CN111965273A - 一种坎地沙坦酯中基因毒杂质的hplc法检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种坎地沙坦酯基因毒杂质的检测方法，属于药品质量控制技术领域。本发明所述检测方法，包括以下步骤：步骤1.制备对照品溶液；步骤2.制备供试品溶液；步骤3.加样供试品溶液的制备；步骤4.以Thermo Gold C18为色谱柱，以体积比为63:37的甲醇‑水混合液为流动相A，乙腈为流动相B；检测波长为240nm；进样并按表1进行梯度洗脱。流速为1.0 ml/min，柱温为30℃，进样量为80µl。记录色谱图，并计算基因毒杂质NDBA含量。本发明提供了一种坎地沙坦酯基因毒杂质NDBA的HPLC/UV检测方法。

Description

一种坎地沙坦酯中基因毒杂质的HPLC法检测方法
技术领域
本发明涉及一种坎地沙坦酯基因毒杂质N-亚硝基二丁胺的检测方法，属于药品质量控制技术领域。
背景技术
沙坦类抗高血压药物是一类作用机制新颖、疗效确切且不良反应小的新型药物，在治疗高血压的药物市场占据重要地位，市场开发前景广阔。自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。N-亚硝胺类物质，属基因毒性杂质，在ICHM7中明确指明具有较高的致癌性，属“关注队列”物质。目前对NDMA与NDEA的分析研究较多，但对NDBA的研究较少。为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，需要对坎地沙坦酯进行工艺分析，并对其中可能存在的NDBA的残留情况进行质量研究。
根据致癌性数据库（CPDB）可查知，NDBA的TD50值0.691mg/kg·d，根据线性外推法，其在坎地沙坦酯中的限度约为21ppm。
目前，对于沙坦类药物中N-亚硝基类化合物的质量研究逐渐增多，但多集中于GC-MS与HPLC-MS领域，对于HPLC/UV领域应用较少，相对于GC-MS与LC-MS，HPLC/UV实验室配备率更高，更有利于降低检测成本，提高检测效率，尤其针对生产QC部门而言，HPLC/UV方法有更高的接受度。
发明内容
发明目的：建立一种坎地沙坦酯基因毒杂质N-亚硝基二丁胺（NDBA）的HPLC/UV检测方法
技术方案：
本发明的技术方案是：一种坎地沙坦酯基因毒杂质NDBA的HPLC/UV检测方法，包括以下步骤：
步骤1.制备对照品溶液：
对照品溶液的制备称取NDBA对照品适量，加甲醇溶解并定容，制成浓度为1.5ug/ml的溶液作为对照品贮备液。精密量取对照品贮备液1ml置10ml量瓶中，加体积比为3:7的甲醇-水溶剂混合溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
步骤2.制备供试品溶液：
精密称取坎地沙坦酯样品70mg置10ml量瓶中，加入体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂5ml，强力震摇5min，再超声处理5min，加体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂定容，再以每分钟10000转离心5分钟，取上清液经0.22µm聚四氟乙烯滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液。
步骤3. 加样供试品溶液的制备：
精密称取坎地沙坦酯样品70mg置于10ml量瓶中，精密加入对照品贮备液1ml，加入体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂4ml，强力震摇5min，再超声处理5min，以体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂定容，再以每分钟10000转离心5分钟，取上清液经0.22µm聚四氟乙烯滤膜滤过，续滤液作为加样供试品溶液。
关于溶解样品用溶剂，申请人在研究中，曾尝试使用体积比为63:37的甲醇-水混合溶液做流动相，结果发现配制好的供试品在室温放置大约1h后，澄清溶液逐渐变浑浊，无法进行HPLC法测定；而选用体积比为3:7的甲醇-水混合溶液作为溶剂，样品溶液即使放置48h依旧澄清，因此我们选用体积比为3:7的甲醇-水混合溶液作为溶剂。其他比例的甲醇-水混合溶液作为溶剂时，也分别在配制后1-30h内样品溶液变得浑浊，无法或不宜进行HPLC法测定。
步骤4. 以Thermo Gold C18为色谱柱，以体积比为63:37的甲醇-水混合液为流动相A，乙腈为流动相B；检测波长为240nm；进样并按表1进行梯度洗脱。流速为1.0 ml/min，柱温为30℃，进样量为80µl。记录色谱图，并计算基因毒杂质NDBA含量。
表1 梯度洗脱程序
Figure 997747DEST_PATH_IMAGE001
。
有益效果：
本发明提供了一种坎地沙坦酯基因毒杂质NDMA的HPLC/UV检测方法。为坎地沙坦酯的质量控制提供了可靠的质量控制方法。
附图说明：
图1.实施例1空白溶剂HPLC/UV色谱图
图2实施例1对照品溶液HPLC/UV色谱图
图3实施例1供试品溶液HPLC/UV色谱图
图4 对照例1对照品溶液HPLC/UV色谱图
图5对照例1供试品溶液HPLC/UV色谱图
图6对照例2对照品溶液HPLC/UV色谱图
图7对照例2供试品溶液HPLC/UV色谱图
图8 对照例3对照品溶液HPLC/UV色谱图
图9 对照例3供试品溶液HPLC/UV色谱图
实施例
（1）仪器与试剂
U3000高效液相色谱仪（Thermo Fisher公司，Chromeleon Console工作站）；SECURA125-1CN电子分析天平（Sartorius公司）；SB25-12DTD超声波清洗机（宁波新芝）；。HC-2062高速离心机（安徽中科中佳）。
NDBA对照品（纯度：99.97%，批号：S47KJ-QO，梯希爱（上海）化成工业发展有限公司）；甲醇（色谱纯，批号：0212200505，上海星可高纯溶剂有限公司）；乙腈（色谱纯，批号：0113200401，上海星可高纯溶剂有限公司）；水为超纯水；坎地沙坦酯原料药共六批（批号：CA200302A、CA200303A、CA200304A、CA200305A、CA200401A、CA200402A）。
实施例1.
（1）对照品溶液的制备
精密称取NDBA对照品150mg置10ml容量瓶中，加甲醇溶解并定容，摇匀，精密量取1ml置100ml容量瓶中，加甲醇溶解并定容，摇匀，再精密量取1ml置100ml容量瓶中，加甲醇溶解并定容，摇匀，作为对照品贮备液。
精密量取对照品贮备液1ml置10ml量瓶中，加体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。
（2）供试品溶液的制备 精密称取坎地沙坦酯样品（批号：CA200302A）70mg置10ml量瓶中，加入体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂5ml，强力震摇5min，再超声处理5min，加体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂定容，再以每分钟10000转离心5分钟，取上清液经0.22µm聚四氟乙烯滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液。
（3）加样供试品溶液的制备 精密称取坎地沙坦酯样品（批号：CA200302A）70mg置10ml量瓶中，精密加入对照品贮备液1ml，加入体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂4ml，强力震摇5min，再超声处理5min，加体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂定容，再以每分钟10000转离心5分钟，取上清液经0.22µm聚四氟乙烯滤膜滤过，续滤液作为加样供试品溶液。
（4）色谱条件
以Thermo Gold C18（4.6×250mm，5µm）为色谱柱，以体积比为63:37的甲醇-水混合溶剂为流动相A，乙腈为流动相B；检测波长为240nm；按说明书技术方案表1进行洗脱进行梯度洗脱。流速为1.0 ml/min，柱温为30℃，进样量为80µl，记录检测结果。
（5）专属性考察
精密量取空白溶剂(体积比为3:7的甲醇-水混合溶液)、对照品溶液、供试品溶液各80µl注入液相色谱仪，色谱图见图1-图3。结果空白溶剂与供试品溶液中在NDBA出峰位置处均无干扰峰出现，方法专属性良好。
（6）检测限和定量限
检测限和定量限是根据信噪比法来确定的。把已知浓度的杂质溶液稀释到低浓度的试样，测出的信号与空白处的信号（基线噪音）进行比较，算出能被可靠的检测出的最低浓度或百分比。信噪比S/N≈3时确定检测限，信噪比S/N≈10时确定定量限。精密量取对照品溶液1ml置10ml量瓶中，加体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂溶解定容，作为定量限溶液。精密量取定量限溶液3ml置10ml量瓶中，加体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂溶解定容，作为检测限溶液。
结果NDBA的检测限为0.005μg/ml （约为限度浓度的1/30），定量限为0.015μg/ml,（约为限度浓度的1/10），方法灵敏度符合要求。
（7）线性和范围
取对照品贮备液，用体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂逐级稀释至分别含NDBA 0.302μg/ml、0.151μg/ml、0.121μg/ml、0.076μg/ml、0.015μg/ml的溶液，作为线性溶液，分别精密吸取上述线性溶液注入液相色谱仪，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，进行线性回归分析，得线性方程为Y=3.6313X +0.0025(R = 0.9995)，在0.015μg/ml～0.302μg/ml范围内线性关系良好。
（8）精密度
取对照品溶液连续进样6次测定，记录NDBA峰面积，计算峰面积RSD为0.9%，精密度良好。
（9）重复性
按本实施例加样供试品溶液制备方法，取同一批次样品（批号：CA200302A），重复制备6份加样供试品溶液，分别进样对照品溶液与6份加样供试品溶液，平行测定NDBA含量，结果6份样品中NDBA含量的RSD为1.6%，重复性良好。
（10）溶液稳定性
按本实施例加样供试品溶液制备方法，制备加样供试品溶液（批号：CA200302A），分别在0h、2h、4h、8h、12h、48h进样检测，记录NDBA峰面积，结果峰面积RSD为1.3%，说明溶液在48h内稳定性良好。
（11）准确度
精密称取坎地沙坦酯样品（批号：CA200302A）70mg，共12份，分别置10ml量瓶中，3份为1组，按定量限、低、中、高浓度分别加入对照品贮备液0.1ml、0.8ml、1.0ml、1.2ml，按“加样供试品溶液的制备”方法配制溶液，分别进样分析，记录色谱图，并计算回收率，结果见表2。
表2准确度实验结果
Figure 330639DEST_PATH_IMAGE002
实施例2. 样品检测
按本实施例1所述方法制备6批坎地沙坦酯供试品溶液，并进样检测，检测结果见表3。
表3 NDBA检测结果
Figure 82694DEST_PATH_IMAGE003
对照例1.
其他同实施例1，流动相A初始比例采用体积比为65:35甲醇-水混合溶液，流动相B为乙腈，采用表4梯度条件操作。
表4
Figure 842840DEST_PATH_IMAGE004
记录对照品溶液及供试品溶液色谱图见说明书附图4-附图5。
结果说明：在此条件下，供试品溶液色谱图中对照品出峰位置附近有其他杂质干扰，不利于杂质NDBA的准确定量。因此，流动相比例需做进一步优化。
对照例2.
其他同实施例1，流动相A初始比例采用体积比为70:30甲醇-水混合溶液，流动相B为乙腈，采用说明书技术方案表1梯度条件操作。
对照品溶液及供试品溶液色谱图见说明书附图6-附图7。
结果说明：在此条件下，供试品溶液色谱图中对照品出峰位置附近有其他杂质干扰，不利于杂质NDBA的准确定量。因此，流动相比例需做进一步优化。
对照例3.
其他同实施例1，流动相A初始比例采用体积比为60:40的甲醇-水混合溶剂，流动相B为乙腈，采用说明书技术方案表1梯度条件
对照品溶液及供试品溶液色谱图见说明书附图8-附图9。
结果说明：在此条件下，供试品溶液色谱图中对照品出峰位置附近有其他杂质干扰，不利于杂质NDBA的准确定量。因此，流动相比例需做进一步优化。

Claims (4)

1.一种坎地沙坦酯基因毒杂质NDBA的HPLC/UV检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1. 制备对照品溶液：
对照品溶液的制备称取NDBA对照品适量，加甲醇溶解并定容，制成浓度为1.5ug/ml的溶液作为对照品贮备液；精密量取对照品贮备液1ml置10ml量瓶中，加体积比为3:7的甲醇-水溶剂混合溶剂稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液；
步骤2. 制备供试品溶液：
精密称取坎地沙坦酯样品70mg置10ml量瓶中，加入体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂5ml，强力震摇5min，再超声处理5min，加体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂定容，再以每分钟10000转离心5分钟，取上清液经0.22µm聚四氟乙烯滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液；
步骤3. 加样供试品溶液的制备：
精密称取坎地沙坦酯样品70mg置于10ml量瓶中，精密加入对照品贮备液1ml，加入体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂4ml，强力震摇5min，再超声处理5min，以体积比为3:7的甲醇-水混合溶剂定容，再以每分钟10000转离心5分钟，取上清液经0.22µm聚四氟乙烯滤膜滤过，续滤液作为加样供试品溶液；
步骤4. 以Thermo Gold C18为色谱柱，以体积比为63:37的甲醇-水混合液为流动相A，乙腈为流动相B；检测波长为240nm，进样并按表1进行梯度洗脱，记录色谱图，并计算基因毒杂质NDBA含量；
表1 梯度洗脱程序
Figure 998588DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述坎地沙坦酯基因毒杂质NDBA的HPLC/UV检测方法，其特征在于，步骤4流动相流速为1.0 ml/min。
3.根据权利要求1所述坎地沙坦酯基因毒杂质NDBA的HPLC/UV检测方法，其特征在于，步骤4柱温为30℃。
4.根据权利要求1所述坎地沙坦酯基因毒杂质NDBA的HPLC/UV检测方法，其特征在于，步骤4，进样量为80µl。
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