CN113009005A - 一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法 - Google Patents

一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,选择十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂,甲酸水溶液和甲醇作为流动相,使得含有NDMA和NDEA及其它杂质的盐酸去甲乌药碱在通过液相色谱分离时,在该条件下NDMA和NDEA分子解离过程中盐酸去甲乌药碱及其它杂质不会对色谱柱对目标物NDMA和NDEA的解离选择性造成干扰,本发明的方法中NDMA峰的理论塔板数不小于6014,NDEA峰的理论塔板数不小于120325,对称因子均不大于2.0,本发明的检测方法的回收率为在85%~102%之间。该方法系统适用性、专属性、精密度、定量限和检测限以及线性和范围均符合要求,分离效果好,操作检测,方法灵敏度高。

Description

一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法
技术领域
本发明涉及化学检测分析技术领域,具体涉及一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法。
背景技术
盐酸去甲乌药碱的化学名称是1-(4-羟基苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐。盐酸去甲乌药碱具有心脏β-肾上腺素受体激动作用,其作用于α-肾上腺素受体可以舒张血管和抗血小板凝聚活性,还可以在巨噬细胞、血管平滑肌等细胞中抑制诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)的表达和一氧化氮(NO)的产生。盐酸去甲乌药碱作为负荷心肌灌注显像试剂,能使心率加快,舒张压降低,窦房结传导功能改善,对窦性心律过缓疗效良好,心肌收缩力明显增强。
亚硝基二甲胺或亚硝基二乙胺是高度水溶性的亚硝胺,具有强亲水性、难以被有机质吸附、易随水流发生迁移的特性,是国际上公认的一类强致癌物质。其形成机制比较复杂,可能通过多种途径形成,例如由工艺引入亚硝胺类杂质的风险,由污染引入的风险,原料药生产过程中使用了被亚硝胺类杂质污染的物料(起始物料、中间体、溶剂、试剂、催化剂等)可能带来亚硝胺类杂质的风险,使用回收的物料也有引入亚硝胺类杂质的风险,在同一生产线生产不同的品种,交叉污染也有可能成为引入亚硝胺类杂质的潜在原因。而由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较好,痕量杂质的检测和控制难度比较大。为了保证药品的安全和质量可控,实现有效的风险控制,有必要对盐酸去甲乌药碱中的亚硝胺类化合物杂质进行控制,但由于通常药品中亚硝胺类化合物的控制是痕量级的,而盐酸去甲乌药碱中本身存在的多种杂质的限度都是远远超过亚硝胺类化合物的限度,因此如何克服盐酸去甲乌药碱中已存物质对亚硝胺类化合物杂质检测的干扰是开发盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类杂质检测的难点,目前现有技术中还没有报道盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类杂质的检测方法。
发明内容
为了解决上述问题,本发明首次提供了一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,该方法在系统适用性、专属性、线性、定量限、检测限、精密度等方面完全符合标准,可用于盐酸去甲乌药碱的质量控制。
为实现上述目的,本发明提供了一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,包括如下步骤:
(1)配制盐酸去甲乌药碱的测试溶液;
(2)采用液相色谱-质谱对步骤(1)中溶液进行检测分析,色谱条件:采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱,以甲酸水溶液作为流动相A,甲醇作为流动相B,梯度洗脱;质谱条件为:APCI院,正离子模式,MRM方法;其中当所述亚硝胺类化合物为NDMA时,MRM参数:保留时间为2.44 min,定量离子的母离子/子离子对为75.1/57.8,驻留时间为100±10 ms,碎裂电压35±4 V,碰撞能量12±2,CAV 2 V;当所述亚硝胺类化合物为NDEA时,MRM参数:保留时间为7.05 min,定量离子的母离子/子离子对为103.1/75,驻留时间为100±10ms,碎裂电压76±8V,碰撞能量9±1,CAV 3 V。
进一步的,所述液相色谱中梯度洗脱程序为:0~3min,95%A,5%B;3~8min,95% →40%A,5% → 60%B;8~9 min,40%→5%A,60%→95%B;9~12min,5%A,95%B。
更进一步的,所述色谱条件中流动相A中甲酸:水的体积比为0.1~10:1000。优选为甲酸:水的体积比为1:1000。
更进一步的,所述色谱条件中进样量为20±2μl,柱温为常温,流速0.5ml/min。
进一步的,所述质谱中离子源参数如下所示:
Figure DEST_PATH_IMAGE002
更进一步的,在质谱中,开关阀的切换时间设置为:0~1.5 min流动相流入废液,1.5~4.0 min流动相流入质谱检测NDMA和NDMA-d6,4.0~8.5 min流动相流入质谱检测NDEA和NDEA-d10,8.5min之后流动相流入废液。
进一步的,测试溶液中盐酸去甲乌药碱的浓度为0.02~0.06g/ml,优选为0.04g/ml,所述测试溶液采用盐酸去甲乌药碱和甲醇水溶液配制。
在本发明公开的一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法中,将所述测试溶液注入气质联用仪中进行检测,记录测试溶液的谱图,采用如下方法计算亚硝胺类化合物的浓度:
亚硝胺类(mg/kg)=
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中:X:由标准曲线求得测试溶液中亚硝胺类浓度(ng/ml);
DF:稀释因子;
W:供试品的取样量(g)。
有益效果
本发明首次提供了一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,由于药品中亚硝胺类化合物的控制是痕量级的,而盐酸去甲乌药碱中本身存在的多种杂质的限度都是远远超过亚硝胺类化合物的限度,因此如何克服盐酸去甲乌药碱中已存物质对亚硝胺类化合物杂质检测的干扰是开发盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类杂质检测的难点。
本发明选择十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂,特定浓度的甲酸水溶液和甲醇作为流动相,经过本发明设计的固定相和流动相,使得含有NDMA和NDEA及其它杂质的盐酸去甲乌药碱在通过液相色谱分离时,在该条件下NDMA和NDEA分子解离过程中盐酸去甲乌药碱及其它杂质不会对目标物NDMA和NDEA的解离造成干扰,本发明的方法中NDMA峰的理论塔板数不小于6014,NDEA峰的理论塔板数不小于120325,对称因子均不大于2.0。
由于本发明体系中盐酸去甲乌药碱以及其他杂质的含量相对于亚硝胺类化合物来说含量非常大,因此若是液相色谱中不能将亚硝胺类化合物与其他物质完全分离,则会对亚硝胺类化合物含量的检测造成较大影响。而本发明选择的液相色谱条件能将NDMA和NDEA以及盐酸去甲乌药碱和其他杂质充分分开,不会出现盐酸去甲乌药碱或其它杂质与NDMA和NDEA同时从色谱柱中进入质谱,进而影响目标物在质谱的离子化过程中竞争离子效应,影响最终检测的亚硝胺类化合物的回收率,因此本发明的检测方法的回收率在85%~102%之间。
本发明的方法中质谱条件中裂解电压、驻留时间、碰撞能参数对目标物的响应和峰形有很大的影响,选择合适的参数,可以确保方法有足够的灵敏度,排除其它物质的干扰,能用于检测限度极低的基因毒杂质,其中NDMA的限度为小于0.03ppm,NDEA的限度为小于0.03ppm,LOQ为0.010ppm,LOD为0.003ppm。
最后,本发明公开的一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,该方法系统适用性、专属性、精密度、定量限和检测限以及线性和范围均符合要求,分离效果好,操作检测,方法灵敏度高。
附图说明
图1为实施例1系统适用性的图谱;
图2为本发明盐酸去甲乌药碱中NDMA检测的线性关系图;
图3为本发明盐酸去甲乌药碱中NDEA检测的线性关系图。
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白,以下参照附图并举实施例,对本发明进一步详细说明。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
仪器以及试剂信息
液相色谱质谱联用仪-安捷伦;电子分析天平-METTLER TOLEDO;色谱柱-安捷伦Waters HSS-T3 100 x 3.0mm,1.8μm;甲醇-默克HPLC;甲酸-天津科密欧化学试剂有限公司-HPLC;超纯水-珠海润都制药股份有限公司-HPLC;N-亚硝基二甲胺(NDMA)-TCI;N-亚硝基二乙胺(NDEA)-百灵威科技有限公司;NDMA-d6 CATO;NDEA-d10 CATO;盐酸去甲乌药碱-珠海润都制药股份有限公司。
2)溶液的配制
(1)标准曲线溶液:采用甲醇和NDMA和NDEA配制对照品溶液,其中CNDMA=40 ng/ml,CNDEA=40 ng/ml,以水和甲醇作为稀释剂,分别得到0.4、0.8、1.2、1.6、2、4、10、20、40 ng/ml(依次标记为K1、K2、K3、K4、K5、K6、K7、K8、K9)的系列NDMA标准曲线溶液,分别得到0.4、0.8、1.2、1.6、2、4、10、20、40 ng/ml(依次标记为K1、K2、K3、K4、K5、K6、K7、K8、K9)的系列NDEA标准曲线溶液,上述标准曲线溶液均含有NDMA-d6 10 ng/ml,NDEA-d6 10 ng/ml。(2)测试溶液:采用甲醇、水和盐酸去甲乌药碱成品配制测试溶液,溶液中盐酸去甲乌药碱的含量为0.04 g/ml,上述测试溶液中含有NDMA-d6 10 ng/ml,NDEA-d6 10 ng/ml。
3)检测方法
色谱条件:仪器:Agilent Infinity 1290 UHPLC+Agilent 6470 APCI-QQQ-MS、电子分析天平;色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(如:Waters HSS-T3 100 x 3.0mm,1.8 μm,100 Å 或效能相当的色谱柱);进样量:20μl;柱温:30℃;流速:0.5ml/min;流动相A:甲酸:水=1:1000(V/V);流动相B:甲醇;梯度洗脱程序为:0~3min,95%A,5%B;3~8min,95% → 40%A,5% → 60%B;8~9 min,40%→5%A,60%→95%B;9~12min,5%A,95%B。
质谱条件:见下表离子源参数
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
待系统稳定后,进空白溶液(加内标)一针,各浓度标准曲线溶液各1针,测试溶液1针,并记录谱图。以浓度为横坐标,以定量离子响应值与相应内标物的响应值的比值为纵坐标,绘制标准曲线,要求相关系数R的平方(R2)应不小于0.99。计算:亚硝胺类(mg/kg)=(X×DF)/(W×1000);其中:X:由标准曲线求得测试溶液中亚硝胺类浓度(ng/ml);DF:稀释因子;W:供试品的取样量(g)。
结果判断
Figure DEST_PATH_IMAGE010
实施例2对本发明开发的方法进行分析方法验证,得到的结果如下表所示:
Figure DEST_PATH_IMAGE012

Claims (8)

1.一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)配制盐酸去甲乌药碱的测试溶液;(2)采用液相色谱-质谱对步骤(1)中溶液进行检测分析,色谱条件:采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱,以甲酸水溶液作为流动相A,甲醇作为流动相B,梯度洗脱;质谱条件为:APCI院,正离子模式,MRM方法;其中当所述亚硝胺类化合物为NDMA时,MRM参数:保留时间为2.44 min,定量离子的母离子/子离子对为75.1/57.8,驻留时间为100±10 ms,碎裂电压35±4 V,碰撞能量12±2,CAV 2 V;当所述亚硝胺类化合物为NDEA时,MRM参数:保留时间为7.05 min,定量离子的母离子/子离子对为103.1/75,驻留时间为100±10 ms,碎裂电压76±8V,碰撞能量9±1,CAV 3 V。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,其特征在于,所述液相色谱中梯度洗脱程序为:0~3min,95%A,5%B;3~8min,95% → 40%A,5% →60%B;8~9 min,40%→5%A,60%→95%B;9~12min,5%A,95%B。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,其特征在于,所述色谱条件中流动相A中甲酸:水的体积比为0.1~10:1000,优选为甲酸:水的体积比为1:1000。
4.根据权利要求1~3任一项所述的一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,其特征在于,所述色谱条件中进样量为20±2μl,柱温为常温,流速0.5ml/min。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,其特征在于,所述质谱中离子源参数如下所示:
Figure DEST_PATH_IMAGE001
6.根据权利要求5所述的一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,其特征在于,在质谱中,开关阀的切换时间设置为:0~1.5 min流动相流入废液,1.5~4.0 min流动相流入质谱检测NDMA和NDMA-d6,4.0~8.5 min流动相流入质谱检测NDEA和NDEA-d10,8.5min之后流动相流入废液。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,其特征在于,测试溶液中盐酸去甲乌药碱的浓度为0.02~0.06g/ml,所述测试溶液采用盐酸去甲乌药碱和甲醇水溶液配制。
8.根据权利要求7所述的一种盐酸去甲乌药碱中亚硝胺类化合物的检测方法,其特征在于,将所述测试溶液注入气质联用仪中进行检测,记录测试溶液的谱图,采用如下方法计算亚硝胺类化合物的浓度:亚硝胺类mg/kg=
Figure 509788DEST_PATH_IMAGE002
;X:由标准曲线求得测试溶液中亚硝胺类浓度ng/ml;DF:稀释因子;W:供试品的取样量g。
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