CN113711025B - 质量分析装置以及质量分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种质量分析装置，为了使离子源(31)中的对离子化效率造成影响的N种(其中N为2以上的整数)参数最优化而具备：测量控制部(41)，对各部进行控制，以在使N种参数中的各参数的值、或者M种(其中M为小于N的整数)参数集中而得到的值的组多阶段地变化的同时，反复执行对包含目标成分的试样的测量；以及参数决定部(53)，基于在该测量控制部(41)的控制下执行的测量的结果，依次找到针对各参数的最优值，该质量分析装置使物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数最优化。

Description

质量分析装置以及质量分析方法
技术领域
本发明涉及质量分析装置以及质量分析方法，更详细而言，涉及具有基于实测结果将装置参数调整为最优或接近最优的状态的功能的质量分析装置以及质量分析方法。
背景技术
在液相色谱质量分析装置(LC-MS)中，为了使从液相色谱部的色谱柱洗脱的试样液中的化合物离子化，使用基于电喷雾离子化(ESI)法、大气压化学离子化(APCI)法、大气压光离子化(APPI)法等大气压离子化(API)法的离子源。例如，在ESI离子源中，通过在被供给来自色谱柱的洗脱液的毛细管的前端附近施加kV级的高电压，从而在赋予偏向洗脱液的电荷的同时向大致大气压气氛的离子化室内喷雾。由此生成的微小的带电液滴在离子化室内暴露于高温的气体中，促进该液滴中的溶剂(流动相)的气化。在溶剂的气化、液滴的分裂的过程中，该液滴中的试样成分被离子化并被取出到气相中。收集这样生成的源自试样成分的离子而供质量分析。
为了在具备上述那样的离子源的LC-MS中进行高灵敏度的成分分析，使向离子源的构成要素施加的电压、这些构成要素自身、离子化室内的温度、或者离子化时所利用的各种气体的流量等装置参数最优化以尽可能地提高离子化效率至关重要。这样的装置参数的最优值取决于目标成分(化合物)的种类、流动相的条件(流动相的种类、流速等)等。于是，装置参数的最优化一般基于通过使各参数的值在规定的范围内变化的同时对包含目标成分的试样(一般为标准试样)进行实测而得到的结果来进行。若用于该装置参数最优化的测量的次数较多，则不仅测量的效率降低，而且试样、流动相等耗材的使用量增多，导致测量成本的增加。因此，期望以尽可能少的测量次数来探索最优的参数值即最优的测量条件。
如今，在将应调整的参数的种类的数量设为N、针对1种参数使其变化的值的数量(以下称为“水准数”)设为L的情况下，若想要针对所有参数将参数值全员进行组合来执行测量，则测量次数成为LN(以下，将该方法称为“网罗法”)。例如，即使L、N为数个左右，测量次数也变得相当多。与此相对，以往公知有针对多种参数的每1种依次进行值的最优化的方法(以下，将该方法称为“依次法”)。该依次法是非专利文献1所记载的、株式会社岛津制作所提供的包含接口参数最优化功能的“Labsolutions Connect MRM”所采用的方法。在依次法中，测量次数为L×N，与上述网罗法相比，测量次数非常少。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：“LabSolutions Connect MRM”，[在线]，株式会社岛津制作所，[2019年4月18日检索]，网址链接＜URL:https://www.an.shimadzu.co.jp/data-net/labsolutions/conne ct_mrm/index.htm＞
发明内容
发明要解决的技术问题
但是，在依次法中，由于依次进行将多种参数中的1种之外的其他参数的值固定为规定值之后使该1种参数最优化这样的处理，因此有时即使在所有参数的最优化结束的阶段，也并不一定达成整体来看检测灵敏度高的参数。即，存在有时无法推导出全局最优解而陷入局部最优解的问题。在装置参数最优化的结果为判明了是局部最优解的情况下，只要重新进行最优化即可，但测量效率相应地降低，而且试样或流动相等耗材的使用量增加，测量成本变高。另一方面，如果在局部最优解的状态下直接执行目标试样的测量，则检测灵敏度低，导致分析精度的降低。
本发明是为了解决上述技术问题而完成的，其目的在于提供一种质量分析装置以及质量分析方法，能够防止在通过依次法对装置参数进行最优化时陷入局部最优解，探索高检测灵敏度的参数。
用于解决上述技术问题的方案
本发明的质量分析方法的一方案是使用了具备将液体试样所包含的成分离子化的基于大气压离子化法的离子源的质量分析装置的质量分析方法，为了使所述离子源中的对离子化效率造成影响的N种(其中N为2以上的整数)参数最优化而具有：
测量执行工序，在使所述N种参数中的各参数的值、或者M种(其中，M为比N小的整数)参数集中而得到的值的组多阶段地变化的同时，反复执行对包含目标成分的试样的测量；
参数值探索工序，基于所述测量执行工序中的测量的结果，依次找到针对所述1种参数或所述M种参数的最优值，
在所述测量执行工序中，使所述N种参数中的、物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数而使其值或值的组变化，在所述参数值探索工序中，使该物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数最优化。
此外，本发明的质量分析装置的一方案为一种质量分析装置，具备对液体试样所包含的成分进行离子化的基于大气压离子化法的离子源、根据质荷比对源自试样成分的离子进行分离的质量分离部以及对分离出的离子进行检测的检测部，为了使所述离子源中的对离子化效率造成影响的N种(其中N为2以上的整数)参数最优化而具备：
测量控制部，对所述离子源、所述质量分离部以及所述检测部进行控制，从而在使所述N种参数中的各参数的值、或者M种(其中，M为比N小的整数)参数集中而得到的值的组多阶段地变化的同时，反复执行对包含目标成分的试样的测量；
参数决定部，基于在所述测量控制部的控制下执行的测量的结果，依次找到针对所述1种参数或所述M种参数的最优值，
所述测量控制部如下所述地进行控制：使所述N种参数中的、物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数而使其值或值的组变化，同时执行反复测量，所述参数决定部使所述物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数最优化。
在本发明的质量分析方法以及质量分析装置的一方案中，将液体试样中包含的成分离子化的基于大气压离子化法的离子源是指，典型地能够设为基于ESI法、APCI法或APPI法的离子源。例如，在ESI离子源中，物理量为温度的参数是指，能够设为包括喷雾液体试样的喷嘴(探针)前端附近的温度以及将在离子化室内生成的离子与溶剂未完全气化的带电液滴向下一级输送的脱溶剂管的温度等的参数。
发明效果
在这样的大气压离子源中，将液体试样作为微细的液滴在大致大气压气氛中喷雾，在溶剂从该液滴气化的过程中生成源自试样成分的离子。因此，离子化效率即检测灵敏度容易受到例如被喷雾液体试样的区域的温度、即将喷雾之前的液体试样的温度等温度的影响。但是，并不总是温度越高则离子化效率越高，根据成分的种类等不同，有时相比于高温条件，在低温条件下检测灵敏度变得更高。另一方面，在实现高检测灵敏度时的温度的最优条件容易受到其他物理量例如电压、气体流量等的影响，因此如果使作为其他物理量的参数先于温度参数最优化，则即使稍后使温度参数最优化，也存在达成整体来看称不上是高灵敏度的局部的最优条件的风险。
与此相对，根据作为本发明的一方案的质量分析方法以及质量分析装置，使至少1种温度参数先于物理量为温度以外的电压参数或气体流量参数等最优化。因此，能够避免该至少1种温度参数达成整体来看称不上是高灵敏度的局部的最优条件，发现整体来看为高灵敏度那样的参数的值。由此，能够避免进行无用的参数最优化的作业，能够实现测量效率的提高。此外，能够抑制试样、流动相等耗材的使用量，有利于测量成本的抑制。
附图说明
图1是作为本发明的一实施方式的LC-MS的概略构成框图。
图2是本实施方式的LC-MS中的离子源的概略构成图。
图3是示出本实施方式的LC-MS中的离子源的装置参数最优化的步骤的流程图。
图4是示出基于本实施方式的LC-MS中的温度参数的低温集合中的实测结果的灵敏度图的图。
图5是示出基于本实施方式的LC-MS中的温度参数的高温集合中的实测结果的灵敏度图的图。
图6是示出装置参数最优化中的参数探索条件的一例的图，(a)是在之后使温度参数最优化的情况，(b)是先使温度参数最优化的情况。
图7是示出图6所示的参数探索条件下的测量次数与最大信号强度的关系的图。
图8是示出将3种温度参数独立地最优化的情况下的、针对不同的2种化合物的灵敏度图的图。
图9是示出装置参数最优化中的参数探索条件的一例的图，(a)是将3种温度参数独立地最优化的情况，(b)是将3种温度参数集中地最优化的情况。
图10是示出图8所示的参数探索条件下的、针对不同的2种化合物的测量次数与最大信号强度的关系的图。
具体实施方式
参照附图对作为本发明的质量分析装置的一实施方式的LC-MS进行说明。
[本实施方式的LC-MS的整体构成]
图1是本实施方式的LC-MS的概略构成框图。
在图1中，测量部1包含液相色谱部(LC部)2以及质量分析部(MS部)3。质量分析部3包含离子源31、质量分离部32以及检测部33。虽未图示，但液相色谱部2包含送液泵、注射器、色谱柱等，从注射器中将规定量的试样注入由送液泵输送的流动相中，使该试样随着流动相的液流而被送入色谱柱。试样中的各种成分(化合物)在通过色谱柱的期间随时间分离，从色谱柱出口洗脱而被导入质量分析部3。在质量分析部3中，离子源31将来自色谱柱的洗脱液中的成分离子化，质量分离部32将所生成的各种离子根据其质荷比m/z分离。检测部33检测根据质荷比分离出的离子，产生与离子量对应的检测信号。
控制部4控制测量部1的动作，包含装置参数最优化时测量控制部41、装置参数存储部42、测量控制部43等功能模块。装置参数最优化时测量控制部41具有预先保存有参数探索用数据的存储器。数据处理部5接受由测量部1得到的数据来进行各种数据处理，其包含数据存储部51、峰检测部52、装置参数决定部53等功能模块。
另外，通常控制部4以及数据处理部5的功能模块的大部分能够通过将个人计算机作为硬件资源，并在该计算机上执行安装在该计算机中的专用的控制与处理用的程序来具体实现。
[本实施方式的LC-MS中的离子源的构成以及概略动作]
图2是本实施方式的LC-MS中的离子源31的概略构成图。该离子源31是作为大气压离子源之一的ESI离子源，具备在形成于腔室310的内部的大致大气压气氛的离子化室311中使洗脱液中的成分离子化的ESI探针312。ESI探针312包含供洗脱液流通的毛细管3121、以包围该毛细管3121的方式配置的雾化气体管3122、以包围该雾化气体管3122的方式配置的加热气体管3123、对ESI探针312的前端部进行加热的接口加热器3124以及对毛细管3121施加高电压的高电压电源3125。离子化室311与下一级的中间真空室(未图示)之间通过脱溶剂管313连通。在脱溶剂管313的周围配置有将干燥气体向离子化室311内喷出的干燥气体管314。此外，脱溶剂管加热器315对脱溶剂管313进行加热，块式加热器316对离子化室311内整体进行加热。
简单说明离子源31中的离子生成动作。
当包含试样成分的洗脱液到达毛细管3121的前端附近时，通过由从高电压电源3125施加至毛细管3121的高电压(最大几kV左右)形成的直流电场，赋予偏向洗脱液的电荷。被赋予了电荷的洗脱液借助从雾化气体管3122喷出的雾化气体而成为微细的液滴(带电液滴)从而被喷雾至离子化室311内。被喷雾的液滴与离子化室311内的气体分子接触而分裂、被微细化。由于离子化室311内成为高温，因此液滴中的溶剂气化。此外，从加热气体管3123喷出的加热气体以包围喷雾流的方式流动，因此促进溶剂从液滴的气化，抑制喷雾流的扩展。在溶剂从液滴的气化推进的过程中，该液滴中的成分分子具有电荷而从该液滴飞出，成为气体离子。
由于在脱溶剂管313的两开口端存在压力差，因此形成有将离子化室311内的气体吸入脱溶剂管313中那样的气流。从来自毛细管3121的前端的喷雾流中生成的源自试样成分的离子、溶剂未完全气化的带电液滴随着上述气流被吸入脱溶剂管313中。另外，由于干燥气体从脱溶剂管313的入口开口周围的干燥气体管314喷出，因此通过暴露于干燥气体中，进一步推进来自带电液滴的溶剂的气化。进而，脱溶剂管313被加热器315加热至高温，因此在脱溶剂管313中也推进溶剂从带电液滴的气化。由此，源自试样成分的离子被高效地生成，向下一级的中间真空室输送。
离子源31主要具有以下的7种参数作为对离子化效率造成影响的装置参数。
(1)接口温度(以下有时简称为“IFT”或“I/F温度”)
主要是由接口加热器3124加热的、ESI探针312前端附近的温度，其温度范围为100～400℃。
(2)块式加热器温度(以下有时简称为“BHT”或“BH温度”)
主要是由块式加热器316加热的、脱溶剂管313的入口(干燥气体管314的出口)附近的温度，其温度范围为50～500℃。
(3)脱溶剂管温度(以下有时简称为“DLT”或“DL温度”)
主要是由脱溶剂管加热器315加热的、脱溶剂管313的温度，其温度范围为50～300℃。
(4)接口电压(以下有时简称为“IFV”或“I/F电压”)
是向ESI探针312的前端(即毛细管3121)施加的离子生成用的高电压，其电压范围为1～5kV(其中，极性取决于离子化模式，可以采用正或负的任一种)。
(5)雾化气体流量(以下有时简称为“Nebgas”)
是通过雾化气体管3122流动至ESI探针312前端的喷出口附近的雾化气体的流量，其流量范围为0～3.0L/min。
(6)加热气体流量(以下有时简称为“Heatgas”)
是通过加热气体管3123而从毛细管3121周围向与液滴的喷雾流相同的方向流动的高温气体的流量，其流量范围为0～20L/min。
(7)干燥气体的流量(以下有时简称为“Drygas”)
是通过干燥气体管314而在与气体向脱溶剂管313的吸入方向相反的方向上流动的干燥的气体的流量，其流量范围为0～20L/min。
另外，上述的(1)、(2)、(3)是物理量为温度的参数(以下有时称为“温度参数”)，(4)是物理量为电压的参数(以下有时称为“电压参数”)，(5)、(6)、(7)是物理量为气体流量的参数(以下有时称为“气体流量参数”)。
当改变上述7种参数的值时，离子化效率发生变化，供质量分析的离子的量发生变化，检测部33中的检测灵敏度(信号强度)也发生变化。由于检测灵敏度的变化的程度、变化的方向取决于成分(化合物)，因此为了进行高灵敏度的测量，需要对每个化合物进行参数值的最优化。
接着，对本实施方式的LC-MS中的装置参数的最优化的方法以及其步骤进行说明。图3是示出使装置参数最优化时的步骤的流程图。
装置参数最优化时测量控制部41将所有的参数的值暂时设定为初始值(步骤S1)。作为初始值，选择对于各种化合物而言通常检测灵敏度较高的默认值。
接着，装置参数最优化时测量控制部41根据上述初始条件仅将温度参数依次变更为将上述3种温度参数(I/F温度、BH温度、DL温度)设为集合而得的、从低温集合到高温集合的Ltemp水准(Ltemp阶段)，控制测量部1以在该各水准下分别执行针对包含目标化合物的试样的LC/MS分析(步骤S2)。温度的具体例将后述。
由测量部1得到的数据被暂时保存在数据存储部51中，峰检测部52基于所得到的数据，对每个包含不同的温度集合的装置参数创建色谱图(总离子色谱图或提取离子色谱图)。然后，检测与目标化合物对应的峰，计算其峰面积值。峰面积值反映了检测灵敏度，因此装置参数决定部53对在不同的温度条件下分别得到的峰面积值进行比较，发现提供最大的峰面积值的温度集合，将该集合的参数值选择为温度参数的最优条件(步骤S3)。
然后，装置参数最优化时测量控制部41在将上述初始条件的温度参数设定为上述最优条件之后，将接口电压参数依次变更为Lvoltage水准，控制测量部1以在该各水准下分别执行针对包含目标化合物的试样的LC/MS分析(步骤S4)。
由测量部1得到的数据被暂时保存在数据存储部51中，与步骤S3同样地，峰检测部52基于得到的数据创建色谱图。然后，检测与目标化合物对应的峰，计算其峰面积值。装置参数决定部53对在不同的电压条件下分别得到的峰面积值进行比较，发现提供最大的峰面积值的电压值，并选择其作为接口电压的最优条件(步骤S5)。
装置参数最优化时测量控制部41在将上述初始条件的接口电压设定为上述最优条件之后，将雾化气体流量参数依次变更为Lnebgas水准，控制测量部1以在该各水准下分别执行针对包含目标化合物的试样的LC/MS分析(步骤S6)。
由测量部1得到的数据被暂时保存在数据存储部51中，与步骤S3同样地，峰检测部52基于得到的数据创建色谱图。然后，检测与目标化合物对应的峰，计算其峰面积值。装置参数决定部53对在不同的雾化气体流量条件下分别得到的峰面积值进行比较，发现提供最大的峰面积值的气体流量值，将其选择为雾化气体流量的最优条件(步骤S7)。
装置参数最优化时测量控制部41在将上述初始条件的雾化气体流量设定为上述最优条件之后，将加热气体流量参数依次变更为Lheatgas水准，控制测量部1以在该各水准下分别执行针对包含目标化合物的试样的LC/MS分析(步骤S8)。
由测量部1得到的数据被暂时保存在数据存储部51中，与步骤S3同样地，峰检测部52基于得到的数据创建色谱图。然后，检测与目标化合物对应的峰，计算其峰面积值。装置参数决定部53对在不同的加热气体流量条件下分别得到的峰面积值进行比较，发现提供最大的峰面积值的气体流量值，将其选择为加热气体流量的最优条件(步骤S9)。
装置参数最优化时测量控制部41在将上述初始条件的加热气体流量设定为上述最优条件之后，将干燥流量参数依次变更为Ldrygas水准，控制测量部1以在该各水准下分别执行针对包含目标化合物的试样的LC/MS分析(步骤S10)。
由测量部1得到的数据被暂时保存在数据存储部51中，与步骤S3同样地，峰检测部52基于得到的数据创建色谱图。然后，检测与目标化合物对应的峰，计算其峰面积值。装置参数决定部53对在不同的干燥气体流量条件下分别得到的峰面积值进行比较，发现提供最大的峰面积值的气体流量值，将其选择为干燥气体流量的最优条件(步骤S11)。
如以上那样，依次将包含设为集合的3种温度参数在内的7种参数最优化，将最终选择的值决定为各参数的最优值(步骤S12)。
如上所述，在本实施方式的LC-MS中，在进行装置参数的最优化时，使温度参数先于电压参数、气体流量参数最优化。此外，不独立而是集中地将3种温度参数最优化。关于这些方面，对为了确认其效果而实施的实验与其结果进行说明。
[先使温度参数最优化的效果]
基于具体情况对使温度参数先于电压参数、气体流量参数最优化的效果进行说明。
图4以及图5是示出对3种气体流量参数(Nebgas、Heatgas、Drygas)以及电压参数(IFV)的检测灵敏度的分布的灵敏度图。图4是温度参数的值整体为低温的低温集合的情况，图5是温度参数的值整体为高温的高温集合的情况。在图4以及图5中，一个图表(图)的横轴为I/F电压，纵轴为Nebgas，图表矩阵的横轴为Drygas，纵轴为Heatgas。该例是通过对作为除草剂的一种的麦草畏(Dicamba)进行实测而创建的图表。
在离子源31中，一般在促进了来自喷雾流中的带电液滴的脱溶剂时，存在离子化效率变高的倾向。因此，将温度参数的默认值(即，图3的步骤S1中的初始值)确定为相对较高的温度。但是，其中还有在低温条件下示出高灵敏度的化合物，麦草畏是其中之一。比较图4与图5可知，温度参数为低温集合的图4整体上灵敏度变高。即，在麦草畏中，在相同的气体流量以及电压的条件下，相比于温度较高时，温度较低时检测灵敏度变高。
在图4以及图5所示的灵敏度图中，分别用○示出检测灵敏度成为最大的点即最优解。由图4以及图5可知，若温度条件不同，则气体流量与电压的最优条件完全不同。这是因为，温度参数对检测灵敏度的影响较大，根据温度条件的不同，存在气体流量、电压等其他参数的最优值大幅变化的倾向。若比较图4中的最优解与图5中的最优解，则图4中的最优解的检测灵敏度相当高。因此，可知图5中的最优解在包含温度参数的装置参数整体中并非最优解而仅仅是局部最优解。另一方面，图4中的最优解是包含温度参数的装置参数整体中的全局最优解。
在如麦草畏那样灵敏度在低温度条件下比在高温度条件下高的化合物为目标化合物的情况下，在高温度条件下，若使气体流量参数及电压参数先于温度参数最优化，则会达成图5中所示的局部最优解。由此，由于气体流量参数以及电压参数已被决定，即使之后使温度参数最优化，也无法达成图4所示那样的全局最优解。即，可知在找到全局最优解方面，使温度参数的最优化靠后是不利的。与此相对，在本实施方式的LC-MS中，由于使对检测灵敏度的影响大的温度参数先于气体流量参数、电压参数最优化，因此具有容易达成更高的灵敏度的条件的效果。
为了确认先使温度参数最优化的效果，在图6的(a)、(b)所示的两种探索条件下实施装置参数的最优化，对该最优化的过程中每次测量的最大信号强度进行比较。由图6可知，在7种参数中，各水准的值相同，不同之处仅在于使3种温度参数先于其他参数最优化还是迟于其他参数最优化。但是，即使单纯地想要在图6所示的两种探索条件下进行实测来比较信号强度，也会受到信号强度的经时变化、观测噪声的影响而无法进行正确的比较。于是，通过改变装置参数的组合的条件进行实测来预先收集大量的数据，对于以该大量数据为基础构建的信号强度模型，在计算机上实施按照上述两种探索条件的参数最优化。
图7是示出装置参数最优化的过程中的最大信号强度的变化的图。在先使温度参数最优化的情况下，最终即30次探索(测量)的结果为，最大信号强度为0.84(相对值)，与此相对，在后使温度参数最优化的情况下，最终的最大信号强度仅为0.65。根据该结果能够实验性地确认通过先使温度参数最优化，可以达成更高的检测灵敏度的条件。
[将多种温度参数集中最优化的效果]
首先，参照图8对将多种(在上述实施方式中为3种)温度参数集中最优化的妥当性进行说明。图8是示出独立地变更3种温度参数来实测莠去津(Atrazine)以及氟比洛芬(Flurbiprofen)而得到的信号强度的分布的灵敏度图。一个图表(图)的横轴为BH温度，纵轴为DL温度，多个图表的横轴为I/F温度。除此以外的参数设定为预先确认的高灵敏度的条件。
作为温度参数的集合的例子，在图8中用星标示出从低温变化到高温的5组集合。此外，标注了箭头的星标示出在各化合物中检测灵敏度成为最大的温度条件。由图8可知，虽然在莠去津与氟比洛芬中最优的温度条件不同，但在任一化合物中均能够确认3种温度参数整体的升降与信号强度处于相关关系。根据该结果可以说，即使将3种温度参数集中为一个集合进行最优化，也可以达成足够高的灵敏度。
为了确认将3种温度参数设为集合从而进行最优化的效果，在图9的(a)、(b)所示的两种探索条件下实施装置参数的最优化，比较该最优化的过程中的每次测量的最大信号强度。另外，图9的(b)所示的温度参数的5个集合与上述图8中用星标示出的集合相同。由图9可知，在7种参数中，各水准的值相同，不同之处仅在于是否将3种温度参数设为集合。但是，该实验也与上述的先使温度参数最优化的效果的确认实验同样地，是对以预先收集到的大量数据为基础构建的信号强度模型，在计算机上按照上述两种探索条件实施了参数最优化的实验。
图10是示出装置参数最优化的过程中的最大信号强度的变化的图。能够确认到，在任何化合物中，通过在将温度参数设为集合来变更的同时进行探索，均能够以更少的测量次数(在本例中为30次→21次)达成与在独立地变更温度参数的同时进行探索的情况同等的信号强度。另外，在图10的(b)所示的氟比洛芬中，还观察到了虽然通过将温度参数设为集合使得探索空间被缩小，但最终达成的信号强度提高的效果。推测这是因为，通过使温度参数的最优化从3个阶段减少到1个阶段，从而减少了在由于观测噪声的影响而测量值为较大的值但真值较小这样的错误的条件下进行探索的情况。
[变形例]
上述实施方式的LC-MS可进行各种变形。具体而言，上述的装置参数的数值当然仅仅只是一例。此外，装置参数的种类也可适当地变更。此外，在图3的步骤S2～S11的处理中选择最优条件时，也可以不是仅根据实测数据选择信号强度为最大的条件，而是基于实测数据计算回归模型，选择该回归模型中的最优条件。
此外，在上述实施方式的LC-MS中，由于将3种温度参数设为集合，因此使3种温度参数全部先于电压参数以及气体流量参数最优化，但在独立地使3种温度参数最优化的情况下，也可以使最为影响离子化效率的一种温度参数先于电压参数以及气体流量参数最优化。此外，也可以不将3种温度参数全部设为集合，而是设为其中2种温度参数的集合，另1种温度参数与该集合分开进行最优化。
此外，上述实施方式的LC-MS使用了ESI离子源作为离子源，但也可以是使用基于除此以外的离子化法例如大气压化学离子化(APCI)法、大气压光离子化(APPI)法、探针电喷雾离子化(PESI)法、实时直接分析(DART)法中的离子化法等的离子源的质量分析装置。此外，质量分析装置当然也不限于四极型质量分析装置那样的单一型的质量分析装置，可将本发明应用于三重四极型质量分析装置、四极-飞行时间型质量分析装置、离子阱飞行时间型质量分析装置等。
进一步地，上述实施方式、变形例也仅仅只是本发明的一例，在本发明的主旨的范围内进行适当变形、修正、追加等，当然也包含在本申请权利要求的范围内。
[各种方案]
本领域技术人员容易理解上述例示性实施方式以及其变形例是以下方案的具体例。
第1方案的质量分析方法是使用了具备将液体试样所包含的成分离子化的基于大气压离子化法的离子源的质量分析装置的质量分析方法，为了使所述离子源中的对离子化效率造成影响的N种(其中N为2以上的整数)参数最优化而具有：
测量执行工序，在使所述N种参数中的各参数的值、或者M种(其中，M为比N小的整数)参数集中而得到的值的组多阶段地变化的同时，反复执行对包含目标成分的试样的测量；
参数值探索工序，基于所述测量执行工序中的测量的结果，依次找到针对所述1种参数或所述M种参数的最优值，
在所述测量执行工序中，使所述N种参数中的、物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数而使其值或值的组变化，在所述参数值探索工序中，使该物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数最优化。
此外，第1方案的质量分析装置具备：对液体试样所包含的成分进行离子化的基于大气压离子化法的离子源、根据质荷比对源自试样成分的离子进行分离的质量分离部以及对分离出的离子进行检测的检测部，为了使所述离子源中的对离子化效率造成影响的N种(其中N为2以上的整数)参数最优化而具备：
测量控制部，对所述离子源、所述质量分离部以及所述检测部进行控制，从而在使所述N种参数中的各参数的值、或者M种(其中，M为比N小的整数)参数集中而得到的值的组多阶段地变化的同时，反复执行对包含目标成分的试样的测量；
参数决定部，基于在所述测量控制部的控制下执行的测量的结果，依次找到针对所述1种参数或所述M种参数的最优值，
所述测量控制部如下所述地进行控制：使所述N种参数中的、物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数而使其值或值的组变化，同时执行反复测量，所述参数决定部使所述物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数最优化。
根据第1方案的质量分析方法以及质量分析装置，使至少1种温度参数先于物理量为温度以外的电压参数或气体流量参数等最优化。因此，能够避免该至少1种温度参数达成整体来看称不上是高灵敏度的局部的最优条件，发现整体来看为高灵敏度那样的参数的值。由此，能够避免进行无用的参数最优化的作业，能够实现测量效率的提高。此外，能够抑制试样、流动相等耗材的使用量，有利于测量成本的抑制。
第2方案的质量分析方法以及质量分析装置能够设为，在第1方案的质量分析方法以及质量分析装置中，使所述N种参数中的、所有物理量为温度的参数先于所有物理量为温度以外的参数最优化。
根据第2方案的质量分析方法以及质量分析装置，由于使所有温度参数先于电压参数、气体流量参数等最优化，因此能够发现整体来看为更高灵敏度那样的参数的值。
第3方案的质量分析方法以及质量分析装置能够设为，在第1方案的质量分析方法以及质量分析装置中，所述N种参数包含物理量为温度、电压以及气体流量的参数。
第4方案的质量分析方法以及质量分析装置能够设为，在第1方案的质量分析方法以及质量分析装置中，在所述测量执行工序中，在使物理量为温度的参数的值变化时，使其在规定范围内单调地变化。
“单调地变化”是指单调增加或单调减少。温度与电压、气体流量不同，到稳定在变更后的值为止需要时间。与此相对，根据第4方案的质量分析方法以及质量分析装置，在变更温度参数时不使温度升降而是单调地变更，因此能够缩短温度的变更所需的时间，还能够缩短装置参数的最优化所需的时间。
第5方案的质量分析方法以及质量分析装置能够设为，在第4方案的质量分析方法以及质量分析装置中，在所述测量执行工序中，使物理量为温度的参数的值在变化时单调增加。
通常，在使温度变化时，使用了加热器的升温比使用了散热或冷却元件的冷却引起的降温快。因此，根据第5方案的质量分析方法以及质量分析装置，能够进一步缩短温度的变更所需的时间，还能够缩短装置参数的最优化所需的时间。
第6方案的质量分析方法以及质量分析装置能够设为，在第1～5方案的任一方案的质量分析方法以及质量分析装置中，将物理量为温度的2种以上的参数集中为参数集合来进行最优化。
第7方案的质量分析方法以及质量分析装置能够设为，在第6方案的质量分析方法以及质量分析装置中，将所述N种参数中的所有物理量为温度的参数集中为参数集合。
根据第6以及第7方案的质量分析方法以及质量分析装置，将物理量为温度的多种参数作为集合而集中地最优化，因此能够以较少的测量次数找到高检测灵敏度的条件。由此，能够缩短装置参数的最优化所需的时间。
如上所述，在上述第1～第7方案的质量分析方法以及质量分析装置中，通过避免陷入局部最优解，能够探索高检测灵敏度的装置参数。但是，即使调换进行最优化的参数的顺序，也并非仅通过此举就可使最优化所需要的测量次数变少。如上所述，由于需要对每个目标成分或每个流动相的条件进行参数的最优化，因此，例如若目标成分的数量较多，则即使是依次法，测量次数也相当多。因此，要求能以比以往的依次法更少的测量次数实现与以往方法同等的检测灵敏度的方法。
以下的方案的质量分析方法以及质量分析装置的目的在于，能够以比以往的网罗法以及依次法更少的测量次数来探索较高检测灵敏度的参数，由此提高测量效率并且抑制试样以及耗材的使用量。
即，一方案的质量分析方法是使用了具备将液体试样所包含的成分离子化的基于大气压离子化法的离子源的质量分析装置的质量分析方法，为了使所述离子源中的对离子化效率造成影响的N种(其中N为2以上的整数)参数最优化而具有：
测量执行工序，依次对将所述N种参数中的、针对至少1种物理量的物理量相同的所有或一部分参数集中而得到的M种(其中，M为1以上且小于N)参数集合、和除此以外的N-M种参数，使各个参数集合或参数的值多阶段地变化的同时，反复执行对包含目标成分的试样的测量，
参数值探索工序，基于所述测量执行工序中的测量的结果，依次找到针对所述M种参数集合以及N-M种参数的最优值。
此外，一方案的质量分析装置具备对液体试样所包含的成分进行离子化的基于大气压离子化法的离子源、根据质荷比对源自试样成分的离子进行分离的质量分离部以及对分离出的离子进行检测的检测部，
为了使所述离子源中的对离子化效率造成影响的N种(其中N为2以上的整数)参数最优化而具备：
测量控制部，对所述离子源、所述质量分离部以及所述检测部进行控制，以依次对将所述N种参数中的、针对至少1种物理量的物理量相同的所有或一部分参数集中而得到的M种(其中，M为1以上且小于N)参数集合、和除此以外的N-M种参数，使各个参数集合或参数的值多阶段地变化的同时，反复执行对包含目标成分的试样的测量，
参数决定部，基于在所述测量控制部的控制下执行的测量的结果，依次找到针对所述M种参数集合以及N-M种参数的最优值。
这里所说的物理量与上述同样，为温度、电压、气体流量等。特别地，由于温度对检测灵敏度的影响较大，且多个温度条件的相关性高，因此可以通过集中所有或一部分物理量为温度的参数来形成参数集合。由此，能以较少的测量次数找到高检测灵敏度的条件，能缩短装置参数的最优化所需的时间。
附图标记说明
1测量部
2液相色谱部(LC部)
3质量分析部(MS部)
31离子源
310腔室
311离子化室
312ESI探针
3121毛细管
3122雾化气体管
3123加热气体管
3124接口加热器
3125高电压电源
313脱溶剂管
314干燥气体管
315脱溶剂管加热器
316块式加热器
32质量分离部
33检测部
4控制部
41装置参数最优化时测量控制部
42装置参数存储部
43测量控制部
5数据处理部
51数据存储部
52峰检测部
53装置参数决定部。

Claims (8)

1.一种质量分析方法，是使用了具备将液体试样所包含的成分离子化的基于大气压离子化法的离子源的质量分析装置的质量分析方法，其特征在于，为了使所述离子源中的对离子化效率造成影响的N种参数最优化，其中N为2以上的整数，具有：
测量执行工序，在使所述N种参数中的各参数的值、或者M种参数集中而得到的值的组多阶段地变化的同时，反复执行对包含目标成分的试样的测量，其中M为比N小的整数；
参数值探索工序，基于所述测量执行工序中的测量的结果，依次找到针对所述1种参数或所述M种参数的最优值，
在所述测量执行工序中，使所述N种参数中的、物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数而使其值或值的组变化，在所述参数值探索工序中，使该物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数最优化。
2.如权利要求1所述的质量分析方法，其特征在于，使所述N种参数中的、所有物理量为温度的参数先于所有物理量为温度以外的参数最优化。
3.如权利要求1所述的质量分析方法，其特征在于，所述N种参数包含物理量为温度、电压以及气体流量的参数。
4.如权利要求1所述的质量分析方法，其特征在于，在所述测量执行工序中，在使物理量为温度的参数的值变化时，使其在规定范围内单调地变化。
5.如权利要求4所述的质量分析方法，其特征在于，在所述测量执行工序中，使物理量为温度的参数的值在变化时单调增加。
6.如权利要求1所述的质量分析方法，其特征在于，将物理量为温度的2种以上的参数集中为参数集合来进行最优化。
7.如权利要求6所述的质量分析方法，其特征在于，将所述N种参数中的所有物理量为温度的参数集中为参数集合。
8.一种质量分析装置，具备对液体试样所包含的成分进行离子化的基于大气压离子化法的离子源、根据质荷比对源自试样成分的离子进行分离的质量分离部以及对分离出的离子进行检测的检测部，其特征在于，
为了使所述离子源中的对离子化效率造成影响的N种参数最优化，其中N为2以上的整数，具备：
测量控制部，对所述离子源、所述质量分离部以及所述检测部进行控制，从而在使所述N种参数中的各参数的值、或者M种参数集中而得到的值的组多阶段地变化的同时，反复执行对包含目标成分的试样的测量，其中M为比N小的整数；
参数决定部，基于在所述测量控制部的控制下执行的测量的结果，依次找到针对所述1种参数或所述M种参数的最优值，
所述测量控制部如下所述地进行控制：使所述N种参数中的、物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数而使其值或值的组变化，同时执行反复测量，所述参数决定部使所述物理量为温度的参数中的至少1种先于所有物理量为温度以外的参数最优化。
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