CN1745809A - 六味地黄泡腾片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种六味地黄泡腾片及其制备方法。该六味地黄泡腾片的成分包括：熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味中药提取物和崩解剂、润滑剂、填充剂、粘合剂、矫味剂。制备六味地黄泡腾片的方法是采用干粉混合直接压片或者采用湿法制粒压片工艺将六味地黄提取物与其余辅料一起制成六味地黄泡腾片。本发明所得泡腾片克服了六味地黄中成药原剂型的诸多不足，不仅具有六味地黄的全部药理活性，而且崩解快、生物利用度高、起效迅速、服用方便、口味更佳，更适用于儿童、老年人和吞服药丸困难的患者。

Description

六味地黄泡腾片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种六味地黄泡腾片及其制备方法。

背景技术

泡腾片是一种放入水中后能够迅速产生气泡(即沸腾)而使片剂迅速崩解的供内服或外用的固体制剂。其最大特点为崩解剂是一种或数种有机酸(酸剂)和一种或数种遇酸可产生CO₂的无机盐(碱剂)共同组成，其遇水发生酸碱中和反应放出CO₂使片剂崩解。泡腾片作为一种新型制剂，具有以下特点：

1、其生产、运输、贮藏是以固体形式，故而具有固体制剂剂量准确、质量稳定、生产自动化程度高、成本低、易携带等特点；

2、泡腾片在临用前配成液体服用，故又具有液体制剂易于吞服、生物利用度高等特点；

3、其崩解剂由酸剂和碱剂构成，崩解作用强大，可使药物迅速崩解成细小颗粒而迅速溶解。

六味地黄丸是我国的传统中药，始创于宋代医家钱乙，由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓及丹皮六味中药组成。目前六味地黄中成药剂型主要有：六味地黄片(收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第八册)、六味地黄颗粒(收载于新药转正标准第九册，2000年版中国药典一部)、六味地黄口服液(收载于新药转正标准第十一册、十四册)、六味地黄丸(各种蜜丸)(收载于2000年版中国药典一部)、六味地黄浓缩丸(收载于2000年版中国药典一部，中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十一册)。六味地黄传统制剂临床应用、质量控制、有效成分分析、提取工艺和制剂生产方法文献有报道，而尚未见六味地黄泡腾片及有关报道。

白明代以来，六味地黄方备受医家的推崇，广泛用于主治肝肾阴亏血虚，腰膝酸软，骨瘦肢痛，久咳不愈，口干舌燥，头目眩晕，耳聋耳鸣，遗精盗汗，或虚火上炎所致骨蒸潮热等各种证侯。现代临床应用更加广泛，如用于妇科疾患的经期出血、更年期综合症、带下病、月经不调；老年病中的糖尿病、小便异常、高血压、眩晕、心脏病、骨质疏松及各种骨痛、老年虚衰；慢性虚损性疾患如结核性肺痨、慢性肾炎、神经衰弱等，其他如植物性神经紊乱、咽炎等。

王强、苏桂新、段方等人报道了六味地黄丸在亚健康状态下的保护作用(《天津中医，2001年12月，第三18卷，第6期》)。六味地黄丸除了传统的补肾强身，还可提高更年期综合征患者体内雌激素分泌，改善体内分泌功能，使下丘脑-垂体-卵巢功能得到改善，改善消除各种临床症状；促进机体对钙的吸收，防止骨质疏松；升高高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比值，降低动脉粥样硬化和冠心病的发病率；保护心脏，降低心脏病发病率；提高机体免疫；清除自由基等。

在六味地黄制剂及工艺研究方面，康国忠、陈萍、马翠萍等人提出的中国专利申请《中药六味地黄制剂的生产方法》，申请号02134100.1，公开了一种中药六味地黄制剂的生产方法。将熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻分别采用粉碎、水提、醇提等不同方式，提取出当中的有效成份，将其混合均匀，可以制得胶囊、粒、片等制剂。与现有技术相比，该发明对传统工艺进行合理的改进，药效及临床验证证明疗效显著，降低了服用量，便于患者服用，由原来需要服用8粒的量降低到只需服用2粒，就可以达到同样效果，利用发明提供的方法，在生产过程中可以通过对熊果酸或丹皮酚这种在药品中起关键作用的药物的含量进行检测，这样能够提高药品的质量，科学的提升中药的整体质量。

高扬等人的中国发明专利申请《六味地黄胶囊的生产工艺》，申请号02134148.6，公开了一种六味地黄胶囊的生产工艺，它将规定的药材分别进行提取、浓缩，利用大孔树脂等进行提取，将有效成分充分的留置下来，发明提供的生产方法工艺简单、易行，得到的药品进一步浓缩、精炼，药效更加集中、突出，药力更加明显，服用这种药物，每天只需要二次、每次1粒即可。采用将从树脂柱中流出的流出液进行收集、处理，虽然增加了一定的工序，但是这种方法完全保留了药材中的多糖成分，提高了制成品的效果。

康国忠等人的中国专利申请《中药六味地黄制剂的生产工艺》，申请号03117152.4，公开了一种中药六味地黄制剂的生产工艺，它是按照国家药典的标准将牡丹皮、泽泻等药材分别用CO#-[2]超临界流体进行萃取，其它药材煎煮得到滤液用不同规格的超滤膜进行梯度过滤分离、制得中药六味地黄制剂，具有无污染、后处理简单的优点，取代现有技术提供的水蒸汽蒸馏法提取挥发性成分和脂溶性成分，提高了收得率，避免了高温对有效成分的破坏，利用膜分离技术在水煮液进行大孔树脂吸附分离之前对具有重要药效作用的多糖成分按不同分子量进行分离，使其完全保留，避免多糖成分在已有技术大孔树脂吸附分离过程中损失，由于制备的药物有效成分更加精炼，所以在同等情况下又可以减少患者服药的量，减轻患者思想负担。

毛友昌等人的中国专利申请《六味地黄片的制备方法》，申请号03118615.7，公开了一种新的六味地黄片的制备方法，其特征是：牡丹皮加水蒸馏提取丹皮酚备用，蒸煮液与熟地黄、山药、泽泻水煎液合并减压浓缩成清膏经醇沉后与山茱萸乙醇回流液合并回收乙醇后备用；丹皮酚用环糊精包合形成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用；茯苓浸出液浓缩成清膏/浓缩成浓缩液与上述备用液浓缩成稠膏/浓缩液后减压干燥/喷雾干燥后备用；最后将上述备用物料，按国家标准处方要求混合制成片剂而完成整套制作方法。

毛友昌等人的中国专利申请《六味地黄胶囊的制备方法》，申请号03118618.1，公开了一种新的六味地黄胶囊的制备方法，其特征是：牡丹皮加水蒸馏提取丹皮酚备用，蒸煮液与熟地黄、山药、泽泻水煎液合并减压浓缩成清膏经醇沉后与山茱萸乙醇回流液合并回收乙醇后备用；丹皮酚用环糊精包含形成丹皮酚环糊精包合物备用；茯苓浸出液浓缩成清膏/浓缩成浓缩液与上述备用液浓缩成稠膏/浓缩液后减压干燥/喷雾干燥后备用；将选用的辅料干燥备用；最后将上述备用物料，按国家标准处方要求混合制成胶囊而完成整套制作方法。

朱斌、朱颉安、章丽云等人的中国专利申请《六味地黄纳米口服液》，申请号02133443.9，公开了一种六味地黄纳米口服液的制备方法，此方法是将六味中药的醇提取液(含有表面活性剂)在搅拌和超声振动条件下滴加或喷雾加入中药水煎液中，得到中药的全组份纳米口服液。表面活性剂为可药用的阴离子型和非离子型表面活性剂中的一种或几种组合，浓度0.1-5.0％。

传统六味地黄中成药原剂型有诸多不足，如蜜丸虽活性成分含量高，但服用量大，服用困难；浓缩丸虽服用量较之蜜丸减少，但在制备过程中活性成分丹皮酚有损失，从而影响了疗效；片剂、胶囊剂、颗粒剂等虽然制备工艺有所改进，但服用量依然偏多，口感差，超效时间慢，从而影响了疗效。

发明内容

基于上述情况，将泡腾片剂的制作工艺应用于六味地黄中成药的生产中，从而获得一种新型、崩解快、生物利用度高、起效迅速、服用方便、口味更佳、适用于儿童、老年人和吞服药丸困难的患者的六味地黄中成药剂型，贡献给患者，造福社会。

本发明的目的是提供一种六味地黄泡腾片及其制备方法。

为达上述目的，本发明的六味地黄泡腾片由熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六种中药材的提取物和崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂等成分组成。

六味地黄泡腾片所含上述中药材提取物为六味地黄泡腾片片重的5％～95％，优选含量是20％～60％。

所述崩解剂由酸剂和碱剂组成。所用酸剂选自酒石酸、含水或无水枸橼酸、苹果酸、己二酸、富马酸等；所用碱剂选自碱式碳酸钠(包括碳酸钠或碳酸氢钠)。崩解剂用量包括酸剂10～60％和碱剂5～60％。

所用填充剂选自乳糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖粉、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙等中的一种或一种以上。填充剂用量为0～90％。

所用粘合剂选自淀粉浆、纤维素系列(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素等)、淀粉系列衍生物(包括羧甲基淀粉、羟丙基淀粉、糊精、预胶化淀粉等)、聚维酮系列聚合物、丙烯酸聚合物。粘合剂用量为0～10％。

所用润滑剂选自聚乙二醇系列聚合物(包括聚乙二醇4000、6000、10000等)、二氧化硅、硬脂酸镁等。润滑剂用量为0～10％。

所用矫味剂包括甜味剂、芳香剂等。甜味剂选自蔗糖、甜菊糖甙、甜蜜素、阿司巴甜、蛋白糖、葡萄糖、糖精钠等中的一种或一种以上；芳香剂选自薄荷香精、薄荷油、薄荷脑、水果香精(包括甜橙香精、橘子香精、柠檬香精等)等中的一种或一种以上。所用矫味剂还包括氯化钠、谷氨酸钠等。矫味剂用量0～10％。

本发明六味地黄泡腾片可通过以下方法制备：

a、提取六种中药的有效成分，混合制成六味地黄浸膏粉或提取物，干燥及粉碎，置于密闭容器备用；

b、分别将酸剂、碱剂、润滑剂、填充剂、粘合剂和矫味剂干燥、粉碎，密闭保存备用；

c、将上述所得各种粉末混合均匀后压片成型。

也可按以下步骤制备：

a、提取六种中药的有效成分，混合制成六味地黄浸膏粉，置于密闭容器备用；

b、分别将酸剂、碱剂、润滑剂、填充剂、粘合剂和矫味剂粉碎，密闭保存备用；

c、将酸剂与部分填充剂、矫味剂、粘合剂混合制粒，干燥得A颗粒，备用；

d、将碱剂与部分填充剂、矫味剂、粘合剂混合制粒，干燥得B颗粒，备用；

e、将所得六味地黄浸膏粉与A、B颗粒混合，加入润滑剂和香精，充分混匀并压片，得六味地黄泡腾片。

所述六味地黄浸膏粉或提取物可通过下述方法制备：

(1)将熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻粉碎过筛，六种中药配比为：熟地黄2.7份、山茱萸1.3份、牡丹皮1份、山药1.3份、茯苓1份、泽泻1份。

(2)用水蒸汽蒸馏法或超临界二氧化碳萃取技术提取丹皮酚。

(3)用70％乙醇回流提取山茱萸。

(4)熟地黄、山药、泽泻加水煎煮浸出有效成分。

(5)茯苓加水煎煮。

(6)分离、浓缩、吸附或喷雾干燥上述提取物，混合制成六味地黄浸膏粉或提取物。

本发明六味地黄泡腾片的泡腾效果：

将泡腾片室温下投入250ml蒸馏水中，立即释放出大量气泡，片剂迅速崩解，形成棕色溶液。

本发明六味地黄泡腾片不仅具有熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味中药的全部药理活性，即：调节免疫、消除自由基、延缓衰老、改善冠心病患者血液流变学异常、降低血粘度、降压、降脂等心血管疾病防治、降血糖、抗肿瘤等药理作用，以及传统的滋阴补肾，用于肾阴亏损、头晕耳鸣、腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗遗精、消渴等功能主治，还可用于亚健康状态下的保健，达到养肝潜阳，生津润心醒脾的目的。

具休实施方式

实施例一：

将熟地黄2.7份、山茱萸1.3份、牡丹皮1份、山药1.3份、茯苓1份、泽泻1份，分别或混合后，用水蒸汽蒸馏法或超临界二氧化碳萃取技术、醇提法及水提法等方法分类提取有效成分后，经过精制、过滤、浓缩、干燥、混合制成六味地黄浸膏粉或提取物粉末或颗粒。经与崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂混合制粒、干燥、压片、包装制成六味地黄泡腾片。

处方组成：

六味地黄浸膏                   25％；

无水柠檬酸                     25％；

碳酸氢钠                       10％；

碳酸钠                         35％；

PEG6000                        3.0％；

乳糖                           20％；

甜蜜素                         1.0％；

甜橙香精                       1.0％；

PVP                            适量；

95％乙醇                       适量。

实施例二：

六味地黄提取物制备方法：

取牡丹皮1份，蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；取山茱萸1.3份，用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用。取熟地黄2.7份、山药1.3份、泽泻1份加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃热测)的清膏，放冷，加入乙醇使乙醇含量达到70％，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；取茯苓1份加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次1.5小时，合并浸出液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃热测)的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.3(50℃热测)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮挥发油混匀，即得六味地黄浸膏粉。

六味地黄泡腾片制备方法：

1、六味地黄提取物——六味地黄浸膏粉密闭保存；无水柠檬酸、碳酸氢钠、碳酸钠分别于105℃～120℃干燥2小时，粉碎过100目筛，密闭保存；甜蜜素过100目筛，PEG6000过120目筛，密闭干燥环境保存备用。制备过程控制环境温度25℃、相对湿度45％以下。

2、取六味地黄浸膏、无水柠檬酸、乳糖、甜蜜素、甜橙香精混合均匀，得A粉。

3、碳酸氢钠、碳酸钠混合，加入2％PVPK3095％乙醇溶液制粒，干燥，整粒。混合均匀得B颗粒。

4、将A粉、B颗粒混合均匀，加入PEG6000，充分混匀。

5、压片，即得六味地黄泡腾片。

Claims (10)

1、一种六味地黄泡腾片，主要包括以下成分：熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味中药提取物和崩解剂、润滑剂、填充剂、粘合剂、矫味剂。

2、根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于：所述六味地黄提取物占泡腾片片重的5％～95％，优选含量是20％～60％。

3、根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于：所述崩解剂包括酸剂10～60％和碱剂5～60％；填充剂用量为0～90％；粘合剂用量为0～10％；润滑剂用量为0～10％；矫味剂用量为0～10％。

4、根据权利要求3所述的泡腾片，其特征在于：所述酸剂选自酒石酸、含水或无水枸橼酸、苹果酸、己二酸、富马酸中的至少一种；所述碱剂选自碳酸钠或碳酸氢钠中的至少一种。

5、根据权利要求3所述的泡腾片，其特征在于：所述填充剂选自乳糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖粉、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或一种以上。

6、根据权利要求3所述的泡腾片，其特征在于：所述粘合剂选自淀粉浆、纤维素系列、淀粉系列衍生物、聚维酮系列聚合物、丙烯酸聚合物中的一种或一种以上。

7、根据权利要求3所述的泡腾片，其特征在于：所述润滑剂选自聚乙二醇系列聚合物、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或一种以上。

8、根据权利要求3所述的泡腾片，其特征在于：所述矫味剂选自甜味剂、芳香剂、氯化钠、谷氨酸钠中的一种或一种以上。

9、一种制备权利要求1至8中任一项所述泡腾片的方法，其特征在于包括如下步骤：

A、提取六种中药的有效成分，混合制成六味地黄浸膏粉或提取物，干燥及粉碎，置于密闭容器备用；

B、分别将酸剂、碱剂、润滑剂、填充剂、粘合剂和矫味剂干燥、粉碎，密闭保存备用；

C、将上述所得各种粉末混合均匀后压片成型。

10、一种制备权利要求1至8中任一项所述泡腾片的方法，其特征在于包括如下步骤：

a、提取六种中药的有效成分，混合制成六味地黄浸膏粉，置于密闭容器备用；

b、分别将酸剂、碱剂、润滑剂、填充剂、粘合剂和矫味剂粉碎，密闭保存备用；

c、将酸剂与部分填充剂、矫味剂、粘合剂混合制粒，干燥得A颗粒，备用；

d、将碱剂与部分填充剂、矫味剂、粘合剂混合制粒，干燥得B颗粒，备用；

e、将所得六味地黄浸膏粉与A、B颗粒混合，加入润滑剂和香精，充分混匀并压片，得六味地黄泡腾片。