CN113167776B - 试样测定装置及测定参数设定支持装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种试样测定装置及测定参数设定支持装置，能够抑制测定点数变多并且高精度地算出容许的测定参数的范围。本发明的试样测定装置包括：测定部(1)，进行试样的测定；以及控制部(2)，对由测定部所得的测定结果进行分析。控制部(2)构成为基于由测定参数的条件互不相同的多个测定条件所得的测定结果，使用模型式来推定并获取其他测定条件下的测定结果，并且基于所推定出的测定结果来推定测定品质指标相对于测定参数的分布。

Description

试样测定装置及测定参数设定支持装置

技术领域

本发明涉及一种试样测定装置及测定参数设定支持装置。

背景技术

以往，已知有试样测定装置。试样测定装置例如在日本专利特开2015-166726号公报中有所公开。

所述日本专利特开2015-166726号公报中公开了一种进行试样的分析的色谱仪(试样测定装置)。而且，所述日本专利特开2015-166726号公报中公开了一种色谱仪用数据处理装置，此色谱仪用数据处理装置在针对一个试样进行多个条件下的分析而探索最适于试样的分析条件的方法探索(method scouting)中，在针对分析条件的多个参数进行变更时，显示未研究的分析条件的列表。

而且，以往已知有下述品质管理方法，即：以响应曲面的形式求出用于试样分析的参数与品质指标的关系，以设计空间(design space)的形式算出设计上容许的参数的范围。

[现有技术文献]

[专利文献]

专利文献1：日本专利特开2015-166726号公报

发明内容

[发明所要解决的问题]

所述以往的算出设计空间的品质管理方法中，在基于若干测定点应用模型式来制作响应曲面时，若增多测定点数则响应曲面的精度变高，若测定点数少则精度降低。因此，需要取充分多的测定点而高精度地算出设计空间。或者，需要对设计空间设定充分的安全率。即，需要对根据测定结果所算出的设计空间设定安全率，适当缩窄设计空间的范围。另一方面，所述日本专利特开2015-166726号公报的色谱仪用数据处理装置中，在探索最适于试样的分析条件的方法探索中，在针对分析条件的多个参数进行变更时，可显示未研究的分析条件的列表，因而可容易地决定下一个进行分析的分析条件的测定点。但是，即便是在所述日本专利特开2015-166726号公报的色谱仪用数据处理装置中，为了高精度地算出设计空间也难以抑制分析条件的测定点数变多。而且，若为品质指标相对于参数成为线性关系的情况，则不难根据经验设定适当的安全率，但在作为色谱仪的品质指标的分离度那样品质指标相对于参数成为非线性关系的情况下，难以设定不过于缩窄设计空间的必要充分的安全率。这些情况的结果为，难以高精度地算出设计空间。因此，期望抑制分析条件的测定点数变多，并且高精度地算出容许的设计空间(测定参数的范围)。

本发明是为了解决所述那样的课题而成，本发明的一个目的在于提供一种试样测定装置及测定参数设定支持装置，能够抑制测定点数变多并且高精度地算出容许的测定参数的范围。

[解决问题的技术手段]

为了达成所述目的，本发明的第一方面的试样测定装置包括：测定部，进行试样的测定；以及控制部，对由测定部所得的测定结果进行分析；且控制部构成为基于由测定参数的条件互不相同的多个测定条件所得的测定结果，使用模型式来推定并获取其他测定条件下的测定结果，并且基于所推定出的测定结果来推定测定品质指标相对于测定参数的分布。

本发明的第一方面的试样测定装置中，如上文所述，控制部构成为基于由测定参数的条件互不相同的多个测定条件所得的测定结果，使用模型式来推定并获取其他测定条件下的测定结果，并且基于所推定出的测定结果来推定测定品质指标相对于测定参数的分布。由此，可基于测定品质指标的分布以统计方式设定安全率，因而可基于统计容易地设定不过于缩窄容许的测定参数的范围的必要充分的安全率。其结果为，可高精度地算出测定参数的容许范围。而且，可使用模型式来推定测定结果，因而即便不过度增多测定点数，也可算出测定参数的容许范围。由此，可抑制测定点数变多，并且高精度地算出容许的测定参数的范围。而且，即便在算出测定参数的容许范围时使用的装置、与实际在量产现场使用的装置不同而存在装置的个体差的情况下，也可通过对测定品质指标的分布加上根据实际使用的装置所设想的由装置的个体差导致的误差，而容易地算出适合于所使用的装置的测定参数的范围。

本发明的第二方面的程序使计算机执行：基于由用于进行试样测定的测定参数的条件互不相同的多个测定条件所得的测定结果，使用模型式来推定并获取其他测定条件下的测定结果，并基于所推定出的测定结果来推定测定品质指标相对于测定参数的分布。所述程序也可以存储有程序的存储介质的形态提供。

本发明的第三方面的测定参数设定支持装置包括：运算装置，基于由测定参数的条件互不相同的多个测定条件所得的测定结果，使用模型式来推定并获取其他测定条件下的测定结果，并且基于所推定出的测定结果来推定测定品质指标相对于测定参数的分布，所述测定参数用于进行试样测定。

[发明的效果]

根据本发明，如上文所述，可抑制测定点数变多，并且高精度地算出容许的测定参数的范围。

附图说明

图1为表示本发明的一实施方式的试样测定装置的概略的框图。

图2的(A)～(E)为用于说明本发明的一实施方式的试样测定装置的保持时间及波峰宽预测的一例的图。

图3为表示本发明的一实施方式的试样测定装置的保持时间的响应曲面的一例的图。

图4为表示本发明的一实施方式的试样测定装置的测定参数的容许范围的显示的第一例的图。

图5为表示本发明的一实施方式的试样测定装置的测定参数的容许范围的显示的第二例的图。

图6为用于说明本发明的一实施方式的试样测定装置的控制部进行的设计空间制作处理的流程图。

图7为用于说明本发明的一实施方式的试样测定装置的控制部进行的保持时间、波峰宽预测处理的流程图。

[符号的说明]

1：色谱仪(测定部)

2：控制装置(控制部、测定参数设定支持装置)

3：操作部

4：显示部

11：流动相供给部

12：泵

13：试样供给部

14：管柱

15：温度调整部

16：检测部

21：CPU(运算装置)

22：存储部

100：试样测定装置

201～207、211～213：步骤

221：程序

具体实施方式

以下，基于图式对将本发明具体化的实施方式加以说明。

(试样测定装置的结构)

参照图1～图5，对本实施方式的试样测定装置100的结构进行说明。

如图1所示，试样测定装置100包括色谱仪1及控制装置2。试样测定装置100构成为检测试样中的成分并进行分析。色谱仪1构成为进行试样的测定。而且，控制装置2构成为对色谱仪1的测定结果进行分析。此外，色谱仪1为权利要求书的“测定部”的一例。而且，控制装置2为权利要求书的“控制部”及“测定参数设定支持装置”的一例。

色谱仪1包含流动相供给部11、泵12、试样供给部13、管柱14、温度调整部15及检测部16。而且，控制装置2包含中央处理器(Central Processing Unit，CPU)21及存储部22。而且，在控制装置2，连接着操作部3及显示部4。此外，CPU 21为权利要求书的“运算装置”的一例。

色谱仪1中，流动相供给部11、泵12、试样供给部13、管柱14及检测部16由送液管连接。流动相供给部11构成为将流动相(溶剂液)调整为规定的浓度并进行供给。泵12构成为调整流动相的流量并向管柱14输送流动相。试样供给部13在规定的时机将试样供给至流动相中。管柱14供试样流动。此时，流动速度视试样的成分而不同，因而各成分(物质)分离并到达检测部16。

温度调整部15构成为调整管柱14的温度。具体而言，温度调整部15构成为以管柱14成为规定的温度的方式进行加热或冷却。检测部16构成为对在管柱14中流动而到达的试样中的各成分进行检测。检测部16例如测定吸光光谱、折射率或光的散射，检测试样中的各成分。而且，检测部16含有流动池(flow cell)。检测部16构成为将检测结果发送至控制装置2。

控制装置2构成为控制色谱仪1的各部。控制装置2包含计算机。具体而言，控制装置2的CPU 21构成为基于存储部22中保存的程序221来控制色谱仪1。控制装置2构成为通过操作部3受理来自操作者的操作。而且，控制装置2构成为进行下述控制，即：使操作所用的画面、测定结果的显示等显示于显示部4。

控制装置2构成为在反复测定虽为相同物质群的混合物但浓度比不同的试样的情况下，为了设定合适的测定条件(分析方法)而使用。此种分析方法的开发中，需要开发出在各测定中保证充分的波峰分离度的分析方法。具体来说，需要以分离度为基准来最优地设定pH值、温度、溶剂浓度等分析参数。

但是，在仅以分离度为基准的情况下，通常分析时间变长，因而也可使分离度与分析完成时间两者最优化，或者结合流动相溶剂或马达电力等其他成本而进行最优化。

此处，控制装置2构成为基于由测定参数的条件互不相同的多个测定条件所得的测定结果，使用模型式来推定并获取其他测定条件下的测定结果。而且，控制装置2构成为基于所推定出的测定结果来推定测定品质指标相对于测定参数的分布。而且，控制装置2构成为基于测定品质指标的分布来算出与测定品质指标的容许范围相应的测定参数的范围。

即，控制装置2基于程序221而执行：基于由用于进行试样测定的测定参数的条件互不相同的多个测定条件所得的测定结果，使用模型式来推定并获取其他测定条件下的测定结果，并基于所推定出的测定结果来推定测定品质指标相对于测定参数的分布。

而且，控制装置2构成为基于测定品质指标的分布，使用贝叶斯设计空间(Bayesian design space)来显示与测定品质指标的容许范围相应的测定参数的范围。而且，控制装置2构成为基于测定品质指标的分布，来显示与互不相同的多个测定品质指标的容许范围相应的测定参数的多个范围。例如，控制装置2构成为显示与作为容许范围而不同的百分位(percentile)相应的测定参数的范围。

而且，控制装置2构成为基于测定指标的分布或所算出的测定参数的范围，算出下一个要测定的测定条件的候选用以更新测定参数的范围。具体而言，控制装置2与贝叶斯优化(Bayesian optimization)同样地，根据到第n点为止的测定点来求出设计空间(容许的测定参数的范围)，将下述第n+1点决定为测定点，即：可期待使有望作为基于设计空间的信息所采用的测定条件的场所附近更明确化。

而且，控制装置2构成为推定色谱波峰分离度及保持时间作为测定品质指标。色谱波峰分离度是根据作为对象的两个波峰的保持时间及波峰宽而算出。例如，分离度R是使用各波峰宽W1、W2及各波峰宽的保持时间rt1、rt2(其中，rt1＜rt2)，如式(1)那样表示。

R＝2(rt2－rt1)/(W1+W2)···(1)

分离度的值越大则意味着越分离。例如，在分离度为1.5以上的情况下，视为完全分离。而且，保持时间是根据所检测出的最迟的波峰的保持时间而算出。

而且，控制装置2构成为使用贝叶斯推定来推定测定品质指标的分布。

具体来说，控制装置2为了对实际测定的测定点之间进行插补，而使用模型式推定测定结果。关于测定结果，例如可获得色谱的保持时间(Rtime)及波峰宽。而且，测定参数包含溶剂浓度x0及温度x1。例如，保持时间rt(x)是通过式(2)那样的模型式推定。

rt(x)＝exp(p0+p1*x0+p2*x1)+p3···(2)

其中，p0、p1、p2及p3为推定保持时间时的模型式的系数(参数)。此外，p0、p1、p2及p3具有分布，因而所推定的保持时间rt(x)也具有分布。

而且，波峰宽w(x)是通过式(3)那样的模型式推定。

w(x)＝exp(q0+q1*x0+q2*x1)+q3···(3)

其中，q0、q1、q2及q3为推定波峰宽时的模型式的系数(参数)。此外，q0、q1、q2及q3具有分布，因而所推定的波峰宽w(x)也具有分布。

此外，推定保持时间及波峰宽的模型式不限于所述那样的指数函数，也可为多项式或高斯核回归(Gaussian kernel regression)等核回归。推定保持时间与波峰宽的模型式是设为相同形状的函数(指数函数)，但也可为形状互不相同的函数。

而且，在推定值时，进而如y＝rt(X)+ε那样导入误差ε。而且，虽然所观测的保持时间、波峰宽产生误差，但也可考虑溶剂浓度误差、调温误差而为对x追加误差的y＝rt(X+ε)。而且，在贝叶斯推定时，可通过采样进行贝叶斯推定，但即便使用其他采样算法，也可使用利用变分贝叶斯等的贝叶斯推定。

通过利用模型式来推定保持时间及波峰宽，可获得多个图2的(A)～(E)那样的推定结果。图2的(A)为温度40.0℃、溶剂浓度40.0％的测定条件的一推定结果。图2的(B)为温度30.0℃、溶剂浓度30.0％的测定条件的一推定结果。图2的(C)为温度55.0℃、溶剂浓度55.0％的测定条件的一推定结果。图2的(D)为温度10.0℃、溶剂浓度10.0％的测定条件的一推定结果。图2的(E)为温度10.0℃、溶剂浓度10.0％的测定条件的另一测定结果。模型式的系数具有分布，因而即便为相同测定条件，也推定出多个测定结果。

图3中示出保持时间相对于溶剂浓度及温度的响应曲面的示例。

图3的示例中，描绘测定条件为5点、6点、7点、8点时的保持时间(Rtime)的5百分位、50百分位及95百分位的点而表示响应曲面。

根据利用模型式进行推定所得的推定量而生成保持时间及波峰宽的预测量。而且，使用所生成的预测量来生成波峰分离度。图4是在如此所得的生成分布中以50百分位、5百分位描画分离度为2.0的边界线而成。关于作为中央值的50百分位的边界，在测量点数为5点时判断为大部分的分离度为2以上。但是，不存在5百分位的边界而可知其可靠性低。而且，随着测量点数的增加，可见5百分位的虚线。进而，根据50百分位与5百分位的线逐渐接近(分离度的分布的宽度变小)，而可知可充分可靠的边界线出现。

在这样逐渐增加观测点时，也可参照设计空间，考虑到有望作为边界线或试样调和的工夫等而由用户决定测定点。而且，也可使用贝叶斯优化所用的获得函数来自动决定。而且，也可使用所得的模型式(参数推定量)，预测各测定点的观测值，根据其预测量而采取采用5百分位的范围更广的测定点的贝叶斯方法(Bayesian approach)。

而且，如图5所示，也可考虑分析时间而生成设计空间并显示。图5的示例中，若最大保持时间为3分钟以下，则使用分离度来生成设计空间。而且，若最大保持时间为3分钟以上，则将(分离度)*(3分)/(最大保持时间)用作品质指标值而生成设计空间。其结果为，图5的示例与图4的示例相比，5百分位的边界线聚集于保持时间短的右上。

(设计空间制作处理)

参照图6，对控制装置2进行的设计空间制作处理加以说明。

图6的步骤201中，控制装置2基于实际测定的多个测定结果，预测试样内的各物质的各测定条件下的保持时间、波峰宽。步骤202中，控制装置2从各测定条件下的保持时间、波峰宽的分布中，对保持时间的值、波峰宽的值分别随机采样。

步骤203中，控制装置2将试样中的物质两两组合，制作所组合的两个物质的分离度的分布。例如，在试样中的物质为4个的情况下，两两选择的组合成为6种。步骤204中，控制装置2将各组合的分离度中最少的分离度作为提取样本结果而保存。即，将波峰的距离(时间)最近的两个物质的分离度设为作为所述测定条件下的测定品质指标的分离度。

步骤205中，控制装置2判断样本量是否充分。若样本量充分则进入步骤206，若样本量不充分则回到步骤202。步骤206中，控制装置2从所收集的各测定条件的分离度样本群中提取描画的百分位(5百分位、50百分位)的分离度的值。此外，5百分位的值为从小的分布数据开始到5％处的值。而且，50百分位的值为从小的分布数据开始到50％处(一半)的值。

步骤207中，控制装置2描画各百分位的规定分离度(2.0)以上的区域作为设计空间。然后，设计空间制作处理结束。此外，每当增加测定点数时，重复步骤201～207的处理。

(保持时间、波峰宽预测处理)

参照图7，对控制装置2进行的保持时间、波峰宽预测处理加以说明。图7的保持时间、波峰宽预测处理是对图6的步骤201的处理加以详细说明。

图7的步骤211中，控制装置2获取源自特定物质的色谱的测定数据。步骤212中，控制装置2通过贝叶斯推定来推定保持时间、波峰宽的各函数的函数参数。步骤213中，控制装置2根据函数参数的分布来预测各测定条件下的保持时间、波峰宽。然后，保持时间、波峰宽预测处理结束。

(本实施方式的效果)

本实施方式中，可获得以下那样的效果。

本实施方式中，如上文所述，以下述方式构成控制装置2，即：基于由测定参数的条件互不相同的多个测定条件所得的测定结果，使用模型式来推定并获取其他测定条件下的测定结果，并且基于所推定出的测定结果来推定测定品质指标相对于测定参数的分布。由此，可基于测定品质指标的分布以统计方式设定安全率，因而可基于统计而容易地设定不过于缩窄容许的测定参数的范围的必要充分的安全率。其结果为，可高精度地算出测定参数的容许范围。而且，可使用模型式来推定测定结果，因而即便不过度增多测定点数，也可算出测定参数的容许范围。由此，可抑制测定点数变多，并且高精度地算出容许的测定参数的范围。而且，即便在算出测定参数的容许范围时使用的装置、与实际在量产现场使用的装置不同而存在装置的个体差的情况下，也可通过对测定品质指标的分布加上根据实际使用的装置所设想的由装置的个体差所致的误差，而容易地算出适合于所使用的装置的测定参数的范围。

而且，本实施方式中，如上文所述，以基于测定品质指标的分布而算出与测定品质指标的容许范围相应的测定参数的范围的方式来构成控制装置2。由此，可容易地算出与测定品质指标的容许范围相应的测定参数的范围。

而且，本实施方式中，如上文所述，以基于测定品质指标的分布，使用贝叶斯设计空间来显示与测定品质指标的容许范围相应的测定参数的范围的方式来构成控制装置2。由此，可使用贝叶斯推定高精度地算出测定参数的设计空间。而且，可基于所显示的贝叶斯设计空间容易地决定合适的测定条件。

而且，本实施方式中，如上文所述，以基于测定品质指标的分布而显示与互不相同的多个测定品质指标的容许范围相应的测定参数的多个范围的方式来构成控制装置2。由此，可基于所显示的多个测定品质指标的容许范围，更容易地决定合适的测定条件。

而且，本实施方式中，如上文所述，以基于测定指标的分布或所算出的测定参数的范围，算出下一个要测定的测定条件的候选用以更新测定参数的范围的方式来构成控制装置2。由此，可基于所算出的测定条件的候选来容易地决定下一个的测定条件。而且，通过基于所算出的测定条件的候选来进行测定，可更高精度地算出与测定品质指标的容许范围相应的测定参数。

而且，本实施方式中，如上文所述，以推定色谱波峰分离度及保持时间中的至少一个作为测定品质指标的方式来构成控制装置2。由此，可在利用色谱仪的测定中，高精度地算出色谱波峰分离度及保持时间中的至少一个的容许的测定参数的范围。

而且，本实施方式中，如上文所述，测定参数包含温度、溶剂浓度及pH值中的至少一个。由此，可在利用色谱仪1的测定中，高精度地算出容许的温度、溶剂浓度、pH值中的至少一个的范围。

而且，本实施方式中，如上文所述，以使用贝叶斯推定来推定测定品质指标的分布的方式来构成控制装置2。由此，可通过贝叶斯推定来容易地推定测定品质指标的分布。

(变形例)

此外，应认为本次公开的实施方式在所有方面为例示而非限制性。本发明的范围是由权利要求书而非所述实施方式的说明表示，还包含与权利要求书均等的含意及范围内的所有变更(变形例)。

例如，所述实施方式中，示出了测定部包含色谱仪的结构的示例，但本发明不限于此。本发明中，测定部也可根据色谱仪以外的原理来进行试样的测定。

而且，所述实施方式中，示出了使用色谱波峰分离度及保持时间作为测定品质指标的示例，但本发明不限于此。本发明中，作为测定品质指标，可使用色谱波峰分离度及保持时间中的至少一个，也可使用其他指标。

而且，所述实施方式中，示出了使用温度及溶剂浓度作为测定参数的示例，但本发明不限于此。本发明中，作为测定参数，可使用温度、溶剂浓度、pH值中的至少一个，也可使用其他测定参数。

而且，所述实施方式中，示出了使用贝叶斯推定来推定测定结果，并推定测定品质指标的分布的结构的示例，但本发明不限于此。本发明中，也可使用贝叶斯推定以外的方法来推定测定品质指标的分布。

而且，所述实施方式中，示出了使用贝叶斯设计空间来显示与测定品质指标的容许范围相应的测定参数的范围的结构的示例，但本发明不限于此。本发明中，也可利用贝叶斯设计空间以外的方法来显示与测定品质指标的容许范围相应的测定参数的范围。

而且，所述实施方式中，示出了显示与互不相同的两个测定品质指标的容许范围相应的测定参数的两个范围的结构的示例，但本发明不限于此。本发明中，可显示与一个测定品质指标的容许范围相应的测定参数的范围，也可显示与三个以上的测定品质指标的容许范围相应的测定参数的三个以上的范围。

而且，所述实施方式中，为了方便说明，使用按处理流程依次进行处理的流程驱动型的流程图对本发明的控制部的处理动作进行了说明，但本发明不限于此。本发明中，也可通过以事件为单位执行处理的事件驱动型(event driven type)的处理来进行控制部所进行的处理动作。此时，可以完全的事件驱动型进行，也可将事件驱动及流程驱动组合而进行。

Claims (8)

1.一种试样测定装置，其特征在于，包括：

测定部，进行试样的测定；以及

控制部，对由所述测定部所得的测定结果进行分析，且包含色谱仪；且

所述控制部构成为基于由测定参数的条件互不相同的多个测定条件所得的测定结果，使用模型式来推定并获取其他测定条件下的测定结果，并且基于所推定出的测定结果来推定测定品质指标相对于测定参数的分布，以及基于所述测定品质指标的分布，显示与作为所述测定品质指标的容许范围而不同的百分位相应的测定参数的范围，

所述控制部构成为推定色谱波峰分离度及保持时间中的至少一个来作为所述测定品质指标。

2.根据权利要求1所述的试样测定装置，其特征在于，所述控制部构成为基于测定品质指标的分布，来算出与测定品质指标的容许范围相应的测定参数的范围。

3.根据权利要求2所述的试样测定装置，其特征在于，所述控制部构成为基于测定品质指标的分布，使用贝叶斯设计空间来显示与测定品质指标的容许范围相应的测定参数的范围。

4.根据权利要求2所述的试样测定装置，其特征在于，所述控制部构成为基于测定品质指标的分布，显示与互不相同的多个测定品质指标的容许范围相应的测定参数的多个范围。

5.根据权利要求2所述的试样测定装置，其特征在于，所述控制部构成为基于测定指标的分布或所算出的测定参数的范围，算出下一个要测定的测定条件的候选用以更新测定参数的范围。

6.根据权利要求1所述的试样测定装置，其特征在于，测定参数包含温度、溶剂浓度、pH值中的至少一个。

7.根据权利要求1所述的试样测定装置，其特征在于，所述控制部构成为使用贝叶斯推定来推定测定品质指标的分布。

8.一种测定参数设定支持装置，其特征在于，包括：运算装置，基于由测定参数的条件互不相同的多个测定条件所得的测定结果，使用模型式来推定并获取其他测定条件下的测定结果，并且基于所推定出的测定结果来推定测定品质指标相对于测定参数的分布，以及基于所述测定品质指标的分布，显示与作为所述测定品质指标的容许范围而不同的百分位相应的测定参数的范围，所述测定参数用于进行试样测定，其中以推定色谱波峰分离度及保持时间中的至少一个来作为所述测定品质指标。