CN111840654B - 一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，包括进行透明质酸改性、进行羟乙基纤维素‑明胶‑改性透明质酸复合材料的制备以及加入填充剂；其中，所述透明质酸改性依次为制备除盐透明质酸以及引入海藻糖进行酯化反应；所述复合材料的制备依次为明胶与羟乙基纤维素的溶解、改性透明质酸的混合、滴加交联剂以及两次冷冻干燥。该方法通过酯化反应在透明质酸分子链段引入海藻糖，使得改性后的透明质酸增加了抗氧化性、吸收活性自由基、减缓肌肤的老化等功效，增强了吸水性能和保水性能；同时，通过羟乙基纤维素‑明胶‑改性透明质酸复合材料的制备，进一步提高稳定性，控制了复合材料的亲/疏水平衡性能以及降解速率。

Description

一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法
技术领域
本发明属于生物医学工程领域，具体涉及一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法。
背景技术
透明质酸（hyaluronic acid ，HA），又名玻尿酸，是一种酸性粘多糖。它是肌肤水嫩的重要基础物质，本身也是人体的一种成分，它具有特殊的保水作用，份量更高达其本身重量的100倍，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子。它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。
1934年美国哥伦比亚大学眼科教授Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出透明质酸，其基本结构是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的大型多糖类。与其它粘多糖不同，透明质酸不含硫；透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子（Natural moisturizing factor，NMF，例如：2%的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98%水分。透明质酸是一种多功能基质，透明质酸（玻尿酸）HA广泛分布于人体各部位。其中皮肤也含有大量的透明质酸。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。
然而正是由于透明质酸具有上述的这些优点，吸收迅速、降解速度快等，导致了透明质酸材料的硬度、机械强度和稳定性受到了一定的限制；其稳定性较差、力学性能差；同时透明质酸为非抗原性，生物活性单一，容易引发炎症和异体排斥反应等不良效果。
发明内容
针对以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，该方法得到的复合材料不但保留了透明质酸原有的优良效果，同时其结构更加坚硬和稳定、不易受酶降解影响。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：包括首先进行透明质酸改性，然后进行羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸复合材料的制备，最后加入填充剂；
其中，所述透明质酸改性依次为制备除盐透明质酸以及引入海藻糖进行酯化反应；
所述复合材料的制备依次为明胶与羟乙基纤维素的溶解、改性透明质酸的混合、滴加交联剂以及两次冷冻干燥。
通过引入海藻糖，使透明质酸的羟基数大量增加，从而增强了改性后透明质酸的吸水性能和保水性能；同时，增加了透明质酸抗氧化性、吸收活性自由基、减缓肌肤的老化等功效。
通过羟乙基纤维素以及明胶的引入，使得得到的复合材料具有良好的力学性能以及生物相容性，同时，其还具有亲/疏水平衡、降解速度可调性。
作进一步优化，所述制备除盐透明质酸的具体步骤为：首先称取20～30重量份的透明质酸纳溶于100～150重量份的去离子水中，搅拌条件下滴加1mol/L的盐酸水溶液至pH为1.5～3，继续搅拌1～3h；然后将搅拌完成后的溶液装入透析袋中，在去离子水中透析2～3天，直至完全除去钠离子以及盐酸；最后进行除盐冷冻干燥得到除盐透明质酸。
作进一步优化，所述透析袋的截留分子量为8-14 KDa。
作进一步优化，所述除盐冷冻干燥的温度为-30～-20℃，压力为-95～-90KPa，时间为20～25h。
作进一步优化，所述酯化反应的具体步骤为：
a1、采用氮气置换反应器内的空气，并一直采用氮气保护，采用油浴升温，并将一直温度控制在110～120℃范围内；
a2、在反应器中加入60～100重量份的甲苯，将10～20重量份的除盐透明质酸加入甲苯中进行充分搅拌；
a3、加入催化剂以及海藻糖搅拌混合均匀，进行回流反应，回流反应的温度保持在110～120℃之间，回流反应80～100h后停止反应；
a4、减压蒸馏回收甲苯，然后降温至70℃以下，向甲苯蒸留回收后的反应液中加入300～400重量份的去离子水，搅拌条件下滴加1mol/L的盐酸水溶液至pH为1.5～3，继续搅拌1～3h；
a5、采用透析设备完全除去溶液中的离子和盐酸；
a6、进行酯化冷冻干燥得到改性透明质酸。
由于透明质酸吸收迅速、降解速度快，因此其稳定性差，本发明通过海藻糖的改性，使透明质酸溶液流变学性能显著提高、形成微弱的胶体网状结构。改性透明质酸水溶性随酯化程度的增高而降低，高酯化度下、不溶于水；酯化程度影响亲水片段的大小，从而显著影响降解率。本发明通过油浴升温使温度保持在一定范围内、回流反应以及减压蒸馏的方法，使得酯化反应完全进行，从而确保改性透明质酸为完全酯化物、其亲水片段使聚合物链网络更坚硬和稳定，不易受酶降解影响、形成聚合物链网状结构。
减压蒸馏后进行降温以及添加盐酸溶液，保证产品的稳定性，避免产品在非酸性条件下分解。
作进一步优化，所述步骤a3中催化剂为SbF5与SiO2的组合物、其重量比为0.1~1：1。
作进一步优化，所述步骤a3中催化剂的用量为除盐透明质酸用量的0.01～1%。
作进一步优化，所述步骤a3中海藻糖的用量为1～5重量份。
作进一步优化，所述减压蒸馏压力小于-95～-85KPa，温度为70～120℃。
作进一步优化，所述步骤a4后、步骤a5进行前在氮气保护氛围下、加入1~5重量份针状活性炭，并在50～60℃温度范围内、搅拌30~69min，脱除色素和杂质，然后再采用板框压滤机压滤去除活性炭。
作进一步优化，所述步骤a6中酯化冷冻干燥的温度为-30～-20℃，压力为-95～-90KPa，时间为20～25h。
作进一步优化，所述复合材料的制备的具体步骤为：
b1、明胶与羟乙基纤维素的溶解：分别称取2～5重量份的明胶、羟乙基纤维素溶解于80～120重量份的乙酸水溶液中，搅拌使其完全溶解；
b2、改性透明质酸的混合：连续滴加20～30重量份、浓度为0.5～2%透明质酸改性后的水溶液至b1中溶解后的混合溶液中，快速搅拌2～3h；
b3、滴加交联剂：滴加0.2～0.8重量份的二乙烯基砜做交联剂，得到羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸水溶液；
b4、两次冷冻干燥：进行第一次冷冻干燥，得到多孔基材料粗品，第一次冷冻干燥后依次采用氢氧化钠乙醇溶液以及去离子水洗涤孔基材料粗品、其中去离子水洗涤次数为3～5次；再进行第二次冷冻干燥，即得双层多孔羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸的复合材料。
作进一步优化，所述步骤b1中乙酸水溶液的浓度为1～4%。
作进一步优化，所述步骤b1中在35～45℃的温度下搅拌使明胶与羟乙基纤维素完全溶解。
通过海藻糖对透明质酸的改性，极大的增强了其亲水性能；但由于羟乙基纤维、明胶、改性透明质酸的亲水/疏水性的不同，混合后可能出现亲/疏水性能失衡，导致混合后的复合材料结构不稳定、极易分解。本发明在通过海藻糖改性使得透明质酸形成网状结构后，再利用一定配比的透明质酸、羟乙基纤维素、明胶以及特定用量的交联剂、溶液溶解温度，从而进一步形成了网状结构，控制了复合材料的亲/疏水平衡性、控制其降解速率，进而保证了结构的稳定性。
作进一步优化，所述步骤b4中第一次冷冻干燥的温度为-20～-10℃，压力为400～500Pa，时间为24～30h；第二次冷冻干燥的温度为-45～-30℃，压力为400～500Pa，时间为40～48h。
通过两次冷冻干燥以及特定的洗涤方式，使得网状结构的复合材料液层内具有内、外层两种不同的冷却速度，形成了大孔径、通孔结构的疏松内层以及表面光滑、小孔径结构的致密外层的双层复合结构，进而进一步提升结构的稳定性、降低各种成分降解的速率，延长使用寿命。
作进一步优化，所述步骤b4中氢氧化钠乙醇溶液是浓度为2～5%的氢氧化钠溶液与浓度为50%的乙醇溶液混合而成。
作进一步优化，所述加入填充剂具体步骤为：取2～10重量份的双层多孔羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸的复合材料溶解于90～110重量份的注射用水中，形成注射溶液；然后取15～20重量份、粒径为70～100μm的羟基磷灰石颗粒，加入到上述注射溶液中均匀搅拌，形成膏状复合物；最后将复合物灌装至注射器中，进行灭菌处理，即得可注射磷酸钙/透明质酸钠复合材料制品。
本发明具有如下技术效果：
本发明通过酯化反应在透明质酸分子链段引入海藻糖，形成透明质酸改性活性物质，使得改性后的透明质酸增加了抗氧化性、吸收活性自由基、减缓肌肤的老化等功效，增强了吸水性能和保水性能；同时，改性后的透明质酸溶液流变学性能显著提高，形成微弱的胶体网状结构，提高了稳定性；通过羟乙基纤维素、明胶、改性透明质酸的材料复合以及二乙烯基砜交联，使得网状结构更加明显、稳固，进一步提高稳定性，控制了复合材料的亲/疏水平衡性能以及降解速率。
本发明通过两次冷冻干燥以及两种溶液洗涤方式，使得网状结构的复合材料液层内具有内、外层两种不同的冷却速度，形成了大孔径、通孔结构的疏松内层以及表面光滑、小孔径结构的致密外层的双层复合结构，从而进一步提升结构的稳定性、降低各种成分降解的速率，延长产品的使用寿命。
附图说明
图1为本发明加入海藻糖进行改性后的透明质酸的化学反应方程式。
图2为本发明实施例与对比例中填充剂对DPPH自由基清除能力和对羟基自由基清除能力的对比图；其中，（a）为两种质酸所制备填充剂对DPPH自由基清除率对比图；（b）为两种质酸所制备填充剂对羟基自由基清除率对比图。
图3为本发明实施例与对比例填充剂吸水性能的测试对比图。
图4为本发明实施例与对比例降解率的测试对比图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：
1、透明质酸改性：
101、制备除盐透明质酸：
1011、称取20重量份的透明质酸纳溶于100重量份的去离子水中，搅拌条件下滴加1mol/L的盐酸水溶液至pH为3，继续搅拌1h；
1012、将搅拌完成后的溶液装入透析袋中、透析袋的截留分子量为14 KDa，在去离子水中透析2天，直至完全除去钠离子以及盐酸；
1013、进行除盐冷冻干燥得到除盐透明质酸，除盐冷冻干燥的温度为-30℃，压力为-95KPa，时间为20h。
102、引入海藻糖进行酯化反应：
1021、采用氮气置换反应器内的空气，并一直采用氮气保护，采用油浴升温，并将一直温度控制在110℃范围内；
1022、在反应器中加入60重量份的甲苯，将10重量份的除盐透明质酸加入甲苯中进行充分搅拌；
1023、加入催化剂以及1重量份海藻糖搅拌混合均匀，其中，催化剂为SbF5与SiO2的组合物、其重量比为0.1：1，催化剂的用量为除盐透明质酸用量的0.01%；然后进行回流反应，回流反应的温度保持在110℃之间，回流反应80h后停止反应；
1024、减压蒸馏回收甲苯，减压蒸馏压力小于-95KPa，温度为70℃；然后降温至70℃以下（如60℃），向甲苯蒸留回收后的反应液中加入300重量份的去离子水，搅拌条件下滴加1mol/L的盐酸水溶液至pH为3，继续搅拌1h；
1025、在氮气保护氛围下加入1重量份针状活性炭（符合GB/T1380.4-1999的活性炭即可），并在50℃温度范围内、搅拌30min，脱除色素和杂质，然后再采用板框压滤机压滤去除活性炭；
1026、采用透析设备完全除去溶液中的离子和盐酸；
1027、进行酯化冷冻干燥得到改性透明质酸，酯化冷冻干燥的温度为-30℃，压力为-95KPa，时间为20h。
2、羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸复合材料的制备：
201、明胶与羟乙基纤维素的溶解：分别称取2重量份的明胶与2重量份的羟乙基纤维素溶解于80重量份、浓度为1%的乙酸水溶液中，在35℃的温度下搅拌使明胶与羟乙基纤维素完全溶解；
202、改性透明质酸的混合：连续滴加20重量份、浓度为0.5%透明质酸改性后的水溶液至b1中溶解后的混合溶液中，快速搅拌2h；
203、滴加交联剂：滴加0.2重量份的二乙烯基砜做交联剂，得到羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸水溶液；
204、两次冷冻干燥：
2041、温度为-20℃、压力为400Pa的条件下进行第一次冷冻干燥，第一次冷冻干燥时间为24h，得到多孔基材料粗品；
2042、第一次冷冻干燥后先用氢氧化钠乙醇溶液、氢氧化钠乙醇溶液是浓度为2%的氢氧化钠溶液与浓度为50%的乙醇溶液混合而成洗涤多孔基材料粗品；再用去离子水洗涤次数为3次；
2043、洗涤完成后再在温度为-45℃、压力为400Pa的条件下进行第二次冷冻干燥，第二次冷冻干燥时间为40h，即得双层多孔羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸的复合材料。
3、加入填充剂：
301、取2重量份的双层多孔羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸的复合材料溶解于90重量份的注射用水中，形成注射溶液；
302、然后取15重量份、粒径为70μm的羟基磷灰石颗粒，加入到上述注射溶液中均匀搅拌，形成膏状复合物；
303、最后将复合物灌装至注射器中，进行灭菌处理，即得可注射磷酸钙/透明质酸钠复合材料制品。
除方案中另有限定，本发明中搅拌过程的搅拌速率均在100～300 rpm范围内。
实施例2：
一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：
1、透明质酸改性：
101、制备除盐透明质酸：
1011、称取25重量份的透明质酸纳溶于120重量份的去离子水中，搅拌条件下滴加1mol/L的盐酸水溶液至pH为2，继续搅拌2h；
1012、将搅拌完成后的溶液装入透析袋中、透析袋的截留分子量为12 KDa，在去离子水中透析2.5天，直至完全除去钠离子以及盐酸；
1013、进行除盐冷冻干燥得到除盐透明质酸，除盐冷冻干燥的温度为-25℃，压力为-92KPa，时间为22h。
102、引入海藻糖进行酯化反应：
1021、采用氮气置换反应器内的空气，并一直采用氮气保护，采用油浴升温，并将一直温度控制在115℃范围内；
1022、在反应器中加入80重量份的甲苯，将15重量份的除盐透明质酸加入甲苯中进行充分搅拌；
1023、加入催化剂以及3重量份海藻糖搅拌混合均匀，其中，催化剂为SbF5与SiO2的组合物、其重量比为0.6：1，催化剂的用量为除盐透明质酸用量的0.5%；然后进行回流反应，回流反应的温度保持在115℃之间，回流反应90h后停止反应；
1024、减压蒸馏回收甲苯，减压蒸馏压力小于-90KPa，温度为100℃；然后降温至70℃以下（如50℃），向甲苯蒸留回收后的反应液中加入350重量份的去离子水，搅拌条件下滴加1mol/L的盐酸水溶液至pH为2，继续搅拌2h；
1025、在氮气保护氛围下加入3重量份针状活性炭（符合GB/T1380.4-1999的活性炭即可），并在55℃温度范围内、搅拌30~69min，脱除色素和杂质，然后再采用板框压滤机压滤去除活性炭；
1026、采用透析设备完全除去溶液中的离子和盐酸；
1027、进行酯化冷冻干燥得到改性透明质酸，酯化冷冻干燥的温度为-25℃，压力为-92KPa，时间为22h。
2、羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸复合材料的制备：
201、明胶与羟乙基纤维素的溶解：分别称取3重量份的明胶与3重量份的羟乙基纤维素溶解于100重量份、浓度为2.5%的乙酸水溶液中，在40℃的温度下搅拌使明胶与羟乙基纤维素完全溶解；
202、改性透明质酸的混合：连续滴加25重量份、浓度为1..5%透明质酸改性后的水溶液至b1中溶解后的混合溶液中，快速搅拌2.5h；
203、滴加交联剂：滴加0.6重量份的二乙烯基砜做交联剂，得到羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸水溶液；
204、两次冷冻干燥：
2041、温度为-15℃、压力为450Pa的条件下进行第一次冷冻干燥，第一次冷冻干燥时间为26h，得到多孔基材料粗品；
2042、第一次冷冻干燥后先用氢氧化钠乙醇溶液、氢氧化钠乙醇溶液是浓度为3.5%的氢氧化钠溶液与浓度为50%的乙醇溶液混合而成洗涤多孔基材料粗品；再用去离子水洗涤次数为4次；
2043、洗涤完成后再在温度为-38℃、压力为450Pa的条件下进行第二次冷冻干燥，第二次冷冻干燥时间为44h，即得双层多孔羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸的复合材料。
3、加入填充剂：
301、取6重量份的双层多孔羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸的复合材料溶解于100重量份的注射用水中，形成注射溶液；
302、然后取18重量份、粒径为75μm的羟基磷灰石颗粒，加入到上述注射溶液中均匀搅拌，形成膏状复合物；
303、最后将复合物灌装至注射器中，进行灭菌处理，即得可注射磷酸钙/透明质酸钠复合材料制品。
除方案中另有限定，本发明中搅拌过程的搅拌速率均在100～300 rpm范围内。
实施例3：
一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：
1、透明质酸改性：
101、制备除盐透明质酸：
1011、称取30重量份的透明质酸纳溶于150重量份的去离子水中，搅拌条件下滴加1mol/L的盐酸水溶液至pH为1.5，继续搅拌3h；
1012、将搅拌完成后的溶液装入透析袋中、透析袋的截留分子量为8KDa，在去离子水中透析3天，直至完全除去钠离子以及盐酸；
1013、进行除盐冷冻干燥得到除盐透明质酸，除盐冷冻干燥的温度为-20℃，压力为-90KPa，时间为25h。
102、引入海藻糖进行酯化反应：
1021、采用氮气置换反应器内的空气，并一直采用氮气保护，采用油浴升温，并将一直温度控制在120℃范围内；
1022、在反应器中加入100重量份的甲苯，将20重量份的除盐透明质酸加入甲苯中进行充分搅拌；
1023、加入催化剂以及5重量份海藻糖搅拌混合均匀，其中，催化剂为SbF5与SiO2的组合物、其重量比为1：1，催化剂的用量为除盐透明质酸用量的1%；然后进行回流反应，回流反应的温度保持在120℃之间，回流反应100h后停止反应；
1024、减压蒸馏回收甲苯，减压蒸馏压力小于-85～-95KPa，温度为120℃；然后降温至70℃以下，向甲苯蒸留回收后的反应液中加入400重量份的去离子水，搅拌条件下滴加1mol/L的盐酸水溶液至pH为1.5，继续搅拌3h；
1025、在氮气保护氛围下加入5重量份针状活性炭（符合GB/T1380.4-1999的活性炭即可），并在60℃温度范围内、搅拌69min，脱除色素和杂质，然后再采用板框压滤机压滤去除活性炭；
1026、采用透析设备完全除去溶液中的离子和盐酸；
1027、进行酯化冷冻干燥得到改性透明质酸，酯化冷冻干燥的温度为-20℃，压力为-90KPa，时间为25h。
2、羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸复合材料的制备：
201、明胶与羟乙基纤维素的溶解：分别称取5重量份的明胶与羟乙基纤维素溶解于120重量份、浓度为4%的乙酸水溶液中，在45℃的温度下搅拌使明胶与羟乙基纤维素完全溶解；
202、改性透明质酸的混合：连续滴加30重量份、浓度为2%透明质酸改性后的水溶液至b1中溶解后的混合溶液中，快速搅拌3h；
203、滴加交联剂：滴加0.8重量份的二乙烯基砜做交联剂，得到羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸水溶液；
204、两次冷冻干燥：
2041、温度为-10℃、压力为500Pa的条件下进行第一次冷冻干燥，第一次冷冻干燥时间为30h，得到多孔基材料粗品；
2042、第一次冷冻干燥后先用氢氧化钠乙醇溶液、氢氧化钠乙醇溶液是浓度为2～5%的氢氧化钠溶液与浓度为50%的乙醇溶液混合而成洗涤多孔基材料粗品；再用去离子水洗涤次数为3～5次；
2043、洗涤完成后再在温度为-30℃、压力为500Pa的条件下进行第二次冷冻干燥，第二次冷冻干燥时间为48h，即得双层多孔羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸的复合材料。
3、加入填充剂：
301、取10重量份的双层多孔羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸的复合材料溶解于110重量份的注射用水中，形成注射溶液；
302、然后取20重量份、粒径为100μm的羟基磷灰石颗粒，加入到上述注射溶液中均匀搅拌，形成膏状复合物；
303、最后将复合物灌装至注射器中，进行灭菌处理，即得可注射磷酸钙/透明质酸钠复合材料制品。
除方案中另有限定，本发明中搅拌过程的搅拌速率均在100～300 rpm范围内。
对比例1：
采用实施例1中步骤101制备除盐透明质酸，然后将1重量份海藻糖与10重量份的除盐透明质酸加入甲苯溶液中进行混合，在采用实施例1中步骤1025与1026脱除色素、杂质等，得到海藻糖改性后的透明质酸；然后再进行实施例1中步骤2羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸复合材料的制备以及步骤3加入填充剂的工序，得到复合材料制品。
对比例2：
采用实施例1中步骤101制备除盐透明质酸，然后将1重量份海藻糖与10重量份的除盐透明质酸加入甲苯溶液中进行混合，在采用实施例1中步骤1025与1026脱除色素、杂质等，得到海藻糖改性后的透明质酸；然后再进行实施例2中步骤3加入填充剂的工序，得到复合材料制品。
抗氧化性测试：分别测定实施例1、对比例1以及对比例2填充剂DPPH自由基清除能力和对羟基自由基清除能力，结果如图2；从图2中可以看出，实施例1比对比例1、对比例2的抗氧化性能更强，证明实施例1中完全酯化，其海藻糖的改性性能更强；对比例1略微优于对比例2，由于对比例1经过羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸复合材料的制备，使其亲水/疏水性能更加平衡、结构更加稳定。
吸水性能测试：依据国家标准GB/T24218.6-2010，分别对实施例1、对比例1以及对比例2进行吸水性测试，结果如图3；从图3中可以看出，由于海藻糖与透明质酸完全酯化，因此实施例1的吸水性能优于对比例1与对比例2；同时由于羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸复合材料的制备，使其亲水/疏水性能更加平衡，结构更加稳定，因此，对比例1的吸水性略微优于对比例2。
降解速率试验：分别称取实施例1、对比例1以及对比例2中的改性透明质酸干粉各5g，封口与烧瓶中，置于80℃恒温水浴槽中，保持24h热降解。采用粘度法测定其分子量，计算其降解率；试验结果如图4所示。从图4中可以看出，实施例1、对比例1中相对于对比例2中的透明质酸降解速率更低、保留率更高，结构的稳定性更好，是因为羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸复合材料的制备中两次冷冻干燥以及特定的洗涤方式，使得网状结构的复合材料形成双层复合结构，从而降低其各种成分降解的速率，延长使用寿命；实施例1比对比例1的降解速率低，是因为海藻糖改性过程中，实施例1的酯化反应更完全，其亲水片段使聚合物链网络更坚硬和稳定，不易受酶降解影响。

Claims (9)

1.一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：包括首先进行透明质酸改性，然后进行羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸复合材料的制备，最后加入填充剂；
其中，所述透明质酸改性依次为制备除盐透明质酸以及引入海藻糖进行酯化反应；
所述复合材料的制备依次为明胶与羟乙基纤维素的溶解、改性透明质酸的混合、滴加交联剂以及两次冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：所述制备除盐透明质酸的具体步骤为：首先称取20～30重量份的透明质酸纳溶于100～150重量份的去离子水中，搅拌条件下滴加1mol/L的盐酸水溶液至pH为1.5～3，继续搅拌1～3h；然后将搅拌完成后的溶液装入透析袋中，在去离子水中透析2～3天，直至完全除去钠离子以及盐酸；最后进行除盐冷冻干燥得到除盐透明质酸。
3.根据权利要求2所述的一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：所述透析袋的截留分子量为8-14 KDa。
4.根据权利要求1所述的一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：所述酯化反应的具体步骤为：
a1、采用氮气置换反应器内的空气，并一直采用氮气保护，采用油浴升温，并将温度一直控制在110～120℃范围内；
a2、在反应器中加入60～100重量份的甲苯，将10～20重量份的除盐透明质酸加入甲苯中进行充分搅拌；
a3、加入催化剂以及海藻糖搅拌混合均匀，进行回流反应，回流反应的温度保持在110～120℃之间，回流反应80～100h后停止反应；
a4、减压蒸馏回收甲苯，然后降温至70℃以下，向甲苯蒸留回收后的反应液中加入300～400重量份的去离子水，搅拌条件下滴加1mol/L的盐酸水溶液至pH为1.5～3，继续搅拌1～3h；
a5、采用透析设备完全除去溶液中的离子和盐酸；
a6、进行酯化冷冻干燥得到改性透明质酸。
5.根据权利要求4所述的一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：所述步骤a3中催化剂为SbF5与SiO2的组合物、其重量比为0.1~1：1。
6.根据权利要求4所述的一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：所述步骤a3中海藻糖的用量为1～5重量份。
7.根据权利要求1所述的一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：所述复合材料的制备的具体步骤为：
b1、明胶与羟乙基纤维素的溶解：分别称取2～5重量份的明胶、羟乙基纤维素溶解于80～120重量份的乙酸水溶液中，搅拌使其完全溶解；
b2、改性透明质酸的混合：连续滴加20～30重量份、浓度为0.5～2%透明质酸改性后的水溶液至b1中溶解后的混合溶液中，快速搅拌2～3h；
b3、滴加交联剂：滴加0.2～0.8重量份的二乙烯基砜做交联剂，得到羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸水溶液；
b4、两次冷冻干燥：进行第一次冷冻干燥，得到多孔基材料粗品，第一次冷冻干燥后依次采用氢氧化钠乙醇溶液以及去离子水洗涤孔基材料粗品、其中去离子水洗涤次数为3～5次；再进行第二次冷冻干燥，即得双层多孔羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸的复合材料。
8.根据权利要求7所述的一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：所述步骤b4中第一次冷冻干燥的温度为-20～-10℃，压力为400～500Pa，时间为24～30h；第二次冷冻干燥的温度为-45～-30℃，压力为400～500Pa，时间为40～48h。
9.根据权利要求7所述的一种改性透明质酸复合美容整形材料的制备方法，其特征在于：所述加入填充剂具体步骤为：取2～10重量份的双层多孔羟乙基纤维素-明胶-改性透明质酸的复合材料溶解于90～110重量份的注射用水中，形成注射溶液；然后取15～20重量份、粒径为70～100μm的羟基磷灰石颗粒，加入到上述注射溶液中均匀搅拌，形成膏状复合物；最后将复合物灌装至注射器中，进行灭菌处理，即得可注射磷酸钙/透明质酸钠复合材料制品。
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