CN111939131A - 一种治疗颈椎病的固体分散体及在制备缓释制剂中的应用 - Google Patents

一种治疗颈椎病的固体分散体及在制备缓释制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明具体涉及一种治疗颈椎病的固体分散体及在制备缓释制剂中的应用。颈痛产品作为用于治疗神经根型颈椎病的一线用药具有良好的临床治疗效果，为了进一步降低颈痛产品的用药次数，降低患者用药难度，本发明提供了一种颈痛产品的缓释制剂，所述缓释制剂采用固体分散体技术，有效实现了指标性成分三七总皂苷及人参总皂苷的释放性能，其中三七总皂苷的释放性能接近一级动力学。采用本发明提供的固体分散体可以降低了给药次数，将其应用于片剂制备，有望作为现有颈痛产品的替代剂型。

Description

一种治疗颈椎病的固体分散体及在制备缓释制剂中的应用
技术领域
本发明属于中药缓释制剂技术领域，具体涉及一种用于治疗颈椎病的固体分散体及所述固体分散体在制备缓释制剂中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
颈椎病是一种常见的多发的退行性病患，在50岁左右的人群中有25％的人患病，60岁则达到50％，79岁以后可达到80％～90％。颈椎病的常见类型包括颈型颈椎病、神经根型颈椎病、脊髓型颈椎病、椎动脉型颈椎病、交感神经型颈椎病、食管压迫型颈椎病。其中，神经根损伤是颈椎病中发病率最高的类型，占颈椎病发病的60％。由于该疾病通常以颈椎盘退变为先导，在椎间孔狭窄的基础上，神经根收到机械压迫和化学刺激而产生充血、水肿和炎症而发病，中医将神经根型颈椎病划归为血瘀气滞及脉络闭阻症，属于“痹症”的范畴。
颈痛颗粒是一种用于神经根型颈椎病的口服中药复方制剂，具有活血化瘀，行气止痛的功效，在临床治疗中具有令人满意的疗效。所述中药复方包括三七、川芍、延胡索、葛根、威灵仙、羌活。方中：三七、川芍为君药，活血化痊，行气止痛，且三七活血化疲为骨伤要药，文献记载，三七能化骨髓之疲血，防骨中髓外出，痊阻自通，痹痛自除。所谓通则不痛，通则筋脉得养，气血以和，麻木缓解；延胡索、威灵仙、羌活能增强三七、川芍的活血行气之功，兼祛风寒湿邪外出，是为臣药；白芍为佐药，养血敛阴，濡养筋脉，缓急止痛，缓解麻木、疼痛之症亦可防温燥太过伤阴；葛根能解除肌肉痉挛，引诸药达病所而为使药，诸药合用，能达活血化疲，行气止痛之效。
目前在售的颈痛系列产品包括颈痛颗粒、颈痛胶囊及颈痛片，由于颗粒剂服用时口苦味重，胶囊及片剂能够有效的克服该缺陷。但是，为了保证有效药物剂量，特别是有效缓解重症患者持续不止的疼痛症状，片剂和胶囊剂的服用剂量较大，颈痛片每次4片，每日三次服用，颈痛胶囊则需要一次五粒，一日三次服用。针对该现状，提供所述颈通产品的缓释制剂能够有效的降低给药次数。多组分是中药制剂的重要组成特点，为了发挥药物整体疗效，实现药物中多组分的同步释放具有重要的意义。目前，口服中药多组分同步释放技术主要包括多层压片技术、多元定位释药技术、多元定时技术、渗透泵技术、固体分散技术等。从剂型角度可分为骨架型缓释制剂、膜控型缓释制剂以及渗透泵型缓释制，其中，骨架缓释制剂作为一种常见的缓释剂型，主要应用多层压片或固体分散技术，制备工艺简单，易于工业化生产。
发明内容
针对上述背景技术中记载的现状，本发明目的在于提供一种颈痛产品的缓释制剂，通过对现有颈痛系列产品制备工艺和辅料的优化，提供一种能够缓慢、持续并且长效释放的剂型，减少患者用药次数。
基于上述技术目的，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种用于颈椎病的固体分散体，所述固体分散体制备方法如下：将三七粉与乙基纤维素混合得到三七-乙基纤维素结合物；
所述羌活、威灵仙提取其中的挥发油与倍他环糊精得到包合物，剩余的药材煎煮过滤得到滤液；
葛根、白芍加水煎煮后浓缩，加入乙醇搅拌过滤得到滤液部分，将所述羌活、威灵仙滤液及葛根、白芍滤液以及川芎、延胡索的醇提液混合得到一种混合滤液，去除所述混合滤液的溶剂得到清膏，将所述清膏与氧化镁混合粉碎得到固体结合物；
将所述三七-乙基纤维素结合物、包合物及固体结合物混合均匀得到所述固体分散体。
根据本领域的一般研究思路，三七作为贵重药材，通常采用粉碎后直接入药的方式保留全部药用部位。三七中的主要活性成分三七总皂苷对于发挥活血化瘀的功效也具有重要意义。针对缓释制剂中三七的处理方式，本发明首先通过将其粉碎成为细粉或超细粉，增加三七总皂苷的溶出总量，另外采用乙基纤维素作为辅助分散剂，乙基纤维素在酸性条件下也具有良好的稳定性，做为口服制剂缓释剂，能够很好的实现三七总皂苷的持续释放效果，几乎接近一级动力学释放效果。另外，本发明研究还发现，采用乙基纤维素与氧化镁的配合，该固体分散体中挥发油、清膏及三七总皂苷类成分均可以实现基本同步的释放效果，所述颈通产品中的指标性成分三七总皂苷及人参总皂苷均能实现良好的长效、缓释效果，提高生物利用度。
本发明第二方面，提供第一方面所述治疗颈椎病的固体分散体在制备抗颈椎病缓释制剂中的应用。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
本发明提供的固体分散体，通过对现有颈痛颗粒制备工艺进行了简单的改进，实现了指标性成分的良好缓释效果，其释放效果接近一级动力学释放效果，释放时间可达12h，总释放量也显著优于现有药物。
另外，该固体分散体制剂具有良好的稳定性和加工性能，应用于片剂、胶囊剂及其他固体剂型的制备具有良好的开发潜力，有望为现有颈痛系列产品的替代产品。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例9中体外释药性能曲线图；
其中，图1A为实施例1及对比例1-3所述制剂中三七皂苷Rg1体外释放曲线图；
图1B为实施例1-4所述制剂中三七皂苷Rg1体外释放曲线图；
图1C为实施例1中所述固体分散体中三种指标性成分的体外释放曲线图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，针对现有颈痛颗粒服药次数多的弊端，为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种用于治疗颈椎病的缓释制剂。
本发明第一方面，提供一种治疗颈椎病的固体分散体，所述固体分散体制备方法如下：将三七粉与乙基纤维素混合得到三七-乙基纤维素结合物；
所述羌活、威灵仙提取其中的挥发油与倍他环糊精得到包合物，剩余的药材煎煮过滤得到滤液；
葛根、白芍加水煎煮后浓缩，加入乙醇搅拌过滤得到滤液部分，将所述羌活、威灵仙滤液及葛根、白芍滤液以及川芎、延胡索的醇提液混合得到一种混合滤液，去除所述混合滤液的溶剂得到清膏，将所述清膏与氧化镁混合粉碎得到固体结合物；
将所述三七-乙基纤维素结合物、包合物及固体结合物混合均匀得到所述固体分散体。
优选的，所述三七、羌活、威灵仙、葛根、白芍、川芎及延胡索的质量比为35～38：100：100：95：95：80～85：60～65。
优选的，所述三七粉为微粉或超微粉，目数为200目及以上。
优选的，所述三七粉与乙基纤维素的加入比例为1:0.5～0.7。
根据本领域的一般研究思路，三七作为贵重药材，通常采用粉碎后直接入药的方式保留全部药用部位。三七中的主要活性成分三七总皂苷对于发挥活血化瘀的功效也具有重要意义。针对缓释制剂中三七的处理方式，本发明首先通过将其粉碎成为细粉或超细粉，增加三七总皂苷的溶出效果，另外采用乙基纤维素作为辅助分散剂，羟丙基甲纤维素在酸性条件下也具有良好的稳定性，并且具有凝胶性，能够很好的实现三七总皂苷的持续释放效果，几乎接近一级动力学释放效果。另外，本发明研究还发现，采用乙基纤维素与氧化镁的配合作用下，该固体分散体中挥发油、清膏及三七总皂苷类成分均可以实现基本同步的释放效果。
优选的，所述三七与乙基纤维素通过球磨混合；进一步优选的，所述球磨混合的速率为80～120r/min，时间为0.4～0.5h。
优选的，所述挥发油采用倍他环糊精包合在蒸汽及搅拌作用下进行包合。
在所述优选技术方案的一些具体实施方式中，所述包合物制备方法采用专利CN104887771A中[0010]段记载的方法进行包合，包合率稳定达到85～90％。
优选的，所述羌活、威灵仙提取挥发油之后的药材加水煎煮2～4次，并将数次的煎煮液合并过滤得到所述滤液。
优选的，所述葛根、白芍加水煎煮后浓缩，加入乙醇搅拌过滤得到滤液部分具体步骤如下：将葛根、白芍加水煎煮2～4次，将数次煎煮液合并并过滤得到滤液，将所述滤液浓缩至密度为1.10～1.15，向浓缩后的滤液中加入乙醇至溶液中乙醇浓度达到60～70％，搅拌后过滤得到滤液部分。
优选的，所述川芎、延胡索的醇提液制备方法如下：向川芎、延胡索中加入乙醇回流提取2～4次，合并数次回流的提取液，过滤得到滤液。
优选的，所述所述羌活、威灵仙滤液及葛根、白芍滤液以及川芎、延胡索的醇提液混合后在水浴条件下加热搅拌一段时间得到所述混合溶液。
进一步优选的，所述水浴温度为45～50℃。
进一步优选的，所述水浴时间为3～3.5h。
优选的，所述混合滤液通过减压蒸馏除去部分溶剂及溶剂中的乙醇，干燥得到所述清膏。
进一步优选的，所述减压蒸馏的真空度为-0.03～-0.07M Pa。
进一步优选的，所述干燥的方式包括但不限于采用喷雾干燥、真空干燥或冷冻干燥。
优选的，所述去除溶剂后得到清膏之后还包括对清膏进行干燥处理的步骤，所述干燥在40～45℃烘干处理。
优选的，所述清膏与氧化镁的质量比为1:0.01～0.02。
优选的，所述清膏与氧化镁的混合方式如下：将称量好的氧化镁分批次加入清膏中通过粉碎机进行粉碎。
优选的，所述固体结合物、三七-乙基纤维素结合物及挥发油包合物通过球磨混合均匀。
进一步优选的，所述球磨转速为100～130r/min，时间为1～1.5h。
本发明第二方面，提供第一方面所述治疗颈椎病的固体分散体在制备抗颈椎病缓释制剂中的应用。
优选的，所述抗颈椎病缓释制剂为口服剂型，所述口服剂型包括但不限于颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂等。
优选的，所述抗颈椎病缓释制剂中包括第一方面所述固体分散体及药学上所必须的辅料。
进一步优选的，所述抗颈椎病缓释制剂为片剂，所述片剂中包括第一方面所述固体分散体，还包括粘合剂及润滑剂。
更进一步的，所述润滑剂为包括但不限于改性淀粉、硬质酸钠、硅铝酸镁中的一种或几种的混合。
更进一步的，所述粘合剂为包括但不限于西黄蓍胶、壳聚糖、海藻酸、海藻酸钠中的一种或几种的组合。
在上述优选技术方案的一些具体实施方式中，所述片剂中包括第一方面所述固体分散体、改性淀粉及硬脂酸镁。
在上述优选技术方案的一些具体实施方式中，所述片剂中包括第一方面所述固体分散体、海藻酸、改性淀粉及硬脂酸镁。
在上述优选技术方案的一些具体实施方式中，所述片剂中包括第一方面所述固体分散体、海藻酸、微晶纤维素及硅酸镁铝。
更进一步的，所述抗颈椎病缓释制剂为胶囊剂，所述胶囊剂包括第一方面所述固体分散体、西黄蓍胶及硅酸镁铝。
优选的，所述抗颈椎病缓释制剂中包括第一方面所述固体分散体、其他具有抗颈椎病活性的成分或辅助抗颈椎病活性的成分，及药学上所必须的辅料。
进一步优选的，所述其他具有辅助抗颈椎病活性的成分包括但不限于抗炎药物、镇痛药物及营养神经型药物。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
本实施例中，提供一种用于治疗颈椎病固体分散体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将三七350g粉碎成微粉，向三七粉末中加入乙基纤维素进行球磨得到一种三七-乙基纤维素结合物，所述三七粉末与乙基纤维素的质量比为1:0.6；所述球磨速度为100r/min，时间为0.5h；
(2)羌活1000g、威灵仙1000g提取挥发油，挥发油用倍他环糊精(1ml：2.1g)包结成包合物，提取挥发油之后的药材加水煎煮煎液滤过；药渣再加水煎煮1小时，滤过，合并二次滤液，备用；
(3)葛根950g、白芍950g加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至相对密度为1.12(50℃)，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤渣用60％乙醇洗涤一次，洗涤液滤过，与上述滤液合并，得到所述葛根、白芍滤液；
(4)川芎800g、延胡索600g加乙醇加热回流提取二次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，静置过夜，滤过，与步骤(2)、(3)中得到的滤液合并，得到一种混合滤液；
(5)将上述混合滤液在50℃水浴条件下加热搅拌3h，过滤后将滤液在真空度-0.03～-0.07M Pa条件下旋蒸除去部分乙醇，之后在喷雾干燥方式下去除溶剂得到清膏，将清膏置于烘箱中40℃干燥过夜后粉碎至200目，粉碎过程中按照质量比1:0.01分多次加入氧化镁，得到一种固体结合物；
(6)将步骤(5)得到的固体结合物、步骤(1)得到的三七-乙基纤维素结合物，步骤(2)得到的挥发油包结物混合通过高速球磨混均得到所述固体分散体；所述球磨转速为130r/min，球磨时间为1.5h。
实施例2
本实施例中，提供一种用于治疗颈椎病固体分散体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将三七350g粉碎成微粉，向三七粉末中加入乙基纤维素进行球磨得到一种三七-乙基纤维素结合物，所述三七粉末与乙基纤维素的质量比为1:0.5，所述球磨速度为80r/min，时间为0.5h；
(2)羌活1000g、威灵仙1000g提取挥发油，挥发油用倍他环糊精(1ml：2.0g)包结成包合物，提取挥发油之后的药材加水煎煮煎液滤过；药渣再加水煎煮1小时，滤过，合并二次滤液，备用；
(3)葛根950g、白芍950g加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至相对密度为1.12(50℃)，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤渣用70％乙醇洗涤一次，洗涤液滤过，与上述滤液合并，得到所述葛根、白芍滤液；
(4)川芎800g、延胡索650g加乙醇加热回流提取二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并提取液，静置过夜，滤过，与步骤(2)、(3)中得到的滤液合并，得到一种混合滤液；
(5)将上述混合滤液在50℃水浴条件下加热搅拌3.5h，滤过，将滤液在真空度-0.03～-0.07M Pa条件下旋蒸除去部分乙醇，之后在冷冻干燥方式下去除溶剂得到清膏，将清膏置于烘箱中40℃干燥过夜后粉碎至200目，粉碎过程中按照质量比1:0.02分多次加入氧化镁，得到一种固体结合物；
(6)将步骤(5)得到的固体结合物、步骤(1)得到的三七-乙基纤维素结合物，步骤(2)得到的挥发油包结物混合通过高速球磨混均得到所述固体分散体；所述球磨转速为100r/min，球磨时间为1.5h。
实施例3
本实施例中，提供一种用于治疗颈椎病固体分散体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将三七350g粉碎成微粉，向三七粉末中加入乙基纤维素进行球磨得到一种三七-乙基纤维素结合物，所述三七粉末与乙基纤维素的质量比为1:0.7，所述球磨速度为120r/min，时间为0.4h；
(2)羌活1000g、威灵仙1000g提取挥发油，挥发油用倍他环糊精(1ml：2.2g)包结成包合物，提取挥发油之后的药材加水煎煮煎液滤过；药渣再加水煎煮1.5小时，滤过，合并二次滤液，备用；
(3)葛根950g、白芍950g加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至相对密度为1.12(50℃)，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤渣用60％乙醇洗涤一次，洗涤液滤过，与上述滤液合并，得到所述葛根、白芍滤液；
(4)川芎850g、延胡索600g加乙醇加热回流提取二次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，静置过夜，滤过，与步骤(2)、(3)中得到的滤液合并，得到一种混合滤液；
(5)将上述混合滤液在45℃水浴条件下加热搅拌3.5h后过滤，将滤液在真空度-0.03～-0.07M Pa条件下旋蒸除去部分乙醇，之后在真空干燥方式下去除溶剂得到清膏，将清膏置于烘箱中40℃干燥过夜后粉碎至180目，粉碎过程中按照质量比1:0.02分多次加入氧化镁，得到一种固体结合物；
(6)将步骤(5)得到的固体结合物、步骤(1)得到的三七-乙基纤维素结合物，步骤(2)得到的挥发油包结物混合通过高速球磨混均得到所述固体分散体，所述球磨转速为100r/min，球磨时间为1.5h。
实施例4
本实施例中，提供一种用于治疗颈椎病固体分散体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将三七380g粉碎成微粉，向三七粉末中加入乙基纤维素进行球磨得到一种三七-乙基纤维素结合物，所述三七粉末与乙基纤维素的质量比为1:0.7，所述球磨速度为110r/min，时间为0.5h；
(2)羌活1000g、威灵仙1000g提取挥发油，挥发油用倍他环糊精(1ml：2.1g)包结成包合物，提取挥发油之后的药材加水煎煮煎液滤过；药渣再加水煎煮1小时，滤过，合并二次滤液，备用；
(3)葛根950g、白芍950g加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至相对密度为1.12(50℃)，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤渣用65％乙醇洗涤一次，洗涤液滤过，与上述滤液合并，得到所述葛根、白芍滤液；
(4)川芎800g、延胡索600g加乙醇加热回流提取二次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并提取液，静置过夜，滤过，与步骤(2)、(3)中得到的滤液合并，得到一种混合滤液；
(5)将上述混合滤液在50℃水浴条件下加热搅拌3h，在真空度-0.03～-0.07M Pa条件下旋蒸除去部分乙醇，之后在喷雾干燥方式下去除溶剂得到清膏，将清膏置于烘箱中40℃干燥过夜后粉碎至200目，粉碎过程中按照质量比1:0.01分多次加入氧化镁，得到一种固体结合物；
(6)将步骤(5)得到的固体结合物、步骤(1)得到的三七-乙基纤维素结合物，步骤(2)得到的挥发油包结物混合通过球磨混均得到所述固体分散体；所述球磨转速为120r/min，球磨时间为1.5h。
实施例5
本实施例中，提供一种用于治疗颈椎病的缓释片剂，所述缓释片剂原料组成及配比如下：
Figure BDA0002620801670000101
制备方法：称取实施例1所述固体分散体粉碎过100目筛，将处方量的海藻酸钠、改性淀粉混均后再分批次加入过筛后的固体分散体中，加入的过程中不断搅拌使其完全混均，最后加入处方量的硬脂酸镁之后混合10～12min，通过高速压片机压片得到所述缓释片剂。
实施例6
本实施例中，提供一种用于治疗颈椎病的缓释片剂，所述缓释片剂原料组成及配比如下：
Figure BDA0002620801670000102
制备方法：称取实施例1所述固体分散体粉碎过100目筛，将处方量的海藻酸、改性淀粉混均后再分批次加入过筛后的固体分散体中，加入的过程中不断搅拌使其完全混均，最后加入处方量的硬脂酸镁之后混合13min，通过高速压片机压片得到所述缓释片剂。
实施例7
本实施例中，提供一种用于治疗颈椎病的缓释片剂，所述缓释片剂原料组成及配比如下：
Figure BDA0002620801670000103
制备方法：称取实施例1所述固体分散体粉碎过100目筛，将处方量的海藻酸、微晶纤维素混均后再分批次加入过筛后的固体分散体中，加入的过程中不断搅拌使其完全混均，最后加入处方量的硅酸镁铝之后混合20min，通过旋转式压片机压片得到所述缓释片剂。
实施例8
本实施例中，提供一种用于治疗颈椎病的缓释胶囊，所述缓释胶囊原料组成及配比如下：
实施例1所述固体分散体 35.0g
西黄蓍胶 0.8g
硅酸镁铝 0.6g
制备方法：称取实施例1所述固体分散体粉碎过100目筛，将处方量的海藻酸、西黄蓍胶混合20min，装胶囊0.5g每粒。
对比例1
三七350g粉碎成微粉；羌活1000g、威灵仙1000g提取挥发油，挥发油用倍他环糊精(1ml：3.3g)包结成包结物，煎液滤过；药渣再加水煎煮1小时，滤过，合并二次滤液，备用；葛根950g、白芍950g加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至相对密度为1.12(50℃)，加乙醇使含醇量达60％，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤渣用60％乙醇洗涤一次，洗涤液滤过，与上述滤液合并，回收乙醇,浓缩至相对密度为1.26(50℃)的清膏；川芎800g、延胡索600g加乙醇加热回流提取二次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.26(50℃)的清膏；与上述清膏合并，混匀，加入三七微粉及挥发油倍他环糊精包结物、糊精，制成1000g颗粒，得到一种颗粒剂。
对比例2
本实施例中，提供一种固体分散体，所述固体分散体，将三七微粉按照质量比1:0.6与羟丙基纤维素混合，其余设置方式与实施例1中相同。
对比例3
本实施例中，提供一种固体分散体，所述固体分散体的制备中，步骤(5)得到的清膏置于烘箱中40℃干燥过夜后粉碎至200目，之后与步骤(1)得到的三七-乙基纤维素结合物，步骤(2)得到的挥发油包结物混合通过高速球磨混均得到所述固体分散体。其余步骤设置方式与实施例1中相同。
实施例9
以下针对实施例1-4所述固体分散体，实施例5-8所述缓释制剂及对比例1-3所述药物制剂的体外释药性能进行考察：
1.体外释药性能
选取颈痛颗粒中标志性成分人参皂苷Rg1，人参皂苷Rb1，三七皂苷R1进行体外药物释放性能考察，所述体外释药采用《中国药典》2010版而不附录溶出度测定法对实施例1-4中固体分散体，对比例1-3中所述制剂的释放度进行测定，释放介质为人工肠液。每组实施例中精确称定称量5份待测物置于溶出杯中，每个时间点取样5ml进行测定，同时计算累积释放百分率，结果如附图1所示。
所述人参皂苷Rg1，人参皂苷Rb1，三七皂苷R1按照专利CN104887771A中所记载的方法进行测定。
从图1中可以看出，实施例1提供的固体分散体中三中活性成分三七皂苷Rg1、人参皂苷Rg1及人参皂苷Rb1成分在12h内都具有稳定的释放效果，其中三七皂苷Rg1的总释放量累积可以达到80％左右，证明上述活性成分在服用后12h的时间都能够实现持续稳定的释放，并且释放较为彻底。
从图1A中看出，对比例1-3中人参皂苷Rg1总体释放量不如实施例1，对比例1中的颗粒在6h达到50％的释放量之后，之后的速度速度显著减慢，可以认为对比例1中的颗粒有效作用时间约为4～6h，对比例2中的缓释制剂相比对比例1具有一定的缓释效果，但其释放速度在6h之后出现了明显的减慢，最终释放量仅有65％。对比例3中的缓释制剂在4～8h出现了突释现象，说明对比例3中的制剂可能不稳定导致三七皂苷Rg1溶出速度突然加快。
2.不同组分释药性能
本实施例中，还针对颈痛产品质量检测指标物质的释放量进行了检测，检测结果如下表1所示；
表1固体分散体中各成分的累积释放率(％)
Figure BDA0002620801670000121
Figure BDA0002620801670000131
从表1中记载的数据可以看出，对比例1采用现有颈痛颗粒制备方法制备的颗粒剂，其中各项成分在6h已经完成了主要释药过程，6h到12h阶段药物释放量明显下降，药物释放速率也随之下降。实施例1中提供的固体分散体其中各项有效成分在12h的释放量总量均超过了对比例1，并且在2～6h及6～12h阶段具有大体相当的释放量。该结果证明了本发明提供的固体分散体能够同时促进该组方中不同成分的释放，能够整体提高各项药物的释放效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种治疗颈椎病的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体制备方法如下：将三七粉与乙基纤维素混合得到三七-乙基纤维素结合物；
所述羌活、威灵仙提取其中的挥发油与倍他环糊精得到包合物，剩余的药材煎煮过滤得到滤液；
葛根、白芍加水煎煮后浓缩，加入乙醇搅拌过滤得到滤液部分，将所述羌活、威灵仙滤液及葛根、白芍滤液以及川芎、延胡索的醇提液混合得到一种混合滤液，去除所述混合滤液的溶剂得到清膏，将所述清膏与氧化镁混合粉碎得到固体结合物；
将所述三七-乙基纤维素结合物、包合物及固体结合物混合均匀得到所述固体分散体。
2.如权利要求1所述用于治疗颈椎病的固体分散体，其特征在于，所述三七、羌活、威灵仙、葛根、白芍、川芎及延胡索的质量比为35～38：100：100：95：95：80～85：60～65。
3.如权利要求1所述用于治疗颈椎病的固体分散体，其特征在于，所述三七粉为微粉或超微粉，目数为200目及以上；
或，所述三七粉与乙基纤维素的加入比例为1:0.5～0.7；
或，所述三七与乙基纤维素通过球磨混合；优选的，所述球磨混合的速率为80～120r/min，时间为0.4～0.5h。
4.如权利要求1所述用于治疗颈椎病的固体分散体，其特征在于，所述羌活、威灵仙提取挥发油之后的药材加水煎煮2～4次，并将数次的煎煮液合并过滤得到所述滤液；
或，所述葛根、白芍加水煎煮后浓缩，加入乙醇搅拌过滤得到滤液部分具体步骤如下：将葛根、白芍加水煎煮2～4次，将数次煎煮液合并并过滤得到滤液，将所述滤液浓缩至密度为1.10～1.15，向浓缩后的滤液中加入乙醇至溶液中乙醇浓度达到60～70％，搅拌后过滤得到滤液部分；
或，所述川芎、延胡索的醇提液制备方法如下：向川芎、延胡索中加入乙醇回流提取2～4次，合并数次回流的提取液，过滤得到滤液。
5.如权利要求1所述用于治疗颈椎病的固体分散体，其特征在于，所述所述羌活、威灵仙滤液及葛根、白芍滤液以及川芎、延胡索的醇提液混合后在水浴条件下加热搅拌一段时间得到所述混合溶液；
优选的，所述水浴温度为45～50℃；
优选的，所述水浴时间为3～3.5h。
6.如权利要求1所述用于治疗颈椎病的固体分散体，其特征在于，所述混合滤液通过减压蒸馏除去部分溶剂及溶剂中的乙醇，干燥得到所述清膏；
优选的，所述减压蒸馏的真空度为-0.03～-0.07M Pa；
优选的，所述干燥的方式包括但不限于采用喷雾干燥、真空干燥或冷冻干燥。
7.如权利要求1所述用于治疗颈椎病的固体分散体，其特征在于，所述去除溶剂后得到清膏之后还包括对清膏进行干燥处理的步骤，所述干燥在40～45℃烘干处理；
或，所述清膏与氧化镁的质量比为1:0.01～0.02；
或，所述清膏与氧化镁的混合方式如下：将称量好的氧化镁分批次加入清膏中通过粉碎机进行粉碎；
或，所述固体结合物、三七-乙基纤维素结合物及挥发油包合物通过球磨混合均匀；优选的，所述球磨转速为100～130r/min，时间为1～1.5h。
8.权利要求1-7任一项所述用于治疗颈椎病的固体分散体在制备抗颈椎病缓释制剂中的应用；优选的，所述抗颈椎病缓释制剂为口服剂型，所述口服剂型包括但不限于颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂。
9.权利要求8所述用于治疗颈椎病的固体分散体在制备抗颈椎病缓释制剂中的应用，其特征在于，所述抗颈椎病缓释制剂中包括权利要求1-7任一项所述固体分散体及药学上所必须的辅料；
优选的，所述抗颈椎病缓释制剂为片剂，所述片剂中包括所述固体分散体，还包括粘合剂及润滑剂；
进一步的，所述润滑剂为包括但不限于改性淀粉、硬质酸钠、硅铝酸镁中的一种或几种的混合；
进一步的，所述粘合剂为包括但不限于西黄蓍胶、壳聚糖、海藻酸、海藻酸钠中的一种或几种的组合；
更进一步的，所述片剂中包括所述固体分散体、改性淀粉及硬脂酸镁；
更进一步的，所述片剂中包括所述固体分散体、海藻酸、改性淀粉及硬脂酸镁；
在一些具体的实施方式中，所述片剂中包括所述固体分散体、海藻酸、微晶纤维素及硅酸镁铝；
在一些具体的实施方式正，所述抗颈椎病缓释制剂为胶囊剂，所述胶囊剂包括所述固体分散体、西黄蓍胶及硅酸镁铝。；
或，所述抗颈椎病缓释制剂中包括所述固体分散体、其他具有抗颈椎病活性的成分或辅助抗颈椎病活性的成分，及药学上所必须的辅料；
优选的，所述其他具有辅助抗颈椎病活性的成分包括但不限于抗炎药物、镇痛药物及营养神经型药物。
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