CN1119529A - 促进头发生长的方法 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物2-(6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-1-氧化物用作促进头发生长的局部药剂。

Description

促进头发生长的方法
头发减少和脱落是人类普遍的一种苦恼。在男女中最普遍的头发减少类型上典型性秃发或雄激素性脱发。
毛囊在体积上是由小的，浅表的毫毛囊变化为大的，深层的终毛囊的。毛囊生长的循环过程是毛发生长终期(休止期)，毛发生长初期I—III(生长发育期)，毛发生长初期IV—VI(生长期)和退化期(catagen)(衰退)。Uno，等，cyclic Dynamis of Hair Follicles andthe Effect of minoxidil on the Bald Scalps of StumptailedMacaques，The American Journal of Dermatopathology，7(3)：283—297(1985)。
在雄激素性脱发发展中，毛囊的体积有一种逐渐的缩小趋势同时伴有能产生粗的着色发丝(终发)的大终毛囊转化为只能产生细的不着色发丝(毫毛)的小毫毛囊。此外，毛发生长初期毛囊的生长比例也在下降。
现已发现，化合物2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物能够促进毫毛转化为终毛，并且增进终毛的生长，由此来促进头发的生长。
因此，本发明涉及一种给宿主局部使用的药物组合物，它含有有效促进头发生长用量的化合物2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物和一种皮肤病学上可接受的惰性载体。
另一方面，本发明还涉及化合物2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物用于制备一种局部用的药物组合物的用途，该组合物能够促进头发生长，使毫毛转化为终发，增加终发生长速度，以及治疗雄激素性脱发。
美国专利4,971.982公开了制备化合物2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物的一种方法。
当把式(I)化合物局部用于皮肤时能够促进头发的生长。式(I)化合物应当被用于患有头发脱落或所需治疗的皮肤部位或区域。
按照本发明式(I)化合物能以常规的局部用组合物的形式用于皮肤。这些组合物能被用来把式(I)化合物涂在皮肤和身体，尤其是头部。局部使用式(I)化合物产生最佳疗效的优选方法是在脱发发作后不久就开始使用。此后，给宿主连续使用该组合物来促进头发生长。
按照本发明式(I)化合物能以任何一种适宜的常规局部用制剂形式给药，例如可以与局部给药所用的任何一种适当的常用载体一起使用。这样，按照本发明式(I)化合物能够以任意一种适当的局部用组合物如霜剂、乳剂、肥皂，凝胶剂，溶液，洗液，洗发液等形式来使用。一般，为达到最佳疗效的结果，这些局部用组合物至少含有组合物总重量0.0005％的式(I)化合物，优选为组合物总重量0.0005％左右到5％左右的式(I)化合物，特别优选为组合物总重量的0.05％到5％。最佳为含有1％左右到5％左右(按重量计)的式(I)化合物的一种局部用组合物。如果必要的话，可根据所需头发生长的性质和程度使用更高的浓度。
优选的方法是给一名成人每天局部使用50mg的式(I)化合物。
在配制这些组合物中，能够使用式(I)化合物在其中稳定的任意一种常规的无毒的，皮肤病学上可接受的基质或载体。本发明优选的组合物是溶液。如果需要的话，本发明局部用组合物可以含有适宜的遮光剂。按照本发明在配制所用的含有式(I)化合物的制剂中能够使用任意一种常用的遮光剂。
含有式(I)化合物的这些局部用组合物能够含有制备局部用组合物中常用的任意一种常规的赋型剂和附加剂。按照本发明在制备这些组合物中能够使用的常规附加剂或赋型剂是防腐剂，增稠剂，香料等。此外，常用的抗氧化剂，如丁基化的羟基苯甲醚(BHA)，抗坏血酸棕榈酸酯、棓酸丙酯、抗坏血酸钠，檬酸、丁基化羟基甲苯(BHT)，乙氧基奎(ethoxyquin)，维生素E等能被掺入这些组合物中。这些局部用组合物能够含有可局部涂敷的常规可接受的载体，这些载体常常用于这些组合物中，该组合物还可以含有螯合剂、增溶剂，中和剂，缓冲剂，增稠剂，湿润剂，乳化剂，皮肤和头发的调理剂以及粘度稳定剂等这类常用附加剂。另外，这些组合物也能含有在配制化妆用的组合物的常选的着色剂和香料。
这种头发调理剂可以是，例如，羊毛脂和羊毛脂衍生物，水解动物蛋白和烷基—氨基丙基二甲基2，3—二羟基—丙基胺的氯化物。
粘稠剂可选自下列组份中的醇：十六烷醇，十八烷醇，十六烷基十八烷醇(ceteostearyl alohol)和十四烷醇。这种粘稠剂也可以是黄原胶，硅酸铝镁如veegum或carbomer，羟乙基纤维素，纤维素胶或羟丙基纤维素，硬脂酸甘油脂，氢化蓖麻油，棕榈酸鲸蜡酯，硬脂酸；合成和半合成蜡的混合物；硬脂酸甘油酯，十六烷芳基醇(cetearylalcohol)，京蜡醇十六酸酯和可可甘油酯的混合物；或者羟基硬脂酸甘油酯，京蜡醇十六酸酯，和三羟基硬脂酸甘油酯的混合物。这种粘稠剂也可以是上述粘稠剂中的任意两种或多种粘稠剂的混合物。
亲水性增溶剂可以是异山梨酸二甲酯，丙二醇或反式角质醇(transcutol)；或者是选自于乙醇，异丙醇，丙二醇中的一种脂肪醇，最优选乙醇。
亲水性增溶剂可以是蓖麻油；肉豆蔻酸异丙酯；选自于下列一组的醇：辛基十二烷醇，异十六烷醇，油醇，油十六烷醇，或者中长链植物脂肪酸的三甘油酯，如Miglyols(由Huls of America生产)，它是辛酸和癸酸的三甘油酯，丙二醇二辛酸酯和丙二醇二癸酸酯的混合物，或者是亲酸和癸酸三甘油酯的混合物；或者是Neobee M—5。亲水性增溶剂最好优选为中长链植物脂肪酸的三甘油酯如Miglyol-sR。
乳化剂可以是选自于下列一组的一种多乙氧基醚：多乙氧基醚20，多乙氧基醚40，多乙氧基醚60和多乙氧基醚80；选自于下列一组的一种山梨醇酯；脱水山梨醇月桂酸酯，脱水山梨醇油酸酯，脱水山梨醇棕榈酸酯，脱水山梨醇硬脂酸酯，脱水山梨醇三油酸酯，或者脱水山梨醇三硬脂酸酯。乳化剂也可以是单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯月桂酸酯，PEG—20硬脂酸甘油酯，ceteareth—20，ceteareth—30，PPG—2—Ceteareth—9，聚乙二醇油醇酯如Oleth—5，deth—10，Oleth—5和deth—10的混合物，甾醇如豆甾醇，PEG—5豆甾醇，PEG—10豆甾醇，PEG—16豆甾醇，PEG—25豆甾醇，并且乳化剂还可以是享蜡芳基(cetearyl)磺酸钠，或PEG—40氢化蓖麻油。
润滑剂可以是一种酯，如油酸油酯，硬脂酸辛酯，myreth—3肉豆寇酸酯，月桂酸己酯，己二酸二丁酯，硬脂酸异十六烷基酯，硬脂酸辛基十二烷酯，PEG—7—可可酸甘油酯，芥酸油酯，辛酸可可酯和癸酸可可酯的混合物，肉豆寇酸十四烷基酯，Cetearyl iso-nanoate，油酸癸酯，辛酸和癸酸三甘油酯的混合物，PEG—5—Lau-reth—5，三羟基—甲氧基硬脂酸甘油酯，以及丙二醇的二辛酸酯和二癸酸酯的混合物。该润滑剂也可以是蓖麻油或二辛基环己烷，矿物油或硅油。
防腐剂可以是顺式—1—(3—氯乙基)—3，5，7—三唑—1—氮鎓金刚烷的氯化物；山梨酸钾；苯甲醇；氯化烷基二甲基苄基铵；二氯苯甲醇；N—(羟基—甲基)—N—(1，3—二羟基甲基—2，5—二氧代—4—咪唑烷基)—N—羟甲基)脲；硼酸；氯丁醇；单硫甘油；对羟苯甲酸甲酯对羟苯甲酸丙酯。
螯合剂可以是乙二胺四乙酸(EDTA)的盐，二巯基丙醇，山梨酸，柠檬酸，二苯基硫卡巴腙，依地烯酸(versene acid)，或其盐，优选乙二胺四乙酸(EDTA)的盐。
湿润剂可以是甘油，丙二醇，2—吡咯烷酮5—羧酸钠(PCA钠)，透明质酸。
含有式(I)化合物的局部用组合物可以被涂到皮肤上，并且最好是每天涂到皮肤上至少一次。含有式(I)化合物的组合物应当连续涂用来促进头发生长。可以根据病人的需要按处方医生的决定使用这些药剂。不论在任何情况下，给患者使用这种组合物的特定方法一般都将取决于个体的年龄和头发脱落的程度而定。
用下列实施例对本发明进一步详细说明。这些实施例是用于详细解释本发明而不是限定本发明的。
                 实施例1
室温下，把406mg的间—氯过苯甲酸加到含528mg 3，4—二氢—2，2—二甲基—4—(2—吡啶基)—2H—1—苯并吡喃—6—碳腈的15ml二氯甲烷溶液中。室温下放置两小时后，用碳酸氢钠溶液洗涤混合物并在硫酸钠上干燥有机相，再蒸发。残余物从正丁基甲醚中结晶出来，并用甲苯重结晶，得到360mg的2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶N—氧化物，熔点为158—160℃。
把3，4—二氢—2，2—二甲基—4—(2—吡啶基)—2H—1—苯并吡喃—6—碳腈用作起始物来进行如下制备：
把2.96g的2，2—二甲基—4—(2—吡啶基)—2H—1—苯并吡喃—6—碳腈，溶于100ml的乙醇中，并且在室温下加入100mg10％的钯—木炭，室温氢气下振摇该混和物2小时。然后滤除催化剂，并蒸发滤液。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱硅胶柱来进行色谱分离。得到2.44g的3，4—二氢—2，2—二甲基—4—(2—吡啶基)—2H—1—苯并吡喃—6—碳腈，熔点为114—115℃。
                 实施例2
式(I)化合物对残尾猕猴斑秃的头发生长的作用
青春期后的残尾猕猴所出现的前额脱发已经常被用来作为研究人类男性型脱发的有用的动物模型。Uno，等，Stumptailedmacaques as a Model of Male Pattern Baldness，Models Derma-tol，Vol.3 pp.159—169(1987)。
方法
把成年雄性年龄在4到12岁的残尾猕猴分为实验组，载体组(按体积计50/30/20％的丙二醇/乙醇/水)(该组有三只动物)，1％式(I)化合物组(该组中有三只动物)，和5％式(I)化合物组(该组中有四只动物)。把动物放在室内笼中。在秃的前额头皮上每天局部涂用载体和药物，连续涂用11个月。用每月前额头皮照片评价毫毛到终毛的转化。通过对治疗前(O)，6个月和11个月时的活组织头皮样本中的毛囊的显微形态学观察囊泡重量(folliculogram)分析)测定在头发生长循环阶段中毛囊的分布情况。表I和表II分别显示了照片和毛囊克数分析的结果。
实验方法：
载体(按重量计50/30/20％的丙二醇/乙醇/水)；
载体中含1％的式(I)化合物；
载体中含5％的式(I)化合物；
把0.5ml上述溶液局部涂在约50cm2区域的光秃头皮上，每天一次，每周五天，连续七个月。A)照片评价
在麻醉状态下(盐酸可卡因，10mg到20mg/kg)每日一次，共11个月，拍下前额头皮的照片。
由毫毛到终毛的转化程度见表1。
结果
                 表1
        对照片的肉眼评价
       (在11个月的治疗中)
载体1              脱发发展
载体2              脱发发展
载体3              脱发发展
化合物A1          很微小的作用
化合物A2          微小的作用
化合物A3          很微小的作用
化合物A4          微小的作用
化合物A5          中等作用
化合物A6          微小的作用
化合物A7          中等的作用
化合物A＝2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物
A1－A3＝1％
A4－A7＝5％
B)囊泡重量(Folllculogram)分析
这种分析是测定属于不同循环阶段(休止期，生长初期、中期和晚期，退化期)的毛囊数量比和特定皮肤区域中每个毛囊的大小(长度)。
方法
在开始治疗后0，6和11个月时在麻醉下(氯胺酮)钻取前额头皮上4mm的用于活组织检查的皮肤。
以垂直于并与毛囊斜面平行的方式切割布安氏—福尔马林固定好的组织。用苏木紫和曙红给连续石蜡切片(每个样品约200个厚为10微米的切片)进行染色。
用一台微型投影仪把每张连续切片投影在薄的绘图纸上，并在纸上绘出表皮和发囊的全部轮廓，平均为50，再测定出表皮表面至毛囊根部之间的循环阶段，休止期(T)，生长早期到中期(A3)，生长晚期(A5)和退化期(c)，以及其大小和长度。把这些纸投影到一个光亮的屏幕上，记录下不同类型的毛囊数目及其长度。表II公开了生长晚期(A5)阶段毛囊的百分比。参见，Uno，H.，The StumptailedMacaque as a Model For Baldness：Effects of Minoxidil，Interna-tional Journal of Cosmetic Science8，63—71(1986)和Uno，M.，等，Cyclic Dynamics of Hair Follicles and the Effect of Minoxidilon the Baldscalps of Stumptailed macaques，The American Jour-nal of Dermatopathology 7(3)：283—297P.293(1985)。结果
             表2
   囊泡重量(Folliculogram)分析
           ％A5
        0       6个月   11个月载体1       14.8    11.7    18.8载体2       13.6    14.9    12.2载体3       10.8    34.1    29.5化合物A1   6.7     9.1     39.1化合物A2   28.6    10.6    27.3化合物A3   6.7     24.2    26.2化合物A4   23.3    40.4    22.0化合物A5   17.6    21.4    30.6化合物A6   6.8     14.5    25.5化合物A7   5.4     12.5    14.7
化合物A＝2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物
A1－A3＝1％
A4－A7＝5％
在以下实施例中公开的含有活性组分的乳剂，凝胶剂，溶液和洗发液能用常规方法制得。
             实施例3
              乳剂
组分                                ％W/W2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧    0.0005—5.0化物鲸蜡醇                                  1.5十八烷醇                                2.5脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span60)            2.0矿物油                                  2.0单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯乙二醇硬脂酯酯的混合物                      4.0(Arlacel165)多乙氧基醚60(吐温60)                    1.0辛酸/癸酸三甘油酯                       5.0山梨醇溶液                              4.0乙二胺四乙酸二钠                        0.1丁基化羟基苯甲醚(BHA)                   0.02山梨酸                                  0.2山梨酸钾                                0.1—0.2水余量加至                              100.00
             实施例4
             凝胶剂
        组分                        ％W/W2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧    0.0005—5.0化物丁基化羟基苯甲醚(BHA)                   0.02羟丙基纤维素                            3.00乙醇95％标准强度                        45.00水足量到                                100.00
             实施例5
             溶液
          组分                      ％W/W2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧    0.0005—5.0化物丙二醇                                  10.00辛酸/癸酸三甘油酯                       30.00丁基化羟基苯甲醚(BHA)                   0.02(BHA)无水乙醇足量到                          100.00
             实施例6
             洗发液
           组分                     ％W/W2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧    0.0005—5.0化物C14—C16烯烃磺酸钠                    15.00三乙醇胺硫酸十二酯                      10.00十二酰胺丙基甜菜碱                      10.00可可酰胺二乙醇胺                        3.00纯化水足量到                            100.00

Claims (9)

1.一种给患者局部使用的药物组合物，它含有促进头发生长有效剂量的一种化合物2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物和一种皮肤病学中可接受的惰性载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中局部用组合物含有至少0.0005％(按重量计)的化合物2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中该局部用的组合物所含化合物2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物占组合物重量的0.0005％左右到5％左右。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中所说的组合物是一种凝胶剂、乳剂、洗液、洗发剂或溶液。
5.化合物2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物在制备用于促进头发生长，使毫毛转化成终毛，增长终毛发生长速度和治疗雄性激素性脱发的局部用药用组合物中的应用。
6.根据权利要求5的用途，其中所述的局部用组合物含有该组合物重量0.0005％左右到5％左右的化合物2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物。
7.根据权利要求5的方法，其中所述的局部用组合物含有该组合物重量0.05％左右到5％左右的化合物2—(6—氰基—3，4—二氢—2，2—二甲基—2H—1—苯并吡喃—4—基)吡啶—1—氧化物。
8.根据权利要求5—7中任一所述的用途，其中所述的组合物是一种凝胶剂、霜剂、洗液、洗发剂或溶液。
9.本发明基本上如上所述。
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