CN114026414A - 质量分析装置以及质量分析装置用程序 - Google Patents
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Abstract
本发明的质量分析装置具备离子源(31)、质量分离部(32)以及检测部(33)，该质量分析装置具备：参数优化执行部(531、532、533)，针对包含离子源(31)中的影响离子化效率的多种参数的装置参数，利用贝叶斯优化法，基于通过在变更该装置参数的值的同时执行测量而得到的结果，进行参数值的优化；显示处理部(536)，通过一张热图式的图表或者多张该图表的排列，表现在装置参数的优化的中途阶段推定的、示出该装置参数中的全部或者一部分的多个参数和信号强度的关系的后验分布即灵敏度模型，并在依次对其进行更新的同时显示于显示部(7)；文件创建部(535)，使用户在显示的图表上指定任意的位置，基于与该指定的位置对应的各参数的值的组合，创建记述了试样测量时所利用的测量条件的方法文件。
Description
技术领域
本发明涉及一种质量分析装置以及质量分析装置用的计算机程序，更详细地，涉及一种具有基于实测结果将装置参数调整为最优或者接近最优的状态的功能的质量分析装置以及用于该质量分析装置的计算机程序。
背景技术
在液相色谱仪质量分析装置(LC-MS)中，为了将从液相色谱仪部的色谱柱洗脱的试样液中的化合物离子化，使用基于电喷雾离子化(ESI)法、大气压化学离子化(APCI)法、大气压光离子化(APPI)法等大气压离子化(API)法的离子源。例如，在ESI离子源中，通过在被供给来自色谱柱的洗脱液的毛细管的前端附近施加kV级的高电压，从而在赋予偏向洗脱液的电荷的同时向大致大气压气氛的离子化室内喷雾。由此生成的微小的带电液滴在离子化室内暴露于高温的气体中，促进该液滴中的溶剂(流动相)的汽化。在溶剂的汽化、液滴的分裂的过程中，该液滴中的试样成分被离子化而被取出至气相中。收集这样生成的源自试样成分的离子而供质量分析。
为了在具备上述那样的离子源的LC-MS中进行高灵敏度的成分分析，使向离子源的构成元件施加的电压、这些构成元件本身或离子化室内的温度、或者离子化时所利用的各种气体的流量等装置参数优化以尽可能地提高离子化效率至关重要。这样的装置参数的最优值取决于目标成分(化合物)的种类、流动相的条件(流动相的种类、流速等)等。于是，装置参数的优化一般基于通过使各参数的值在规定的范围内变化的同时对包含目标成分的试样(一般来说为标准试样)进行实测而得到的结果来进行。若用于该装置参数优化的测量的次数较多，则不仅测量的效率降低，而且试样、流动相等耗材的使用量变多，导致测量成本的增加。因此，期望以尽可能少的测量次数来探索最优的参数值即最优的测量条件。
在将应调整的参数的种类的数量设为N、针对1种参数使其变化的值的数量设为L的情况下，若想要针对所有参数将参数值全员组合来执行测量，则测量次数成为LN(以下，将该方法称为“网罗法”)。例如，即使L、N各为数个左右，测量次数也会变得相当多。
与此相对，以往已知有针对多种参数的每1种依次进行参数值的优化的方法(以下，将该方法称为“依次法”)。该依次法是在非专利文献1中记载的、株式会社岛津制作所提供的包含接口参数优化功能的控制用软件“Labsolutions Connect MRM”中采用的方法。该依次法中的测量次数为L×N，相比于上述的网罗法，测量次数非常少。
在上述的网罗法中，将参数值全员组合而实施的测量结果之中最好的结果、通常来说相对于目标化合物的信号强度达到最大的测量条件是最优值。对此，像依次法那样，在只针对参数值的特定的组合实施测量的方法中，有时即使在所有参数的优化结束的阶段，也并不一定达成整体来看检测灵敏度较高的参数。即，有时优化的结果并非全局最优解，而是陷入局部最优解。为了避免该情况，在非专利文献1所记载的软件中搭载有以下功能，即在变更某1种参数的值的同时执行测量时，将该每次测量得到的信号强度的变化显示于图表。由此，用户能够通过确认这样的图表来验证是否在进行恰当的优化。此外，用户能够在确认该图表后选择恰当的测量条件，并创建记载有示出该测量条件的信息的方法文件(method file)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2018-73360号公报
专利文献2：美国专利第8039795号说明书
专利文献3：美国专利第6759650号说明书
专利文献4：美国专利第7098452号说明书
专利文献5：国际公开第2018/078693号册子
非专利文献
非专利文献1：“LabSolutions Connect MRM”，[在线]，株式会社岛津制作所，[2019年7月17日检索]，网址<URL:https://www.an.shimadzu.co.jp/data-net/labsolutions/connect_mrm/index.htm>
非专利文献2：田川等5人，“用于LC-MS高灵敏度测量的接口参数优化”，岛津评论编辑部，2019年3月20日发行，岛津评论，第75卷，第3/4号，pp.131-135
非专利文献3：K.Swersky等3人，“Multi-Task Bayesian Optimization(多任务贝叶斯优化)”，[在线]，[2019年7月18日检索]，NIPS，2013，网址<URL:https://papers.nips.cc/paper/5086-multi-task-bayesian-optimization.pdf>
非专利文献4：J.Snoek等3人，“Practical Bayesian Optimiz ation of MachineLearning Algorithms(机器学习算法之实用贝叶斯优化)”，[在线]，[2019年7月18日检索]，NIPS，2012，网址<URL:https://papers.nips.cc/paper/4522-practical-bayesian-optimization-of-machine-learning-algorithms.pdf>
发明内容
发明要解决的技术问题
本申请人提出利用了多任务贝叶斯优化(Multi-Task Bayesian Optimization)法的方法作为比上述依次法更高效地优化装置参数的方法(参照非专利文献2)。多任务贝叶斯优化法的详细内容将在后文叙述，但是在多任务贝叶斯优化法中，其特征之一在于，不是对多种参数的每1种依次进行优化，而是在使多种参数的值同时变化的同时进行测量，并基于该测量结果来决定适当的值作为下一次测量中的测量条件即装置参数的值，在重复这样的作业的同时，优化这些多种参数。因此，即使是多任务贝叶斯优化法也与依次法同样地，若未恰当地进行优化，则有可能陷入局部解，为了避免该情况，重要的是使用户确认伴随实测结果的优化的过程。
然而，在多任务贝叶斯优化法中，通常来说，对于每次测量，多种参数的值会同时变化。此外，在参数优化时，由于在优化的过程决定在某次测量的下一次实施的测量中使哪个参数变化至何种程度的值，因此并没有进行预先确定。因此，通过在非专利文献1所记载的软件中实施的方法，无法进行使用户能够容易地掌握多种参数各自的变化和信号强度的关系这样的显示。此外，若无法确认这样的多种参数和信号强度的关系，则用户也难以判断并设定不陷入局部解的恰当的测量条件。
本发明是为了解决这样的技术问题而完成的，其目的在于提供一种质量分析装置以及质量分析装置用程序，用户能够在装置参数的优化时，容易地确认是否在恰当地进行该优化或者是否已恰当地进行了该优化，并且能够容易地基于该优化的结果来设定恰当的测量条件。
用于解决上述技术问题的方案
本发明的质量分析装置的一方案具备：基于大气压离子化法的离子源，将液体试样所包含的成分离子化；质量分离部，根据质荷比分离源自试样成分的离子；以及检测部，检测分离出的离子，该质量分析装置具备：
参数优化执行部，针对包含所述离子源中的对离子化效率造成影响的多种参数的装置参数，利用贝叶斯优化法，基于通过在变更该装置参数的值的同时执行测量而得到的结果，进行参数值的优化；
显示处理部，通过一张热图式的图表或者多张该图表的排列，表现在由所述参数优化执行部进行的装置参数的优化的中途阶段推定的、示出该装置参数中的全部或者一部分的多个参数和信号强度的关系的后验分布即灵敏度模型，并在依次对其进行更新的同时显示于显示部；
文件创建部，使用户在由所述显示处理部显示的图表上指定任意的位置，基于与该指定的位置对应的各参数的值的组合，创建记述了试样测量时所利用的测量条件的方法文件。
此外，本发明的质量分析装置用程序的一方案用于质量分析装置，所述质量分析装置具备：基于大气压离子化法的离子源，将液体试样所包含的成分离子化；质量分离部，根据质荷比分离源自试样成分的离子；以及检测部，检测分离出的离子，所述质量分析装置用程序用于进行包含所述离子源中的对离子化效率造成影响的多种参数的装置参数的参数值的优化，所述质量分析装置用程序使计算机作为以下功能部进行动作：
测量控制功能部，控制所述离子源、所述质量分离部以及所述检测部的动作，以在由后述优化时参数决定功能部决定的装置参数的值下执行测量；
优化时参数决定功能部，利用贝叶斯优化法，基于通过在所述测量控制功能部的控制下实施的测量而得到的结果进行参数值的优化，决定下一次测量中的装置参数的值；
显示处理功能部，通过一张热图式的图表或者多张该图表的排列，表现在由所述测量控制功能部以及所述优化时参数决定功能部进行的装置参数的优化的中途阶段推定的、示出该装置参数中的全部或者一部分的多个参数和信号强度的关系的后验分布即灵敏度模型，并在依次对其进行更新的同时显示于显示部；
文件创建功能部，使用户在显示于所述显示部上的所述图表上指定任意的位置，基于与该指定的位置对应的各参数的值的组合，创建记述了试样测量时所利用的测量条件的方法文件。
当然，在本发明的质量分析装置的一方案以及质量分析装置用程序的一方案中，上述贝叶斯优化法也包含非专利文献2～4等中公开的多任务贝叶斯优化法。
此外，在本发明的质量分析装置的一方案以及应用质量分析装置用程序的一方案的质量分析装置中，将液体试样所包含的成分离子化的基于大气压离子化法的离子源是指，典型地能够设为基于ESI法、APCI法或者APPI法的离子源。
发明效果
在本发明的质量分析装置的上述方案以及使用了本发明的质量分析装置用程序的上述方案的质量分析装置中，在利用贝叶斯优化法推进装置参数的优化的过程中，每更新作为后验分布的灵敏度模型，都会依次对在显示部的画面上描绘出的、灵敏度模型的热图式的图表或者其排列进行更新。在利用贝叶斯优化法进行的参数优化中，相对于最初灵敏度模型的变化较大，随着参数接近最优值，灵敏度模型的变化变小。因此，用户能够通过视觉辨认该图表或者其排列，掌握装置参数接近最优值这一情况。此外，能够根据灵敏度模型的图表或者其排列，确认是否在恰当地进行优化处理。
然后，在优化处理结束的阶段，若用户在该时间点的灵敏度模型的图表上指定例如被推定为信号强度最大(灵敏度最高)的位置，则文件创建功能部基于与该指定的位置对应的各参数的值的组合，创建方法文件。由此，例如用户能够在判断后简单地设定不陷入局部解这样的恰当的测量条件。即，能够通过由用户进行简单的作业来进行测量条件的恰当的设定。
附图说明
图1是作为本发明的一实施方式的LC-MS的概略模块构成图。
图2是本实施方式的LC-MS中的离子源的概略构成图。
图3是示出在本实施方式的LC-MS中通过多任务贝叶斯优化法进行参数探索时的处理的流程的流程图。
图4是示出参数探索中的问题设定和其解法的一例的图。
图5是示出通过贝叶斯优化法进行的参数探索的一例的图。
图6是示出在本实施方式的LC-MS中通过多任务贝叶斯优化法进行参数探索时的、作为后验分布的灵敏度模型的显示的一例的图。
图7是示出在本实施方式的LC-MS中通过多任务贝叶斯优化法进行参数探索时的、正解灵敏度模型和后验分布灵敏度模型的对比的一例的图。
图8是示出在本实施方式的LC-MS中通过多任务贝叶斯优化法进行参数探索时的、正解灵敏度模型和后验分布灵敏度模型的对比的一例的图。
具体实施方式
参照附图，对包含本发明的质量分析装置的LC-MS的一实施方式进行说明。
[本实施方式的LC-MS的整体构成]
图1是本实施方式的LC-MS的主要部分的模块构成图。
本实施方式的LC-MS大致包含测量部1、控制部4、数据处理部5、输入部6以及显示部7。测量部1包含液相色谱仪部(LC部)2以及质量分析部(MS部)3。液相色谱仪部2包含送液泵21、注射器22、色谱柱23等，质量分析部3包含离子源31、质量分离部32、检测部33等。
在液相色谱仪部2中，将试样从注射器22注入由送液泵21输送的流动相中，随着流动相的液流将该试样送入色谱柱23。试样中的各种成分(化合物)在通过色谱柱23的期间随时间被分离，并从色谱柱23的出口洗脱而被导入质量分析部3。在质量分析部3中，离子源31将来自色谱柱23的洗脱液中的成分离子化，质量分离部32对生成的各种离子根据其质荷比m/z进行分离。检测部33检测根据质荷比分离出的离子，并产生与离子量对应的检测信号。
控制部4控制测量部1、数据处理部5的动作，包含参数优化时测量控制部41、通常测量控制部42、测量方法存储部43等功能模块。数据处理部5接收由测量部1得到的数据并进行各种数据处理，包含峰强度算出部51、数据存储部52、参数优化处理部53等功能模块。参数优化处理部53包含参照模型存储部531、后验分布模型推定部532、下次探索参数决定部533、探索结束判定部534、方法创建部535以及优化时显示处理部536作为其下位的功能模块。
另外，一般来说，控制部4以及数据处理部5的大部分功能模块能够将个人计算机作为硬件资源，并通过在该计算机上执行安装于该计算机的专用的控制与处理用的程序来具体实现。本发明的质量分析装置用程序的一实施方式是该控制与处理用的程序的一部分。当然，这样的计算机程序能够被收录至CD-ROM、DVD-ROM、存储卡、USB存储器(Dongle：软件狗)等非临时的记录介质中并提供给用户。或者，也能够以经由互联网等通信线路的数据传输的形式提供给用户。
[本实施方式的LC-MS中的离子源的构成以及概略动作]
图2是本实施方式的LC-MS中的离子源31的概略构成图。该离子源31是作为大气压离子源之一的ESI离子源，具备在形成于腔室310的内部的大致大气压气氛的离子化室311中将洗脱液中的成分离子化的ESI探针312。
ESI探针312包含：毛细管3121，供洗脱液流通；雾化气体管3122，被配置为包围该毛细管3121；加热气体管3123，被配置为包围雾化气体管3122；接口加热器3124，主要对加热气体管2123中的气体进行加热；以及高电压电源3125，对毛细管3121施加高电压。离子化室311和下级的中间真空室(未图示)之间通过细径的脱溶剂管313连通。为了加热该脱溶剂管313，将脱溶剂管加热器315设置于脱溶剂管313的周围。此外，在脱溶剂管313的入口部(离子导入口)的周围配置有向离子化室311内喷出干燥气体的干燥气体管314。块式加热器316主要对该干燥气体管314中的气体进行加热。
对具有上述构成的离子源31中的离子生成动作进行简单的说明。
若从色谱柱23的出口洗脱的洗脱液到达毛细管3121的前端附近，则通过由从高电压电源3125施加至毛细管3121的高电压(最大为数kV左右)形成的直流电场，赋予偏向洗脱液的电荷。被赋予了电荷的洗脱液借助从雾化气体管3122喷出的雾化气体而成为细微的液滴(带电液滴)从而被喷雾至离子化室311内。被喷雾的液滴与离子化室311内的气体分子接触而分裂、被细微化。由于从加热气体管3123喷出的高温的加热气体以包围源自上述洗脱液的喷雾流的方式流动，因此，促进溶剂从液滴的汽化，并且抑制喷雾流的扩散。在推进溶剂从液滴汽化的过程中，该液滴中的成分分子具有电荷而从该液滴飞出，成为气体离子。
由于在脱溶剂管313的两开口端存在压力差，因此通过该压力差，形成从离子化室311内被吸入脱溶剂管313中那样的气流。如上所述，在离子化室311内生成的源自试样成分的离子、溶剂还未完全汽化的细微的带电液滴随着上述气流被吸入脱溶剂管313中。由于从干燥气体管314向该吸入方向的反方向喷出高温的干燥气体，因此通过暴露于该干燥气体，进一步推进来自带电液滴的溶剂的汽化。进而，由于脱溶剂管313本身被脱溶剂管加热器315加热至高温，因此在脱溶剂管313中也推进来自带电液滴的溶剂的汽化。由此，进一步促进离子化，将源自试样成分的大量的离子送往下级的中间真空室以供质量分析。
离子源31中存在以下的7种参数作为对离子化效率造成影响的主要的装置参数。
(1)接口温度(以下，有时简称为“IFT”或者“I/F温度”)
是对加热气体管3123中的气体、ESI探针312前端附近进行加热的接口加热器3124的温度。
(2)块式加热器温度(以下，有时简称为“BHT”或者“BH温度”)
主要是对干燥气体管314中的气体进行加热的块式加热器316的温度。
(3)脱溶剂管温度(以下，有时简称为“DLT”或者“DL温度”)
主要是对脱溶剂管313进行加热的脱溶剂管加热器315的温度。
(4)接口电压(以下，有时简称为“IFV”或者“I/F电压”)
是用于形成用于对作为液滴喷雾的洗脱液赋予电荷的电场的电压，在本实施方式中是施加至ESI探针312的前端的高电压(其中，极性取决于离子化模式，可以采用正或者负中的任一种)。
(5)雾化气体流量(以下，有时简称为“NebGas”)
是通过雾化气体管3122对流动至ESI探针312前端的喷出口附近的洗脱液的喷出进行辅助的雾化气体的流量。
(6)加热气体流量(以下，有时简称为“HeatGas”)
是通过加热气体管3123从毛细管3121的周围向与液滴的喷雾流相同的方向流动的高温的气体的流量。
(7)干燥气体的流量(以下，有时简称为“DryGas”)
是通过干燥气体管314在与气体向脱溶剂管313的吸入方向相反的方向上流动的干燥的气体的流量。
若改变上述7种参数的值，则离子化效率发生变化，供质量分析的离子的量发生变化，检测部33中的检测灵敏度(信号强度)也发生变化。由于检测灵敏度的变化的程度、变化的方向取决于成分(化合物)，因此为了进行高灵敏度的测量，需要对每个化合物优化参数值。
在本实施方式的LC-MS中，为了优化上述的影响离子化效率的装置参数，利用对一般的贝叶斯优化法(Bayesian Optimization)进行改良而得的多任务贝叶斯优化法。在此，首先针对贝叶斯优化法，使用图4、图5概略地进行说明。
[利用了贝叶斯优化法的参数优化的概述]
在探索某参数的最优值的情况下，期望能够以尽可能少的测量次数探索最优的值。如果将该问题广义化，则该问题归属于“在重复测量中，对可得到尽可能良好的测量值的参数的值进行探索”这样的问题。在此提及的良好的测量值一般来说是指最大的信号强度值，但是根据测量的目的等的不同，有时也是SN比为最大的测量值、或者SN比为最小的测量值等。
现在作为一例，如图4的(a)所示，结束了针对关于某一参数(例如电压)的四个不同的参数值的测量，在图中得到了以黑色圆点示出的四个测量值。现在考虑探索下个参数值的情况，该下个参数值有望得到比这四个测量值还大的测量值。
在用户(作业者)根据自己的判断选择接下来应设定的参数值的情况下，如图4的(b)中以虚线以及单点划线分别示出的那样，无法避免下个参数值的选择根据对怎样的测量对象模型进行假设而存在偏差的情况(图中的A、B)。
与此相对，如果使用作为参数探索的一个方法而广为人知的贝叶斯优化法(参照专利文献1等)，则基于获取完毕的测量数据，能够决定概率上有望为好结果的下个参数值(测量条件)。图4的(c)是示出根据上述四个测量值利用贝叶斯优化法推定测量对象的模型，进而探索接下来应测量的参数值的结果的图。在图4的(c)中，以实线示出的曲线示出了利用贝叶斯优化法推定的模型函数的后验分布的平均值，以斜线填充的范围示出了该模型函数的后验分布的不确定性(或者方差)，记载为“Next”的竖向的粗体实线示出了自动选择的下个参数值。
若更详细地描述，则在贝叶斯优化法中，在测量对象的模型(以下，“模型”是指实质上示出参数值和信号强度值或者灵敏度的关系的分布)遵循高斯过程这一假定下，基于获取完毕的测量数据，计算模型函数的后验分布的平均值和方差值。然后，基于这些计算值，决定有望以更接近真正的值的方式来改善模型的下个测量条件(参数值)。然后，在决定好的测量条件下，实施下一次测量，获取新的测量数据，并将该数据加入已经获取完毕的测量数据中，再推定模型函数的后验分布，提高模型函数的后验分布的精度。通过重复这样的处理，能够得到可得到更良好的测量值的参数值。
图5是示出使用了贝叶斯优化法的参数探索的一例的图，图5的(a)是向初始的四个测量值(与图4的(a)相同)进一步加入了一个测量值的状态的图，图5的(b)是向初始的四个测量值进一步加入了七个测量值的状态的图。与图4的(c)同样地，黑色圆点示出了测量值，实线的曲线示出了被推定出的模型函数后验分布的平均值，虚线的曲线示出了真正的模型，以斜线填充的范围示出了模型函数后验分布的不确定性，记载为“Next”的竖向的粗体实线示出了自动选择的下个参数值。如图5的(b)所示，若在变更参数值的同时重复测量，则优先在测量值为最高的参数值的附近的范围进行参数探索。由此，能够找到测量值为最高或者接近其的参数值。
上述说明是只对1种装置参数进行优化的情况下的例子，自不必说，在贝叶斯优化法中，可扩展为对多种参数并行地进行优化。
在上述的一般的贝叶斯优化法中，有时测量点的数量较少的探索初始时的模型函数的后验分布的推定精度较低，因此难以高效地进行探索。为了克服这一情况，近年来，提出了对贝叶斯优化法进行改良而得的多任务贝叶斯优化法(非专利文献2～4)。在多任务贝叶斯优化法中，将在测量对象的实验(以下，称为“对象实验”)和与其关联的实验(以下，称为“参照实验”)中已各自获取数据完毕作为前提，在对象实验产生的数据和参照实验产生的数据存在相关性的假定下，推定对象实验的模型。如非专利文献2所示，在多任务贝叶斯优化法中，由于即使在观测点数较少的探索初始阶段，也能够以非常高的精度推定对象实验的模型，因此能够改善特别是探索初始时的探索效率。
根据上述理由，在本实施方式的LC-MS中将多任务贝叶斯优化法用于参数优化，但是也可以使用通常的贝叶斯优化法。
[本实施方式的LC-MS中的参数优化的处理步骤]
图3是示出在本实施方式的LC-MS中，通过多任务贝叶斯优化法进行参数优化时的处理的流程的流程图。按照图3，对本实施方式的LC-MS中的参数优化时的动作进行说明。
另外，在非专利文献3、4等已针对多任务贝叶斯优化的算法进行了详细的解说，此外，该算法本身并不是本发明的主旨，因此省略详细的说明。
为了进行多任务贝叶斯优化，需要基于通过本装置或者与本装置同样的装置而得到的测量值的参照模型。例如，能够基于通过使用与本装置为同机型的其他装置实施网罗性测量而得到的实测数据，提前创建该参照模型。该情况下的“模型”是指示出将上述7种参数分别设为1维的7维空间中的测量值、即通过LC-MS得到的信号强度值的分布的灵敏度模型。预先将构成该参照模型的数据存储至参照模型存储部531。
上述灵敏度模型被表示为与7种装置参数对应的7维空间的信号强度分布。可执行基于这样的灵敏度模型的运算处理，但是难以以用户容易理解的方式显示该灵敏度模型。因此，参数优化处理部53中的数据处理本身反映全部的7种装置参数而进行，但在显示部7的灵敏度模型的显示本身将维数减少至4。根据本发明人等的探讨，特别影响离子化效率的参数是接口电压(IFV)、雾化气体流量(NebGas)、加热气体流量(HeatGas)以及干燥气体流量(DryGas)这4种。因此，在显示上，用图6示出那样的、将热图式的图表以2维的方式排列而得的图表(以下，称为“热图式2维排列图表”)表示相对于这4种参数的灵敏度模型。
在图6中，一个大致正方形状的热图式图表的横轴为接口电压(IFV)，纵轴为雾化气体流量(NebGas)，并按照规定的色标(Color Scale)表示信号强度值(或者灵敏度)。此外，多个热图式图表的横向排列的轴是干燥气体流量(DryGas)，纵向排列的轴是加热气体流量(HeatGas)。像这样，通过将2维图表以2维的方式排列，从而将4维空间中的信号强度分布的信息作为整体来表示。因此，热图式2维排列图表中的某一个热图式图表中的一点(严格来说是1像素)示出与上述4种参数的值的一个组合对应的信号强度值。
首先，下次探索参数决定部533基于储存至参照模型存储部531的参照模型，决定初始的测量条件即7种装置参数各自的值。参数优化时测量控制部41控制测量部1的动作，以在测量部1中设定决定的测量条件后执行测量(LC/MS分析)。通常来说，由于对每个化合物进行装置参数的优化，因此使用包含目标化合物的标准试样作为此时的试样，实施以该化合物为靶的测量(步骤S1)。在数据处理部5中，峰强度算出部51例如求出源自目标化合物的特定的质荷比处的提取离子色谱图上的峰的高度(或者面积)作为信号强度值。
后验分布模型推定部532基于构成参照模型的数据和实测数据，通过利用高斯过程回归计算模型函数的平均以及方差，推定模型函数的后验分布(后验分布模型)(步骤S2)。下次探索参数决定部533通过使用了基于被推定出的后验分布模型的获得函数的运算，算出接下来应测量的测量条件、即7种参数值(步骤S3)。参数优化时测量控制部41控制测量部1的动作，以在测量部1中设定决定的新的测量条件后执行测量(LC/MS分析)，从而获取测量数据(步骤S4)。
探索结束判定部534判定是否满足预先决定的重复的结束条件(步骤S5)。重复的结束条件例如能够设为例程(Routine)的重复次数到达了预先设定的值时、或者测量值(信号强度值)到达了预先确定的目标时等。除此以外，在本实施方式的LC-MS中，如后述那样，在用户提出优化中止指示的情况下，也判断为满足结束条件。然后，在步骤S5中，若判断为尚未满足重复结束条件(步骤S5中的“否”)，则返回至步骤S2，再次进行基于新得到的测量值和此时的参数值的后验分布模型的推定。这样，重复步骤S2～S5的处理，若满足重复结束条件，则结束参数的探索(步骤S6)。
之后，方法创建部535例如如后述那样根据用户的指示，提取基于探索结果的参数值的组合，创建将该参数值的组合设为测量条件的测量方法。然后，作为与目标化合物对应的测量方法储存至测量方法存储部43(步骤S7)。这样，由于创建针对某一化合物的测量方法，因此在存在多个测量目标的化合物的情况下，只要对每个该化合物同样地执行参数优化并创建测量方法即可。
[本实施方式的LC-MS中的参数优化时的显示处理]
如上所述，在本实施方式的LC-MS中，在多次重复测量的执行、和基于该测量结果的后验分布模型的推定以及下一次测量的参数决定这样的处理的同时，对装置参数进行优化。在该处理时，优化时显示处理部536进行特征性的显示处理。
即，如上述那样，在装置参数优化的执行中，每实施新的测量条件下的测量，都会更新后验分布模型。概略来说，该后验分布模型以随着重复测量而逐渐接近作为正解的灵敏度模型(当然，作为正解的灵敏度模型是未知的)的方式发生变化，若与作为正解的灵敏度模型的差异变小，则每次测量的后验分布模型的变化变小。即，后验分布模型的变化越接近作为正解的灵敏度模型就越饱和。这表示若后验分布模型在一定程度上接近作为正解的灵敏度模型，则追加地执行测量的效果减弱，反之，优化所需要的时间变长这一不利因素变得明显。
因此，在本实施方式的LC-MS中，优化时显示处理部536以图6所示那样的热图式2维排列图表来表示后验分布模型，并在显示部7的画面上描绘出，每根据测量的执行更新后验分布模型时，都将该热图式2维排列图表更新至最新。
图7以及图8是示出后验分布模型随着测量次数的增加的变化和作为正解的灵敏度模型的对比的一例的图。此外，在后验分布模型中也示出观测完毕的点(测量条件)和下个观测点(即，作为探索的结果而得到的点)。另外，在图7、图8的左侧示出的正解灵敏度模型只作为对比的参考示出，如上所述，实际上正解灵敏度模型是未知的。此外，在图7、图8的右侧示出后验分布模型的热图式2维排列图表，在此为了避免附图变得繁杂，只示出大致矩形状的2维排列的一半左右，实际上如图6所示的那样显示其整体为佳。
根据图7以及图8可知，随着观测点的数量增加，能够推定出接近作为正解的灵敏度模型的后验分布模型。此外，可知根据在增加观测点的数量的过程中追加的观测点的位置，能够优先探索出信号强度变高的测量条件。
若对示出图7所示的10个观测点、图8所示的13个观测点以及16个观测点时的后验分布模型的图表进行比较，则可知在观测点的数量从10个观测点增加至13个观测点的过程中，后验分布模型的变化较大，与此相对，在观测点的数量从13个观测点增加至16个观测点的过程中，后验分布模型的变化变小。若用户通过热图式2维排列图表观察这样的后验分布模型的变化，则能够推测为在13个观测点附近一定程度上进行了正确的推定。
于是，用户确认每次执行测量时更新的热图式2维排列图表，在判断为优化进行至能够满足的程度时，通过在输入部6进行规定的操作来提出优化中止指示。这样一来，接收了该指示的探索结束判定部354在接下来执行上述步骤S5的处理时，判断为满足结束条件。即，例如，即使在例程的重复次数到达预先设定的值之前，也能够根据用户的判断停止参数的探索。由此，在参数的优化已经进行至用户在一定程度上能够满足的程度，且即使进一步花费时间也难以期望灵敏度大幅提高的情况下，能够在该时间点停止参数探索。
此外，如上述那样在结束了参数的探索后，在将图6所示的最终的后验分布模型的热图式2维排列图表显示于显示部7的画面上的状态下，用户通过输入部6指示被推测为最恰当的、通常来说是信号强度值达到最大的测量条件的位置。这样一来，在热图式2维排列图表上特定与由用户指示的位置对应的参数值的组合，并创建将该特定的参数值的组合设为测量条件的测量方法。由此，用户例如只通过定点设备进行点击操作，就能够创建储存了针对某种化合物的良好的测量条件的测量方法。
此外，如上所述，在本实施方式的LC-MS中的参数优化处理中，基于测量结果自动地决定下一次测量中的测量条件，但是也可以是用户在其中途设定任意的测量条件(图6所示的图表上的任意的点)，基于该测量条件下的测量的结果实施上述步骤S2～S4的处理。在该情况下，用户任意设定的测量条件一般来说是该参数优化处理中未实施测量的测量条件，但也可以是该参数优化处理中已经实施了1次以上的测量的测量条件。
上述那样的由用户设定测量条件例如在以下情况下是有用的，即作为某种先验信息，已知在某种测量条件中可以得到良好的测量结果，且在参数优化处理中尚未实施该测量条件下的测量。
[变形例]
在上述实施方式的LC-MS中，针对影响离子化效率的7种装置参数进行了优化，但是当然并不是全部需要该7种装置参数。在进行优化的参数的种类为3以下的情况下，只要根据其数量减少热图式2维排列图表的维数即可。
此外，即使离子源31是ESI离子源，图2示出的构成也仅是一例，其构成可以进行各种变更。然后，随着该构成的变更，可以适当地变更影响离子化效率的参数的内容。即，在大致大气压气氛中被喷雾的洗脱液的带电状态、被喷雾的液滴的大小、来自液滴的溶剂的汽化的容易度、将产生的离子引导至脱溶剂管或者相当于其的离子取入部(例如采样锥等)的收集效率等在ESI离子源中对离子化效率造成影响的因素是各种各样的，对这样的因素中的任一因素造成影响的参数都可以成为上述的参数优化的对象。
例如，在专利文献2所记载的质量分析装置中，输送液体试样的导电性的毛细管接地，并对以包围该毛细管的方式设置的喷嘴施加高电压，利用因喷嘴和毛细管之间的电位差而形成的电场对液滴赋予电荷。若使施加至喷嘴的电压变化，则电场的强度发生变化，由此液滴的带电状态也发生变化，离子化效率也受到影响。因此，显而易见，在这样的构成中，施加至喷嘴而不是毛细管的电压相当于上述实施方式中的接口电压。
此外，在上述实施方式中的离子源31中，促进来自液滴的溶剂汽化的加热气体的吹出方向与洗脱液的喷雾流的方向为大致相同的方向，但是例如在专利文献3所记载的质量分析装置中，构成为从不同于洗脱液的喷雾流的方向的两个方向，对洗脱液的喷雾流吹送高温的气流。此外，在专利文献4所记载的质量分析装置中，以与洗脱液的喷雾流对置的方式形成气流。在这样的构成中，虽然气流相对于洗脱液的喷雾流的方向与上述实施方式不同，但是通过促进来自液滴的溶剂的汽化来提高离子化效率这一目的是相同的，因此，显而易见地，这些气体相当于上述实施方式中的加热气体以及干燥气体。此外，以这样的方式向洗脱液的喷雾流吹送的气体并不一定必须限于被加热的气体，即使存在程度差，但该气体显而易见地也具有促进来自液滴的溶剂的汽化的作用，因此并不一定需要加热。
此外，在上述实施方式中的离子源31中，在离子化室311内产生的离子主要通过气流被引导至脱溶剂管313，但是也能够采用通过电场的作用将在喷雾流中产生的离子诱导至脱溶剂管313的入口的构成。例如，在专利文献5所记载的质量分析装置中，在从毛细管对洗脱液进行喷雾的方向的前方配置收敛电极以及反射电极，通过利用这些电极形成的电场的作用，使产生的离子收敛并将其诱导至脱溶剂管的入口附近。由此，产生的离子的利用效率(离子收集效率)提高，实质上起到与提高离子化效率相同的效果，因此施加至这样的收敛电极、反射电极的电压也可以成为参数优化的对象。
此外，在离子源为基于ESI法以外的离子化法的离子源的情况下，当然，该离子源的构成中特有的参数可以成为对离子化效率造成影响的参数。例如，在APCI离子源中，施加至针状电极的高电压是重要的参数。此外，在APPI离子源中，照射至洗脱液的喷雾流的激光的强度(功率)是重要的参数。
通过贝叶斯优化法或者多任务贝叶斯优化法优化的参数可以包含对离子化效率造成影响的参数以外的装置参数。例如，能够将质量分析部3中的各种参数设为上述的参数优化的对象，该质量分析部3中的各种参数为：施加至用于将生成的离子输送至四极滤质器等质量分离部32的1个以上的离子输送光学系统的电压；在具备使离子解离的碰撞池的构成的情况下，使离子在该碰撞池解离时的碰撞能量等。
进而，作为液相色谱仪部2中的LC分离条件的流动相的流量、柱温箱温度、流动相的有机溶剂比率等也能够作为上述的参数优化的对象。在通过上述的方法优化这样的LC分离条件的情况下，有时即使变更参数值，虽然与目标化合物对应的色谱图上的峰的面积发生变化，但是峰的高度几乎不发生变化。因此，在对与LC分离条件关联的参数进行优化时，最好将目标化合物的信号强度设为峰面积而并非峰高度。
此外，上述实施方式、变形例也仅是本发明的一例，针对其以外的方面，在本发明的主旨的范围内进行适当变形、修正、追加等也理应包含在本发明权利要求的范围中。
[各种方案]
本领域技术人员容易理解，上述示例性的实施方式及其变形例是以下的方案的具体例。
(第1项)第1项所记载的质量分析装置具备：基于大气压离子化法的离子源，将液体试样所包含的成分离子化；质量分离部，根据质荷比分离源自试样成分的离子；以及检测部，检测分离出的离子，
所述质量分析装置具备：
参数优化执行部，针对包含所述离子源中的对离子化效率造成影响的多种参数的装置参数，利用贝叶斯优化法，基于通过在变更该装置参数的值的同时执行测量而得到的结果，进行参数值的优化；
显示处理部，通过一张热图式的图表或者多张该图表的排列，表现在由所述参数优化执行部进行的装置参数的优化的中途阶段推定的、示出该装置参数中的全部或者一部分的多个参数和信号强度的关系的后验分布即灵敏度模型，并在依次对其进行更新的同时显示于显示部；
文件创建部，使用户在由所述显示处理部显示的图表上指定任意的位置，基于与该指定的位置对应的各参数的值的组合，创建记述了试样测量时所利用的测量条件的方法文件。
(第7项)此外，第7项所记载的质量分析装置用程序用于质量分析装置，所述质量分析装置具备：基于大气压离子化法的离子源，将液体试样所包含的成分离子化；质量分离部，根据质荷比分离源自试样成分的离子；以及检测部，检测分离出的离子，所述质量分析装置用程序用于进行包含所述离子源中的对离子化效率造成影响的多种参数的装置参数的参数值的优化，
所述质量分析装置用程序使计算机作为以下功能部进行动作：
测量控制功能部，控制所述离子源、所述质量分离部以及所述检测部的动作，以在由后述优化时参数决定功能部决定的装置参数的值下执行测量；
优化时参数决定功能部，利用贝叶斯优化法，基于通过在所述测量控制功能部的控制下实施的测量而得到的结果进行参数值的优化，决定下一次测量中的装置参数的值；
显示处理功能部，通过一张热图式的图表或者多张该图表的排列，表现在由所述测量控制功能部以及所述优化时参数决定功能部进行的装置参数的优化的中途阶段推定的、示出该装置参数中的全部或者一部分的多个参数和信号强度的关系的后验分布即灵敏度模型，并在依次对其进行更新的同时显示于显示部；
文件创建功能部，使用户在显示于所述显示部上的所述图表上指定任意的位置，基于与该指定的位置对应的各参数的值的组合，创建记述了试样测量时所利用的测量条件的方法文件。
根据第1项所记载的质量分析装置以及第7项所记载的质量分析装置用程序，在利用贝叶斯优化法推进装置参数的优化的过程中，每更新作为后验分布的灵敏度模型，都会依次对在显示部的画面上描绘出的、灵敏度模型的热图式的图表进行更新。由此，用户能够通过视觉辨认该图表来掌握装置参数接近最优值这一情况。此外，能够根据灵敏度模型的图表，确认是否在恰当地进行优化处理。此外，根据第1项所记载的质量分析装置以及第7项所记载的质量分析装置用程序，用户例如能够在判断不陷入局部解这样的恰当的测量条件后，简单地设定测量条件，创建测量方法。
(第2项)在第1项所记载的质量分析装置中，能够设为如下构成：还具备中止指示受理部，在由所述参数优化执行部进行的装置参数的优化的执行中，使用户指示中止该执行，
所述参数优化执行部根据由所述中止指示受理部受理的中止指示，中止装置参数的优化。
(第8项)在第7项所记载的质量分析装置用程序中，能够设为：还具有中止指示受理功能部，在由所述参数优化执行功能部进行的装置参数的优化的执行中，使用户指示中止该执行，
所述参数优化执行功能部根据由所述中止指示受理功能部受理的中止指示，中止装置参数的优化。
根据第2项所记载的质量分析装置以及第8项所记载的质量分析装置用程序，用户确认随着参数优化的推进而依次更新的显示画面上的灵敏度模型的热图式图表，并在判断优化进行至几乎能够满足的程度等的时间点，能够根据用户的指示停止参数优化的处理。由此，能够在缩短参数优化所需要的时间的同时，决定能够实现足够的性能的测量条件。
(第3项)在第1项所记载的质量分析装置中，所述参数优化执行部能够设为如下构成：在装置参数的优化的中途，将与用户在由所述显示处理部显示的图表上指定的任意的位置对应的各参数的值的组合设为下一次测量的测量条件，执行参数值的优化。
(第9项)在第7项所记载的质量分析装置用程序中，所述参数优化执行功能部能够设为：在装置参数的优化的中途，将与用户在由所述显示处理功能部显示的图表上指定的任意的位置对应的各参数的值的组合设为下一次测量的测量条件，执行参数值的优化。
根据第3项所记载的质量分析装置以及第9项所记载的质量分析装置用程序，例如在作为某种先验信息已知在某种测量条件中可以得到良好的测量结果的情况下，能够根据用户的指示，在优先设定这样的测量条件或者不遗漏地对这样的测量条件进行设定后，完成参数优化。由此，能够执行可得到更良好的测量结果的参数探索。
(第4项)在第1项所记载的质量分析装置中，所述离子源能够设为基于电喷雾离子化法的离子源，即ESI离子源。
相比于基于其他的大气压离子化法的离子源，ESI离子源中对离子化效率造成影响的参数的种类较多，其优化较为繁杂。因此，在搭载了ESI离子源的质量分析装置中，应用本发明的质量分析装置的效果特别显著。
(第5项)在第4项所记载的质量分析装置中，所述装置参数所包含的多种参数能够设为与用于形成对在大致大气压气氛中被喷雾的液体试样赋予电荷的电场的电压、被喷雾的液体试样的液滴的大小、用于促进来自该液滴的溶剂汽化的气体的流量、该气体或进行离子化的离子化室的温度、或者用于形成从离子的生成位置将该离子引导至向下级输送的离子输送部的电场的电压中的至少任一个关联的参数。
(第6项)更具体地，在第5项所记载的质量分析装置中，所述多种参数能够设为包含用于从喷嘴前端喷雾液滴的辅助用雾化气体的流量、用于促进被喷雾的液滴中的溶剂汽化的加热气体的流量、对该加热气体进行加热的加热器的温度、以及在被导入所生成的离子的所述离子输送部的附近向离子以及液滴吹送的干燥气体的流量中的至少一个。
根据第5项以及第6项所记载的质量分析装置，在搭载了ESI离子源的质量分析装置中，能够将对离子化效率造成较大影响的参数设定为最优或者接近最优的状态，创建能够以较高的灵敏度检测目标化合物的测量方法。
附图标记说明
1 测量部
2 液相色谱仪部
21 送液泵
22 注射器
23 色谱柱
3 质量分析部
31 离子源
310 腔室
311 离子化室
312 ESI探针
3121 毛细管
3122 雾化气体管
3123 加热气体管
3124 接口加热器
3125 高电压电源
313 脱溶剂管
314 干燥气体管
315 脱溶剂管加热器
316 块式加热器
32 质量分离部
33 检测部
4 控制部
41 参数优化时测量控制部
42 通常测量控制部
43 测量方法存储部
5 数据处理部
51 峰强度算出部
52 数据存储部
53 参数优化处理部
531 参照模型存储部
532 后验分布模型推定部
533 下次探索参数决定部
534 探索结束判定部
535 方法创建部
536 优化时显示处理部
6 输入部
7 显示部。
Claims (9)
1.一种质量分析装置，具备：离子源，基于大气压离子化法将液体试样所包含的成分离子化；质量分离部，根据质荷比分离源自试样成分的离子；以及检测部，检测分离出的离子，其特征在于，具备：
参数优化执行部，针对包含对所述离子源中的离子化效率造成影响的多种参数的装置参数，利用贝叶斯优化法，基于通过在变更该装置参数的值的同时执行测量而得到的结果，进行参数值的优化；
显示处理部，通过一张热图式的图表或者多张该图表的排列，表现在由所述参数优化执行部进行的装置参数的优化的中途阶段推定的、示出该装置参数中的全部或者一部分的多个参数和信号强度的关系的后验分布即灵敏度模型，并在依次对其进行更新的同时显示于显示部；
文件创建部，使用户在由所述显示处理部显示的图表上指定任意的位置，基于与该指定的位置对应的各参数的值的组合，创建记述了试样测量时所利用的测量条件的方法文件。
2.如权利要求1所述的质量分析装置，其特征在于，还具备：
中止指示受理部，在由所述参数优化执行部进行的装置参数的优化的执行中，使用户指示中止该执行，
所述参数优化执行部根据由所述中止指示受理部受理的中止指示，中止装置参数的优化。
3.如权利要求1所述的质量分析装置，其特征在于，
所述参数优化执行部在装置参数的优化的中途，将与用户在由所述显示处理部显示的图表上指定的任意的位置对应的各参数的值的组合设为下一次测量的测量条件，执行参数值的优化。
4.如权利要求1所述的质量分析装置，其特征在于，
所述离子源是基于电喷雾离子化法的离子源。
5.如权利要求4所述的质量分析装置，其特征在于，
所述装置参数所包含的多种参数是与用于形成对在大致大气压气氛中被喷雾的液体试样赋予电荷的电场的电压、被喷雾的液体试样的液滴的大小、用于促进来自该液滴的溶剂汽化的气体的流量、该气体或进行离子化的离子化室的温度、或者用于形成从离子的生成位置将该离子引导至向下级输送的离子输送部的电场的电压中的至少任一个关联的参数。
6.如权利要求5所述的质量分析装置，其特征在于，
所述多种参数包含用于从喷嘴前端喷雾液滴的辅助用雾化气体的流量、用于促进被喷雾的液滴中的溶剂汽化的加热气体的流量、对该加热气体进行加热的加热器的温度、以及在被导入所生成的离子的所述离子输送部的附近向离子以及液滴吹送的干燥气体的流量中的至少一个。
7.一种质量分析装置用程序，用于质量分析装置，所述质量分析装置具备：离子源，基于大气压离子化法将液体试样所包含的成分离子化；质量分离部，根据质荷比分离源自试样成分的离子；以及检测部，检测分离出的离子，所述质量分析装置用程序用于进行包含对所述离子源中的离子化效率造成影响的多种参数的装置参数的参数值的优化，其特征在于，使计算机作为以下功能部进行动作：
测量控制功能部，控制所述离子源、所述质量分离部以及所述检测部的动作，以在由后述优化时参数决定功能部决定的装置参数的值的前提下执行测量；
优化时参数决定功能部，利用贝叶斯优化法，基于通过在所述测量控制功能部的控制下实施的测量而得到的结果进行参数值的优化，决定下一次测量中的装置参数的值；
显示处理功能部，通过一张热图式的图表或者多张该图表的排列，表现在由所述测量控制功能部以及所述优化时参数决定功能部进行的装置参数的优化的中途阶段推定的、示出该装置参数中的全部或者一部分的多个参数和信号强度的关系的后验分布即灵敏度模型，并在依次对其进行更新的同时显示于显示部；
文件创建功能部，使用户在显示于所述显示部上的所述图表上指定任意的位置，基于与该指定的位置对应的各参数的值的组合，创建记述了试样测量时所利用的测量条件的方法文件。
8.如权利要求7所述的质量分析装置用程序，其特征在于，还具备：
中止指示受理功能部，在由所述参数优化执行功能部进行的装置参数的优化的执行中，使用户指示中止该执行，
所述参数优化执行功能部根据由所述中止指示受理功能部受理的中止指示，中止装置参数的优化。
9.如权利要求7所述的质量分析装置用程序，其特征在于，
所述参数优化执行功能部在装置参数的优化的中途，将与用户在由所述显示处理功能部显示的图表上指定的任意的位置对应的各参数的值的组合设为下一次测量的测量条件，执行参数值的优化。
Applications Claiming Priority (1)
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