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TECHNISCHER BEREICH
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Die vorliegende Offenlegung bezieht sich allgemein auf Leerläufe und Systemleistung im Bereich der Chromatographie.
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HINTERGRUND
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Die Chromatographie ist ein Verfahren zur Analyse einer Probe, die aus einer oder mehreren Komponenten besteht, um die Identität der Probenkomponente(n) qualitativ zu bestimmen und die Menge der Komponente(n) quantitativ zu bestimmen. Während sich die hier folgende Diskussion auf die Gaschromatographie konzentriert, sind die Konzepte auf alle Trenntechniken ausdehnbar.
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Ein typischer Gaschromatograph (GC) umfasst eine Injektionsöffnung oder einen Einlass, in die bzw. den eine Probe injiziert wird, eine Säule, durch die die verschiedenen Komponenten der Probe mit einer Geschwindigkeit transportiert werden, die von den Eigenschaften der spezifischen Komponenten abhängt, einen Ofen oder eine andere Art von Heiz- und/oder Kühlvorrichtung zur Kontrolle der Temperatur der Säule und einen Detektor zur Beobachtung der Elution jeder Komponente. Ein Trägergas oder eine mobile Phase transportiert die Probe vom Einlass durch die GC-Säule und zum Detektor. Die Säule enthält eine stationäre Phase, die die Probenkomponenten aufgrund ihrer unterschiedlichen Affinität zu dieser Beschichtung trennt. GC-Säulen können mit einer stationären Phase gepackt werden, die Partikel enthält (gepackte Säulen), oder sie können aus offenen Röhren mit kleiner Bohrung hergestellt werden, die mit einer stationären Phase beschichtet sind (Kapillarsäulen). Flüssige Proben können über einen Autosampler oder eine manuelle Spritze in den Einlass injiziert werden. Andere Beispiele für die Einführung von Proben können Headspace-Probenahme, thermische Desorption, Ventile für Gas- oder Flüssigkeitsprobenahme oder Vorrichtungen zur Einführung von Feststoffproben sein.
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Die so genannte GC-Methode spezifiziert die Parameter, die mit dem Betrieb der GC für eine bestimmte Analyse verbunden sind. Einige der Parameter umfassen Durchflussraten, Drücke, Temperaturen der verschiedenen GC-Komponenten, Injektionsparameter und andere. Eine Sequenz bezieht sich auf einen Satz von Analysen, die nacheinander ausgeführt werden sollen, wobei jede Analyse nach einer GC-Methode ausgeführt wird. Die Ergebnisse einer chromatographischen Trennung werden als ein Diagramm des Detektorsignals in Abhängigkeit von der Zeit dargestellt, das in der Fachsprache als Chromatogramm bekannt ist. Wenn eine oder mehrere Probenkomponenten von der Säule in den Detektor eluieren, ändert sich das Detektorsignal von seinem nominalen Wert. Wenn die Komponente(n) fertig aus der Säule eluiert und den Detektor durchlaufen hat (haben), kehrt der Detektorsignalpegel zu seinem ursprünglichen Wert zurück oder kommt ihm sehr nahe. Diese resultierende Auslenkung hat typischerweise die Form einer scharfen glockenförmigen Kurve und wird als Peak bezeichnet. Ein Chromatogramm besteht typischerweise aus einem oder mehreren Peaks, von denen jeder einer bestimmten Komponente der analysierten Probe entspricht. Die Zeit zwischen der Injektion einer Probe und dem beobachteten Maximum eines Peaks, der einer bestimmten Komponente entspricht, wird als Retentionszeit für diese Komponente bezeichnet. Die Fläche oder Höhe des Peaks ist bis zu einem gewissen Grad charakteristisch für die Menge der jeweiligen in der Probe vorhandenen Komponente und kann durch Integration des Peaks berechnet werden.
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Das Chromatogramm enthält neben der Peak-Retentionszeit und -fläche eine Fülle von Informationen. Die kontinuierliche Leistung des chromatographischen Systems kann durch Überprüfung bestimmter Parameter des Chromatogramms beurteilt werden. Der Wert einer solchen Beurteilung ist seit vielen Jahren bekannt und wird üblicherweise als Systemeignung, Systemvalidierung oder Systemleistung bezeichnet. Dieses Konzept wurde in der pharmazeutischen Entwicklung in den 1980er- bis 1990er-Jahren formalisiert, war aber auch in anderen Anwendungen der Trennwissenschaften gut bekannt. Als Referenz veröffentlichte das FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) im November 1994 eine Monographie mit dem Titel „Reviewer Guidance - Validation of Chromatographie Methods“. In diesem Dokument werden die Spezifikationen und Tests zur Systemeignung in Abschnitt IV, Unterabschnitt J, beschrieben.
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Normalerweise enthält die Probe, die zur Bestimmung der Systemeignung verwendet wird, die relevante(n) Komponente(n) in einer leicht nachweisbaren Menge und alle zusätzlichen Störungen, die in der realen Probe beobachtet werden können. Beispielsweise kann die Probe bei der Analyse einer pharmazeutischen Formulierung neben dem Wirkstoff auch zusätzliche Komponenten enthalten. Diese zusätzlichen Komponenten können in der Nähe der Arzneimittelkomponente eluieren, und die Auflösung dieser beiden Komponenten muss überwacht werden. Im Unterabschnitt J sind die folgenden Kriterien für die Bewertung der Leistung der GC-Methode aufgeführt:
- - Kapazitätsfaktor (relative Retentionszeit des Wirkstoffs im Verhältnis zur Entleerungszeit des Systems);
- - Präzision/Injektionswiederholbarkeit (Konsistenz des chromatographischen Systems zur Erzielung eines gültigen Ergebnisses);
- - Relative Retention (relative Retention der zu untersuchenden Verbindung im Vergleich zur Retention einer anderen Verbindung in der Probe);
- - Auflösung (Messung, wie gut zwei Peaks voneinander getrennt sind);
- - Tailing-Faktor (Messung der Verzerrung des Peaks einer Verbindung); und
- - Theoretische Plattennummer (Messung der Effizienz des chromatographischen Systems in Bezug auf den Stofftransport).
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Seit dieser ersten Monographie wurden auch andere Parameter zur Bewertung der Leistung des chromatographischen Systems verwendet, wie z. B.:
- - Peakbreite (Angabe der Effizienz und der Säulen-/System-Degradation);
- - Peakfläche (Angabe der Detektorempfindlichkeit);
- - Peak-Antwortfaktor (relative Empfindlichkeit im Vergleich zu einer Standardkomponente in der Probe);
- - Skew (Peakmomentanalyse dritter Ordnung); und
- - Kurtosis (Peakenmomentanalyse vierter Ordnung).
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Ein Paradigma für die Bewertung der Systemeignung ist die Durchführung einer Referenz- oder Qualitätskontrollprobe und die Bewertung des resultierenden Chromatogramms. Einige oder alle der oben aufgeführten Parameter, oder sogar zusätzliche Parameter, die nicht in der FDA-Monographie aufgeführt sind, werden bestimmt und dienen als Referenzwerte für nachfolgende Analysen. Es werden mehrere Wiederholungsläufe durchgeführt, um die statistische Genauigkeit der Messungen festzustellen und die Akzeptanz-/Ablehnungs-Kriterien für die Bestimmung der ordnungsgemäßen Leistung des Systems zu bestimmen. Akzeptanzkriterien werden vom Benutzer für eine bestimmte Analyse festgelegt. Als spezifisches Beispiel wird die Retentionszeit einer bestimmten Verbindung auf 5,00 +/- 0,01 Minuten festgelegt. Wenn die gemessene Retentionszeit in nachfolgenden Systemeignungsanalysen nicht in den akzeptablen Bereich fällt, gilt das chromatographische System als nicht konform und es kann eine Wartung erforderlich sein, um die Leistung wiederherzustellen. Die Akzeptanzkriterien können entweder einseitig (der Leistungsparameter muss größer oder kleiner als ein vom Benutzer festgelegter oder regulierter Chromatographie-Methodenwert sein) oder zweiseitig sein, wie typischerweise in Kontrollkarten zu sehen ist. Beispielsweise werden in der FDA-Monografie vorgeschlagene Kriterien angegeben, wie z. B. die Wiederholbarkeit der Peakfläche oder die Peakantwort sollte bei fünf Wiederholungsanalysen besser als 1 % RSD sein.
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Dieses Konzept der Verwendung einer Referenzprobe zur Beurteilung der Geräteleistung wurde auch in einer Reihe von standardisierten chromatographischen Verfahren verwendet (z. B. US EPA 8270, GC/MS-Analyse halbflüchtiger, organischer Verbindungen). Diese Referenzprobe wird während einer Sequenz von Analysen analysiert, um zu überprüfen, ob das Gerät immer noch seinen Leistungsspezifikationen entspricht. Wenn das Gerät diese Leistungsprüfung nicht besteht, muss der Benutzer die Sequenz unterbrechen und das Gerät reparieren, um es wieder konform zu machen. Als Beispiel für die US-EPA-Methode 8270C (veröffentlicht 1996) muss die Kalibrierungsprüfprobe die folgenden Kriterien erfüllen:
- - Ansprechfaktor: zwischen 80% und 120% des ursprünglichen Wertes
- - interne Standardantwort: zwischen -50% und +100%
- - interne Standardverweildauer: +/- 30 Sekunden
- - relative Retentionszeit innerhalb eines akzeptablen Bereichs (+/- 0,06)
- - Linearitätsverhalten des Detektors: RSD <= 15%.
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Gemäß der vorherigen Beschreibung ist das Konzept der Verwendung der Retentionszeit und der relativen Retentionszeit (und damit des Retentionsindex) zur Angabe der Geräteleistung seit Jahren bekannt.
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Ein Aspekt der chromatographischen Analyse, der noch nicht so rigoros untersucht wurde, ist die Verwendung von Leerläufen, um zu beurteilen, ob das System die beabsichtigte Leistung erbringt oder nicht.
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Chromatographen führen in der Regel Leerdurchläufe durch, um zu bestätigen, dass das System „sauber“ ist und dass die in der nachfolgenden Probe identifizierten Komponenten tatsächlich von dieser Probe und nicht von der vorherigen Probe stammen. Der Leerlauf kann jedoch auch analysiert werden, um die Systemleistung oder die Lebensfähigkeit des Systems zu bestimmen, wie im Folgenden dargestellt wird. Leerläufe liefern andere Informationen als die mit einer Referenzprobe erhaltenen.
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Zur Beurteilung der Geräteleistung gibt es zwei Arten von Leerläufen. Die erste Art ist ein Leerlauf ohne Injektion, bei dem die Parameter der GC-Methode, wie Säulenfluss, Drücke, Ofentemperatur, Detektordatenerfassung und andere, ausgeführt werden, aber keine Injektion erfolgt. Ein Beispielprofil eines Leerlaufs ohne Injektion mit einer einzigen Ofentemperaturrampe ist in 1 dargestellt. Mehrere Artefakte auf der Basislinie sind im Null-Injektions-Leerlauf von 1 zu sehen. Erstens gibt es messbare Peaks 101 auf der Basislinie, die die Quantifizierung von Probenpeaks während eines Probenlaufs beeinflussen können. Mögliche Ursachen hierfür sind chemische Verbindungen, die aus früheren Läufen vom Einlass in die Säule eluieren, oder chemische Verbindungen, die aus dem Einlassliner oder der Scheidewand „ausbluten“. Als nächstes steigt die Basislinie mit zunehmender Ofentemperatur an. Dies ist auf das als Säulenbluten bekannte Phänomen zurückzuführen, das auftritt, wenn die stationäre Phase zunehmend zusammenbricht, wenn die Temperatur ansteigt, die Säule verlässt und vom Detektor erfasst wird. Diese endgültige Basislinie 102 kann je nach verwendeter Säulentemperatur wesentlich höher sein als die anfängliche Basislinie 103. Schließlich nimmt das Basislinienrauschen am Ende des Laufs zu. Dies kann auf die Alterung der Säule und die degradierte stationäre Phase zurückzuführen sein, die kontinuierlich in den Detektor einströmt.
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Im zweiten Fall eines Leerlaufs wird während der Durchführung einer GC-Methode ein „sauberes“ Lösungsmittel (eines, das keine Komponenten von Interesse oder Komponenten, die die Analyse stören, enthält) injiziert. Dies wird als Lösungsmittel-Blinddurchlauf bezeichnet. Einige Beispiele für Lösungsmittel sind Dichlormethan, Aceton, Hexan, Acetonitril und Ethylacetat. Bei einer Probenanalyse eluieren diese Lösungsmittel im Allgemeinen vor den interessierenden Komponenten und werden als Lösungsmittel-Peak 201 bezeichnet. Zusätzlich zur Überprüfung, dass der Chromatograph frei von Interferenzen ist, wie die flache Basislinie nach der Elution des Lösungsmittels zeigt, kann mit dieser Art von Blindlauf überprüft werden, ob der Autosampler und der Einlass ebenfalls „sauber“ sind und ordnungsgemäß funktionieren und ob die Detektorreaktion stabil ist. 2 zeigt das resultierende Chromatogramm aus einem Lösungsmittel-Blinddurchlauf.
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Ein extremes Beispiel für die Verwendung von Leerläufen wird in der Analyse von Drogen im Zusammenhang mit Missbrauch gesehen. Die angewandte Sequenz besteht aus einem Lösungsmittelblinddurchlauf, einem ersten Realprobendurchlauf, einem Lösungsmittelblinddurchlauf, einem zweiten Realprobendurchlauf, gefolgt von einem Lösungsmittelblinddurchlauf. Dies liefert einen vertretbaren Beweis dafür, dass das System keinen Übertrag von der ersten Realprobe auf die zweite Realprobe hatte. Ein sachkundiger Chromatographiker bestimmt manuell, ob ein System sauber war (d. h., frei von Verschleppung, Kontamination, störenden Basislinienstörungen). Dazu werden die Ergebnisse des Leerlaufs manuell überprüft, um festzustellen, ob irgendwelche Störungen beobachtet wurden. Diese manuelle Beurteilung ist jedoch begrenzt, da dieser Prozess nicht nur zeitaufwendig ist, sondern auch in der Nachbearbeitung nach dem Probenlauf stattfindet. Wenn es ein Problem gab, muss (müssen) die Probe(n) möglicherweise erneut vorbereitet und erneut gemessen werden. Zusätzlich überprüft der Experte, der die Daten inspiziert, in der Regel die Integrationsergebnisse, um festzustellen, ob kalibrierte Verbindungen (in diesem Fall Missbrauchsdrogen) beobachtet werden. Die tatsächliche Basislinie wird nicht ausgewertet. In einigen Referenzen, wie z. B. der EPA-Methode 8000D, können diese beiden Arten von Leerläufen auch als Instrumenten-Leerläufe bezeichnet werden. Damit soll eine Verwechslung mit Probenvorbereitungsblindwerten (z. B. Methodenblindwerte und Laborkontrollblindwerte) und anderen Qualitätskontrollproben, die zur Validierung eines gesamten Analyseprotokolls verwendet werden, vermieden werden. Der Einfachheit halber wird der Leerlauf hier entweder als Leerlauf ohne Injektion oder als Lösungsmittelleerlauf verwendet. Mit einer Referenzprobe soll verifiziert werden, dass die interessierenden Komponenten mit der richtigen Retentionszeit eluieren, ausreichend getrennt sind und die erforderliche Detektorreaktion aufweisen, um die Analyseziele zu erfüllen. Die EPA-Methode 8000D, der Leitfaden der EPA für Kalibrierung und Qualitätskontrolle, beschreibt diese Anforderungen ausführlich in Abschnitt 9.3.3. Die Verwendung von Leerläufen wird in Abschnitt 4.4 beschrieben. Der Abschnitt beschreibt zwar erhöhte Basislinien und die Fehler, die sie bei der Quantifizierung verursachen können, es werden jedoch keine Kriterien zur Bewertung der Daten angegeben. Die Interpretation von Leerläufen wird in den Abschnitten 9.2.6.8 bis 9.2.6.12 gegeben. Ebenso gibt es keine Diskussion über das Detektorsignal oder Rauschen und wie es zur Bewertung der Funktionsfähigkeit des Instruments verwendet werden könnte.
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Ein weiterer Anwendungsfall triff auf, wenn der Chromatograph den Systembeitrag zum Basislinienrauschen oder Schadstoffpeaks von einem Probensignal subtrahieren möchte. Als Beispiel kann der Systembeitrag den Anstieg des Detektorsignals umfassen, der sich aus dem „Einbluten“ der stationären Phase der Säule in den Detektor ergibt, wodurch die Basislinie ansteigt. In ähnlicher Weise können Komponenten thermisch aus dem Einlass-Liner, den Säulenverbindungsanschlüssen und dem Septum, das zur Abdichtung des Einlasses verwendet wird, extrahiert werden. Diese führen ebenfalls zu einem Anstieg des Detektorsignals. In diesem Fall wird zunächst ein Leerlauf ohne Einspritzung als Referenz durchgeführt. Dieser Leerlauf sollte nur die Detektorbasislinie als Funktion des Systems zeigen. Bei Anwendungen wie simulierter Destillation wird das Detektorsignal dieses Leerlaufs dann von allen Chromatogrammen realer Proben subtrahiert, um eine flachere Basislinie und eine einfachere Integration bei der Bestimmung der Fläche der Probenpeaks zu erhalten. Dies kann durch Nutzung der Säulenkompensationsfunktion eines Gaschromatographen oder bei der Datennachbearbeitung erfolgen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Das hier beschriebene Verfahren ist ein Verfahren zur Bewertung der Leistung eines chromatographischen Systems mit einem Detektor, der Signale ausgeben kann. Das Verfahren umfaßt das Empfangen eines oder mehrerer Leerlauf-Akzeptanzkriterien, das Empfangen eines Detektorsignals aus einem Leerlauf vom Detektor, das Extrahieren von Attributen des Detektorsignals, das Vergleichen der extrahierten Attribute mit entsprechenden Leerlauf-Akzeptanzkriterien und das Bereitstellen einer Entscheidung bezüglich der Lebensfähigkeit des chromatographischen Systems auf der Grundlage der Ergebnisse des Vergleichs.
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Ebenfalls hierin beschrieben ist ein chromatographisches System mit einer Trennsäule, einer Injektionsöffnung zum Einführen einer Probe in die Trennsäule, einem Detektor, der mit der Trennsäule gekoppelt ist und ein Detektorsignal ausgibt, und einer Leerlaufanalyseeinheit (BRAU), die ein Detektorsignal aus einem Leerlauf empfängt. Die BRAU enthält einen Attributextraktor zum Extrahieren von Attributen des Detektorsignals und ein Entscheidungsmodul zum Vergleichen der extrahierten Attribute mit entsprechenden Akzeptanzkriterien und zum Bereitstellen einer Entscheidung bezüglich der Lebensfähigkeit des chromatographischen Systems auf der Grundlage der Ergebnisse des Vergleichs.
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Ebenfalls hierin beschrieben ist eine Leerlaufanalyseeinheit (BRAU), die so betrieben werden kann, dass sie von einem Detektor eines chromatographischen Systems ein Detektorsignal aus einem Leerlauf empfängt. Die BRAU enthält einen Speicher zum Speichern ausführbarer Befehle, einen Attribut-Extraktor, einen Entscheider; und einen Prozessor zum Ausführen der Befehle, um den Attribut-Extraktor zu veranlassen, Attribute des Detektorsignals zu extrahieren und den Entscheider zu veranlassen, die extrahierten Attribute mit entsprechenden Akzeptanzkriterien zu vergleichen und eine Entscheidung bezüglich der Lebensfähigkeit des chromatographischen Systems auf der Grundlage der Ergebnisse des Vergleichs bereitzustellen.
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Zu den Vorteilen bestimmter hier dargelegten Ausführungsformen gehört, dass der Benutzer nicht mehr alle Leerlaufdaten öffnen und visuell inspizieren muss, um die Datengenauigkeit zu bestätigen. Dieser langwierige Prozess verzögert den Abschluss der chromatographischen Analyse und ist anfällig für Fehler und Gültigkeitsprobleme.
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Zu den weiteren Vorteilen gehört, dass das chromatographische System den Leerlauf auswerten und eine benutzergesteuerte Aktion durchführen kann, ohne dass ein Eingreifen des Benutzers erforderlich ist. Beispielsweise kann ein System mit einem Leerlauf, bei dem die Akzeptanzkriterien für ein oder mehrere Attribute nicht erfüllt sind, die analytische Probensequenz pausieren und warten, bis das Problem behoben werden kann. Wenn die Sequenz nicht fortgesetzt wird, werden die verbleibenden Proben nicht mit einem nicht konformen Gerät ausgeführt. Dies erspart dem Benutzer die erneute Durchführung der Proben oder die Vorbereitung neuer Proben, um die bereits unter nicht konformen Bedingungen injizierten Proben zu ersetzen.
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Weitere Vorteile bestehen darin, dass das chromatographische System die Sequenz unterbrechen und einen Wartungsschritt ausführen kann, bevor die Sequenz wieder fortgesetzt wird. In der Regel wird ein Säulenausheizen das System reparieren und den Leerlauf durchlaufen lassen. Mit dieser Fähigkeit könnten diese Aufgaben vollständig automatisiert werden.
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Weitere Vorteile bestehen darin, dass das System die Ergebnisse der Leerläufe verfolgen kann und Kontrollkarten für die Anzahl der Probenanalysen erstellen könnte, bevor eine Wartung erforderlich ist.
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Zu den weiteren Vorteilen gehört, dass das System eine automatische Fehlersuche durchführen kann, wenn eine Leerlaufanalyse ergibt, dass das System nicht lebensfähig ist. Bei einem Lösungsmittel-Leerlauf ist beispielsweise die Lösungsmittel-Peak-Retentionszeit eines der zu bewertenden Kriterien. Wenn die Retentionszeit länger als erwartet ist, aber der Säulenkopfdruck korrekt ist, deutet dies darauf hin, dass die Säule teilweise verstopft ist und gewartet werden muss.
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Weitere Ausführungsformen, Merkmale und Vorteile der Erfindung sowie der Aufbau und die Funktionsweise der verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung werden im Folgenden unter Bezugnahme auf begleitende Zeichnungen ausführlich beschrieben.
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Wie hier verwendet, bedeuten „Systemeignung“, „Systemvalidierung“, „Systemleistung“, „Systemlebensfähigkeit“ eine Beurteilung der chromatographischen Leistung des chromatographischen Systems, wobei in der Regel Retentionszeit, Peakfläche und andere Parameter verwendet werden, um festzustellen, ob der Chromatograph in der Lage ist, eine gültige Analyse durchzuführen. „Interferenzen“ bezeichnen Probenkomponenten, die eine genaue Analyse der interessierenden Komponente(n) erschweren können. „Referenzprobe“ oder „Qualitätskontrollprobe“ bezeichnen eine Probe, die Komponenten enthält, die zur Bewertung der chromatographischen Leistung des Systems verwendet werden. „Akzeptanzkriterien“ bezeichnen einen oder mehrere Bereiche oder Schwellenwerte für ein Attribut, die, wenn sie erfüllt sind, anzeigen, dass ein chromatographisches System verlässlich arbeitet. Mit „Leerlauf ohne Injektion“ ist eine chromatographische Analyse gemeint, bei der keine Probe in das Gerät eingeführt wird, aber dennoch die Bedingungen der GC-Methode ausgeführt werden. „Ausbluten“ bedeutet eine zusätzliche chemische Elution aus der Säule, die den Detektorsignalpegel anhebt. „Ausbluten“ kann aus mehreren Quellen stammen und ist normalerweise aufgrund höherer Temperaturen im System erhöht. „Sauberes Lösungsmittel“ bezeichnet eine chemische Probe, die nur aus dem Lösungsmittel besteht. „Lösungsmittel-Blinddurchlauf“ bezeichnet eine chromatographische Analyse, bei der ein sauberes Lösungsmittel oder saubere Lösungsmittel in das Gerät eingeführt werden. „Extrahierte Attribute“ stehen für den Wert eines Attributs eines bestimmten Blinddurchlaufs. Dieser Wert kann mit den Akzeptanzkriterien verglichen werden, um festzustellen, ob das chromatographische System lebensfähig ist. „Detektorsignal“ ist das ursprüngliche Detektorausgangssignal vor der Anwendung einer Filterung oder Extraktion. „Basisliniensignal“ sind die resultierenden Signaldaten aus der Anwendung eines Filters auf die ursprünglichen Detektorsignaldaten zur Eliminierung von Rauschen und anderen Peaks. „Restsignal“ ist das verbleibende Detektorsignal nach Abschluss der Basislinienextraktion. Dieses enthält in der Regel schmale Peaks und Hochfrequenzkomponenten.
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Figurenliste
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Die beigefügten Zeichnungen, die in diese Beschreibung integriert sind und einen Teil davon bilden, veranschaulichen ein oder mehrere Ausführungsbeispiele und dienen zusammen mit der Beschreibung der Ausführungsbeispiele zur Erläuterung der Prinzipien und Implementierungen der Ausführungsformen.
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Zu den Zeichnungen:
- 1 ist ein Chromatogramm eines Leerlaufs ohne Einspritzung mit einer einzigen Ofentemperaturrampe;
- 2 ist ein Chromatogramm eines Lösungsmittel-Blinddurchlaufs;
- 3 ist ein schematisches Diagramm eines beispielhaften gaschromatographischen Systems, das eine Leerlaufanalyseeinheit (BRAU) gemäß einer Ausführungsform enthält;
- 4 ist ein Blockdiagramm, das eine BRAU entsprechend einer Ausführungsform weiter detailliert zeigt;
- 5a, 5b und 5c veranschaulichen ein Beispiel für die Verarbeitung eines Detektorsignals. 5a zeigt das rohe Detektorsignal. 5b und 5c veranschaulichen die entkoppelten Basislinien- bzw. Restkomponenten. Die vom Attribut-Extraktor berechneten Ergebnisse, wie die anfängliche Basislinie, die endgültige Basislinie und eine Region von Interesse, sind sowohl in 5b als auch in 5c dargestellt;
- 6a, 6b und 6c sind Tabellen, die verschiedene Attribute von Interesse zusammen mit den entsprechenden Ausfallbedingungen und Interpretationen für die Ausfallbedingungen in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform auflisten; und
- 7 ist ein Flussdiagramm, das einen beispielhaften Anwendungsfall in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform zeigt.
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BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
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Ausführungsbeispiele werden hier im Zusammenhang mit der Analyse von Leerläufen zur Bewertung der Chromatographenleistung beschrieben. Diejenigen, die sich in diesem Bereich auskennen, werden erkennen, dass die folgende Beschreibung nur illustrativ ist und in keiner Weise einschränkend wirken soll. Andere Ausführungsformen werden sich für solche Fachleute, die in den Genuss dieser Offenlegung kommen, ohne weiteres anbieten. Es wird nun im Einzelnen auf Implementierungen der Ausführungsbeispiele Bezug genommen, wie sie in den beigefügten Zeichnungen dargestellt sind. In den Zeichnungen und in der folgenden Beschreibung werden soweit wie möglich dieselben Referenzindikatoren verwendet, um auf gleiche oder ähnliche Gegenstände zu verweisen.
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In der folgenden ausführlichen Beschreibung der Ausführungsbeispiele weisen Verweise auf „eine Ausführungsform“, „irgendeine Ausführungsform“, „ein Ausführungsbeispiel“ usw. darauf hin, dass die beschriebene Ausführungsform ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur oder ein bestimmtes Merkmal enthalten kann, dass aber nicht jede Ausführungsform notwendigerweise das bestimmte Merkmal, die bestimmte Struktur oder das bestimmte Merkmal enthalten muss. Darüber hinaus beziehen sich solche Phrasen nicht notwendigerweise auf die gleiche Ausführungsform. Wenn ferner ein besonderes Merkmal, eine besondere Struktur oder ein Merkmal in Verbindung mit einer Ausführungsform beschrieben wird, wird vorgebracht, dass es im Wissen eines Fachmanns liegt, dieses Merkmal, diese Struktur oder dieses Merkmal in Verbindung mit anderen Ausführungsformen, ob ausdrücklich beschrieben oder nicht, zu realisieren.
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Im Interesse der Klarheit werden nicht alle Routinemerkmale der hier beschriebenen Ausführungsformen gezeigt und beschrieben. Es wird gewürdigt, dass bei der Entwicklung einer solchen tatsächlichen Implementierung zahlreiche implementierungsspezifische Entscheidungen getroffen werden müssen, um die spezifischen Ziele des Entwicklers zu erreichen, wie z. B. die Einhaltung anwendungs- und geschäftsbezogener Einschränkungen, und dass diese spezifischen Ziele von einer Implementierung zur anderen und von einem Entwickler zum anderen unterschiedlich sein werden. Darüber hinaus ist es zu begrüßen, dass eine solche Entwicklungsarbeit zwar komplex und zeitaufwendig sein mag, aber dennoch für diejenigen mit gewöhnlichen Fachkenntnissen, die in den Genuss dieser Offenlegung kommen, ein routinemäßiges technisches Unterfangen wäre.
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3 ist eine schematische Darstellung eines Beispiels eines Gaschromatographie-Systems 300 nach bestimmten Ausführungsformen. Ein Injektionsport 301 nimmt eine zu analysierende Probe (nicht dargestellt) auf. Die Probe wird von einem Trägergas (nicht dargestellt) durch eine Trennsäule 302 unter sorgfältig kontrollierten Druck-, Temperatur- und Durchflussbedingungen transportiert, bevor sie den Detektor 303 erreicht. Die Trennsäule 302 kann aus einer oder mehreren Säulen bestehen, um die Komponententrennung zu erreichen. Der Ofen 304 ist für die Erwärmung der Säule auf eine gewünschte Temperatur vorgesehen. Obwohl nicht dargestellt, werden auch andere Arten der Erwärmung und/oder Kühlung in Betracht gezogen. Detektor 303 erzeugt Messsignale, die sich auf verschiedene erfasste Parameter der Probe beziehen, und liefert diese Ausgangssignale an Prozessor 305 zur Analyse. Obwohl nicht weiter spezifiziert, kann der Detektor 303 jeder GC-kompatible Detektor sein. Beim Prozessor 305 kann es sich um einen oder mehrere Mikroprozessoren oder Verarbeitungseinheiten handeln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Ein- oder Mehrkernprozessoren oder andere Arten von Logik- oder Datenverarbeitungsschaltkreisen. In bestimmten Ausführungsformen wird die Analyse durch den Prozessor 305 in Übereinstimmung mit dem im Speicher 306 gespeicherten ausführbaren Code durchgeführt, der in Form eines flüchtigen (z. B. DRAM) oder nichtflüchtigen (z. B. FLASH) Speichers oder einer Kombination davon vorliegen kann. Eine Benutzerschnittstelle (UI) 307 ermöglicht es einem Bediener, Informationen vom Prozessor zu empfangen und Informationen und Parameter in den Prozessor einzugeben. Solche Informationen können im Speicher 306 gespeichert und abgerufen werden. Zum Beispiel kann Ul 307 ein Display, eine Tastatur, einen Touchscreen, eine sprachaktivierte Eingabe, ein taktiles Gerät und/oder andere Peripheriegeräte zur Bereitstellung von Steuereingängen und/oder -ausgängen umfassen.
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Das Gaschromatographiesystem 300 umfasst auch eine Leerlaufanalyseeinheit (BRAU) 308, die mit Prozessor 305 und Speicher 306 gekoppelt ist und im Allgemeinen zur Bewertung der Leistung oder Funktionsfähigkeit des Chromatographiesystems anhand von Leerläufen verwendet wird. Bei BRAU 308 kann es sich um eine oder mehrere Hardware-, Software- oder Firmware-Komponenten oder eine beliebige Kombination davon handeln, die vom Prozessor 305 getrennt oder in diesen integriert sind. In bestimmten Ausführungsformen kann BRAU 308 einen eigenen Prozessor (308a) zur Ausführung von Befehlen und einen eigenen Speicher (308b) zur Speicherung von Befehlen und Daten, wie z. B. Daten vom Detektor 303 und vom Benutzer, einschließlich z. B. der weiter unten näher erläuterten Akzeptanzkriterien für Leerläufe, enthalten. In bestimmten Ausführungsformen führt BRAU 308 einen Code aus, der im Speicher 306 gespeichert werden kann, und erzeugt Ausgabeergebnisse, die als Dateien 309 im Speicher 306 organisiert werden können, auf die weiter unten näher eingegangen wird. In bestimmten Ausführungsformen kann BRAU 308 eine oder mehrere Komponenten darstellen, die aus Software, Firmware, Hardware oder einer beliebigen Kombination davon bestehen und vom Gaschromatographiesystem 300 getrennt sind, z. B. als Teil eines externen Diagnosegeräts 310 (BRAU 308) mit eigenem Prozessor, Speicher, Benutzerschnittstelle und anderen unterstützenden Komponenten (nicht abgebildet).
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Ein Blockdiagramm, das die Funktionsweise des Leerlaufanalysegeräts (BRAU) 400 erklärt, ist in 4 dargestellt. Jeder Block in 4 kann einer diskreten Hardware-, Firmware- und/oder Softwarekomponente mit der hier beschriebenen Funktionalität entsprechen. Alternativ kann die beschriebene Funktionalität durch eine beliebige Kombination der dargestellten Blöcke oder durch zusätzliche Blöcke oder Unterblöcke erreicht werden, die im Interesse der Übersichtlichkeit nicht dargestellt sind. Im Allgemeinen und ohne Einschränkung bewertet BRAU 400 die Leistung oder Funktionsfähigkeit des chromatographischen Systems, indem es z. B. erkennt, wenn ein Leerlauf abgeschlossen ist, das Detektorsignal aus dem Leerlauf extrahiert, das Detektorsignal aus dem Leerlauf auswertet und feststellt, ob die extrahierten Attribute des Signals den Akzeptanzkriterien entsprechen. In bestimmten Ausführungsformen überwacht BRAU 400 das System und verarbeitet Leerlaufdaten, sobald diese verfügbar sind. In bestimmten Ausführungsformen entkoppelt es das Detektorsignal in ein Basislinien- und Restsignal und berechnet einen Satz von Werten für Attribute aus einem oder beiden entkoppelten Signalpaaren und vergleicht diese extrahierten Attribute mit den Akzeptanzkriterien. In bestimmten Ausführungsformen meldet es die Ergebnisse mit einem BESTANDEN oder FEHLER zurück, was die Lebensfähigkeit des chromatographischen Systems anzeigt und angibt, ob es normal funktioniert oder nicht.
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Informationen bezüglich eines Leerlaufs werden der BRAU 400 zur Verfügung gestellt. Zu diesen Informationen gehört das Detektorsignal, das zur Konstruktion des Chromatogramms verwendet wird. Zusätzliche Informationen, zusammengefasst als Benutzereingaben in 4, die der BRAU 400 zur Verfügung gestellt werden können, umfassen die GC-Methode, die interessierende(n) Region(en) des Detektorsignals, benutzerdefinierte Akzeptanzkriterien und die Art des durchgeführten Leerlaufs. Es wird darauf hingewiesen, dass sich die „GC-Methode“ im Zusammenhang mit diesem Beispiel auf die Geräteparameter bezieht, unter denen der Lauf durchgeführt wird. Der (die) interessierende(n) Bereich(e) kann (können) den (die) Zeitbereich(e) definieren, auf den (die) die Auswertung von Attributen angewendet werden soll, wenn der Benutzer über bestimmte Teile des Detektorsignals besorgt ist. Dieser(die) interessierende(n) Bereich(e) ist (sind) typischerweise der Zeitbereich, in dem Komponenten von Interesse während eines Probenlaufs eluiert werden, da hier Rauschen und kontaminationsbedingte Peaks die meisten Probleme bei der Probenanalyse verursachen. In bestimmten Ausführungsformen kann die Art des Leerlaufs ein Null-Einspritz- oder ein Lösungsmittel-Leerlauf sein. Es können zusätzliche Informationen empfangen werden, einschließlich der Chromatographen-ID, des Sequenz- und Laufnamens oder der eindeutigen ID, des Datums und der Uhrzeit des Laufs sowie anderer gerätespezifischer Informationen, die dem Lauf entsprechen. Bedienereingaben, z. B. über Ul 307 (3), können verwendet werden, um einige oder alle dieser Informationen bereitzustellen, einschließlich, in bestimmten Ausführungsformen, ob es sich bei dem Leerlauf um einen Leerlauf ohne Injektion oder einen Lösungsmittel-Leerlauf handelte. Darüber hinaus kann die Bedienereingabe auch über ein externes Gerät erfolgen, wie z. B. das Diagnosegerät 310 (3), das in der Lage sein kann, den Betrieb des GC zu steuern und die oben genannten Informationen einzugeben und zu speichern.
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In bestimmten Ausführungsformen beginnt das BRAU 400, sobald sie die Informationen empfängt und optional validiert, mit der Verarbeitung des Ausgangssignals des Detektors. 5a illustriert ein Beispiel für ein Detektorsignal aus einem Leerlauf ohne Injektion aus einem kontaminierten System, bei dem ein interessierendes Gebiet 501 von 18 bis 23 Minuten vom Benutzer auf der Grundlage der Analyse spezifiziert wird (in einigen Ausführungsformen kann es vom System automatisch und nicht vom Benutzer spezifiziert werden). In einer Beispielimplementierung wird das Ausgangssignal des Detektors 303 an den Filter 401 und dann an den Entkoppler 402 geliefert, der das Detektorsignal in zwei getrennte Signale entkoppelt, die die Basislinie und das Restsignal enthalten. 5b und 5c zeigen die aus dem Detektorsignal von 5a extrahierten Basislinien- und Restsignale. 5b zeigt auch den anfänglichen Basislinienbereich 512 und den endgültigen Basislinienbereich 513, die vom Attribut-Extraktor verarbeitet werden. In bestimmten Ausführungsformen wird zuerst das Basisliniensignal extrahiert und dann vom Detektorsignal subtrahiert, wobei das verbleibende Signal das Restsignal bildet. Im Idealfall enthält das Basisliniensignal nur das Detektorsignal, das durch das aus der Säule eluierte Trägergas verursacht wird. In Wirklichkeit zeigt die Basislinie die Verschiebung des Detektorsignals, wie durch alles, was von der Säule eluiert wird, über einen langen Zeitraum hinweg verursacht. Ein wichtiger Faktor für die Basislinie ist die stationäre Phasenblutung der Säule. Die meisten GC-Säulen verwenden ein Silikonpolymer mit hohem Molekulargewicht, das in der Säule als stationäre Phase immobilisiert ist. Bei sehr hohen Temperaturen können kleine Mengen der stationären Phase über einen längeren Zeitraum abgebaut und eluiert werden. Dies verursacht den Anstieg der Basislinie, der am Ende des chromatographischen Laufs in 5b gezeigt wird. Das Restsignal enthält die Abweichungen in der Detektorreaktion aufgrund schneller eluierenden Materials, die sich als Peaks oder erhöhtes, hochfrequentes Rauschen manifestieren. Beispiele für das Restsignal sind Verunreinigungen im Trägergas oder Einlass, die sich am Einlass der Säule ansammeln und bei einem chromatographischen Lauf eluieren. Die Summe dieser beiden Signale ergibt die ursprünglichen Detektordaten.
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In bestimmten Ausführungsformen wird die Basislinienextraktion mit Hilfe der nichtlinearen Medianfilterung durchgeführt, z. B. bei Filter 401 in 4. Es können auch andere Arten der Filterung verwendet werden. Im Beispiel von 5a wurde das Detektorsignal mit einem Medianfilter unter Verwendung eines 40-Sekunden-Fensters gefiltert, um 5b zu erzeugen. Dieser Filter wurde aufgrund der relativ geringen Rechenkomplexität und der vorteilhaften Eigenschaften ausgewählt. Der Medianfilter bietet eine ausgezeichnete Unterdrückung des Rauschens stark ausgeprägter statistischer Verteilungen, die als Spikes oder Peaks in den Daten erscheinen. Dies macht ihn zu einer guten Wahl, um die Basislinie zu extrahieren, während scharfe Peaks ignoriert werden. Er erhält auch Basislinienverschiebungen in den Daten aufrecht, wie sie bei Leerläufen auftreten, die einen steilen Anstieg während der Temperaturrampe aufweisen und dann konstant bleiben, wenn die Endtemperatur erreicht ist.
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Die Entkopplung ermöglicht die Berechnung von Werten auf der Grundlage von Attributen oder extrahierten Attributen, die die Summe oder das Maximum von Peaks umfassen, ohne dass jeder einzelne Peak identifiziert werden muss. Dies ermöglicht eine schnellere Algorithmenentwicklung und weniger Rechenkomplexität. Die Entkopplung ermöglicht auch eine einfachere Peak-Identifizierung, Integration und die Berechnung komplexerer Attribute. Der Ansatz, einen chromatographischen Peakintegrator zu verwenden, ist jedoch eine gangbare Alternative. Bei diesem alternativen Ansatz kann das ursprüngliche Detektorsignal durch einen chromatographischen Peakintegrator 403 verarbeitet werden, um Peak-Retentionszeiten und Peakfläche oder -höhe zu bestimmen. Die Peaks des chromatographischen Peakintegrators 403 können dann mit den Peaks aller anderen Peaks kombiniert werden, um die maximale Höhe oder das Gesamtsummenattribut durch den Attribut-Extraktor 404 zu bestimmen. Dieser alternative Schritt ist in 4 dargestellt, wobei der Peakintegrator 403 das Detektorsignal empfängt und seinen Ausgang an den Attribut-Extraktor 404 liefert. In einer spezifischen Implementierung verwendet ein Peak-Integrator den Medianfilter, um eine Kurve zu erhalten, die alle Peaks enthält. In bestimmten Ausführungsformen, werden der rechnerischen Einfachheit halber, einzelne Peaks nicht separat identifiziert und charakterisiert.
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Es ist zu beachten, dass die Basislinienextraktion nicht auf den oben beschriebenen Medianfilter beschränkt ist und andere Filter- oder Glättungstechniken angewendet werden können. Die Auswahl dieser Techniken hängt von der vom Konstrukteur gewünschten Rechenkomplexität und -geschwindigkeit, den Eigenschaften des zu unterdrückenden Rauschens ab bzw. davon ab, das Signal aus einem stationären Prozess mit breitem Empfindlichkeitsbereich stammt und ob andere a-priori-Informationen über das Detektorsignal (oder das System) verfügbar sind, die ausgenutzt werden können. Filtertechniken eignen sich im Allgemeinen am besten für Anwendungen, die eine Echtzeitverarbeitung erfordern, können jedoch eine Verzögerung oder Nacheilung in ihrer Antwort enthalten. Andere Ansätze wie die Glättung haben im Allgemeinen eine bessere Rauschunterdrückung und können ohne Ansprechverzögerung leicht implementiert werden. Sie können jedoch nicht in Echtzeit implementiert werden und beschränken sich auf die Nachbearbeitung. Andere mögliche Filter und Glätter für die Basislinienextraktion werden im Folgenden erörtert.
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Filter und Glätter mit endlicher und unendlicher Impulsantwort (FIR und HR) sind vielleicht die bekanntesten, einfach zu implementieren, rechenschnell und gut geeignet, sinusförmiges Rauschen über einen Frequenzbereich zu unterdrücken. Dadurch sind sie geeignet, hochfrequentes (oder frequenzspezifisches) Grundrauschen zu unterdrücken. Ein besonderer FIR-Filter, der im Bereich der analytischen Chemie weit verbreitet ist, ist der Savitzky-Golay-Filter. Er ist bekannt für seine Fähigkeit, hochfrequentes Rauschen aus einem Signal zu unterdrücken und gleichzeitig die Form und Höhe seiner Peaks beizubehalten. Er ist jedoch nicht gut geeignet, um das Basisliniensignal abzuschätzen, da er dafür ausgelegt ist, die Peaks im Signal zu erhalten und sie nicht herauszufiltern. Tatsächlich sind FIR-Filter im Allgemeinen nicht in der Lage, ein Rauschen zu unterdrücken, das als Peaks erscheint, oder ein Rauschen, das, genauer gesagt, eine breite und flache Leistungsspektraldichte enthält. Geordnete statistische Filter, wie der oben besprochene Medianfilter, sind besser in der Lage, diese peakförmigen Störungen zu unterdrücken; sie können jedoch suboptimal sein, um hochfrequentes Rauschen, periodisches oder zufälliges weißes Rauschen zu unterdrücken, das typischerweise bei einem chromatographischen Lauf auftritt. Adaptive Filter und Glätter sind nützlich, wenn die Charakteristika des Rauschens unbekannt sind oder sich im Laufe der Zeit ändern (nicht stationär oder weiträumig stationär). Diese Klasse von Filtern verwendet mathematische oder statistische Modelle des Rauschens, setzt Optimierungstechniken zur Schätzung der Rauscheigenschaften ein und passt den Filter so an, dass das Rauschen im Laufe der Zeit am besten unterdrückt wird. Der adaptive Charakter dieser Algorithmen erweist sich als nützlich, wenn sich die Rauscheigenschaften im Laufe der Zeit ändern; sie sind jedoch im Allgemeinen schwieriger zu entwerfen und erfordern erhebliche Rechenleistung. Jede Kombination von Glättungs- oder Filtertechniken kann verwendet werden, um das Rauschen am besten zu unterdrücken.
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Zurück zu 4: Hier werden die entkoppelten Basislinien- und Restsignale an den Attribut-Extraktor 404 geliefert, um die Attribute jedes dieser Signale zu extrahieren. Der Attribut-Extraktor berechnet Werte für alle definierten Attribute für den Leerlauf. Einige dieser extrahierten Attribute können unter Verwendung des Basisliniensignals, des Restsignals, des ursprünglichen Detektorsignals oder aus einer beliebigen Kombination dieser Signale berechnet werden.
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In 5b ist ein Beispiel für die Attribute der anfänglichen Basislinie 512, der abschließend Basislinie 513 und der Zielregion-Basislinie 511 darstellt, die vom Attribut-Extraktor 404 von 4 unter Verwendung des Basisliniensignals berechnet werden können. Der Zweck dieser Berechnungen besteht darin, Ausfälle zu erkennen, die dem Anfang und dem Ende des Detektorsignals und auch dem Ziel-Bereich entsprechen. Zu diesen Ausfällen gehört ein fehlerhafter Detektor, wenn der Detektor ausgeschaltet ist oder wenn die Säule gebrochen ist. Anfängliche und endgültige Basislinienattribute sowie weitere Beispiele für Attribute, die sich auf das Detektorsignal oder das Basisliniensignal beziehen, sind in der Tabelle in 6a aufgelistet und definiert. Diese Beispiele von Attributen können ganz oder teilweise einen Hinweis darauf geben, ob das chromatographische System in der Lage ist, eine Analyse durchzuführen.
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In ähnlicher Weise sind Abbildungen von extrahierten Attributen des Restsignals, die mit dem Attribut-Extraktor 404 berechnet werden können, in 5c dargestellt. Die Berechnungen des anfänglichen Basislinienrauschens 522 und des abschließenden Basislinienrauschens 523 werden am Anfang bzw. am Ende des Restsignals durchgeführt. Diese können alle Berechnungen umfassen, die die statistische Streuung der Daten messen. Es können Berechnungen wie die Standardabweichung (oder ein Vielfaches davon), Interquartilbereich, Bereich oder Peak-bis-Peak oder die von ASTM definierte Rauschberechnung verwendet werden. Berechnungen der maximalen Peakhöhe und der gesamten Peakfläche werden für jede interessierende Region durchgeführt, z. B. 521, definiert durch den Benutzer. Für jede Region kann die maximale Peakhöhe geschätzt werden, indem der maximale Datenpunkt innerhalb des Bereichs genommen wird. Die Gesamt-Peakfläche kann durch numerische Integration jeder Region ermittelt werden, was zu einer Schätzung der Gesamtfläche aller Peaks innerhalb dieser Regionen führt. Beachten Sie, dass das zufällige Rauschen im Residualsignal wenig Einfluss auf die numerische Integration hat. Dies liegt daran, dass das Rauschen einen Mittelwert von Null hat (der während der Entkopplungsoperation entfernt wurde), so dass die Integration den Mittelwert des Rauschens herausmittelt. Diese Attribute sowie weitere Beispiele sind in der Tabelle in 6b aufgelistet und definiert. Die Zielregion von Interesse in 5c wird als 521 bezeichnet.
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Um noch einmal auf 4 zurückzukommen: Dort werden die extrahierten Attribute vom Attribut-Extraktor 404 an den Entscheider 405 geliefert. An dem Entscheider 405 werden auch die Akzeptanzkriterien für Leerläufe geliefert, mit denen die extrahierten Attribute verglichen werden. Die in Block 406 festgelegten Leerlaufakzeptanzkriterien definieren den Bereich, in den die extrahierten Attribute fallen müssen, bzw. den Schwellenwert oder die Kriterien, die erfüllt sein müssen, damit das chromatographische System als funktionsfähig angesehen wird. Der Benutzer kann vordefinierte Standard-Leerlauf-Akzeptanzkriterien laden oder sie manuell einstellen, z. B. über Ul 307 (3). In einer Ausführungsform, wie durch den Speicherblock 407 für Standardblindlauf-Akzeptanzkriterien in 4 veranschaulicht, kann der Benutzer das System auffordern, vordefinierte Standardblindlauf-Akzeptanzkriterien basierend auf den Merkmalen der GC-Methode zu laden. Beispielsweise könnten für jeden eindeutigen Detektortyp unterschiedliche Blindlaufakzeptanzkriterien definiert werden. Die Blindlauf-Akzeptanzkriterien könnten so ausgewählt werden, dass die Auswertung mit den meisten GC-Methoden, die diesen Detektortyp, GC-Spaltentyp und/oder die Gerätebedingungen in der GC-Methode verwenden, gut funktioniert. Die standardmäßigen Blindlauf-Akzeptanzkriterien könnten vom Benutzer in speziellen Fällen, in denen seine GC-Methode nicht der Norm entspricht, angepasst werden. In diesem Fall dienen die standardmäßigen Blindlauf-Akzeptanzkriterien als Richtlinie oder als guter Ausgangspunkt für den Benutzer, um sie an seine eigenen Bedürfnisse anzupassen.
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Die Akzeptanzkriterien für den Leerlauf werden also aus Block 406 aufgerufen und auf die extrahierten Attribute aus dem Attribut-Extraktor 404 angewendet, der bestimmt, ob die extrahierten Attribute die Akzeptanzkriterien erfüllen oder verletzen und, je nach bestimmten Ausführungsformen, ob das System die Leerlaufanalyse besteht oder nicht. Bei bestimmten Ausführungsformen wird das Ergebnis dieses Vergleichs ausgegeben und gibt einen Hinweis darauf, ob das chromatographische System funktionsfähig ist (d. h., normal arbeitet und für den Gebrauch geeignet ist) oder ob eine Reparatur, Warnung oder andere Maßnahmen erforderlich sind. Die Interpretation des Ergebnisses, das auf die Notwendigkeit einer Reparatur, einer Warnung oder anderer Maßnahmen hinweist, kann von einem Reporter 408 bereitgestellt und dem Benutzer über Ul 307, eine automatisierte E-Mail, Text- oder Voicemail oder andere Kommunikationsmittel ausgegeben werden.
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Wenn der Entscheider 405 in bestimmten Ausführungsformen feststellt, dass das System die Leerlaufanalyse nicht bestanden hat (d. h., dass das chromaotografische System nicht funktionsfähig ist), kann das System in bestimmten Fällen die Sequenz fortsetzen, die Sequenz unterbrechen, um auf ein Eingreifen des Benutzers zu warten, die Sequenz abbrechen oder den Leerlauf erneut ausführen. Diese Option kann auf der Grundlage von Benutzereingaben festgelegt werden. Das System kann dem Benutzer auch einen oder mehrere mögliche Gründe für den Ausfall vorschlagen und/oder das Problem lösen, das den Ausfall verursacht hat. In einigen Ausführungsformen könnte das System die Ursache für das Scheitern der Annahmekriterien automatisch beheben. Beispielsweise könnte das System die Ofentemperatur erhöhen, um das Instrument zu reinigen. Das System könnte nach der Implementierung der potenziellen Fehlerbehebung einen zusätzlichen Leerlauf durchführen, um sicherzustellen, dass die extrahierten Attribute jetzt die Akzeptanzkriterien erfüllen.
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Wenn in bestimmten Ausführungsformen für ein Attribut keine Akzeptanzkriterien vorgesehen sind, geht die BRAU 400 davon aus, dass der Benutzer sie nicht für die Analyse des Leerlaufs verwenden möchte. Der Attribut-Extraktor 404 kann dennoch einige oder alle Attribute für seine eigene Historie und, optional, die anschließende Analyse durch den Benutzer berechnen. Er wird dieses Attribut jedoch bei der Bewertung der Leistung des chromatographischen Systems unter Verwendung des Leerlaufs nicht berücksichtigen. Wenn ein Benutzer keine Ziel-Region(en) für ein Attribut angibt, kann der Attribut-Extraktor 404 dieses Attribut unter Verwendung der gesamten chromatographischen Laufzeit als Ziel-Region berechnen. Umgekehrt kann das System einfach die Daten des Leerlaufs speichern und es dem Benutzer ermöglichen, sie für die Analyse des Leerlaufs zu einem späteren Zeitpunkt und mit den gleichen oder neuen Akzeptanzkriterien erneut zu verarbeiten.
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Die Tabellen in den 6a, 6b und 6c listen beispielhaft verschiedene Attribute auf, die sich auf Leerläufe in Übereinstimmung mit bestimmten Ausführungsformen beziehen. Ebenfalls aufgeführt sind eine Beschreibung der Attribute, die Fehlschlagbedingungen (Akzeptanzkriterien werden nicht erfüllt), unter denen diese Attribute bewertet werden, wobei z. B. die Höchstgrenze und die Mindestgrenze durch die Akzeptanzkriterien definiert sind, sowie eine Interpretation dessen, was dazu geführt haben könnte, dass der Leerlauf die Akzeptanzkriterien nicht erfüllt hat.
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Bestimmte Attribute können nur für Lösungsmittel-Leerläufe gelten, wie z. B. die unter ‚Lösungsmittel-Leerlaufattribute in 6c.‘ aufgeführten Attribute.
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Wie aus der Tabelle in 6a ersichtlich, kann, wenn man das Attribut anfängliche Basisline als Beispiel betrachtet, das Basisliniensignal bei Anfangsbedingungen eine Systemverschmutzung anzeigen, wenn das Signal über dem Akzeptanzkriterium liegt; oder es kann eine Detektorstörung oder eine gebrochene Säule anzeigen, wenn das Signal unter dem Akzeptanzkriterium liegt. In beiden Fällen ist die Leistung des Instruments nicht gut genug, um akzeptable Analysen zu liefern. Ein weiteres Beispiel: Betrachtet man das Attribut Gesamt-Peakfläche in 6b, so kann die summierte Peakfläche des Restsignals Einlass- oder Gasverunreinigung, Verschleppung aus einem früheren Lauf oder eine Verschmutzung des Säulenkopfes anzeigen, wenn der Wert über dem Akzeptanzkriterium liegt.
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In bestimmten Ausführungsformen kann die Speicherung und Aggregation von Analysedaten, einschließlich z. B. extrahierter Attribute aus dem Attribut-Extraktor 404 und Entscheidungen aus Entscheider 405, erwünscht sein. Der Speicher 409 für extrahierte Attribute und Entscheidungshistorie bietet diese Funktionalität und speichert die extrahierten Attribute und Entscheidungen z. B. im Speicher 306 (3). Extrahierte Attribute und Entscheidungen, die zur gleichen Methode oder zum gleichen Typ von Methode und Lösungsmittel oder zu einer anderen Gruppierung gehören, können in den Dateien 309 gruppiert und organisiert werden (3). Allgemeiner gesagt, kann die Organisation in Form von Dateien, Ordnern, Verzeichnissen oder anderen Gruppierungen oder jeder Art von Datenstruktur oder Datensatz erfolgen. In bestimmten Ausführungsformen kann BRAU 400 dem Benutzer historische Informationen über Leerläufe zur Verfügung stellen, um den Zustand des Instruments zu bestimmen, oder die Informationen speichern, damit der Benutzer den Zustand des Instruments analysieren und daraus Rückschlüsse ziehen kann. Eine Anwendung hierfür kann die Bereitstellung von Regelkarten für eine Reihe von Läufen umfassen, bevor eine Wartung erforderlich ist.
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7 ist ein Flussdiagramm, das einen beispielhaften Anwendungsfall in Übereinstimmung mit bestimmten Ausführungsformen zeigt. Bei 701 erstellt der Benutzer ein Verfahren mit ausgewählten Akzeptanzkriterien. Dieses kann über Ul 307 eingegeben werden (3). Der Benutzer führt dann das erstellte Verfahren bei 702 entweder als Einzelanalyse oder als Teil einer Sequenz aus, wobei der Lauf als Leerlauf identifiziert wird, und in bestimmten Ausführungsformen, entweder als Null-Injektions- oder Lösungsmittelleerlauf. Während oder im Anschluss an den Lauf werden Signaldaten gesammelt (bei 703, vom Detektor 303 in 3) und der Leerlauf wird (bei 704) auf der Grundlage der Akzeptanzkriterien ausgewertet. Es wird dann bestimmt, ob der Leerlauf ein „Bestanden“ oder ein „Fehler“ ist. Wenn die Bestimmung ein „Bestanden“ ist, wird die Analyse abgeschlossen und der nächste Lauf abgewartet, oder das Gerät geht z. B. zur nächsten Zeile in der Sequenz der Läufe über. Nach einem „Bestanden“ werden auch andere Aktionen in Betracht gezogen. Handelt es sich bei der Bestimmung dagegen um einen Fehler, kann der Benutzer benachrichtigt werden, und es kann eine vorher festgelegte Aktion durchgeführt werden. Zum Beispiel kann das Gerät „Pause“ machen und auf einen Benutzereingriff warten. Andere Optionen bestehen darin, dass das Gerät den Leerwert erneut durchführt, die Sequenz von Durchläufen stoppt, die Sequenz abbricht, ein Säulenausheizen durchführt oder die Sequenz mit der nächsten Probe fortsetzt.
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Während Ausführungsformen und Anwendungen gezeigt und beschrieben wurden, ist es für den Fachmann, der den Vorteil dieser Offenbarung hat, offensichtlich, dass viel mehr Modifikationen als oben erwähnt möglich sind, ohne von den hier offengelegten erfinderischen Konzepten abzuweichen. Die Erfindung soll daher nicht eingeschränkt werden, ausser im Sinne der beigefügten Ansprüche.
