成的化合物对磁性纳米颗粒进行改性，最后得到的磁性颗粒稳定性、单分散性以及磁饱和性都得到了很好的改善；
2、本发明提供的制备方法工艺更简单、环保以及稳定；
3、采用自主合成的式B与式C中的共聚单体合成磁性微球，磁性微球能够达到很好的抗非特异性吸附的性能。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1中的磁性微球的显微镜图片；
图2为实施例1中的磁性微球的磁滞回线；
图3为实施例2中的磁性微球的显微镜图片；
图4为实施例3中的磁性微球的显微镜图片；
图5为实施例2中的加热后的磁性微球的显微镜图片；
图6为对比实施例2a中的加热后的磁性微球的显微镜图片；
图7为实施例2中的加热后磁性微球的显微镜图片；
图8为实施例2b中加热后磁性微球的显微镜图片；
图9为对比实施例3中的磁性微球应用于TSH项目的非特异性测试图；
图10为实施例3中的磁性微球应用于TSH项目的非特异性测试图；
图11为对比实施例3中的加热后的磁性微球应用于TSH项目的非特异性测试图；
图12为实施例3中的加热后的磁性微球应用于TSH项目的非特异性测试图。
具体实施方式
实施例1
一、磁性微球的制备方法
1)对磁性纳米颗粒进行表面改性
a1、将10nm、100g四氧化三铁纳米颗粒分散于100mL二甲基亚砜中，升温至100℃，然后加入1g如式1化合物(如下图所示)，反应12h，在氮气保护下进行反应；
Figure GDA0002134118860000061
b1、反应结束后，用磁铁将四氧化三铁分离，然后加入乙醇清洗3次，90℃真空干燥12h，得到四氧化三铁固体。
2)单体聚合在改性后的磁性纳米颗粒表面形成磁性微球
a2、将步骤1)中得到的四氧化三铁纯化之后，分散于200g苯乙烯中，搅拌3h；另外称取2500g乙醇中，加入5g聚乙烯基吡咯烷酮(分子量30000)和3g偶氮二异戊腈，充分溶解；将前面所述的两种溶液混合，然后用300W的超声机超声30min，超声完成后，在200rpm搅拌和氮气氛围下，升温至65℃，反应12h；
b2、在步骤a2中加入15g甲基丙烯酸，继续反应12h(或者将甲基丙烯酸和苯乙烯混合在一起在a2步骤中一起反应)；
c2、用磁铁分离步骤b2中的磁性微球，乙醇清洗数次，然后60℃真空干燥12h，得到最后的产物-磁性微球。
二、磁性微球的性能测试
1、采用显微镜对最后的产物(磁性微球)进行检测
1.1实验过程：采用显微镜观察产物-磁性微球
1.2实验结果：
从图1中看出，采用本发明中的制备方法制备出的磁性微球具有很好的单分散性，从图2中的磁滞回线中看出，采用本发明中的方法制备磁性微球不会对磁性纳米颗粒的磁化强度造成影响。
实施例2
一、磁性微球的制备方法
1)对磁性纳米颗粒进行表面改性
a1、将50nm、100g四氧化三铁纳米颗粒分散于100mL正己烷中，升温至40℃，然后加入1g如式1化合物(如下图所示)，反应12h，在氩气保护下进行反应；
Figure GDA0002134118860000071
b1、反应结束后，用磁铁将四氧化三铁分离，然后加入乙醇清洗3次，90℃真空干燥12h，得到四氧化三铁固体；
2)单体聚合形在改性后的磁性纳米颗粒表面进行成磁性微球
a2、将步骤1)中得到的四氧化三铁纯化之后，分散于20g苯乙烯中，搅拌3h；另外称取200g乙醇中，加入3g聚乙烯基吡咯烷酮(重均分子量30000)和0.3g偶氮二异戊腈，充分溶解；将前面所述的两种溶液混合，然后用300W的超声机超声30min，超声完成后，在200rpm搅拌和氮气氛围下，升温至65℃，反应12h；
b2、在步骤a2中加入2g如式B所示的分子，继续反应12h(或者将如B所示的分子与苯乙烯混合在一起在a2步骤中一起反应)；
Figure GDA0002134118860000072
c2、用磁铁分离步骤b2中的磁性微球，乙醇清洗数次，然后60℃真空干燥12h，得到最后的产物-磁性微球。
二、磁性微球性能测试
1、采用显微镜对最后的产物(磁性微球)进行检测
1.1实验过程：采用显微镜观察产物-磁性微球
1.2实验结果：
从图3中看出，采用本发明的制备方法制备出来的磁性微球具有很好的单分散性。
实施例3
一、磁性微球的制备方法
1)对磁性纳米颗粒进行表面改性
a1、将50nm、10g四氧化三铁纳米颗粒分散于100mL正己烷中，升温至40℃，然后加入0.8g如式1化合物(如下图所示)，反应12h，在氦气保护下进行反应；
Figure GDA0002134118860000081
b1、反应结束后，用磁铁将四氧化三铁分离，然后加入乙醇清洗3次，90℃真空干燥12h，得到四氧化三铁固体；
2)单体聚合形在改性后的磁性纳米颗粒表面进行成磁性微球
a2、将步骤1)中得到的四氧化三铁纯化之后，分散于100g苯乙烯中，搅拌3h；另外称取500g乙醇中，加入2g聚乙烯基吡咯烷酮(重均分子量30000)和0.4g偶氮二异戊腈，充分溶解；将前面所述的两种溶液混合，然后用300W的超声机超声30min；在前述所得的混合液中加入2g如式B所示的化合物，继续超声30min，超声完成后，在300rpm搅拌和氮气氛围下，升温至60℃，反应12h。
Figure GDA0002134118860000082
b2、用磁铁分离步骤b2中的磁性微球，乙醇清洗数次，然后60℃真空干燥12h，得到最后的产物-磁性微球。
二、磁性微球性能测试
1、单分散性：
采用显微镜对最后的产物(磁性微球)进行检测
1.1实验过程：将制备得到的磁珠用水稀释20倍后，均匀地涂敷于玻璃片上，用光学显微镜进行观察。
1.2实验结果：
从图4中看出，采用本发明的制备方法制备出来的磁性微球具有很好的单分散性。
实施例4
磁性微球的制备方法
1)对磁性纳米颗粒进行表面改性
a1、将10nm、100g四氧化三铁纳米颗粒分散于100mL二甲基亚砜中，升温至20℃，然后加入1g如式1化合物(如下图所示)，反应30min，在氮气保护下进行反应；
Figure GDA0002134118860000091
b1、反应结束后，用磁铁将四氧化三铁分离，然后加入乙醇清洗3次，90℃真空干燥12h，得到四氧化三铁固体。
2)单体聚合在改性后的磁性纳米颗粒表面形成磁性微球
a2、将步骤1)中得到的四氧化三铁纯化之后，分散于20g苯乙烯中，搅拌3h；另外称取200g乙醇中，加入3g聚乙烯基吡咯烷酮(分子量30000)和0.3g偶氮二异戊腈，充分溶解；将前面所述的两种溶液混合，然后用300W的超声机超声30min，超声完成后，在200rpm搅拌和氮气氛围下，升温至60℃，反应18min；b2、在步骤a2中加入2g如式C所示的分子，继续反应12h(或者将甲基丙烯酸和苯乙烯混合在一起在a2步骤中一起反应)；
Figure GDA0002134118860000092
c2、用磁铁分离步骤b2中的磁性微球，乙醇清洗数次，然后60℃真空干燥12h，得到最后的产物-磁性微球。
对比实施例2a
一、磁性微球的制备方法：对比实施例2a中的实验步骤与实施例2中的步骤一致，除了在a1步骤中加入的表面改性剂为丙烯酸-苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
二、磁性微球的性能测试：
1.1实验过程：拍得到的磁性微球的显微镜，将实施例2中得到的磁性微球浸泡在1wt％的水溶液，37℃热加速10天，稀释后再拍拍显微镜照片，同时，将对比实施例2a中得到的磁性微球也进行上述操作；以及测试加热前后的磁性微球的磁饱和性。
1.2实验结果
通过图5和图6看出，经过加热以及一定的时间后，磁性微球的单分散性严重下降，出现团聚现象；并且经过加热以及一定的时间后，磁性微球出现漏磁现象。
对比实施例2b
一、磁性微球的制备方法：对比实施例2b中的实验步骤与实施例2中的步骤一致，除了在a1步骤中加入的表面改性剂为γ-氨丙基三乙氧基硅烷。
二、磁性微球的性能测试
1.1实验过程：拍得到的磁性微球的显微镜，将对比实施例2b中得到的磁性微球浸泡在1wt％的水溶液，37℃热加速10天，稀释后再拍拍显微镜照片，同时将实施例2中得到的磁性微球照前述方法同样处理；以及测试加热前后的磁性微球的磁饱和性。
1.2实验结果：
通过图7和图8看出，经过加热以及一定的时间后，磁性微球的单分散性严重下降，出现团聚和结块现象；并且经过加热以及一定的时间后，磁性微球出现漏磁现象。
对比实施例3
一、磁珠微球的制备方法：对比实施例3中的实验步骤与实施例3中的步骤一致，除了在a2步骤中加入的共聚单体为甲基丙烯酸甲酯。
二、磁珠微球的性能测试：
1、抗非特异性吸附性能
1.1实验过程：将采用实施例3中的磁珠微球制备的试剂盒与采用对比实施例3中的磁珠微球制备的试剂盒的性能进行测试。实施例3中与对比实施例3中的磁珠微球偶联TSH抗体，碱性磷酸酶标记TSH抗体，用双抗体夹心检测样本中的TSH。选取40例罗氏电化学发光仪测值小于0.01μIU的低值样本进行测试。
1.2实验结果
将对比实施例3制备出来的磁性微球应用于试剂盒中，该试剂盒对TSH低浓度点测值不稳定，由于磁珠的非特异性吸附造成测值不准确；应用本发明中的单体合成磁性微球后，能够对低浓度点测值准确，说明将本发明制备出来的磁性微球应用于检测试剂盒中，非特异性吸附改善。
2、稳定性测试
2.1实验过程：将采用本发明中的磁珠微球的试剂盒与采用对比实施例3中的磁珠微球的试剂盒的性能进行测试。将改性前后磁珠分为5份磁珠，实验周期为7天：第一组对照组为2-8℃放置7天；第二组放置37℃1天，2-8℃6天；第三组放置37℃3天，2-8℃4天；第四组放置37℃5天，2-8℃5天；第五组放置37℃7天；第7天，同时偶联TSH抗体，检测梯度稀释的TSH国家校准品。
2.2实验结果
结果显示：采用本发明中的磁性微球制备出来的试剂盒，在热加速7天内下跌5％以内，稳定性良好，详见图9、图10、图11和图12。

Claims (22)

1.一种磁性微球的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)对磁性纳米颗粒进行表面改性：采用如式1所示的化合物对磁性纳米颗粒进行表面改性；
其中，R2为式(A)所示的结构；
或R4为式(A)所示的结构；
或R5为式(A)所示的结构；
(2)在改性后的磁性纳米颗粒表面进行单体聚合形成磁性微球，具体包括将改性后的磁性纳米颗粒分散于苯乙烯类单体和共聚单体中；
所述共聚单体选自式B所示化合物或者如式C所示化合物
或者
式B
或者
式C。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磁性纳米颗粒的成分为四氧化三铁、三氧化二铁、掺杂有Co、Ni、Mn、Zn中的一种或者几种元素的四氧化三铁或者三氧化二铁，掺杂元素所占的质量分数为0-5％，磁性纳米颗粒的粒径在1-250nm之间。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式1中的R1为F或者H，R3为F或者H。
4.如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述R6为1至18个碳中的任意一种的碳链。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：采用如式1所示的化合物对磁性纳米颗粒进行表面改性的具体步骤如下：
a1、将磁性纳米颗粒与式1所示的化合物溶解在溶剂1中；在惰性气氛或者空气环境中，加热反应；b1、反应完成后，将磁性纳米颗粒分离出来并用a1中的溶剂1进行清洗。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述磁性纳米颗粒：式1所示的化合物质量比为：
10:1-300:1。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述磁性纳米颗粒：式1所示的化合物质量比为：
20:1-100:1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述磁性纳米颗粒：式1所示的化合物质量比为：30:1-40:1。
9.如权利要求5-8任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂1为甲苯、辛烷、N‘N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，正己烷中的一种或者多种；所述惰性气氛的气体为氮气、氩气或者氦气中的一种。
10.如权利要求5-8任意一项所述的制备方法，其特征在于：在步骤a1中加热反应的具体要求为：加热到20℃至150℃，反应时间为30分钟至24小时。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在改性后的磁性纳米颗粒表面进行单体聚合形成磁性微球的具体步骤为：
a2、将改性后的磁性纳米颗粒分散于苯乙烯类单体和共聚单体中，加入溶剂2、分散剂和引发剂，加热反应；
b2、反应完成后，将磁性聚合物微球分离出来并用a2中的溶剂2进行清洗。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述磁性纳米颗粒、苯乙烯类单体、共聚单体、分散剂、引发剂以及溶剂2质量份数分别如下：苯乙烯类单体为100质量份，磁性纳米颗粒为0.2-1000质量份，共聚单体为0-20质量份，分散剂为0-20质量份，引发剂为0-4质量份，溶剂2为100-5000质量份。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在改性后的磁性纳米颗粒表面进行单体聚合形成磁性微球的具体步骤为：
a2、将改性后的磁性纳米颗粒分散于苯乙烯类单体中，加入溶剂2、分散剂和引发剂，加热反应，得初步聚合物；
b2、在初步聚合物中继续加入共聚单体，加热反应；
c2、反应完成后，将磁性聚合物微球分离出来并用a2中的溶剂2进行清洗。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述改性后的磁性纳米颗粒、苯乙烯类单体、共聚单体、分散剂、引发剂以及溶剂2的质量份数分别如下：苯乙烯类单体为100质量份，则磁性纳米颗粒为1-1000质量份，共聚单体为0-20质量份，分散剂为0-20质量份，引发剂为0-4质量份，溶剂为100-5000质量份。
15.如权利要求11-14任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述苯乙烯类单体为苯乙烯或者二乙烯基苯。
16.如权利要求11-14任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂2为甲醇、乙醇和水中的一种或者几种。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂2中为甲醇、乙醇和水中的一种或者几种，并且溶剂中包含氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸钠、硫酸钾中的一种或者多种盐。
18.如权利要求11-14任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述分散剂为聚乙烯基吡咯烷酮或者聚乙烯醇；所述引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异戊腈或者过氧化苯甲酰。
19.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式B中的R7为H或者甲基。
20.如权利要求1或19所述的制备方法，其特征在于：式B中的R8为羧甲基或者羧甲基的钾盐、铵盐、钠盐或者-(CH2)n-SO3H，n为0-6或者-(CH2)n-SO3H的钾盐、铵盐、钠盐，n为0-6。
21.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式C中的R9为H或者甲基，式C中的R10为-(CH2)n-，n为1-4，式C中的R11为-(CH2)n-，n为1-6，式C中的R12为羧基或者羧基的钠盐、钾盐、铵盐或者磺酸基或者磺酸基的钾盐、铵盐、钠盐。
22.如权利要求1-21任意一项所述的制备方法制备出来的改性后的磁性纳米颗粒在体外诊断试剂中的用途。
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