WO2021024396A1 - 質量分析装置及び質量分析装置用プログラム - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a mass spectrometer and a computer program for the mass spectrometer, and more particularly to a mass spectrometer having a function of adjusting device parameters to an optimum state or a state close to the optimum based on actual measurement results, and a computer program for that purpose.
- LC-MS liquid chromatograph mass spectrometer
- electrospray ionization (ESI) method atmospheric pressure chemical ionization (APCI) method
- APCI atmospheric pressure chemical ionization
- An ion source by an atmospheric pressure ionization (API) method such as an atmospheric pressure photoionization (APPI) method is used.
- ESI ion source by applying a high voltage on the order of kV near the tip of the capillary to which the eluate from the column is supplied, the eluate is given a biased charge while being placed in an ionization chamber having a substantially atmospheric pressure atmosphere. Spray.
- the minute charged droplets generated thereby are exposed to a high-temperature gas in the ionization chamber, and the vaporization of the solvent (mobile phase) in the droplets is promoted.
- the sample component in the droplet is ionized and taken out into the gas phase. Ions derived from the sample components thus generated are collected and subjected to mass spectrometry.
- the voltage applied to the components of the ion source so that the ionization efficiency is as high as possible, the components themselves, and the inside of the ionization chamber. It is important to optimize device parameters such as temperature or the flow rate of various gases used for ionization.
- the optimum values of such device parameters depend on the type of target component (compound), mobile phase conditions (mobile phase type, flow velocity, etc.) and the like. Therefore, the optimization of the device parameters is generally performed based on the results obtained by actually measuring a sample containing the target component (generally a standard sample) while changing the value of each parameter within a predetermined range.
- the number of measurements for optimizing the device parameters is large, not only the measurement efficiency is lowered, but also the amount of consumable materials such as the sample and the mobile phase is used, which leads to an increase in the measurement cost. Therefore, it is required to search for the optimum parameter value, that is, the optimum measurement condition with the smallest possible number of measurements.
- the number of measurements is L when trying to perform measurement by brute force combining the parameter values for all parameters. It becomes N (hereinafter, this method is called "comprehensive method"). For example, even if there are several L and N, the number of measurements is considerably large.
- the best result among the measurement results performed by brute force combining the parameter values is the optimum value.
- the method such as the successive method in which measurement is performed only for a specific combination of parameter values, even when the optimization of all parameters is completed, the parameters that do not necessarily have high detection sensitivity as a whole are reached. It may not be. That is, the result of optimization may fall into a local optimum solution instead of a global optimum solution.
- the software described in Non-Patent Document 1 graphically displays the change in signal strength obtained for each measurement when the measurement is performed while the value of a certain parameter is changed. The function to be done is installed. As a result, it is possible for the user to check such a graph to verify whether or not appropriate optimization has been performed. In addition, the user can check the graph, select an appropriate measurement condition, and create a method file in which information indicating the measurement condition is described.
- the applicant has proposed a method using the Multi-Task Bayesian Optimization method as a method for optimizing device parameters more efficiently than the above-mentioned sequential method (Non-Patent Documents). 2).
- the details of the multi-task Bayesian optimization method will be described later, but in the multi-task Bayesian optimization method, instead of optimizing multiple types of parameters one by one in order, measurement is performed while changing the values of multiple types of parameters at the same time.
- One of the features is to optimize these multiple types of parameters while repeating the work of determining an appropriate value as the value of the device parameter, which is the measurement condition in the next measurement, based on the measurement result. is there. Therefore, in the multitasking Bayesian optimization method as well as the successive method, if the optimization is not performed properly, a local solution may occur. To avoid this, the user must perform the optimization process according to the actual measurement result. It is important to confirm.
- the values of multiple types of parameters usually change at the same time for each measurement. Further, at the time of parameter optimization, which parameter changes to what value in the measurement performed after a certain measurement is determined in the optimization process and is not determined in advance. Therefore, depending on the method implemented by the software described in Non-Patent Document 1, it is not possible to display so that the user can easily grasp the relationship between the change of each of the plurality of types of parameters and the signal strength. .. Furthermore, unless the relationship between the plurality of types of parameters and the signal strength can be confirmed, it is not easy for the user to determine and set appropriate measurement conditions so as not to fall into a local solution.
- the present invention has been made to solve these problems, and an object of the present invention is to easily confirm whether or not the optimization is properly performed or not when optimizing the device parameters. It is an object of the present invention to provide a mass spectrometer and a program for a mass spectrometer, which can be used and that appropriate measurement conditions can be easily set based on the result of the optimization.
- One aspect of the mass spectrometer according to the present invention is an ion source by an atmospheric pressure ionization method that ionizes a component contained in a liquid sample, a mass separator that separates ions derived from a sample component according to a mass charge ratio, and separation.
- a mass spectrometer provided with a detection unit for detecting the generated ions. The results obtained by performing measurements while changing the values of the device parameters using the Bayesian optimization method for the device parameters including a plurality of types of parameters that affect the ionization efficiency at the ion source.
- a parameter optimization execution unit that optimizes parameter values based on A sensitivity model, which is a posterior distribution showing the relationship between a plurality of parameters of all or some of the device parameters and the signal strength, estimated in the middle of the device parameter optimization by the parameter optimization execution unit.
- a display processing unit that expresses a single heat map-like graph or an array of a plurality of the graphs and displays the graphs on the display unit while sequentially updating them. The user is made to specify an arbitrary position on the graph displayed by the display processing unit, and the measurement conditions used at the time of sample measurement are described based on the combination of the values of each parameter corresponding to the specified position.
- the file creation department that creates the method file Is provided.
- one aspect of the program for a mass spectrometer according to the present invention is an ion source by an atmospheric pressure ionization method for ionizing a component contained in a liquid sample, a mass separating unit for separating ions derived from a sample component according to a mass charge ratio.
- the measurement control function unit that controls the operation of the ion source, the mass separation unit, and the detection unit so as to execute the measurement under the value of the device parameter determined by the optimization parameter determination function unit, which will be described later.
- the parameter value is optimized based on the result obtained by the measurement performed under the control of the measurement control function unit, and the value of the device parameter in the next measurement is determined.
- Parameter determination function at the time of optimization and The relationship between a plurality of parameters of all or a part of the device parameters estimated in the middle stage of the device parameter optimization by the measurement control function unit and the optimization parameter determination function unit and the signal strength is shown.
- a display processing function unit that expresses a sensitivity model, which is a posterior distribution, as a single heat map-like graph or an array of a plurality of the graphs and displays the sensitivity model on the display unit while sequentially updating the graphs.
- the user is allowed to specify an arbitrary position on the graph displayed on the display unit, and the measurement conditions used in the sample measurement are determined based on the combination of the values of the respective parameters corresponding to the specified position.
- the file creation function section that creates the described method file, and To operate.
- the Bayesian optimization method is a multitasking Bayesian optimization method disclosed in Non-Patent Documents 2 to 4, etc. Also includes.
- an ion source by the atmospheric pressure ionization method for ionizing a component contained in a liquid sample is typically used.
- the posterior distribution is performed in the process of optimizing the device parameters by the Bayesian optimization method. Every time the sensitivity model is updated, the heat map-like graph of the sensitivity model or its arrangement drawn on the screen of the display unit is sequentially updated.
- the change in the sensitivity model is large at the beginning, but the change in the sensitivity model becomes small as the parameter approaches the optimum value. Therefore, the user can grasp that the device parameter has approached the optimum value by visually recognizing this graph or its arrangement. In addition, it can be confirmed from the graph of the sensitivity model or its arrangement whether or not the optimization processing is properly performed.
- the file creation function unit performs the file creation function unit. Create a method file based on the combination of the values of each parameter corresponding to the specified position.
- the user can easily set appropriate measurement conditions so as not to fall into a local solution. That is, the measurement conditions can be appropriately set by the user by a simple operation.
- the schematic block block diagram of LC-MS which is one Embodiment of this invention.
- the schematic block diagram of the ion source in LC-MS of this embodiment. The flowchart which shows the flow of the process at the time of performing the parameter search by the multitasking Bayesian optimization method in LC-MS of this embodiment.
- the figure which shows an example of the comparison between the correct answer sensitivity model and the posterior distribution sensitivity model when performing the parameter search by the multitasking Bayesian optimization method in LC-MS of this embodiment The figure which shows an example of the comparison between the correct answer sensitivity model and the posterior distribution sensitivity model when performing the parameter search by the multitasking Bayesian optimization method in LC-MS of this embodiment.
- FIG. 1 is a block configuration diagram of a main part of the LC-MS of the present embodiment.
- the LC-MS of the present embodiment is roughly classified into a measurement unit 1, a control unit 4, a data processing unit 5, an input unit 6, and a display unit 7.
- the measuring unit 1 includes a liquid chromatograph unit (LC unit) 2 and a mass spectrometry unit (MS unit) 3.
- the liquid chromatograph unit 2 includes a liquid feed pump 21, an injector 22, a column 23, and the like, and a mass spectrometry unit 3 includes an ion source 31, a mass separation unit 32, a detection unit 33, and the like.
- a sample is injected from the injector 22 into the mobile phase fed by the liquid feed pump 21, and the sample is fed to the column 23 along with the flow of the mobile phase.
- Various components (compounds) in the sample are separated in time while passing through the column 23, eluted from the outlet of the column 23, and introduced into the mass spectrometer 3.
- the ion source 31 ionizes the components in the eluate from the column 23, and the mass separation unit 32 separates the generated various ions according to the mass-to-charge ratio m / z.
- the detection unit 33 detects the separated ions according to the mass-to-charge ratio and generates a detection signal according to the amount of ions.
- the control unit 4 controls the operations of the measurement unit 1 and the data processing unit 5, and includes functional blocks such as a parameter optimization measurement control unit 41, a normal measurement control unit 42, and a measurement method storage unit 43.
- the data processing unit 5 receives the data obtained by the measuring unit 1 and performs various data processing, and includes functional blocks such as a peak intensity calculation unit 51, a data storage unit 52, and a parameter optimization processing unit 53. ..
- the parameter optimization processing unit 53 has, as its lower functional blocks, a reference model storage unit 531, a posterior distribution model estimation unit 532, a next search parameter determination unit 533, a search end determination unit 534, a method creation unit 535, and an optimization unit.
- the time display processing unit 536 is included.
- control unit 4 and the data processing unit 5 use a personal computer as a hardware resource, and execute a dedicated control / processing program installed on the computer on the computer. It can be embodied in.
- One embodiment of the mass spectrometer program according to the present invention is a part of the control / processing program.
- computer programs should be recorded on a non-temporary recording medium such as a CD-ROM, a DVD-ROM, a memory card, or a USB memory (dongle) and provided to the user. Can be done. Alternatively, it can be provided to the user in the form of data transfer via a communication line such as the Internet.
- FIG. 2 is a schematic configuration diagram of the ion source 31 in the LC-MS of the present embodiment.
- This ion source 31 is an ESI ion source which is one of the atmospheric pressure ion sources, and the ESI probe 312 which ionizes the components in the eluate into the ionization chamber 311 which is formed inside the chamber 310 and has a substantially atmospheric pressure atmosphere. To be equipped.
- the ESI probe 312 includes a capillary 3121 through which the eluent flows, a nebulized gas pipe 3122 arranged so as to surround the capillary 3121, a heated gas pipe 3123 arranged so as to surround the nebulized gas pipe 3122, and mainly in the heated gas pipe 3123.
- the ionization chamber 311 and the intermediate vacuum chamber (not shown) in the next stage communicate with each other through a small-diameter desolvation tube 313.
- a desolvation tube heater 315 is provided around the desolvation tube 313.
- a dry gas pipe 314 for ejecting the dry gas into the ionization chamber 311 is arranged around the inlet portion (ion introduction port) of the desolvation pipe 313.
- the block heater 316 mainly heats the gas in the dry gas pipe 314.
- the ion generation operation in the ion source 31 having the above configuration will be briefly described.
- the eluate eluted from the outlet of the column 23 reaches the vicinity of the tip of the capillary 3121, it becomes an eluate by a DC electric field formed by a high voltage (up to several kV) applied to the capillary 3121 from the high voltage power supply 3125. Is given a biased charge.
- the charged eluate is sprayed into the ionization chamber 311 as fine droplets (charged droplets) with the help of the nebulized gas ejected from the nebulized gas tube 3122.
- the sprayed droplets come into contact with gas molecules in the ionization chamber 311 and are split and refined.
- the high-temperature heating gas ejected from the heating gas pipe 3123 flows so as to surround the spray flow derived from the eluate, the vaporization of the solvent from the droplets is promoted and the spread of the spray flow is suppressed.
- the component molecules in the droplet have an electric charge and fly out of the droplet to become gas ions.
- the solvent removal tube 313 itself is heated to a high temperature by the solvent removal tube heater 315, the vaporization of the solvent from the charged droplets proceeds even in the solvent removal tube 313. As a result, ionization is further promoted, and a large amount of ions derived from the sample component are sent to the intermediate vacuum chamber of the next stage for mass spectrometry.
- the ion source 31 has the following seven types of parameters as main device parameters that affect the ionization efficiency.
- Interface temperature hereinafter, may be abbreviated as “IFT” or “I / F temperature”
- BHT Block heater temperature
- DLT Desolvent tube temperature
- DLT Desolvent tube heater
- Interface voltage (hereinafter, may be abbreviated as "IFV” or "I / F voltage”) It is a voltage for forming an electric field for applying an electric charge to the eluate sprayed as droplets, and in the present embodiment, a high voltage applied to the tip of the ESI probe 312 (however, the polarity depends on the ionization mode). It can be either positive or negative).
- Nebrise gas flow rate (hereinafter, may be abbreviated as "NebGas”) This is the flow rate of the nebrise gas that assists the ejection of the eluate flowing through the nebrise gas pipe 3122 to the vicinity of the ejection port at the tip of the ESI probe 312.
- Heated gas flow rate (hereinafter, may be abbreviated as "Heat Gas”) This is the flow rate of high-temperature gas flowing from the periphery of the capillary 3121 through the heating gas pipe 3123 in the same direction as the spray flow of droplets.
- Flow rate of dry gas (hereinafter, may be abbreviated as "Dry Gas”) This is the flow rate of the dry gas flowing through the dry gas pipe 314 in the direction opposite to the suction direction of the gas into the desolvation pipe 313.
- the ionization efficiency changes, the amount of ions subjected to mass spectrometry changes, and the detection sensitivity (signal intensity) in the detection unit 33 also changes. Since the degree of change in detection sensitivity and the direction of change depend on the component (compound), it is necessary to optimize the parameter value for each compound in order to perform high-sensitivity measurement.
- a multitasking Bayesian optimization method that is an improvement of the general Bayesian optimization method is used. ..
- the Bayesian optimization method will be schematically described with reference to FIGS. 4 and 5.
- FIG. 4C is a diagram showing the results of estimating the model to be measured by the Bayesian optimization method from the above four measured values and searching for the parameter value to be measured next.
- the curve shown by the solid line is the mean value of the posterior distribution of the model function estimated by the Bayesian optimization method
- the range filled with diagonal lines is the uncertainty (or variance) of the posterior distribution of the model function.
- the thick vertical solid line labeled "Next" indicates the next parameter value that was automatically selected.
- the model is a distribution showing the relationship between the parameter value and the signal strength value or the sensitivity
- the mean value and variance value of the posterior distribution of the model function are calculated based on the acquired measurement data.
- the next measurement condition (parameter value) that is expected to improve the model so as to be closer to the true one is determined.
- the next measurement is performed under the determined measurement conditions to acquire new measurement data, and this data is added to the already acquired measurement data to re-estimate the posterior distribution of the model function, and the model function Improve the accuracy of posterior distribution.
- FIG. 5 is a diagram showing an example of parameter search using the Bayesian optimization method
- FIG. 5 (a) shows four initial measured values (same as FIG. 4 (a)) plus one further measured value.
- FIG. 5 (b) is a diagram showing a state in which seven measured values are added to the four initial measured values. Similar to FIG. 4 (c), the black circle points are the measured values, the solid line curve is the average value of the estimated model function posterior distribution, the dotted line curve is the true model, and the shaded area is the uncertainty of the model function posterior distribution. The thick vertical solid line labeled "Next" indicates the next parameter value that was automatically selected.
- FIG. 5B when the measurement is repeated while changing the parameter value, the parameter search is preferentially performed in the range near the parameter value at which the measured value is the highest. This makes it possible to find a parameter value that gives the highest measured value or is close to it.
- Non-Patent Documents 2 to 4 a multitasking Bayesian optimization method which is an improvement of the Bayesian optimization method has been proposed.
- target experiment data has already been acquired in the experiment to be measured
- reference experiment the related experiment
- the multitasking Bayesian optimization method can estimate the model of the target experiment with considerably high accuracy even at the initial stage of the search when the number of observation points is small, so that the search is particularly performed at the initial stage of the search. Efficiency can be improved.
- the LC-MS of this embodiment uses the multitasking Bayesian optimization method for parameter optimization, but a normal Bayesian optimization method may be used.
- FIG. 3 is a flowchart showing a processing flow when performing parameter optimization by the multitasking Bayesian optimization method in the LC-MS of the present embodiment.
- the operation at the time of parameter optimization in LC-MS of this embodiment will be described with reference to FIG.
- the algorithm for multitasking Bayesian optimization is described in detail in Non-Patent Documents 3, 4, and the like, and the algorithm itself is not the gist of the present invention, so detailed description thereof will be omitted.
- a reference model based on the measured values obtained with this device or a device similar to this device is required.
- This reference model can be created based on actual measurement data obtained by performing comprehensive measurement using, for example, another device of the same model as this device.
- the "model” in this case is a sensitivity model showing a distribution of measured values in a seven-dimensional space in which each of the above seven types of parameters is one dimension, that is, a signal strength value obtained by LC-MS.
- the data constituting this reference model is stored in advance in the reference model storage unit 531.
- the sensitivity model is represented as a signal intensity distribution in a seven-dimensional space corresponding to seven types of device parameters. Although it is possible to execute arithmetic processing based on such a sensitivity model, it is difficult to display this sensitivity model so that the user can easily understand it. Therefore, although the data processing itself in the parameter optimization processing unit 53 reflects all seven types of device parameters, the display itself of the sensitivity model on the display unit 7 reduces the number of dimensions to 4. According to the study by the present inventors, there are four types of parameters that particularly affect the ionization efficiency: interface voltage (IFV), nebrise gas flow rate (NebGas), heating gas flow rate (HeatGas), and dry gas flow rate (DryGas). is there.
- IMV interface voltage
- NebGas nebrise gas flow rate
- HeatGas heating gas flow rate
- DryGas dry gas flow rate
- the sensitivity model for these four types of parameters is represented by a graph in which heat map-like graphs are arranged two-dimensionally (hereinafter referred to as "heat map-like two-dimensional array graph”) as shown in FIG. It shall be.
- one substantially square heat map-like graph has an interface voltage (IFV) on the horizontal axis and a nebrise gas flow rate (NebGas) on the vertical axis, and signal intensity values (or sensitivities) are represented according to a predetermined color scale.
- the axis of the horizontal arrangement of the plurality of heat map-like graphs is the dry gas flow rate (DryGas)
- the axis of the vertical arrangement is the heating gas flow rate (HeatGas).
- the next search parameter determination unit 533 determines the initial measurement conditions, that is, the values of each of the seven types of device parameters, based on the reference model stored in the reference model storage unit 531.
- the measurement control unit 41 at the time of parameter optimization controls the operation of the measurement unit 1 so as to execute the measurement (LC / MS analysis) after setting the determined measurement conditions in the measurement unit 1. Since the device parameters are usually optimized for each compound, a standard sample containing the target compound is used as the sample at this time, and the measurement targeting the compound is performed (step S1).
- the peak intensity calculation unit 51 obtains, for example, the height (or area) of the peak on the extracted ion chromatogram at a specific mass-to-charge ratio derived from the target compound as a signal intensity value.
- the posterior distribution model estimation unit 532 calculates the mean and variance of the model function using Gaussian process regression based on the data constituting the reference model and the measured data, thereby calculating the posterior distribution of the model function (posterior distribution model). Is estimated (step S2).
- the next search parameter determination unit 533 calculates the measurement conditions to be measured next, that is, seven kinds of parameter values by the calculation using the acquisition function based on the estimated posterior distribution model (step S3).
- the measurement control unit 41 at the time of parameter optimization controls the operation of the measurement unit 1 so as to execute the measurement (LC / MS analysis) after setting the determined new measurement conditions in the measurement unit 1, and acquires the measurement data. (Step S4).
- the search end determination unit 534 determines whether or not the predetermined repetition end condition is satisfied (step S5).
- the repetition end condition can be, for example, when the number of repetitions of the routine reaches a preset value, or when the measured value (signal strength value) reaches a predetermined target. In addition to that, in the LC-MS of the present embodiment, it is determined that the termination condition is satisfied even when the optimization stop instruction is given by the user as described later. Then, in step S5, if it is determined that the repetition end condition is not yet satisfied (No in step S5), the process returns to step S2, and the posterior distribution based on the newly obtained measured value and the parameter value at that time is obtained. The model is estimated again. In this way, when the processes of steps S2 to S5 are repeated and the repetition end condition is satisfied, the parameter search ends (step S6).
- the method creation unit 535 extracts a combination of parameter values based on the search result according to the instruction of the user, for example, as described later, and creates a measurement method using the combination of the parameter values as the measurement condition. Then, it is stored in the measurement method storage unit 43 as a measurement method corresponding to the target compound (step S7). In this way, a measurement method for a certain compound is created. Therefore, when there are a plurality of compounds to be measured, parameter optimization may be similarly performed for each compound to create a measurement method.
- the device parameters are optimized by repeating the process of executing the measurement, estimating the posterior distribution model based on the measurement result, and determining the parameters of the next measurement a plurality of times.
- the optimization display processing unit 536 performs a characteristic display processing.
- the posterior distribution model is updated every time the measurement is performed under the new measurement conditions during the execution of the device parameter optimization.
- this posterior distribution model gradually changes to approach the correct sensitivity model (naturally, the correct sensitivity model is unknown) as the measurement is repeated, and the correct sensitivity.
- the smaller the difference from the model the smaller the change in the posterior distribution model for each measurement. That is, the change in the posterior distribution model becomes saturated as it approaches the correct sensitivity model. This is because when the posterior distribution model approaches the correct sensitivity model to some extent, the effect of performing additional measurements diminishes, and conversely, the disadvantage that the time required for optimization becomes longer becomes apparent. Means.
- the optimization display processing unit 536 represents the posterior distribution model as a heat map-like two-dimensional array graph as shown in FIG. 6 and draws it on the screen of the display unit 7.
- This heat map-like two-dimensional array graph is updated to the latest one every time the posterior distribution model is updated by executing the measurement.
- FIGS. 7 and 8 are diagrams showing an example of comparison between the change in the posterior distribution model with the increase in the number of measurements and the sensitivity model which is the correct answer.
- the points that have already been observed (measurement conditions) and the next observation points (that is, the points obtained as a result of the search) are also shown in the posterior distribution model.
- the correct answer sensitivity model shown on the left side of FIGS. 7 and 8 is only shown as a reference for comparison, and as described above, the correct answer sensitivity model is actually unknown.
- heat map-like two-dimensional array graphs of the posterior distribution model are shown.
- about a substantially rectangular two-dimensional array is shown. Only half is shown, but in practice it is better to show the whole as shown in FIG.
- the user confirms the heat map-like two-dimensional array graph that is updated every time the measurement is executed, and when it is determined that the optimization has been performed to a satisfactory level, the user performs the optimization by performing a predetermined operation in the input unit 6.
- the search end determination unit 354 that receives this instruction determines that the end condition is satisfied the next time the process of step S5 is executed. That is, for example, even before the number of repetitions of the routine reaches a preset value, the parameter search is terminated at the user's discretion.
- the parameter search can be terminated at that point. it can.
- the user can see the heat map-like two-dimensional array graph of the final posterior distribution model as shown in FIG. 6 displayed on the screen of the display unit 7. ,
- the position of the measurement condition that is presumed to be the most appropriate and usually has the maximum signal strength value is indicated by the input unit 6.
- a combination of parameter values corresponding to the position instructed by the user on the heat map-like two-dimensional array graph is specified, and a measurement method is created using the specified combination of parameter values as the measurement condition.
- the user can create a measurement method in which good measurement conditions for a certain compound are stored by simply performing a click operation with a pointing device, for example.
- the measurement conditions in the next measurement are automatically determined based on the measurement results, but the user can use any measurement conditions (in the middle).
- Arbitrary points on the graph shown in FIG. 6) may be set so that the processes of steps S2 to S4 based on the measurement results under the measurement conditions are carried out.
- the measurement condition arbitrarily set by the user is generally a measurement condition for which measurement has not been performed in the parameter optimization process, but measurement has already been performed once or more in the parameter optimization process.
- the measurement conditions may be different.
- the configuration shown in FIG. 2 is merely an example, and the configuration can be changed in various ways. Then, with the change of the configuration, the contents of the parameters affecting the ionization efficiency can be changed as appropriate. That is, the factors that affect the ionization efficiency in the ESI ion source are the charged state of the eluate sprayed in a substantially atmospheric pressure atmosphere, the size of the sprayed droplets, and the ease of vaporization of the solvent from the droplets. , The collection efficiency that guides the generated ions to the desolvation tube or the corresponding ion uptake part (for example, sampling cone), etc., and the parameters that affect any of these factors are the parameter optimum as described above. Can be the target of conversion.
- the conductive capillary to which the liquid sample is transported is grounded, and a high voltage is applied to a nozzle provided so as to surround the capillary, and a high voltage is applied between the nozzle and the capillary.
- the electric field formed by the potential difference of the droplets is charged.
- the voltage applied to the nozzle is changed, the strength of the electric field changes, which changes the charged state of the droplet and affects the ionization efficiency. Therefore, in such a configuration, it is clear that the voltage applied to the nozzle, not the capillary, corresponds to the interface voltage in the embodiment.
- the blowing direction of the heating gas that promotes the vaporization of the solvent from the droplets is substantially the same as the direction of the spray flow of the eluate, but the mass described in Patent Document 3, for example.
- the analyzer is configured to blow a high-temperature gas flow onto the eluate spray flow from two directions different from the direction of the eluate spray flow. Further, in the mass spectrometer described in Patent Document 4, a gas flow is formed so as to face the spray flow of the eluate.
- the ions generated in the ionization chamber 311 are mainly guided to the desolvation tube 313 by the gas flow, but the ions generated in the spray flow are brought to the inlet of the desolvation tube 313 in an electric field. It is also possible to adopt a configuration that attracts by action.
- a converging electrode and a reflecting electrode are arranged in front of the direction in which the eluate is sprayed from the capillary, and the generated ions are converged and removed by the action of the electric field formed by these electrodes. It is designed to attract to the vicinity of the inlet of the solvent tube.
- the utilization efficiency (ion collection efficiency) of the generated ions is improved, which has substantially the same effect as increasing the ionization efficiency. Therefore, the voltage applied to the converging electrode and the reflecting electrode is also parameter-optimized. Can be a target.
- Parameters specific to the configuration of the ion source can be parameters that affect the ionization efficiency.
- the high voltage applied to the needle-shaped electrode is an important parameter.
- the intensity (power) of the laser beam applied to the spray stream of the eluate is an important parameter.
- the parameters optimized by the Bayesian optimization method or the multi-Bayesian optimization method may include device parameters other than the parameters that affect the ionization efficiency.
- device parameters other than the parameters that affect the ionization efficiency.
- the mass separation unit 32 such as a quadrupole mass filter, and a collision cell for dissociating the ions.
- Various parameters in the mass spectrometer 3 such as collision energy when dissociating ions in the collision cell can be targeted for the above parameter optimization.
- the mobile phase flow rate, the column oven temperature, the organic solvent ratio of the mobile phase, and the like which are the minute LC separation conditions in the liquid chromatograph unit 2
- the peak area on the chromatogram corresponding to the target compound may change but the peak height may hardly change even if the parameter value is changed. Therefore, when optimizing the parameters related to the LC separation conditions, the signal intensity of the target compound should be the peak area rather than the peak height.
- the mass spectrometer according to item 1 is an ion source by an atmospheric pressure ionization method that ionizes a component contained in a liquid sample, and a mass separator that separates ions derived from a sample component according to a mass charge ratio. , And a mass spectrometer comprising a detection unit for detecting separated ions.
- a parameter optimization execution unit that optimizes parameter values based on A sensitivity model, which is a posterior distribution showing the relationship between a plurality of parameters of all or some of the device parameters and the signal strength, estimated in the middle of the device parameter optimization by the parameter optimization execution unit.
- a display processing unit that expresses a single heat map-like graph or an array of a plurality of the graphs and displays the graphs on the display unit while sequentially updating them. The user is made to specify an arbitrary position on the graph displayed by the display processing unit, and the measurement conditions used at the time of sample measurement are described based on the combination of the values of each parameter corresponding to the specified position.
- the file creation department that creates the method file Is provided.
- the program for mass spectrometer according to item 7 separates an ion source by an atmospheric pressure ionization method for ionizing a component contained in a liquid sample and ions derived from the sample component according to a mass charge ratio.
- a program for optimizing values The measurement control function unit that controls the operation of the ion source, the mass separation unit, and the detection unit so as to execute the measurement under the value of the device parameter determined by the optimization parameter determination function unit, which will be described later.
- the parameter value is optimized based on the result obtained by the measurement performed under the control of the measurement control function unit, and the value of the device parameter in the next measurement is determined.
- Parameter determination function at the time of optimization and The relationship between a plurality of parameters of all or a part of the device parameters estimated in the middle stage of the device parameter optimization by the measurement control function unit and the optimization parameter determination function unit and the signal strength is shown.
- a display processing function unit that expresses a sensitivity model, which is a posterior distribution, as a single heat map-like graph or an array of a plurality of the graphs and displays the sensitivity model on the display unit while sequentially updating the graphs.
- the user is allowed to specify an arbitrary position on the graph displayed on the display unit, and the measurement conditions used in the sample measurement are determined based on the combination of the values of the respective parameters corresponding to the specified position.
- the file creation function section that creates the described method file, and To operate.
- the sensitivity model which is the posterior distribution is updated in the process of optimizing the device parameters by the Bayesian optimization method.
- the heat map-like graph of the sensitivity model drawn on the screen of the display unit is sequentially updated.
- the user can visually recognize this graph and grasp that the device parameter has approached the optimum value.
- the user can easily determine appropriate measurement conditions so as not to fall into a local solution. Measurement conditions can be set and measurement methods can be created.
- the mass spectrometer further includes a stop instruction receiving unit that instructs the user to stop the execution during the execution of the device parameter optimization by the parameter optimization execution unit.
- the parameter optimization execution unit may be configured to stop the optimization of the device parameters in response to the reception of the stop instruction by the stop instruction reception unit.
- the stop instruction receiving function unit for instructing the user to stop the execution of the device parameter optimization by the parameter optimization execution function unit.
- the parameter optimization execution function unit may cancel the optimization of the device parameters in response to the reception of the stop instruction by the stop instruction reception function unit.
- a heat map-like graph of the sensitivity model on the display screen is sequentially updated as the parameter optimization progresses.
- the parameter optimization process can be terminated by the user's instruction. As a result, it is possible to determine the measurement conditions that can achieve sufficient performance while shortening the time required for parameter optimization.
- the parameter optimization execution unit is arbitrarily specified by the user on the graph displayed by the display processing unit during the optimization of the device parameters.
- the combination of the values of each parameter corresponding to the position of is set as the measurement condition of the next measurement, and the parameter value can be optimized.
- the parameter optimization execution function unit is operated by the user on the graph displayed by the display processing function unit during the optimization of the device parameters.
- the parameter value optimization can be executed by using the combination of the values of each parameter corresponding to the specified arbitrary position as the measurement condition of the next measurement.
- the parameter optimization can be performed by giving priority to these measurement conditions or setting the measurement conditions so that there is no omission. As a result, it is possible to execute a parameter search so as to obtain a better measurement result.
- the ion source can be assumed to be an ion source by an electrospray ionization method, that is, an ESI ion source.
- the ESI ion source has many types of parameters that affect the ionization efficiency, even when compared with other ion sources by the atmospheric pressure ionization method, and its optimization is complicated. Therefore, in the mass spectrometer equipped with the ESI ion source, the effect of applying the mass spectrometer according to the present invention is particularly large.
- the plurality of types of parameters included in the device parameters are for forming an electric field that charges a liquid sample sprayed in a substantially atmospheric pressure atmosphere. From the voltage, the size of the droplets of the sprayed liquid sample, the flow rate of the gas to promote vaporization of the solvent from the droplets, the temperature of the gas or the ionization chamber where the ionization takes place, or the position where the ions are generated. It can be a parameter related to at least one of the voltages for forming an electric field that guides the ions to the ion transport section that transports the ions to the next stage.
- the plurality of types of parameters are the flow rate of the auxiliary nebulized gas for spraying the droplet from the tip of the nozzle, and the sprayed droplet.
- the flow rate of the heating gas to promote the vaporization of the solvent, the temperature of the heater that heats the heating gas, and the dry gas that is sprayed onto the ions and droplets in the vicinity of the ion transport section into which the generated ions are introduced. Can include at least one of the flow rates of.
- the parameters that have a relatively large effect on the ionization efficiency are set to the optimum or close states, and the sensitivity is high. Can be used to create a measurement method that can detect the target compound.
- Peak intensity calculation unit 52 ... Data storage unit 53 ... Parameter optimization processing unit 531 ... Reference model storage unit 532 ... Post-distribution model Estimating unit 533 ... Next search parameter determination unit 534 ... Search end determination unit 535 ... Method creation unit 536 ... Optimization display processing unit 6 ... Input unit 7 ... Display unit
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Abstract
本発明の一態様の質量分析装置は、イオン源（３１）、質量分離部（３２）、及び検出部（３３）、を具備する質量分析装置であって、イオン源（３１）でのイオン化効率に影響を及ぼす複数種類のパラメータを含む装置パラメータについて、ベイズ最適化法を利用して、該装置パラメータの値を変更しながら測定を実行することで得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行うパラメータ最適化実行部（５３１、５３２、５３３）と、装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部（７）に表示する表示処理部（５３６）と、表示されたグラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成部（５３５）と、を備える。
Description
本発明は質量分析装置及び質量分析装置用のコンピュータプログラムに関し、さらに詳しくは、実測結果に基づいて装置パラメータを最適又はそれに近い状態に調整する機能を有する質量分析装置、及びそのためのコンピュータプログラムに関する。
液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ）では、液体クロマトグラフ部のカラムから溶出する試料液中の化合物をイオン化するために、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）法などの大気圧イオン化（ＡＰＩ）法によるイオン源が用いられる。例えばＥＳＩイオン源では、カラムからの溶出液が供給されるキャピラリの先端付近にkVオーダーの高電圧を印加することで、溶出液に片寄った電荷を付与しながら略大気圧雰囲気であるイオン化室内に噴霧する。これにより生成された微小な帯電液滴は、イオン化室内で高温のガスに晒され、該液滴中の溶媒（移動相）の気化が促進される。溶媒の気化や液滴の分裂の過程で、該液滴中の試料成分はイオン化され気相中に取り出される。こうして生成された試料成分由来のイオンが収集されて質量分析に供される。
上記のようなイオン源を備えたＬＣ－ＭＳにおいて高感度の成分分析を行うには、イオン化効率ができるだけ高くなるように、イオン源の構成要素へ印加する電圧、それら構成要素自体やイオン化室内の温度、或いは、イオン化に際して利用される各種のガスの流量、等の装置パラメータを最適化することが重要である。こうした装置パラメータの最適値は、目的成分（化合物）の種類や移動相の条件（移動相の種類、流速等）等に依存する。そこで、装置パラメータの最適化は一般に、各パラメータの値を所定の範囲で変化させつつ目的成分を含む試料（一般的には標準試料）を実測することで得られた結果に基づいて行われる。この装置パラメータ最適化のための測定の回数が多いと、測定の効率が低下するのみならず、試料や移動相等の消費材の使用量が多くなり測定コストの増加に繋がる。そのため、できるだけ少ない測定回数で以て最適なパラメータ値つまりは最適な測定条件を探索することが要望されている。
調整すべきパラメータの種類の数がＮ、１種類のパラメータについて変化させる値の数をＬとした場合、全てのパラメータについて総当たり的にパラメータ値を組み合わせて測定を実行しようとすると測定回数はＬNとなる（以下、この方法を「網羅法」という）。例えばＬ、Ｎがそれぞれ数個程度であっても測定回数はかなり多くなる。
これに対し、複数種類のパラメータについて１種類ずつ順番にパラメータ値の最適化を行う方法が従来知られている（以下、この方法を「逐次法」という）。この逐次法は、非特許文献１に記載の、株式会社島津製作所が提供しているインターフェイスパラメータ最適化機能を含む制御用ソフトウェア「Labsolutions Connect MRM」に採用されている方法である。この逐次法における測定回数はＬ×Ｎであり、上述した網羅法に比べると測定回数は格段に少なくて済む。
上記網羅法では、総当たり的にパラメータ値を組み合わせて実施された測定結果の中で最良の結果、通常は目的化合物に対する信号強度が最大になる測定条件、が最適値である。それに対し、逐次法のように、パラメータ値の特定の組み合わせについてしか測定を実施しない方法では、全てのパラメータの最適化が終了した段階でも、全体的にみて必ずしも検出感度が高いようなパラメータに到達しない場合がある。即ち、最適化の結果が、大局的な最適解ではなく局所的な最適解に陥る場合がある。これを避けるため、非特許文献１に記載のソフトウェアには、或る１種類のパラメータの値が変更されながら測定が実行されたときに、その測定毎に得られる信号強度の変化がグラフで表示される機能が搭載されている。これにより、そうしたグラフをユーザが確認することで適切な最適化が行われているか否かを検証することができる。また、ユーザはそのグラフを確認したうえで適切な測定条件を選択し、その測定条件を示す情報が記載されているメソッドファイルを作成することができる。
「LabSolutions Connect MRM」、［online］、株式会社島津製作所、［2019年7月17日検索］、インターネット＜URL: https://www.an.shimadzu.co.jp/data-net/labsolutions/connect_mrm/index.htm＞
田川、ほか４名、「LC-MS高感度計測のためのインターフェイスパラメータ最適化」、島津評論編集部、2019年3月20日発行、島津評論、第75巻、第3・4号、pp.131-135
スウェルスキー（K. Swersky）ほか２名、「マルチタスク・ベイジアン・オプティマイゼイション（Multi-Task Bayesian Optimization）」、［online］、［2019年7月18日検索］、NIPS、2013、インターネット＜URL: https://papers.nips.cc/paper/5086-multi-task-bayesian-optimization.pdf＞
スノーク（J. Snoek）ほか２名、「プラクティカル・ベイジアン・オプティマイゼイション・オブ・マシン・ラーニング・アルゴリズムズ（Practical Bayesian Optimization of Machine Learning Algorithms）」、［online］、［2019年7月18日検索］、NIPS、2012、インターネット＜URL: https://papers.nips.cc/paper/4522-practical-bayesian-optimization-of-machine-learning-algorithms.pdf＞
本出願人は、上記逐次法に比べてさらに効率的に装置パラメータを最適化する方法として、マルチタスクベイズ最適化（Multi-Task Bayesian Optimization）法を利用した方法を提案している（非特許文献２参照）。マルチタスクベイズ最適化法の詳細は後述するが、マルチタスクベイズ最適化法では、複数種類のパラメータを１種類ずつ順番に最適化するのではなく、複数種類のパラメータの値を同時に変化させつつ測定を行い、その測定結果に基づき次の測定における測定条件である装置パラメータの値として適当な値を決定する、という作業を繰り返しながら、それら複数種類のパラメータを最適化することが特徴の一つである。そのため、マルチタスクベイズ最適化法でも逐次法と同様に、最適化が適切に行われないと局所解に陥るおそれがあり、それを回避するには、実測結果に伴う最適化の過程をユーザが確認することが重要である。
しかしながら、マルチタスクベイズ最適化法では、通常、測定毎に複数種類のパラメータの値が同時に変化する。また、パラメータ最適化の際に、或る測定の次に実施される測定においてどのパラメータがどの程度の値に変化するのかは、最適化の過程で決定されるため、予め定まっていない。そのため、非特許文献１に記載のソフトウェアで実施されているような方法によっては、複数種類のパラメータのそれぞれの変化と信号強度との関係をユーザが容易に把握できるような表示を行うことができない。さらにまた、そうした複数種類のパラメータと信号強度との関係が確認できないと、局所解に陥らないような適切な測定条件をユーザが判断して設定することも容易ではない。
本発明はこうした課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、装置パラメータの最適化に際してユーザがその最適化が適切に行われているか又は行われたかを容易に確認することができ、またその最適化の結果に基づいて適切な測定条件を容易に設定することができる質量分析装置及び質量分析装置用プログラムを提供することにある。
本発明に係る質量分析装置の一態様は、液体試料に含まれる成分をイオン化する大気圧イオン化法によるイオン源、試料成分由来のイオンを質量電荷比に応じて分離する質量分離部、及び、分離されたイオンを検出する検出部、を具備する質量分析装置であって、
前記イオン源でのイオン化効率に影響を及ぼす複数種類のパラメータを含む装置パラメータについて、ベイズ最適化法を利用して、該装置パラメータの値を変更しながら測定を実行することで得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行うパラメータ最適化実行部と、
前記パラメータ最適化実行部による装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部に表示する表示処理部と、
前記表示処理部により表示されたグラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成部と、
を備えるものである。
前記イオン源でのイオン化効率に影響を及ぼす複数種類のパラメータを含む装置パラメータについて、ベイズ最適化法を利用して、該装置パラメータの値を変更しながら測定を実行することで得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行うパラメータ最適化実行部と、
前記パラメータ最適化実行部による装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部に表示する表示処理部と、
前記表示処理部により表示されたグラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成部と、
を備えるものである。
また本発明に係る質量分析装置用プログラムの一態様は、液体試料に含まれる成分をイオン化する大気圧イオン化法によるイオン源、試料成分由来のイオンを質量電荷比に応じて分離する質量分離部、及び、分離されたイオンを検出する検出部、を具備する質量分析装置に用いられるプログラムであり、前記イオン源でのイオン化効率に影響を及ぼす複数種類のパラメータを含む装置パラメータのパラメータ値の最適化を行うためのプログラムであって、コンピュータを、
後記最適化時パラメータ決定機能部により決定される装置パラメータの値の下で測定を実行するように前記イオン源、前記質量分離部、及び、前記検出部の動作を制御する測定制御機能部と、
ベイズ最適化法を利用して、前記測定制御機能部による制御の下で実施された測定により得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行い、次の測定における装置パラメータの値を決定する最適化時パラメータ決定機能部と、
前記測定制御機能部及び前記最適化時パラメータ決定機能部による装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部に表示する表示処理機能部と、
前記表示部上に表示された前記グラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成機能部と、
して動作させるものである。
後記最適化時パラメータ決定機能部により決定される装置パラメータの値の下で測定を実行するように前記イオン源、前記質量分離部、及び、前記検出部の動作を制御する測定制御機能部と、
ベイズ最適化法を利用して、前記測定制御機能部による制御の下で実施された測定により得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行い、次の測定における装置パラメータの値を決定する最適化時パラメータ決定機能部と、
前記測定制御機能部及び前記最適化時パラメータ決定機能部による装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部に表示する表示処理機能部と、
前記表示部上に表示された前記グラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成機能部と、
して動作させるものである。
当然のことながら、本発明に係る質量分析装置の一態様及び質量分析装置用プログラムの一態様において、上記ベイズ最適化法は非特許文献２～４等に開示されているマルチタスクベイズ最適化法も含む。
また本発明に係る質量分析装置の一態様及び質量分析装置用プログラムの一態様を適用する質量分析装置において、液体試料に含まれる成分をイオン化する大気圧イオン化法によるイオン源とは、典型的には、ＥＳＩ法、ＡＰＣＩ法、又はＡＰＰＩ法によるイオン源であるものとすることができる。
本発明に係る質量分析装置の上記態様、及び、本発明に係る質量分析装置用プログラムの上記態様を用いた質量分析装置では、ベイズ最適化法により装置パラメータの最適化が進行する過程で事後分布である感度モデルが更新される毎に、表示部の画面上に描出される、感度モデルのヒートマップ様のグラフ又はその配列が逐次更新される。ベイズ最適化法によるパラメータ最適化では、始めは感度モデルの変化が大きいのに対し、パラメータが最適値に近づくに従い感度モデルの変化が小さくなる。そのため、ユーザはこのグラフ又はその配列を視認することで、装置パラメータが最適値に近づいたことを把握することができる。また、感度モデルのグラフ又はその配列から、最適化処理が適切に行われているか否かを確認することができる。
そして、最適化処理が終了した段階で、ユーザがその時点での感度モデルのグラフ上で例えば信号強度が最も大きい（感度が最も高い）と推定される位置を指定すると、ファイル作成機能部は、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいてメソッドファイルを作成する。これにより、例えば、局所解に陥らないような適切な測定条件をユーザが判断したうえで簡単に設定することができる。即ち、測定条件の適切な設定をユーザによる簡単な作業によって行うことができる。
本発明に係る質量分析装置を含むＬＣ－ＭＳの一実施形態について、添付図面を参照して説明する。
［本実施形態のＬＣ－ＭＳの全体構成］
図１は、本実施形態のＬＣ－ＭＳの要部のブロック構成図である。
本実施形態のＬＣ－ＭＳは、大別して、測定部１、制御部４、データ処理部５、入力部６、及び表示部７、を含む。測定部１は、液体クロマトグラフ部（ＬＣ部）２及び質量分析部（ＭＳ部）３を含む。液体クロマトグラフ部２は、送液ポンプ２１、インジェクタ２２、カラム２３などを含み、質量分析部３は、イオン源３１、質量分離部３２、検出部３３などを含む。
図１は、本実施形態のＬＣ－ＭＳの要部のブロック構成図である。
本実施形態のＬＣ－ＭＳは、大別して、測定部１、制御部４、データ処理部５、入力部６、及び表示部７、を含む。測定部１は、液体クロマトグラフ部（ＬＣ部）２及び質量分析部（ＭＳ部）３を含む。液体クロマトグラフ部２は、送液ポンプ２１、インジェクタ２２、カラム２３などを含み、質量分析部３は、イオン源３１、質量分離部３２、検出部３３などを含む。
液体クロマトグラフ部２では、送液ポンプ２１により送給される移動相中にインジェクタ２２から試料を注入し、移動相の流れに乗せて該試料をカラム２３へと送り込む。試料中の各種成分（化合物）はカラム２３を通過する間に時間的に分離され、カラム２３出口から溶出して質量分析部３に導入される。質量分析部３においてイオン源３１は、カラム２３からの溶出液中の成分をイオン化し、質量分離部３２は生成された各種イオンをその質量電荷比m/zに応じて分離する。検出部３３は質量電荷比に応じて分離されたイオンを検出し、イオン量に応じた検出信号を発生する。
制御部４は測定部１やデータ処理部５の動作を制御するものであり、パラメータ最適化時測定制御部４１、通常測定制御部４２、測定メソッド記憶部４３などの機能ブロックを含む。データ処理部５は測定部１で得られたデータを受けて各種のデータ処理を行うものであり、ピーク強度算出部５１、データ記憶部５２、パラメータ最適化処理部５３、などの機能ブロックを含む。パラメータ最適化処理部５３は、その下位の機能ブロックとして、参照モデル記憶部５３１、事後分布モデル推定部５３２、次探索パラメータ決定部５３３、探索終了判定部５３４、メソッド作成部５３５、及び、最適化時表示処理部５３６を含む。
なお、一般に、制御部４及びデータ処理部５の機能ブロックの大部分は、パーソナルコンピュータをハードウェア資源とし、該コンピュータにインストールされた専用の制御・処理用のプログラムを該コンピュータ上で実行することで具現化されるものとすることができる。本発明に係る質量分析装置用プログラムの一実施形態は、この制御・処理用のプログラムの一部である。当然のことであるが、こうしたコンピュータプログラムは、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、メモリカード、ＵＳＢメモリ（ドングル）などの、非一時的な記録媒体に収録されてユーザに提供されるようにすることができる。或いは、インターネットなどの通信回線を介したデータ転送の形式で、ユーザに提供されるようにすることもできる。
［本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるイオン源の構成及び概略動作］
図２は、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるイオン源３１の概略構成図である。このイオン源３１は大気圧イオン源の一つであるＥＳＩイオン源であり、チャンバ３１０の内部に形成される略大気圧雰囲気であるイオン化室３１１に、溶出液中の成分をイオン化するＥＳＩプローブ３１２を備える。
図２は、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるイオン源３１の概略構成図である。このイオン源３１は大気圧イオン源の一つであるＥＳＩイオン源であり、チャンバ３１０の内部に形成される略大気圧雰囲気であるイオン化室３１１に、溶出液中の成分をイオン化するＥＳＩプローブ３１２を備える。
ＥＳＩプローブ３１２は、溶出液が流通するキャピラリ３１２１、該キャピラリ３１２１を囲むように配置されているネブライズガス管３１２２、ネブライズガス管３１２２を囲むように配置されている加熱ガス管３１２３、主として加熱ガス管３１２３中のガスを加熱するインターフェイスヒータ３１２４、及び、キャピラリ３１２１に高電圧を印加する高電圧電源３１２５、を含む。イオン化室３１１と次段の中間真空室（図示しない）との間は、細径の脱溶媒管３１３を通して連通している。この脱溶媒管３１３を加熱するために、脱溶媒管ヒータ３１５が脱溶媒管３１３に周設されている。また、脱溶媒管３１３の入口部（イオン導入口）の周囲には、乾燥ガスをイオン化室３１１内に噴出する乾燥ガス管３１４が配置されている。ブロックヒータ３１６は主としてこの乾燥ガス管３１４中のガスを加熱するものである。
上記構成を有するイオン源３１におけるイオン生成動作を簡単に説明する。
カラム２３の出口から溶出した溶出液がキャピラリ３１２１の先端付近に到達すると、高電圧電源３１２５からキャピラリ３１２１に印加されている高電圧（最大数kV程度）により形成される直流電場によって、溶出液には片寄った電荷が付与される。電荷を付与された溶出液はネブライズガス管３１２２から噴出するネブライズガスの助けを受けて、微細な液滴（帯電液滴）となってイオン化室３１１内に噴霧される。噴霧された液滴はイオン化室３１１内のガス分子に接触し、分裂して微細化される。加熱ガス管３１２３から噴出する高温の加熱ガスは上記溶出液由来の噴霧流を囲むように流れるため、液滴からの溶媒の気化が促進されるとともに、噴霧流の広がりは抑えられる。液滴からの溶媒の気化が進行する過程で、該液滴中の成分分子は電荷を有して該液滴から飛び出し気体イオンとなる。
カラム２３の出口から溶出した溶出液がキャピラリ３１２１の先端付近に到達すると、高電圧電源３１２５からキャピラリ３１２１に印加されている高電圧（最大数kV程度）により形成される直流電場によって、溶出液には片寄った電荷が付与される。電荷を付与された溶出液はネブライズガス管３１２２から噴出するネブライズガスの助けを受けて、微細な液滴（帯電液滴）となってイオン化室３１１内に噴霧される。噴霧された液滴はイオン化室３１１内のガス分子に接触し、分裂して微細化される。加熱ガス管３１２３から噴出する高温の加熱ガスは上記溶出液由来の噴霧流を囲むように流れるため、液滴からの溶媒の気化が促進されるとともに、噴霧流の広がりは抑えられる。液滴からの溶媒の気化が進行する過程で、該液滴中の成分分子は電荷を有して該液滴から飛び出し気体イオンとなる。
脱溶媒管３１３の両開口端には圧力差があるため、この圧力差によって、イオン化室３１１内から脱溶媒管３１３中に吸い込まれるようなガス流が形成される。上述したようにイオン化室３１１内で生成された試料成分由来のイオンや溶媒が未だ完全には気化していない微細な帯電液滴は、上記ガス流に乗って脱溶媒管３１３中に吸い込まれる。この吸い込み方向とは逆方向に、乾燥ガス管３１４から高温の乾燥ガスが噴出しているため、この乾燥ガスに晒されることで帯電液滴からの溶媒の気化は一層進行する。さらに、脱溶媒管３１３自体が脱溶媒管ヒータ３１５により高温に加熱されているので、脱溶媒管３１３中においても帯電液滴からの溶媒の気化は進行する。それにより、イオン化は一層促進され、試料成分由来の多量のイオンが次段の中間真空室へと送られ、質量分析に供される。
イオン源３１には、イオン化効率に影響を与える主要な装置パラメータとして次の７種類のパラメータがある。
（１）インターフェイス温度（以下、「IFT」又は「I/F温度」と略す場合がある）
加熱ガス管３１２３中のガスやＥＳＩプローブ３１２先端付近を加熱するインターフェイスヒータ３１２４の温度である。
（２）ブロックヒータ温度（以下、「BHT」又は「BH温度」と略す場合がある）
主として乾燥ガス管３１４中のガスを加熱するブロックヒータ３１６の温度である。
（３）脱溶媒管温度（以下、「DLT」又は「DL温度」と略す場合がある）
主として脱溶媒管３１３を加熱する脱溶媒管ヒータ３１５の温度である。
（１）インターフェイス温度（以下、「IFT」又は「I/F温度」と略す場合がある）
加熱ガス管３１２３中のガスやＥＳＩプローブ３１２先端付近を加熱するインターフェイスヒータ３１２４の温度である。
（２）ブロックヒータ温度（以下、「BHT」又は「BH温度」と略す場合がある）
主として乾燥ガス管３１４中のガスを加熱するブロックヒータ３１６の温度である。
（３）脱溶媒管温度（以下、「DLT」又は「DL温度」と略す場合がある）
主として脱溶媒管３１３を加熱する脱溶媒管ヒータ３１５の温度である。
（４）インターフェイス電圧（以下、「IFV」又は「I/F電圧」と略す場合がある）
液滴として噴霧される溶出液に電荷を付与するための電場を形成するための電圧であり、本実施形態では、ＥＳＩプローブ３１２の先端へ印加される高電圧（但し、極性はイオン化モードに依存し、正又は負のいずれかを採り得る）である。
（５）ネブライズガス流量（以下、「NebGas」と略す場合がある）
ネブライズガス管３１２２を通してＥＳＩプローブ３１２先端の噴出口付近に流す、溶出液の噴出を補助するネブライズガスの流量である。
（６）加熱ガス流量（以下、「HeatGas」と略す場合がある）
加熱ガス管３１２３を通してキャピラリ３１２１周囲から液滴の噴霧流と同方向に流す高温のガスの流量である。
（７）乾燥ガスの流量（以下、「DryGas」と略す場合がある）
乾燥ガス管３１４を通して、脱溶媒管３１３へのガスの吸い込み方向と逆方向に流す乾燥したガスの流量である。
液滴として噴霧される溶出液に電荷を付与するための電場を形成するための電圧であり、本実施形態では、ＥＳＩプローブ３１２の先端へ印加される高電圧（但し、極性はイオン化モードに依存し、正又は負のいずれかを採り得る）である。
（５）ネブライズガス流量（以下、「NebGas」と略す場合がある）
ネブライズガス管３１２２を通してＥＳＩプローブ３１２先端の噴出口付近に流す、溶出液の噴出を補助するネブライズガスの流量である。
（６）加熱ガス流量（以下、「HeatGas」と略す場合がある）
加熱ガス管３１２３を通してキャピラリ３１２１周囲から液滴の噴霧流と同方向に流す高温のガスの流量である。
（７）乾燥ガスの流量（以下、「DryGas」と略す場合がある）
乾燥ガス管３１４を通して、脱溶媒管３１３へのガスの吸い込み方向と逆方向に流す乾燥したガスの流量である。
上記７種類のパラメータの値を変えるとイオン化効率が変化し、質量分析に供されるイオンの量が変化して検出部３３における検出感度（信号強度）も変化する。検出感度の変化の度合いや変化の方向は成分（化合物）に依存するため、高感度の測定を行うには化合物毎にパラメータ値を最適化する必要がある。
本実施形態のＬＣ－ＭＳでは、上述したイオン化効率に影響する装置パラメータを最適化するために、一般的なベイズ最適化法（Bayesian Optimization）を改良したマルチタスクベイズ最適化法を利用している。ここで、まずベイズ最適化法について、図４、図５を用いて概略的に説明する。
本実施形態のＬＣ－ＭＳでは、上述したイオン化効率に影響する装置パラメータを最適化するために、一般的なベイズ最適化法（Bayesian Optimization）を改良したマルチタスクベイズ最適化法を利用している。ここで、まずベイズ最適化法について、図４、図５を用いて概略的に説明する。
［ベイズ最適化法を利用したパラメータ最適化の概説］
或るパラメータの最適値を探索する場合、できるだけ少ない測定回数で以て最適な値を探索できることが望ましい。この問題は、一般化すれば、「繰返し測定において、できるだけ良好な測定値が得られるパラメータの値を探索する」という問題に帰着される。ここでいう良好な測定値とは、一般的には最大の信号強度値であるが、測定の目的等によっては、ＳＮ比が最大である測定値、或いは最小の測定値、などである場合もある。
或るパラメータの最適値を探索する場合、できるだけ少ない測定回数で以て最適な値を探索できることが望ましい。この問題は、一般化すれば、「繰返し測定において、できるだけ良好な測定値が得られるパラメータの値を探索する」という問題に帰着される。ここでいう良好な測定値とは、一般的には最大の信号強度値であるが、測定の目的等によっては、ＳＮ比が最大である測定値、或いは最小の測定値、などである場合もある。
いま一例として、図４（ａ）に示すように、或る一つのパラメータ（例えば電圧）に関する異なる四つのパラメータ値についての測定が終了しており、図中に黒丸点で示す四つの測定値が得られているものとする。いま、この四つの測定値よりもさらに大きな測定値を得ることが期待できる次のパラメータ値、を探索する場合を考える。
ユーザ（作業者）が自らの判断によって次に設定すべきパラメータ値を選択する場合には、図４（ｂ）に点線及び一点鎖線でそれぞれ示すように、どのような測定対象モデルを想定するのかによって次のパラメータ値の選択がばらつく（図中のＡ、Ｂ）ことが避けられない。
これに対し、パラメータ探索の一手法としてよく知られているベイズ最適化法（特許文献１など参照）を用いれば、取得済みの測定データに基づいて、確率的に良い結果が期待できる次のパラメータ値（測定条件）を決定することができる。図４（ｃ）は、上記四つの測定値からベイズ最適化法により測定対象のモデルを推定し、次に測定すべきパラメータ値を探索した結果を示す図である。図４（ｃ）において、実線で示すカーブはベイズ最適化法により推定されたモデル関数の事後分布の平均値、斜線で塗りつぶした範囲はそのモデル関数の事後分布の不確かさ（或いは分散）、「Next」と記載された縦の太実線は自動的に選択された次のパラメータ値を示している。
より詳しく述べると、ベイズ最適化法では測定対象のモデル（以下、「モデル」とは実質的にパラメータ値と信号強度値又は感度との関係を示す分布）がガウス過程に従うという仮定の下で、取得済みの測定データに基づいてモデル関数の事後分布の平均値と分散値とを計算する。そして、それら計算値を基に、真のものにより近づくようにモデルを改善することが期待される次の測定条件（パラメータ値）を決定する。そして、決定された測定条件の下で次の測定を実施し新たな測定データを取得し、このデータを、既に取得済みの測定データに加えてモデル関数の事後分布を再推定し、モデル関数の事後分布の精度を高める。こうした処理を繰り返すことによって、より良好な測定値が得られるパラメータ値を得ることができる。
図５は、ベイズ最適化法を用いたパラメータ探索の一例を示す図であり、図５（ａ）は初期の四つの測定値（図４（ａ）と同じ）にさらに一つの測定値が加わった状態の図、図５（ｂ）は初期の四つの測定値にさらに七つの測定値が加わった状態の図である。図４（ｃ）と同様に、黒丸点は測定値、実線のカーブは推定されたモデル関数事後分布の平均値、点線のカーブは真のモデル、斜線で塗りつぶした範囲はモデル関数事後分布の不確かさ、「Next」と記載された縦の太実線は自動的に選択された次のパラメータ値を示している。図５（ｂ）に示すように、パラメータ値を変更しながら測定を繰り返していくと、測定値が最も高くなるパラメータ値の付近の範囲で優先的にパラメータ探索が行われるようになる。これにより、測定値が最も高くなる又はそれに近くなるようなパラメータ値を見いだすことができる。
上記説明は１種類のみの装置パラメータを最適化する場合の例であるが、ベイズ最適化法では、複数種類のパラメータを並行して最適化するように拡張が可能であることは言うまでもない。
上述した一般的なベイズ最適化法では、測定点の数が少ない探索初期におけるモデル関数の事後分布の推定精度が比較的低く、そのために効率的な探索が難しい場合がある。これを克服するために、近年、ベイズ最適化法を改良したマルチタスクベイズ最適化法が提案されている（非特許文献２～４）。マルチタスクベイズ最適化法では、測定対象である実験（以下、「対象実験」という）とそれに関連する実験（以下、「参照実験」という）においてそれぞれデータを取得済みであることを前提とし、対象実験によるデータと参照実験によるデータとに相関があるという仮定の下で対象実験のモデルを推定する。非特許文献２に示されているように、マルチタスクベイズ最適化法では、観測点数が少ない探索初期の段階でも対象実験のモデルをかなり高い精度で推定することができるため、特に探索初期における探索の効率を改善することができる。
上記理由により、本実施形態のＬＣ－ＭＳではパラメータ最適化にマルチタスクベイズ最適化法を用いているが、通常のベイズ最適化法を用いても構わない。
［本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるパラメータ最適化の処理手順］
図３は、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおいて、マルチタスクベイズ最適化法によるパラメータ最適化を行う際の処理の流れを示すフローチャートである。図３に従って、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるパラメータ最適化の際の動作を説明する。
なお、マルチタスクベイズ最適化のアルゴリズムについては非特許文献３、４等に詳しく解説されており、また、そのアルゴリズム自体は本発明の趣旨ではないので、詳しい説明を省略する。
図３は、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおいて、マルチタスクベイズ最適化法によるパラメータ最適化を行う際の処理の流れを示すフローチャートである。図３に従って、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるパラメータ最適化の際の動作を説明する。
なお、マルチタスクベイズ最適化のアルゴリズムについては非特許文献３、４等に詳しく解説されており、また、そのアルゴリズム自体は本発明の趣旨ではないので、詳しい説明を省略する。
マルチタスクベイズ最適化を行うには、本装置又は本装置と同様の装置で得られた測定値に基づく参照モデルが必要である。この参照モデルは、例えば本装置と同機種の別の装置を用いた網羅的な測定を実施することで得られた実測データに基づいて作成しておくことができる。この場合の「モデル」とは、上記７種類のパラメータをそれぞれ１つの次元とする７次元空間における測定値、つまりはＬＣ－ＭＳにより得られる信号強度値の分布を示す感度モデルである。この参照モデルを構成するデータを参照モデル記憶部５３１に予め記憶しておく。
上記感度モデルは、７種類の装置パラメータに対応する７次元空間の信号強度分布として表される。こうした感度モデルに基づく演算処理の実行は可能であるものの、この感度モデルをユーザが理解容易であるように表示することは困難である。そこで、パラメータ最適化処理部５３におけるデータ処理自体は７種類全ての装置パラメータを反映して行うものの、表示部７への感度モデルの表示自体は次元数を４に減らしている。本発明者らの検討によれば、イオン化効率に特に影響を及ぼすパラメータは、インターフェイス電圧（IFV）、ネブライズガス流量（NebGas）、加熱ガス流量（HeatGas）、及び乾燥ガス流量（DryGas）の４種類である。そこで、表示上では、この４種類のパラメータに対する感度モデルを、図６に示すような、ヒートマップ様グラフを２次元的に配列したグラフ（以下「ヒートマップ様２次元配列グラフ」という）で表すものとする。
図６において一つの略正方形状のヒートマップ様グラフは、横軸がインターフェイス電圧（IFV）、縦軸がネブライズガス流量（NebGas）であり、信号強度値（又は感度）が所定のカラースケールに従って表されている。また、複数のヒートマップ様グラフの横方向の配列の軸は乾燥ガス流量（DryGas）であり、縦方向の配列の軸は加熱ガス流量（HeatGas）である。このように２次元的なグラフを２次元的に配列することで、全体として、４次元空間における信号強度分布の情報を表している。したがって、ヒートマップ様２次元配列グラフ中の或る一つのヒートマップ様グラフ中の一点（厳密には１ピクセル）は、上記４種類のパラメータの値の一つの組み合わせに対応する信号強度値を示している。
まず、次探索パラメータ決定部５３３は、参照モデル記憶部５３１に格納されている参照モデルに基づいて、初期の測定条件つまりは７種類の装置パラメータのそれぞれの値を決定する。パラメータ最適化時測定制御部４１は決定された測定条件を測定部１に設定したうえで測定（ＬＣ／ＭＳ分析）を実行するように測定部１の動作を制御する。通常、装置パラメータの最適化は化合物毎に行われるので、このときの試料としては目的の化合物を含む標準試料が用いられ、その化合物をターゲットとする測定が実施される（ステップＳ１）。データ処理部５においてピーク強度算出部５１は、例えば目的化合物由来の特定の質量電荷比における抽出イオンクロマトグラム上のピークの高さ（又は面積）を信号強度値として求める。
事後分布モデル推定部５３２は、参照モデルを構成するデータと実測データとに基づき、ガウス過程回帰を利用してモデル関数の平均及び分散を計算することにより、モデル関数の事後分布（事後分布モデル）を推定する（ステップＳ２）。次探索パラメータ決定部５３３は、推定された事後分布モデルに基づく獲得関数を用いた演算により、次に測定すべき測定条件、即ち７種類のパラメータ値を算出する（ステップＳ３）。パラメータ最適化時測定制御部４１は決定された新たな測定条件を測定部１に設定したうえで測定（ＬＣ／ＭＳ分析）を実行するように測定部１の動作を制御し、測定データを取得する（ステップＳ４）。
探索終了判定部５３４は、予め決められた繰返しの終了条件が満たされるか否かを判定する（ステップＳ５）。繰返しの終了条件は、例えばルーチンの繰返し回数が予め設定された値に到達したとき、或いは、測定値（信号強度値）が予め定められた目標に到達したとき、などとすることができる。それ以外に、本実施形態のＬＣ－ＭＳでは、後述するようにユーザによる最適化中止指示があった場合にも、終了条件が満たされたと判断する。そして、ステップＳ５において、繰返し終了条件が未だ満たしていないと判断されると（ステップＳ５でＮｏ）、ステップＳ２へと戻り、新たに得られた測定値とそのときのパラメータ値とに基づく事後分布モデルの推定が再度行われる。こうして、ステップＳ２～Ｓ５の処理が繰り返されて、繰返し終了条件が満たされると、パラメータの探索を終了する（ステップＳ６）。
そのあと、メソッド作成部５３５は、例えば後述するようにユーザの指示に応じて、探索結果に基づいたパラメータ値の組み合わせを抽出し、該パラメータ値の組み合わせを測定条件とする測定メソッドを作成する。そして、目的化合物に対応する測定メソッドとして測定メソッド記憶部４３に格納する（ステップＳ７）。こうして、或る一つの化合物についての測定メソッドが作成されるから、測定目的の化合物が複数ある場合には、その化合物毎に同様にパラメータ最適化を実行し測定メソッドを作成すればよい。
［本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるパラメータ最適化時の表示処理］
上述したように本実施形態のＬＣ－ＭＳでは、測定の実行と、その測定結果に基づく事後分布モデルの推定及び次測定のパラメータ決定という処理とを複数回繰り返しながら、装置パラメータを最適化する。その処理の際に、最適化時表示処理部５３６は特徴的な表示処理を行う。
上述したように本実施形態のＬＣ－ＭＳでは、測定の実行と、その測定結果に基づく事後分布モデルの推定及び次測定のパラメータ決定という処理とを複数回繰り返しながら、装置パラメータを最適化する。その処理の際に、最適化時表示処理部５３６は特徴的な表示処理を行う。
即ち、上述したように、装置パラメータ最適化の実行中には、新たな測定条件の下での測定が実施される度に事後分布モデルが更新される。概略的には、この事後分布モデルは、測定が繰り返されるに従い正解である感度モデル（当然のことながら、正解である感度モデルは未知である）に徐々に近づくように変化し、正解である感度モデルとの差異が小さくなると測定毎の事後分布モデルの変化は小さくなる。即ち、事後分布モデルの変化は正解である感度モデルに近づくほど飽和する。これは、事後分布モデルが正解である感度モデルに或る程度近くなると、測定を追加的に実行することの効果が薄れ、逆に最適化の所要時間が長くなるという不利益が顕在化することを意味する。
そこで、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおいて最適化時表示処理部５３６は、事後分布モデルを図６に示したようなヒートマップ様２次元配列グラフで表して表示部７の画面上に描出し、測定の実行によって事後分布モデルが更新される毎にこのヒートマップ様２次元配列グラフを最新のものに更新する。
図７及び図８は、測定回数の増加に伴う事後分布モデルの変化と正解である感度モデルとの対比の一例を示す図である。また、事後分布モデル中には、観測済みである点（測定条件）と次の観測点（つまりは探索の結果得られた点）も示している。なお、図７、図８の左側に示している正解感度モデルは対比の参考に示しているだけであって、上述したように実際には正解感度モデルは未知である。また、図７、図８の右側には、事後分布モデルのヒートマップ様２次元配列グラフを示しており、ここでは図面が煩雑になるのを避けるために、略矩形状の２次元配列の約半分のみを示しているが、実際には図６に示したようにその全体を表示するのがよい。
図７及び図８から、観測点の数が増えるに従い、正解である感度モデルに近い事後分布モデルを推定できていることが分かる。また、観測点の数が増える過程で追加される観測点の位置から、信号強度が高くなるような測定条件を優先的に探索できていることが分かる。
図７に示した観測点１０点、図８に示した観測点１３点、及び、観測点１６点のときの事後分布モデルを示すグラフを比較すると、観測点１０点から観測点１３点にまで観測点の数が増える過程では事後分布モデルの変化が大きいのに対し、観測点１３点から観測点１６点にまで観測点の数が増える過程では事後分布モデルの変化が小さくなっていることが分かる。こうした事後分布モデルの変化をヒートマップ様２次元配列グラフでユーザが観察すると、観測点１３点付近で或る程度、正確な推定ができていると推測することができる。
そこで、ユーザは測定の実行毎に更新されるヒートマップ様２次元配列グラフを確認し、満足できる程度に最適化が行われたと判断したとき、入力部６で所定の操作を行うことで最適化中止指示を与える。すると、この指示を受けた探索終了判定部３５４は、次に上記ステップＳ５の処理が実行されるときに終了条件を満たすと判断する。即ち、例えばルーチンの繰返し回数が予め設定された値に到達する前であっても、ユーザの判断によりパラメータの探索が打ち切られる。これにより、既に或る程度ユーザが満足できる程度にパラメータの最適化が行われていて、さらに時間を費やしても大きな感度向上が望みにくいような場合には、その時点でパラメータ探索を打ち切ることができる。
また、上記のようにパラメータの探索を終了したあと、図６に示すような最終的な事後分布モデルのヒートマップ様２次元配列グラフが表示部７の画面上に表示された状態で、ユーザは、最も適切であると推測される、通常は信号強度値が最大となる測定条件の位置を入力部６により指示する。すると、ヒートマップ様２次元配列グラフ上でユーザにより指示された位置に対応するパラメータ値の組み合わせを特定し、その特定したパラメータ値の組み合わせを測定条件とする測定メソッドを作成する。これにより、ユーザは例えばポインティングデバイスによるクリック操作を行うだけで、或る化合物についての良好な測定条件が格納された測定メソッドを作成することができる。
また、上述したように、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるパラメータ最適化処理では、測定結果に基づいて次の測定における測定条件が自動的に決められるが、その途中でユーザが任意の測定条件（図６に示したグラフ上での任意の点）を設定し、その測定条件の下での測定の結果に基づく上記ステップＳ２～Ｓ４の処理が実施されるようにしてもよい。この場合、ユーザが任意に設定する測定条件は、一般的には、そのパラメータ最適化処理において測定が未実施である測定条件であるが、そのパラメータ最適化処理において既に１回以上測定が実施された測定条件であってもよい。
上記のようなユーザによる測定条件の設定は、例えば、何らかの事前情報として或る測定条件において良好な測定結果が得られることが分かっており、パラメータ最適化処理においてその測定条件での測定が未だ実施されていないような場合に有用である。
［変形例］
上記実施形態のＬＣ－ＭＳでは、イオン化効率に影響する７種類の装置パラメータについて最適化を行っていたが、その７種類全てが必要でないのは当然である。最適化するパラメータの種類が３以下である場合には、その数に応じてヒートマップ様２次元配列グラフの次元数を落とせばよい。
上記実施形態のＬＣ－ＭＳでは、イオン化効率に影響する７種類の装置パラメータについて最適化を行っていたが、その７種類全てが必要でないのは当然である。最適化するパラメータの種類が３以下である場合には、その数に応じてヒートマップ様２次元配列グラフの次元数を落とせばよい。
また、イオン源３１がＥＳＩイオン源であっても、図２に示した構成は単に一例であり、その構成は様々に変更され得る。そして、その構成の変更に伴い、イオン化効率に影響するパラメータの内容は適宜に変更され得る。即ち、ＥＳＩイオン源においてイオン化効率に影響を与える要素は、略大気圧雰囲気中に噴霧される溶出液の帯電状態、噴霧される液滴の大きさ、液滴からの溶媒の気化のし易さ、発生したイオンを脱溶媒管又はそれに相当するイオン取込部（例えばサンプリングコーンなど）まで導く収集効率、など様々であり、こうした要素のいずれかに影響を及ぼすパラメータは、上述したようなパラメータ最適化の対象となり得る。
例えば特許文献２に記載の質量分析装置では、液体試料が輸送される導電性のキャピラリは接地され、そのキャピラリを囲むように設けられたノズルに高電圧が印加されて、ノズルとキャピラリとの間の電位差によって形成される電場により液滴に電荷が付与される。ノズルに印加する電圧を変化させると電場の強さが変化し、それによって液滴の帯電状態も変化してイオン化効率も影響を受ける。したがって、こうした構成では、キャピラリではなくノズルに印加される電圧が、上記実施形態におけるインターフェイス電圧に相当することは明らかである。
また、上記実施形態におけるイオン源３１では、液滴からの溶媒の気化を促進する加熱ガスの吹き出し方向は溶出液の噴霧流の方向と略同方向であるが、例えば特許文献３に記載の質量分析装置では、溶出液の噴霧流の方向とは異なる二方向から溶出液の噴霧流に対して高温のガス流が吹き付けるように構成されている。また、特許文献４に記載の質量分析装置では、溶出液の噴霧流に対向するようにガス流が形成されている。こうした構成では、溶出液の噴霧流に対するガス流の方向が上記実施形態とは異なるものの、液滴からの溶媒の気化を促進することによりイオン化効率を高めるという目的は同じであるから、これらガスが上記実施形態における加熱ガス及び乾燥ガスに相当することは明らかである。また、このように溶出液の噴霧流に吹き付けられるガスは必ずしも加熱されたものであるとは限らないが、程度の差はあれ液滴からの溶媒の気化を促進する作用を有すること明らかであるから、必ずしも加熱は必須ではない。
また、上記実施形態におけるイオン源３１では、イオン化室３１１内で発生したイオンは主としてガス流によって脱溶媒管３１３まで導かれるが、噴霧流中で発生したイオンを脱溶媒管３１３の入口まで電場の作用により誘引する構成を採ることもできる。例えば特許文献５に記載の質量分析装置では、キャピラリから溶出液を噴霧する方向の前方に収束電極及び反射電極を配置し、これら電極により形成する電場の作用で、発生したイオンを収束させつつ脱溶媒管の入口近傍まで誘引するようにしている。これにより、発生したイオンの利用効率（イオン収集効率）が向上し、実質的にイオン化効率を上げたことと同じ効果をもたらすから、こうした収束電極や反射電極に印加される電圧もパラメータ最適化の対象となり得る。
また、イオン源がＥＳＩ法以外のイオン化法によるイオン源である場合には、当然、
そのイオン源の構成に特有のパラメータがイオン化効率に影響を与えるパラメータとなり得る。例えば、ＡＰＣＩイオン源では、針状電極に印加される高電圧が重要なパラメータである。また、ＡＰＰＩイオン源では、溶出液の噴霧流に照射されるレーザ光の強度（パワー）が重要なパラメータである。
そのイオン源の構成に特有のパラメータがイオン化効率に影響を与えるパラメータとなり得る。例えば、ＡＰＣＩイオン源では、針状電極に印加される高電圧が重要なパラメータである。また、ＡＰＰＩイオン源では、溶出液の噴霧流に照射されるレーザ光の強度（パワー）が重要なパラメータである。
ベイズ最適化法又はマルチベイズ最適化法により最適化されるパラメータは、イオン化効率に影響を及ぼすパラメータ以外の装置パラメータを含んでいてもよい。例えば、生成されたイオンを四重極マスフィルタ等の質量分離部３２まで輸送するための１以上のイオン輸送光学系に印加される電圧、イオンを解離させるコリジョンセルを備える構成である場合にはそのコリジョンセルでイオンを解離させる際のコリジョンエネルギなど、質量分析部３における種々のパラメータを上記のパラメータ最適化の対象とすることができる。
さらにまた、液体クロマトグラフ部２における分ＬＣ離条件である、移動相流量、カラムオーブン温度、移動相の有機溶媒比率なども、上記のパラメータ最適化の対象とすることができる。こうしたＬＣ分離条件を上記の手法で最適化する場合には、パラメータ値を変更しても目的化合物に対応するクロマトグラム上のピークの面積は変化するもののピーク高さは殆ど変化しない場合がある。したがって、ＬＣ分離条件に関連するパラメータを最適化する際には、目的化合物の信号強度はピーク高さではなくピーク面積としたほうがよい。
また、上記実施形態や変形例も本発明の一例にすぎず、それ以外の点について本発明の趣旨の範囲で適宜変形、修正、追加等を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。
［種々の態様］
上述した例示的な実施形態及びその変形例が以下の態様の具体例であることは、当業者であれば容易に理解される。
上述した例示的な実施形態及びその変形例が以下の態様の具体例であることは、当業者であれば容易に理解される。
（第１項）第１項に記載の質量分析装置は、液体試料に含まれる成分をイオン化する大気圧イオン化法によるイオン源、試料成分由来のイオンを質量電荷比に応じて分離する質量分離部、及び、分離されたイオンを検出する検出部、を具備する質量分析装置であって、
前記イオン源でのイオン化効率に影響を及ぼす複数種類のパラメータを含む装置パラメータについて、ベイズ最適化法を利用して、該装置パラメータの値を変更しながら測定を実行することで得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行うパラメータ最適化実行部と、
前記パラメータ最適化実行部による装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部に表示する表示処理部と、
前記表示処理部により表示されたグラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成部と、
を備えるものである。
前記イオン源でのイオン化効率に影響を及ぼす複数種類のパラメータを含む装置パラメータについて、ベイズ最適化法を利用して、該装置パラメータの値を変更しながら測定を実行することで得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行うパラメータ最適化実行部と、
前記パラメータ最適化実行部による装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部に表示する表示処理部と、
前記表示処理部により表示されたグラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成部と、
を備えるものである。
（第７項）また第７項に記載の質量分析装置用プログラムは、液体試料に含まれる成分をイオン化する大気圧イオン化法によるイオン源、試料成分由来のイオンを質量電荷比に応じて分離する質量分離部、及び、分離されたイオンを検出する検出部、を具備する質量分析装置に用いられるプログラムであり、前記イオン源でのイオン化効率に影響を及ぼす複数種類のパラメータを含む装置パラメータのパラメータ値の最適化を行うためのプログラムであって、コンピュータを、
後記最適化時パラメータ決定機能部により決定される装置パラメータの値の下で測定を実行するように前記イオン源、前記質量分離部、及び、前記検出部の動作を制御する測定制御機能部と、
ベイズ最適化法を利用して、前記測定制御機能部による制御の下で実施された測定により得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行い、次の測定における装置パラメータの値を決定する最適化時パラメータ決定機能部と、
前記測定制御機能部及び前記最適化時パラメータ決定機能部による装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部に表示する表示処理機能部と、
前記表示部上に表示された前記グラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成機能部と、
して動作させるものである。
後記最適化時パラメータ決定機能部により決定される装置パラメータの値の下で測定を実行するように前記イオン源、前記質量分離部、及び、前記検出部の動作を制御する測定制御機能部と、
ベイズ最適化法を利用して、前記測定制御機能部による制御の下で実施された測定により得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行い、次の測定における装置パラメータの値を決定する最適化時パラメータ決定機能部と、
前記測定制御機能部及び前記最適化時パラメータ決定機能部による装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部に表示する表示処理機能部と、
前記表示部上に表示された前記グラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成機能部と、
して動作させるものである。
第１項に記載の質量分析装置、及び、第７項に記載の質量分析装置用プログラムによれば、ベイズ最適化法により装置パラメータの最適化が進行する過程で事後分布である感度モデルが更新される毎に、表示部の画面上に描出される、感度モデルのヒートマップ様のグラフが逐次更新される。これにより、ユーザはこのグラフを視認することで、装置パラメータが最適値に近づいたことを把握することができる。また、感度モデルのグラフから、最適化処理が適切に行われているか否かを確認することができる。また、第１項に記載の質量分析装置、及び、第７項に記載の質量分析装置用プログラムによれば、例えば局所解に陥らないような適切な測定条件をユーザが判断したうえで簡単に測定条件を設定し、測定メソッドを作成することができる。
（第２項）第１項に記載の質量分析装置では、前記パラメータ最適化実行部による装置パラメータの最適化の実行中に、ユーザにその実行の中止を指示させる中止指示受付部をさらに備え、
前記パラメータ最適化実行部は前記中止指示受付部による中止指示の受け付けに応じて装置パラメータの最適化を中止する構成とすることができる。
前記パラメータ最適化実行部は前記中止指示受付部による中止指示の受け付けに応じて装置パラメータの最適化を中止する構成とすることができる。
（第８項）第７項に記載の質量分析装置用プログラムでは、前記パラメータ最適化実行機能部による装置パラメータの最適化の実行中に、ユーザにその実行の中止を指示させる中止指示受付機能部をさらに有し、
前記パラメータ最適化実行機能部は前記中止指示受付機能部による中止指示の受け付けに応じて装置パラメータの最適化を中止するものとすることができる。
前記パラメータ最適化実行機能部は前記中止指示受付機能部による中止指示の受け付けに応じて装置パラメータの最適化を中止するものとすることができる。
第２項に記載の質量分析装置、及び、第８項に記載の質量分析装置用プログラムによれば、パラメータ最適化の進行に伴って逐次更新される表示画面上の感度モデルのヒートマップ様グラフをユーザが確認して、ほぼ満足できる程度に最適化がなされた等を判断した時点で、ユーザの指示によってパラメータ最適化の処理を打ち切ることができる。これにより、パラメータ最適化に要する時間を短縮しながら、十分な性能を達成することができる測定条件を決めることができる。
（第３項）第１項に記載の質量分析装置では、前記パラメータ最適化実行部は、装置パラメータの最適化の途中で、前記表示処理部により表示されたグラフ上でユーザにより指定された任意の位置に対応する各パラメータの値の組み合わせを次の測定の測定条件として、パラメータ値の最適化を実行する構成とすることができる。
（第９項）第７項に記載の質量分析装置用プログラムでは、前記パラメータ最適化実行機能部は、装置パラメータの最適化の途中で、前記表示処理機能部により表示されたグラフ上でユーザにより指定された任意の位置に対応する各パラメータの値の組み合わせを次の測定の測定条件として、パラメータ値の最適化を実行するものとすることができる。
第３項に記載の質量分析装置、及び、第９項に記載の質量分析装置用プログラムによれば、例えば何らかの事前情報として或る測定条件において良好な測定結果が得られることが分かっいる場合に、ユーザの指示によって、こうした測定条件を優先的に又はこうした測定条件について漏れがないように設定したえでパラメータ最適化を遂行することができる。これにより、より良好な測定結果が得られるようなパラメータ探索を実行することができる。
（第４項）第１項に記載の質量分析装置では、前記イオン源はエレクトロスプレーイオン化法によるイオン源、つまりＥＳＩイオン源であるものとすることができる。
ＥＳＩイオン源は他の大気圧イオン化法によるイオン源と比較しても、イオン化効率に影響を及ぼすパラメータの種類が多く、その最適化は煩雑である。したがって、ＥＳＩイオン源を搭載した質量分析装置では、本発明に係る質量分析装置を適用することの効果が特に大きい。
（第５項）第４項に記載の質量分析装置において、前記装置パラメータに含まれる複数種類のパラメータは、略大気圧雰囲気中に噴霧される液体試料に電荷を付与する電場を形成するための電圧、噴霧された液体試料の液滴の大きさ、該液滴からの溶媒の気化を促進するためのガスの流量、該ガス若しくはイオン化が行われるイオン化室の温度、又は、イオンの生成位置から該イオンを次段へと輸送するイオン輸送部まで導く電場を形成するための電圧、の少なくともいずれかに関連するパラメータであるものとすることができる。
（第６項）さらに具体的に第５項に記載の質量分析装置では、前記複数種類のパラメータは、ノズル先端から液滴を噴霧するための補助用のネブライズガスの流量、噴霧された液滴中の溶媒の気化を促進するための加熱ガスの流量、該加熱ガスを加熱するヒータの温度、及び、生成されたイオンが導入される前記イオン輸送部の近傍でイオン及び液滴に吹き付けられる乾燥ガスの流量、の少なくとも一つを含むものとすることができる。
第５項及び第６項に記載の質量分析装置によれば、ＥＳＩイオン源を搭載した質量分析装置において、イオン化効率に比較的大きな影響を及ぼすパラメータを最適又はそれに近い状態に設定し、高い感度で目的化合物を検出できる測定メソッドを作成することができる。
１…測定部
２…液体クロマトグラフ部
２１…送液ポンプ
２２…インジェクタ
２３…カラム
３…質量分析部
３１…イオン源
３１０…チャンバ
３１１…イオン化室
３１２…ＥＳＩプローブ
３１２１…キャピラリ
３１２２…ネブライズガス管
３１２３…加熱ガス管
３１２４…インターフェイスヒータ
３１２５…高電圧電源
３１３…脱溶媒管
３１４…乾燥ガス管
３１５…脱溶媒管ヒータ
３１６…ブロックヒータ
３２…質量分離部
３３…検出部
４…制御部
４１…パラメータ最適化時測定制御部
４２…通常測定制御部
４３…測定メソッド記憶部
５…データ処理部
５１…ピーク強度算出部
５２…データ記憶部
５３…パラメータ最適化処理部
５３１…参照モデル記憶部
５３２…事後分布モデル推定部
５３３…次探索パラメータ決定部
５３４…探索終了判定部
５３５…メソッド作成部
５３６…最適化時表示処理部
６…入力部
７…表示部
２…液体クロマトグラフ部
２１…送液ポンプ
２２…インジェクタ
２３…カラム
３…質量分析部
３１…イオン源
３１０…チャンバ
３１１…イオン化室
３１２…ＥＳＩプローブ
３１２１…キャピラリ
３１２２…ネブライズガス管
３１２３…加熱ガス管
３１２４…インターフェイスヒータ
３１２５…高電圧電源
３１３…脱溶媒管
３１４…乾燥ガス管
３１５…脱溶媒管ヒータ
３１６…ブロックヒータ
３２…質量分離部
３３…検出部
４…制御部
４１…パラメータ最適化時測定制御部
４２…通常測定制御部
４３…測定メソッド記憶部
５…データ処理部
５１…ピーク強度算出部
５２…データ記憶部
５３…パラメータ最適化処理部
５３１…参照モデル記憶部
５３２…事後分布モデル推定部
５３３…次探索パラメータ決定部
５３４…探索終了判定部
５３５…メソッド作成部
５３６…最適化時表示処理部
６…入力部
７…表示部
Claims (9)
- 液体試料に含まれる成分をイオン化する大気圧イオン化法によるイオン源、試料成分由来のイオンを質量電荷比に応じて分離する質量分離部、及び、分離されたイオンを検出する検出部、を具備する質量分析装置であって、
前記イオン源でのイオン化効率に影響を及ぼす複数種類のパラメータを含む装置パラメータについて、ベイズ最適化法を利用して、該装置パラメータの値を変更しながら測定を実行することで得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行うパラメータ最適化実行部と、
前記パラメータ最適化実行部による装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部に表示する表示処理部と、
前記表示処理部により表示されたグラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成部と、
を備える質量分析装置。 - 前記パラメータ最適化実行部による装置パラメータの最適化の実行中に、ユーザにその実行の中止を指示させる中止指示受付部をさらに備え、
前記パラメータ最適化実行部は前記中止指示受付部による中止指示の受け付けに応じて装置パラメータの最適化を中止する、請求項１に記載の質量分析装置。 - 前記パラメータ最適化実行部は、装置パラメータの最適化の途中で、前記表示処理部により表示されたグラフ上でユーザにより指定された任意の位置に対応する各パラメータの値の組み合わせを次の測定の測定条件として、パラメータ値の最適化を実行する、請求項１に記載の質量分析装置。
- 前記イオン源はエレクトロスプレーイオン化法によるイオン源である、請求項１に記載の質量分析装置。
- 前記装置パラメータに含まれる複数種類のパラメータは、略大気圧雰囲気中に噴霧される液体試料に電荷を付与する電場を形成するための電圧、噴霧された液体試料の液滴の大きさ、該液滴からの溶媒の気化を促進するためのガスの流量、該ガス若しくはイオン化が行われるイオン化室の温度、又は、イオンの生成位置から該イオンを次段へと輸送するイオン輸送部まで導く電場を形成するための電圧、の少なくともいずれかに関連するパラメータである、請求項４に記載の質量分析装置。
- 前記複数種類のパラメータは、ノズル先端から液滴を噴霧するための補助用のネブライズガスの流量、噴霧された液滴中の溶媒の気化を促進するための加熱ガスの流量、該加熱ガスを加熱するヒータの温度、及び、生成されたイオンが導入される前記イオン輸送部の近傍でイオン及び液滴に吹き付けられる乾燥ガスの流量、の少なくとも一つを含む、請求項５に記載の質量分析装置。
- 液体試料に含まれる成分をイオン化する大気圧イオン化法によるイオン源、試料成分由来のイオンを質量電荷比に応じて分離する質量分離部、及び、分離されたイオンを検出する検出部、を具備する質量分析装置に用いられるプログラムであり、前記イオン源でのイオン化効率に影響を及ぼす複数種類のパラメータを含む装置パラメータのパラメータ値の最適化を行うためのプログラムであって、コンピュータを、
後記最適化時パラメータ決定機能部により決定される装置パラメータの値の下で測定を実行するように前記イオン源、前記質量分離部、及び、前記検出部の動作を制御する測定制御機能部と、
ベイズ最適化法を利用して、前記測定制御機能部による制御の下で実施された測定により得られた結果に基づいてパラメータ値の最適化を行い、次の測定における装置パラメータの値を決定する最適化時パラメータ決定機能部と、
前記測定制御機能部及び前記最適化時パラメータ決定機能部による装置パラメータの最適化の途中段階で推定された、該装置パラメータのうちの全て又は一部の複数のパラメータと信号強度との関係を示す事後分布である感度モデルを、一つのヒートマップ様のグラフ又は複数の該グラフの配列で表現し、これを逐次更新しながら表示部に表示する表示処理機能部と、
前記表示部上に表示された前記グラフ上でユーザに任意の位置を指定させ、その指定された位置に対応する各パラメータの値の組み合わせに基づいて、試料測定の際に利用される測定条件を記述したメソッドファイルを作成するファイル作成機能部と、
して動作させる質量分析装置用プログラム。 - 前記パラメータ最適化実行機能部による装置パラメータの最適化の実行中に、ユーザにその実行の中止を指示させる中止指示受付機能部をさらに備え、
前記パラメータ最適化実行機能部は前記中止指示受付機能部による中止指示の受け付けに応じて装置パラメータの最適化を中止する、請求項７に記載の質量分析装置用プログラム。 - 前記パラメータ最適化実行機能部は、装置パラメータの最適化の途中で、前記表示処理機能部により表示されたグラフ上でユーザにより指定された任意の位置に対応する各パラメータの値の組み合わせを次の測定の測定条件として、パラメータ値の最適化を実行する、請求項７に記載の質量分析装置用プログラム。
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