CN111971553A - 色谱分析性能的空白运行分析 - Google Patents

Abstract

一种用于评估具有可操作以输出信号的检测器的色谱系统的性能的方法和系统，在某些实施方案中，所述方法和系统包括用于以下各项的步骤和部件：接收一个或多个空白运行验收判据、从所述检测器接收来自空白运行的检测器信号、提取所述检测器信号的属性、将所提取的属性与对应的空白运行验收判据进行比较、以及基于所述比较的结果提供与所述色谱系统的可行性相关的判定。

Description

色谱分析性能的空白运行分析

技术领域

本公开总体涉及色谱分析领域中的空白运行和系统性能。

背景技术

色谱分析是一种分析由一种或多种组分组成的样品的方法，以定性地确定样品组分的身份以及定量地确定组分的量。虽然接下来的讨论集中在气相色谱分析上，但是这些概念可以扩展到所有的分离技术。

典型的气相色谱仪(GC)包括进样到其中的进样口或入口、样品的各种组分以与特定组分的特性相关的速率通过其中的柱、控制柱温的烘箱或其他类型的加热和/或冷却装置、以及用于观察每种组分的洗脱的检测器。载气或流动相将样品从入口通过GC柱带到检测器。柱包含固定相，该固定相根据样品组分对此涂层的不同亲和力来分离样品组分。GC柱可以用含有颗粒的固定相填充(填充柱)，也可以用涂覆有固定相的小口径开口管制成(毛细管柱)。液体样品可以通过自动进样器或手动进样针注入入口。样品注入的其他例子可包括顶空取样、热解吸、气体或液体取样阀、或固体样品引入装置。

所谓的GC方法规定与特定分析的GC操作相关联的参数。其中的一些参数包括流率、压力、各种GC组分的温度、进样参数以及其他参数。序列是指一组连续运行的分析，每个分析都根据GC方法运行。色谱分离的结果显示为检测器信号对时间的曲线图，在本领域中通常称为色谱图。当一种或多种样品组分从柱中洗脱到检测器中时，检测器信号将从其标称值发生变化。当一种或多种组分从柱中洗脱完毕并通过检测器时，检测器信号水平将恢复到其原始值或非常接近原始值。这种产生的偏转通常被成形为尖锐的钟形曲线，并被称为峰。色谱图通常包括一个或多个峰，每个峰对应于分析样品的某个组分。从进样到观察到代表特定组分的峰的最大值之间的时间称为该组分的保留时间。峰的面积或高度在某种程度上是样品中存在的相应组分的量的特征，并且可以通过对峰进行积分来计算。

除了峰保留时间和面积之外，色谱图还包含大量信息。色谱系统的连续性能可以通过查看色谱图的某些参数来评估。该评估的价值已为人所知多年，通常被称为系统适用性、系统验证或系统性能。这一概念在20世纪80至90年代被正式引入药物开发，但在其他分离科学应用中也广为人知。作为参考，FDA药物评价和研究中心(CDER)于1994年11月出版了名为“Reviewer Guidance–Validation of Chromatographic Methods”的专论。在本文件中，第四节J小节描述了系统适用性规范和测试。

通常，用于确定系统适用性的样品包含一种或多种感兴趣组分(其含量易于检测)，并含有在真实样品中可能观察到的任何额外干扰。例如，在药物制剂分析中，样品可能包含额外的组分以及活性药物成分。这些额外组分可能在药物组分附近洗脱，并且需要监控这两种组分的分辨率。J小节列出了评估GC方法性能的以下判据：

-容量系数(化合物相对于系统无效时间的相对保留时间)；

-精度/进样重复性(色谱系统产生有效结果的一致性)；

-相对保留(感兴趣化合物相比于样品中另一种化合物的相对保留)；

-分辨率(对两个峰的分离程度的量度)；

-拖尾因子(化合物峰失真的量度)；和

-理论塔板数(色谱系统在化合物运输方面的工作效率的量度)。

从最初的专论开始，其他参数也被用来评估色谱系统的性能，例如：

-峰宽度(指示效率和柱/系统退化)；

-峰面积(检测器灵敏度的指示)；

-峰值响应因子(与样品中标准组分相比的相对灵敏度)；

-偏度(三阶峰矩分析)；和

-峰度(四阶峰矩分析)。

评估系统适用性的一个范例是运行参比或质量控制样品，并评估所得色谱图。上面列出的部分或全部参数，甚至是FDA专论中没有列出的额外参数，被确定并作为后续分析的参考值。进行多次重复运行，以建立量度的统计精度，并确定通过/不通过判据，以确定系统是否正常运行。验收判据由用户为特定分析建立。作为具体的例子，特定化合物的保留时间被确定为5.00+/-0.01分钟。在随后的系统适用性分析中，如果测量的保留时间不在可接受的范围内，则色谱系统被视为不符合要求，可能需要维护以恢复性能。验收判据可以是单侧的(性能参数必须大于或小于用户确定或规定的色谱方法值)，也可以是双侧的，如控制图表中常见的。例如，FDA专论中提供了建议的判据，如五次重复分析的峰面积或峰响应的重复性应优于1％的RSD。

这种使用参比样品评估仪器性能的概念也已用于许多规定的标准化色谱方法中(如US EPA 8270，半挥发性有机化合物的GC/MS分析)。在一系列分析过程中对该参比样品进行分析，以验证仪器仍然符合其性能指标。如果仪器未通过性能检查，用户需要停止序列并修复仪器以使其恢复合规性。例如，对于US EPA方法8270C(1996年出版)，校准检查样品必须满足以下条件：

-响应系数：原始值的80％到120％之间

-内部标准响应：-50％到+100％之间

-内部标准保留时间：+/-30秒

-相对保留时间在可接受的范围内(+/-0.06)

-检测器线性响应：RSD<＝15％。

从前面的描述来看，使用保留时间和相对保留时间(以及延伸保留指数)来指示仪器性能的概念已广为人知多年。

色谱分析的一个尚未被严格探索的方面是使用空白运行来评估系统是否按预期运行。色谱分析人员通常会进行空白运行，以确认系统是“干净的”，并且后续样品中确定的组分确实来自该样品，而不是之前的样品。然而，也可以分析空白运行来确定系统性能或系统可行性，如下所述。空白运行提供的信息与利用参比样品所获得的信息不同。

为了评估仪器性能，有两种类型的空白运行。第一种类型是无进样空白运行，即执行GC方法参数，如柱流量、压力、烘箱温度、检测器数据收集等，但不进行进样。图1示出了具有单个烘箱温度斜坡的无进样空白运行的示例特性曲线。在图1的无进样空白运行中，基线上的几个伪影是明显的。首先，基线上出现可测量的峰101，这可能会影响样品运行期间样品峰的定量。这种情况的潜在原因是以前运行时从入口洗脱进入柱的化学化合物或从入口衬里或隔膜“流失”的化学化合物。接下来，基线随着烘箱温度的升高而升高。这是由于随着温度的升高，固定相逐渐分解，离开柱，并被检测器感测到，从而出现所谓的柱流失现象。该最终基线102可以显著高于初始基线103，这取决于所使用的柱温。最后，基线噪声在运行结束时增加。这可能是由于柱老化和降解的固定相不断流失进入检测器。

在空白运行的第二种情况下，在运行GC方法时，注入“干净”的溶剂(不含感兴趣的组分或干扰分析的组分)。这被称为溶剂空白运行。溶剂的一些例子包括二氯甲烷、丙酮、己烷、乙腈和乙酸乙酯。对于样品分析，这些溶剂通常在任何感兴趣的组分之前洗脱，并被称为溶剂峰201。除了验证色谱仪没有干扰物(如溶剂洗脱后的平坦基线所示)，这种类型的空白运行还可以验证自动进样器和入口是否“干净”且正常运转，以及检测器响应是否稳定。图2显示了溶剂空白运行得到的色谱图。

在与滥用有关的药物分析中，可以看到使用空白运行的一个极端例子。应用的序列包括溶剂空白运行、第一次真实样品运行、溶剂空白运行、第二次真实样品运行、然后是溶剂空白运行。这给出了系统没有从第一个真实样品到第二个真实样品的遗留物的合理证据。专业色谱分析人员提供系统是否干净的手动确定(即，没有遗留物、污染、虚假基线干扰)。这是通过手动检查空白运行的结果来确定是否观察到任何干扰来完成的。然而，这种手动评估是受限的，因为除了这个过程耗时之外，它发生在样品运行后的后处理中。如果出现问题，可能需要再次准备样品并重新运行。此外，检查数据的专家通常会检查积分结果，以查看是否观察到任何校准化合物(在本例中为滥用药物)。不评估实际基线。在一些参考文献中，例如EPA方法8000D，这两种类型的空白运行也可以称为仪器空白运行。这是为了避免与样品制备空白运行(例如方法空白和实验室对照空白)和用于验证整个分析方案的其他质量控制样品混淆。为简洁起见，空白运行在此用于表示无进样空白运行或溶剂空白运行。参比样品的目的是验证感兴趣组分在正确的保留时间下洗脱，充分分离，并具有符合分析目标的必要检测器响应。EPA方法8000D，即EPA的校准和质量控制的指导文件，在第9.3.3节中详细描述了这些要求。在第4.4节描述了空白运行的使用。虽然本节描述了升高的基线及其可能导致的定量误差，但没有给出评估数据的判据。空白的解释在9.2.6.8到9.2.6.12节中给出。同样，也没有讨论检测器信号或噪声，以及如何用它来评估仪器的可行性。

另一个用例是色谱分析人员想要从样品信号中减去系统对基线噪声或污染物峰的贡献。例如，系统贡献可以包括由于柱固定相“流失”进入检测器导致基线上升而造成的检测器信号增加。类似地，可以从入口衬里、柱连接配件和用于密封入口的隔膜中热提取组分。这些也会导致检测器信号上升。在这种情况下，首先进行无进样空白运行作为参考。该空白运行应仅显示作为系统功能的检测器基线。对于模拟蒸馏等应用，然后从真实样品的所有色谱图中减去来自空白运行的检测器信号，以便在确定样品峰面积时提供更平坦的基线和更容易的积分。这可以通过利用气相色谱仪中可用的柱补偿功能或在数据后处理中来实现。

发明内容

本文描述了一种用于评估色谱系统的性能的方法，该色谱系统具有可操作以输出信号的检测器。所述方法包括接收一个或多个空白运行验收判据、从所述检测器接收来自空白运行的检测器信号、提取所述检测器信号的属性、将所提取的属性与对应的空白运行验收判据进行比较、以及基于所述比较的结果提供与所述色谱系统的可行性相关的判定。

本文还描述了一种色谱系统，其包括：分离柱；进样口，其用于将样品引入所述分离柱；检测器，其联接到所述分离柱并且能够操作以输出检测器信号；和空白运行分析单元(BRAU)，其能够操作以接收来自空白运行的检测器信号。所述BRAU包括：属性提取器，其用于提取所述检测器信号的属性；和判定模块，其用于将所提取的属性与对应的验收判据进行比较并基于所述比较的结果提供与所述色谱系统的可行性相关的判定。

本文还描述了一种空白运行分析单元(BRAU)，其能够操作以从色谱系统的检测器接收来自空白运行的检测器信号。所述BRAU包括：用于存储可执行指令的存储器；属性提取器；判定器；和处理器，其用于执行所述指令以使得所述属性提取器提取所述检测器信号的属性，并且使得所述判定器将所提取的属性与对应的验收判据进行比较并基于所述比较的结果提供与所述色谱系统的可行性相关的判定。

本文公开的某些实施方案的优点包括使用户不必打开和目视检查所有空白运行数据来确认数据准确性。这种繁琐的过程会延迟色谱分析的完成，并且容易出现错误和有效性问题。

其他优势包括允许色谱系统评估空白运行，并采取用户指导的动作，而不需要用户干预。例如，如果系统的空白运行未能满足一个或多个属性的验收判据，则可以暂停要运行的样品分析序列，并等待问题得到纠正。通过不继续该序列，剩余的样品将不会在不符合要求的仪器上运行。这使得用户不必重新运行样品或者准备新的样品来替换那些已经在不符合的条件下注入的样品。

其他优点包括允许色谱系统暂停序列并在恢复序列之前执行维护步骤。通常，柱烘烤会修复系统并允许空白运行通过。有了这种能力，这些任务可以完全自动化。

其他有点包括允许系统跟踪空白运行的结果，并可以在需要维护之前为样品分析的数量提供控制图表。

其他优点包括，如果空白运行分析确定系统不可行，允许系统自动排除故障。例如，在溶剂空白运行中，溶剂峰值保留时间是要评估的判据之一。如果保留时间比预期的长，但柱头压力正确，则表明柱部分堵塞，需要维护。

下面参照附图详细描述本发明的进一步的实施方案、特征和优点，以及本发明的各种实施方案的结构和操作。

如本文所用，“系统适用性”、“系统验证”、“系统性能”、“系统可行性”是指对色谱系统的色谱分析性能的评估，通常使用保留时间、峰面积和其他参数来确定色谱仪是否能够执行有效的分析。“干扰”是指可能使感兴趣的一种或多种组分的准确分析复杂化的样品组分。“参比样品”或“质量控制样品”是指含有用于评估系统色谱性能的组分的样品。“验收判据”是指一个属性的一个或多个范围或阈值，如果满足，表明色谱系统是可行的。“无进样空白运行”是指一种没有样品被引入仪器但执行GC方法条件的色谱分析。“流失”是指从柱中额外的化学洗脱，从而提高了检测器的信号水平。流失可能来自多个来源，通常由于系统温度升高而升高。“干净的溶剂”是指仅由溶剂组成的化学样品。“溶剂空白运行”是指将一种或多种干净的溶剂引入仪器的色谱分析。“提取的属性”是指给定空白运行的属性值。该值可与验收判据进行比较，以确定色谱系统是否可行。“检测器信号”是应用任何滤波或提取之前的原始检测器输出。“基线信号”是指通过对原始检测器信号数据进行滤波以消除噪声和其他峰而得到的信号数据。“残留信号”是指基线提取完成后剩余的检测器信号。通常，这将包含窄峰和高频分量。

附图说明

并入本说明书并构成本说明书的一部分的附图示出了实施方案的一个或多个例子，并且与对示例性实施方案的描述一起用于解释实施方案的原理和实施方式。

在附图中：

图1是具有单一烘箱温度斜坡的无进样空白运行的色谱图；

图2是溶剂空白运行的色谱图；

图3是根据一个实施方案的包括空白运行分析单元(BRAU)的示例性气相色谱系统的示意图；

图4是根据一个实施方案更详细地示出BRAU的框图；

图5a、图5b和图5c示出了检测器信号的处理的示例。图5a示出了原始检测器信号。图5b和图5c分别示出了经解耦的基线和残留分量。由属性提取器计算的结果，例如初始基线、最终基线和感兴趣区域，在图5b和图5c中示出；

图6a、图6b和图6c是根据一个实施方案的列出各种感兴趣的属性以及对应的不通过条件和对不通过条件的解释的表格；并且

图7是示出根据实施方案的示例用例的流程图。

具体实施方式

本文在用于评估色谱分析性能的空白运行分析的背景下描述了示例实施方案。本领域的普通技术人员将认识到，以下描述仅是说明性的，而无意以任何方式进行限制。受益于本公开的技术人员将容易想到其他实施方案。现在将详细参考如附图所示的示例性实施方案的实现。在整个附图和以下描述中，将尽可能地使用相同的附图标记来指代相同或相似的项目。

在以下实施方案的详细描述中，提及“一个实施方案”、“一种实施方案”、“示例性实施方案”等表示所描述的实施方案可以包括特定的特征、结构或特性，但是每个实施方案不一定要包括所述特定的特征、结构或特性。此外，这样的短语不一定指同一实施方案。此外，当结合实施方案描述特定特征、结构或特性时，无论是否明确描述，结合其他实施方案实现这样的特征、结构或特性都被认为是在本领域技术人员的知识范围内。

为了清楚起见，并未示出和描述本文描述的实施方式的所有常规特征。应当明白，在任何这样的实际实施方式的开发中，必须做出许多实施方式所特有的判定以便实现开发者的特定目标，诸如遵守与应用程序和业务相关规定，并且这些特定目标将会因实施方式和开发者而异。此外，应当明白，这样的开发工作可能是复杂且耗时的，但是对于受益于本公开文本的本领域普通技术人员而言，仍将是工程的常规任务。

图3是根据某些实施方案的示例性气相色谱系统300的示意图。进样口301接收待分析的样品(未示出)。在到达检测器303之前，样品由载气(未示出)在小心控制的压力、温度和流量条件下携带通过分离柱302。柱302可以由一个或多个柱组成，以实现组分分离。烘箱304用于将柱加热至所需温度。虽然未示出，但是也可以考虑其他类型的加热和/或冷却。检测器303产生与样品的各种感测参数相关的测量信号，并将这些输出信号传送到处理器305用于分析。尽管没有具体说明，但是检测器303可以是任何GC兼容的检测器。处理器305可以是一个或多个微处理器或处理单元，包括但不限于单核或多核处理器，或其他类型的逻辑或数据处理电路。在某些实施方案中，由处理器305根据存储在存储器306中的可执行代码来执行分析，所述存储器可以是易失性(例如DRAM)或非易失性(例如闪存)存储器的形式，或者这些的组合。用户接口(UI)307允许操作员从处理器接收信息，并向处理器输入信息和参数。这种信息可以通过存储器306存储和访问。例如，UI 307可以包括显示器、键盘、触摸屏、语音激活输入、触觉装置和/或其他外围设备，以提供控制输入和/或输出。

气相色谱系统300还包括空白运行分析单元(BRAU)308，显示为联接到处理器305和存储器306，并且通常用于使用空白运行来评估色谱系统的性能或可行性。BRAU 308可以是一个或多个硬件、软件或固件部件，或它们的任意组合，它们与处理器305分离或集成在一起。在某些实施方案中，BRAU 308可以包括其自己的用于执行指令的处理器(308a)，以及其自己的用于存储指令和数据的存储器(308b)，例如来自检测器303和来自用户的数据，包括例如下面进一步详述的空白运行验收判据。在某些实施方案中，BRAU 308执行可存储在存储器306中的代码，并生成可被组织为存储器306中的文件309的输出结果，这将在下面更详细地讨论。在某些实施方案中，BRAU 308可以是由软件、固件、硬件或其任意组合组成的一个或多个部件，其与气相色谱系统300分离，例如作为外部诊断装置310(BRAU 308’)的一部分，其具有自己的处理器、存储器、用户接口和其他支持部件(未示出)。

图4示出了阐释空白运行分析单元(BRAU)400的操作的框图。图4中的每个框可以对应于具有这里描述的功能的分立硬件、固件和/或软件部件。可选地，所描述的功能可以通过所描述的框的任何组合来实现，或者通过为了清楚起见没有描述的额外框或子框来实现。通常，但没有限制，BRAU 400通过例如检测空白运行何时完成、提取来自空白运行的检测器信号、评估来自空白运行的检测器信号、以及确定提取的信号属性是否落在验收判据内来评估色谱系统的性能或可行性。在某些实施方案中，BRAU 400监测系统并在空白运行数据可用时处理空白运行数据。在某些实施方案中，它将检测器信号解耦成基线和残留信号，并从解耦的信号对中的一个或两个计算一组属性值，并将这些提取的属性与验收判据进行比较。在某些实施方案中，它以“通过”或“不通过”报告结果，指示色谱系统的可行性及其是否正常运转。

与空白运行相关的信息被提供给BRAU 400。该信息包括用于构建色谱图的检测器信号。可以提供给BRAU 400的额外信息，在图4中被统称为用户输入，包括GC方法、检测器信号的感兴趣区域、用户定义的验收判据和所进行的空白运行的类型。需要注意的是，在本例的上下文中，“GC方法”是指进行运行的仪器参数。感兴趣的区域可以定义应用属性评估的时间范围，用户关注检测器信号在该时间范围中的特定部分。该感兴趣区域通常是样品运行过程中感兴趣组分洗脱的时间范围，因为这是由于污染导致的噪声和峰导致样品分析大多数问题的地方。在某些实施方案中，空白运行的类型可以是无进样或溶剂空白运行。可以接收其他信息，包括色谱分析人员ID、序列和运行名称或唯一ID、运行日期和时间、以及与运行相对应的其他仪器特定信息。例如，通过UI 307(图3)的操作者输入可用于提供一些或所有这些信息，在某些实施方案中，包括空白运行是无进样空白运行还是溶剂空白运行。此外，操作者输入也可以通过外部装置进行，例如诊断装置310(图3)，其能够控制GC的操作，并输入和存储前述信息。

在某些实施方案中，一旦BRAU 400接收并可选地验证信息，它就开始处理来自检测器的输出信号。图5a示出了来自受污染系统的无进样空白运行的检测器信号的示例，其中用户基于分析指定了从18至23分钟的感兴趣区域501(在一些实施方案中，它可以由系统自动指定，而不是由用户指定)。在示例实现中，来自检测器303的输出信号被传送到滤波器401，然后是解耦器402，该解耦器将检测器信号解耦成包含基线和残留信号的两个单独的信号。图5b和图5c分别示出了从图5a的检测器信号中提取的基线和残留信号。图5b还示出了将由属性提取器处理的初始基线区域512和最终基线区域513。在某些实施方案中，首先提取基线信号，然后从检测器信号中减去基线信号，剩余的信号形成残留信号。在理想情况下，基线信号仅包含由从柱洗脱的载气引起的检测器信号。实际上，基线将显示检测器信号的偏移，该偏移是由长时间从柱中洗脱的任何物质引起的。基线的一个主要因素是固定相柱流失。大多数GC柱使用高分子量硅氧烷聚合物作为固定相固定在柱中。在非常高的温度下，少量的固定相可以在较长的时间内降解和洗脱。这导致了图5b中色谱运行结束时基线的上升。残留信号包含检测器响应中的偏差，这是由于更快洗脱物质，表现为峰或增加的高频噪声。残留信号的例子是载气或入口中的污染物，它们在色谱柱入口积累，并在进行色谱分析运行时洗脱。这两个信号之和产生原始检测器数据。

在某些实施方案中，基线提取通过使用非线性中值滤波来执行，例如在图4中的滤波器401处。也可以使用其他类型的滤波。在图5a的例子中，使用40秒的窗口用中值滤波器对检测器信号进行滤波，以产生图5b。选择该滤波器是因为相对较低的计算复杂度和有益的特性。中值滤波器对数据中出现尖峰或峰的重尾统计分布的噪声有很好的抑制作用。这使得在忽略尖峰的同时提取基线成为一个很好的选择。它还保持了数据中的基线偏移，就像在空白运行中发现的那样，在温度上升期间呈现急剧上升，然后在达到最终温度时保持不变。

解耦允许基于属性或提取的属性计算值，包括峰的总和或最大值，而不需要识别每个单独的峰。这允许更快的算法开发和更小的计算复杂性。解耦还允许更容易的峰识别、积分和更复杂属性的计算。然而，使用色谱峰积分器是一种可行的替代方法。在该替代方法中，原始检测器信号可以由色谱峰积分器403处理，以确定峰保留时间和峰面积或高度。然后，来自色谱峰积分器403的峰可以与来自所有其他峰的峰组合，以通过属性提取器404确定最大高度或总和属性。该替代步骤在图4中示出，峰值积分器403接收检测器信号并将其输出提供给属性提取器404。这种方法可以在有或没有任何类型的滤波的情况下使用。在具体实施中，峰值积分器使用中值滤波器来获得包含所有峰值的曲线。在某些实施方案中，为了计算简单，不单独识别和表征单个峰。

应当注意，基线提取不限于上述中值滤波器，并且可以应用其他滤波或平滑技术。这些技术的选择取决于设计者所需的计算复杂度和速度、要抑制的噪声特性、信号是否来自广义平稳过程、以及是否有关于检测器信号(或系统)的其他先验信息可供利用。滤波技术通常最适合需要实时处理的应用，但其响应可能会有延迟或滞后。平滑等其他方法通常具有更好的噪声抑制效果，并且可以轻松实现，没有响应延迟。然而，它们不能实时实现，并且仅限于后处理。用于基线提取的其他可能的滤波器和平滑器在下面讨论。

有限和无限脉冲响应滤波器和平滑器(FIR和IIR)可能是最为熟知的，实现简单，计算速度快，非常适合抑制一定频率范围内的正弦噪声。这使得它们适合于抑制高频(或特定频率)基线噪声。在分析化学领域广泛使用的一种特殊的FIR滤波器是Savitzky-Golay滤波器。已知它能够降低信号的高频噪声，同时保持其峰的形状和高度。然而，它不太适合估计基线信号，因为它被设计为保留信号中的峰，而不是将其滤除。事实上，一般情况下，FIR滤波器无法抑制以峰形式出现的噪声，或者更准确地说，包含宽而平坦的功率谱密度的噪声。有序统计滤波器，例如上面讨论的中值滤波器，能够更好地抑制这些峰形干扰；然而，对于抑制色谱分析运行中常见的高频噪声、周期性或随机白噪声，它们可能不是最佳的。当噪声特性未知或随时间变化时(非平稳或广义平稳)，自适应滤波器和平滑器非常有用。这类滤波器使用噪声的数学或统计模型，采用优化技术来估计噪声特性，并随着时间的推移调整滤波器以最佳地抑制噪声。当噪声特性随时间变化时，这些算法的自适应特性证明是有用的；然而，它们通常更难设计，并且需要相当大的处理能力。平滑或滤波技术的任何组合都可以用来最好地抑制噪声。

回到图4，经解耦的基线和残留信号被传送到属性提取器404，用于提取这些信号中每一个的属性。属性提取器为空白运行计算任何定义属性的值。这些提取的属性中的一些可以使用基线信号、残留信号、原始检测器信号或这些信号的任意组合来计算。

图5b中示出了属性初始基线512、最终基线513和感兴趣区域511的示例，其可以由图4的属性提取器404使用基线信号来计算。这些计算的目的是检测对应于检测器信号开始和结束以及感兴趣区域的故障。这些故障包括检测器故障、检测器关闭或柱损坏。在图6a的表格中列出并定义了初始和最终基线属性，以及与检测器信号或基线信号有关的属性的其他示例。这些属性的例子可以全部或部分地指示色谱系统进行分析的可行性。

类似地，可以由属性提取器404计算的残留信号的提取属性的图示在图5c中示出。初始基线噪声522和最终基线噪声523的计算分别在残留信号的开始和结束时进行。这些可以包括测量数据统计离差的任何计算。可以使用标准偏差(或其倍数)、四分位距、全距或峰间值或ASTM定义的噪声计算等计算方法。对用户定义的每个感兴趣区域，例如521，进行最大峰高度和总峰面积计算。对于每个区域，最大峰高度可以通过取该范围内的最大数据点来估计。总峰面积可以通过对每个区域进行数值积分来找到，从而估算出这些区域内所有峰的总面积。请注意，残留信号中的随机噪声对数值积分几乎没有影响。这是因为噪声的均值为零(在解耦操作期间移除)，因此积分会将噪声平均化。这些属性以及其他示例在图6b的表格中列出并定义。图5c中的感兴趣区域被表示为521。

再次返回图4，提取的属性从属性提取器404被传送到判定器405。空白运行验收判据也被传送到判定器405，提取的属性与所述判据进行比较。在框406确定的空白运行验收判据定义了提取的属性必须落入的范围，或者需要满足的阈值或判据，以使色谱系统被认为是可行的。例如，用户可以通过UI 307(图3)加载预定义的默认空白运行验收判据，或者可以手动设置它们。在一个实施方案中，如图4中的默认空白运行验收判据存储装置框407所示，用户可以提示系统基于GC方法的特征加载预定义的默认空白运行验收判据。例如，可以为每种独特的检测器类型定义不同的空白运行验收判据。可以选择空白运行验收判据，以便使用该检测器类型、GC柱类型和/或GC方法中的仪器条件对大多数GC方法进行良好的评估。在GC方法不符合规范的特殊情况下，用户可以调整默认的空白运行验收判据。在这种情况下，默认的空白运行验收判据可作为指导或用户根据自身需求进行调整的良好起点。

因此，从框406调用空白运行验收判据，并将其应用于从属性提取器404提取的属性，所述属性提取器确定提取的属性是否满足或违反验收判据，以及根据某些实施方案，系统是否通过或不通过空白运行分析。在某些实施方案中，输出该比较的结果，提供色谱系统是否可行(即，正常运行且适合使用)或是否需要修理、警告或其他措施的指示。指示需要修理、警告或其他措施的结果的解释可以由报告器408提供，并通过UI 307、自动电子邮件、文本或语音邮件或其他通信手段输出给用户。

在某些实施方案中，如果判定器405确定系统未通过空白运行分析(即，色谱系统不可行)，则系统可以选择继续序列、暂停序列以等待用户干预、中止序列或重新运行空白运行。该选项可以基于用户输入来指定。该系统还可以向用户建议故障的一个或多个可能原因和/或什么可以解决导致故障状况的问题。在一些实施方案中，系统可以自动修复未通过验收判据的原因。例如，该系统可以提高烘箱温度来清洗仪器。在潜在的修复被实现之后，系统可以运行额外的空白运行，以确定提取的属性现在满足验收判据。

在某些实施方案中，如果没有为属性提供验收判据，则BRAU400假设用户不希望使用它来分析空白运行。属性提取器404仍然可以计算其自身历史的一些或所有属性，并且可选地，由用户进行后续分析。但是，在使用空白运行评估色谱系统的性能时，它不会考虑该属性。另外，如果用户没有为属性提供感兴趣区域，属性提取器404可以使用整个色谱运行时间作为感兴趣区域来计算该属性。相反，系统可以简单地存储空白运行数据，并允许用户在以后以相同或新的验收判据对其进行再处理，用于空白运行分析。

图6a、图6b和图6c中的表格举例列出了根据某些实施方案的与空白运行相关的各种属性。还列出了属性的描述、借以评估这些属性的不通过条件(不满足验收判据)(其中最大限值和最小限值由验收判据定义)、以及对可能导致空白运行不满足验收判据的原因的解释。某些属性可能仅适用于溶剂空白运行，例如“图6c中溶剂空白运行属性”下所列的属性。

从图6a的表格中可以看出，以初始基线属性为例，如果信号高于验收判据，初始条件下的基线信号可以指示系统污染；或者如果信号低于验收判据，则它可以指示检测器故障或柱损坏。无论哪种情况，仪器的性能都不足以提供可接受的分析。作为另一个例子，考虑到图6b中的总峰面积属性，残留信号的总和峰面积可以指示入口或气体污染、前一次运行的遗留物，或者如果该值高于验收判据，则指示柱头结垢。

在某些实施方案中，可能需要存储和聚集分析数据，包括例如从属性提取器404提取的属性和来自判定器405的判定。提取属性和判定历史存储装置409提供这种功能，例如将提取的属性和判定存储在存储器306(图3)中。属于相同方法、或方法和溶剂类型、或任何其他分组的提取属性和判定可以被分组在一起并组织在文件309(图3)中。更一般地说，组织可以是文件、文件夹、目录或其他分组的形式，或者是任何类型的数据结构或记录。在某些实施方案中，BRAU 400可以向用户提供关于空白运行的历史信息，以帮助确定仪器的健康状况，或者可以存储该信息，以便用户可以分析和推断其健康状况。这方面的一个应用可以包括在需要维护之前提供多次运行的控制图表。

图7是示出根据某些实施方案的示例用例的流程图。在701，用户利用选定验收判据创建方法。这可以通过UI 307(图3)输入。然后，在702处，用户运行所创建的方法，或者作为单个分析，或者作为序列的一部分，其中该运行被识别为空白运行，并且在某些实施方案中，作为无进样或溶剂空白运行。在运行期间或之后，收集信号数据(在703处，来自图3中的检测器303)，并基于验收判据评估空白运行(在704处)。然后确定空白运行是“通过”还是“不通过”。例如，如果确定为通过，则分析完成并等待下一次运行，或者仪器前进到运行序列中的下一行。在通过之后，还可以考虑采取其他动作。另一方面，如果确定为不通过，则可以通知用户，并且可以执行预定的动作。例如，仪器可以“暂停”并等待用户干预。其他选项包括仪器重新运行空白、停止运行序列、中止序列、执行柱烘烤或继续序列至下一个样品。

尽管已经示出和描述了实施方案和应用，但是受益于本公开文本的本领域技术人员将显而易见的是，在不背离本文公开的创造性构思的情况下，可以进行比上述更多的修改。因此，除了所附权利要求书的精神之外，本发明不受限制。

Claims (20)

1.一种用于评估色谱系统的性能的方法，所述色谱系统具有可操作以输出信号的检测器，所述方法包括：

接收一个或多个空白运行验收判据；

从所述检测器接收来自空白运行的检测器信号；

提取所述检测器信号的属性；

将所提取的属性与对应的空白运行验收判据进行比较；以及

基于所述比较的结果提供与所述色谱系统的可行性相关的判定。

2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：

将所接收的信号解耦成单独的基线信号和残留信号。

3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：

使用中值滤波器获得具有一个或多个峰的曲线，并使用峰积分器对所述曲线下方的合成面积求和。

4.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：

跟踪所提取的属性和空白运行的判定，以便在需要维护之前提供若干次运行的控制图表。

5.根据权利要求1所述的方法，其中如果所述判定表明所述色谱系统不可行，则停止、中止或暂停一系列运行或分析。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述空白运行是无进样空白运行或溶剂空白运行。

7.根据权利要求1所述的方法，其中至少一个所提取的属性是针对感兴趣区域的。

8.根据权利要求5所述的方法，其中如果所述判定表明所述色谱系统不可行，则提供解释。

9.根据权利要求1所述的方法，其中属性是下列之一：

初始基线、最终基线、基线偏移、初始基线噪声、最终基线噪声、总峰面积、总峰高、最大峰高、保留时间、峰面积、峰宽度或峰对称性。

10.一种色谱系统，其包括：

分离柱；

进样口，其用于将样品引入所述分离柱；

检测器，其联接到所述分离柱并且能够操作以输出检测器信号；和

空白运行分析单元(BRAU)，其能够操作以接收来自空白运行的检测器信号，所述BRAU包括：

属性提取器，其用于提取所述检测器信号的属性；和

判定模块，其用于将所提取的属性与对应的验收判据进行比较并基于所述比较的结果提供与所述色谱系统的可行性相关的判定。

11.根据权利要求10所述的色谱系统，其中所述BRAU进一步包括：

解耦器，其用于将所接收的检测器信号解耦成单独的基线信号和残留信号。

12.根据权利要求10所述的色谱系统，其中所述BRAU进一步包括：

提取属性和判定历史存储装置，其用于跟踪空白运行的提取属性和判定，以便在需要维护之前提供若干次运行的控制图表。

13.根据权利要求10所述的色谱系统，其中所述验收判据包括用户定义的验收判据。

14.根据权利要求10所述的色谱系统，其进一步包括报告器，如果所述判定表明所述色谱系统不可行，则所述报告器提供解释。

15.根据权利要求10所述的色谱系统，其中如果所述判定表明所述色谱系统不可行，则停止、中止或暂停一系列运行或分析。

16.根据权利要求10所述的色谱系统，其中所述空白运行是无进样空白运行或溶剂空白运行。

17.一种空白运行分析单元(BRAU)，其能够操作以从色谱系统的检测器接收来自空白运行的检测器信号，所述BRAU包括：

存储器，其用于存储可执行指令；

属性提取器；

判定器；和

处理器，其用于执行所述指令以使得：

所述属性提取器提取所述检测器信号的属性；以及

所述判定器将所提取的属性与对应的验收判据进行比较并基于所述比较的结果提供与所述色谱系统的可行性相关的判定。

18.根据权利要求17所述的BRAU，其进一步包括：

解耦器，其用于将所接收的输出信号解耦成单独的基线信号和残留信号。

19.根据权利要求17所述的BRAU，其进一步包括：

提取属性和判定历史存储装置，其用于跟踪空白运行的提取属性和判定，以便在需要维护之前提供若干次运行的控制图表。

20.根据权利要求17所述的BRAU，其进一步包括报告器，如果所述判定表明所述色谱系统不可行，则所述报告器提供解释。

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