CN111840390A - 改善认知功能障碍的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改善认知功能障碍的药物组合物及其制备方法，该药物组合物其由以下组分制成：1～6重量份的黄芩提取物，2～8重量份的栀子提取物和3～12重量份的猪胆粉。本发明的药物组合物能够改善认知功能障碍，且原料种类少。

Description

改善认知功能障碍的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种改善认知功能障碍的药物组合物及其制备方法。
背景技术
认知是人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。它包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知功能障碍是指上述几项认知功能中的一项或多项受损，并影响个体的日常或社会能力，当上述认知域有2项或以上受累，并影响个体的日常或社会能力时，可诊断为痴呆。
老年性痴呆(阿尔茨海默症，AD)是一种以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。其发病率逐年上升，发病年龄有下降趋势，严重影响到老年人的生活质量和寿命。老年痴呆的研究也已经成为老年病科研领域的热点。血管性痴呆(VD)是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。其病因是由于脑血管硬化、狭窄而导致脑部供血不足，久而久之使脑细胞功能减退、丧失而引起的记忆功能衰退，认知障碍等。
对于AD和VD这类疾病，单一靶点治疗难以取得满意效果。因此，在中医药领域寻求改善认知功能障碍的药物组合物及其制备方法是重要的研究方向。比如，CN108404021A公开了一种用于防治老年认知功能障碍的中药组合物及其制备方法，由以下重量份的原料药制成的：首乌2～4份，生地黄1～3份，枸杞子2～4份，远志1～3份，石菖蒲0.8～2份，银杏叶0.5～2份，益智仁1～3份，山药1～3份，人参0.5～2份，大枣0.5～2份，小麦0.5～2份。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种改善认知功能障碍的药物组合物，该药物组合物可以有效地改善认知功能障碍。进一步地，该药物组合物的原料种类少。
本发明的另一目的在于提供所述药物组合物的制备方法，该制备方法流程短，能够降低成本。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的。
本发明提供一种改善认知功能障碍的药物组合物，其由以下原料制成：1～6重量份的黄芩提取物，2～8重量份的栀子提取物和3～12重量份的猪胆粉。
本发明的药物组合物能够改善认知功能障碍，尤其是对于阿尔茨海默症(AD)和血管性痴呆(VD)。本发明组合物仅采用黄芩提取物、栀子提取物和猪胆粉三味药物制备得到。本发明的药物组合物不含有珍珠母粉以及其他中药原料。
根据本发明的药物组合物，优选地，其由以下原料制成：1.5～4重量份的黄芩提取物，3～5.5重量份的栀子提取物和4.5～8重量份的猪胆粉。这样所得到的药物组合物在改善认知功能障碍方面效果更好。
根据本发明的药物组合物，优选地，所述药物组合物由以下原料制成：
黄芩提取物为3重量份，栀子提取物为3重量份，猪胆粉为5重量份；或者
黄芩提取物为2重量份，栀子提取物为5.5重量份，猪胆粉为6重量份；或者
黄芩提取物为3重量份，栀子提取物为4重量份，猪胆粉为6重量份；或者
黄芩提取物为1.5重量份，栀子提取物为3重量份，猪胆粉为5重量份；或者
黄芩提取物为4重量份，栀子提取物为5.5重量份，猪胆粉为8重量份。这样得到的药物组合物在改善认知功能障碍方面的效果更好。
根据本发明的药物组合物，优选地，所述药物组合物由以下原料制成：黄芩提取物为3重量份，栀子提取物为4重量份，猪胆粉为6重量份。
根据本发明的药物组合物，优选地，所述黄芩提取物中含有80wt％以上的黄芩苷；所述栀子提取物中含有10wt％以上的栀子苷。在某些实施方案中，黄芩提取物中含有84wt％以上的黄芩苷；栀子提取物中含有12wt％以上的栀子苷。这样所得到的药物组合物在改善认知功能障碍方面效果更好。
本发明还提供了上述所述的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将黄芩粉用水提取，得到黄芩提取液；将黄芩提取液经过调节pH值，得到黄芩提取物；
(2)将栀子粉用水或醇溶液提取，得到栀子提取液；将栀子提取液浓缩，得到栀子提取物；
(3)分别将黄芩提取物、猪胆粉、栀子提取物用水溶解后混合，得到药物混合液；将药物混合液制成注射液制剂、喷雾制剂、丸剂、片剂、胶囊剂或口服液制剂。
在本发明中，所述猪胆粉符合中国药典标准。所用黄芩粉为将黄芩药材粉碎得到，优选粉碎为粗粉；栀子粉为将栀子药材粉碎得到，优选粉碎为粗粉。所述黄芩药材和栀子药材符合中国药典标准。
根据本发明的药物组合物的制备方法，优选地，步骤(1)包括如下具体步骤：
(A)将黄芩粉用6～12倍重量的水煎煮提取50～80min，共煎煮提取两次，过滤并合并两次滤液，得到黄芩提取液；
(B)将黄芩提取液用盐酸调节pH值为1～3，并在75～85℃下反应20～50min，降温后离心，得到第一沉淀和第一清液；
(C)将第一沉淀与水混合，得到混合液；将混合液用氢氧化钠溶液调节pH值为6.5～7.5，并加入乙醇，然后过滤，得到第二沉淀和第二清液；
(D)将第二清液用盐酸调节pH值为1～3，并在75～85℃下反应20～50min，降温后离心，得到第三沉淀和第三清液；将第三沉淀分别用水、40～60vol％乙醇溶液洗涤，然后用40～60vol％乙醇溶液洗涤或重结晶，得到黄芩提取物。这样可以得到含有80wt％以上的黄芩苷的黄芩提取物。
根据本发明优选的一个实施方式，步骤(1)包括以下具体步骤：(A)将黄芩粗粉用8～10倍重量的水煎煮提取50～70min，共煎煮提取两次，过滤并合并两次滤液，得到黄芩提取液；(B)将黄芩提取液用1.5～3.5mol/L盐酸调节pH值为1～2，并在75～85℃下反应20～40min，降温后离心，得到第一沉淀和第一清液；(C)将第一沉淀与水混合，得到混合液；将混合液用氢氧化钠溶液调节pH值为7～7.5，并加入乙醇，然后过滤，得到第二沉淀和第二清液；(D)将第二清液用1.5～3.5mol/L盐酸调节pH值为1～2，并在75～85℃下反应20～40min，降温后离心，得到第三沉淀和第三清液；将第三沉淀分别用水、45～55vol％乙醇溶液洗涤，然后用45～55vol％乙醇溶液洗涤，得到黄芩提取物。这样可以得到含有80wt％以上的黄芩苷的黄芩提取物。
根据本发明优选的另一个实施方式，步骤(1)包括以下具体步骤：(A)将黄芩粗粉用8～10倍重量的水煎煮提取50～70min，共煎煮提取两次，过滤并合并两次滤液，得到黄芩提取液；(B)将黄芩提取液用1.5～2.5mol/L盐酸调节pH值为1～2，并在75～85℃下反应25～35min，降温后离心，得到第一沉淀和第一清液；(C)将第一沉淀与水混合，得到混合液；将混合液用氢氧化钠溶液调节pH值为7～7.5，并加入乙醇，然后过滤，得到第二沉淀和第二清液；(D)将第二清液用1.5～2.5mol/L盐酸调节pH值为1～2，并在75～85℃下反应25～35min，降温后离心，得到第三沉淀和第三清液；将第三沉淀分别用水、45～50vol％乙醇溶液洗涤，然后用50～55vol％乙醇溶液重结晶，得到黄芩提取物。
根据本发明的药物组合物的制备方法，在某些实施方案中，步骤(2)包括如下具体步骤：
(1’)将栀子粉用水作为溶剂煮沸提取，共提取3次，每次用8～12倍重量的水，每次10～20min，并合并3次煮沸提取液，得到栀子提取液；
(2’)将栀子提取液过滤，得到滤液和滤渣；将滤液浓缩，得到浓缩液；
(3’)将浓缩液用乙醇溶解，然后在0～10℃下静置，得到上清液；将上清液浓缩，得到栀子提取物。
步骤(1’)中，更优选地，每次用10～12倍重量的水；每次煮沸提取10～15min。步骤(3’)中，更优选地，将浓缩液用无水乙醇溶解，并得到醇浓度为70wt％的溶液。在0～5℃下静置10～15h，得到上清液。将上清液浓缩，回收乙醇，并浓缩至无液体，得到栀子提取物。这样有利于得到栀子苷含量在95wt％以上的栀子提取物。
根据本发明的药物组合物的制备方法，在另一些实施方案中，步骤(2)包括如下具体步骤：
(1”)将栀子粉用8～12倍重量的70～80vol％乙醇溶液在20～35℃下浸提提取，共浸提3次，每次6～10h，合并3次浸提液，得到栀子提取液；
(2”)将栀子提取液过滤，得到滤液和滤渣；将滤液浓缩，得到浓缩物；将浓缩物干燥，得到栀子提取物。
步骤(1”)中，更优选地，将栀子粗粉用10～12倍重量的70～80vol％乙醇溶液在20～35℃下浸提提取，共浸提3次，每次7～9h，合并3次浸提液，得到栀子提取液。
根据本发明的药物组合物的制备方法，优选地，步骤(3)包括以下具体步骤：
(a)将猪胆粉用15～25倍重量的水形成第一混悬液，然后向第一混悬液中加入5～15wt％氢氧化钠溶液，并调节pH值小于等于9，得溶液I；
(b)将黄芩提取物用15～25倍重量的水形成第二混悬液，然后向第二混悬液中加入5～15wt％氢氧化钠溶液，并调节pH值小于等于9，得溶液II；
(c)将栀子提取物用15～25倍重量的水溶解，得到溶液III；
(d)将溶液I、溶液II和溶液III合并，并调节pH值为7～7.5，加入0.2～0.4wt％活性炭，并煮沸10～20min，过滤，得到滤液；然后将滤液调节pH值为7～7.5，得到药物混合液。
步骤(a)中，更优选地，将猪胆粉用18～22倍重量的水形成第一混悬液，然后向第一混悬液中滴加加入5～10wt％氢氧化钠溶液并同时超声溶解，并调节pH值至小于等于9，得溶液I。
步骤(b)中，更优选地，将黄芩提取物用18～22倍重量的水形成第二混悬液，然后向第二混悬液中滴加加入5～10wt％氢氧化钠溶液并同时超声溶解，并调节pH值小于等于9，得溶液II。
步骤(d)中，活性炭用量为猪胆粉、黄芩提取物和栀子提取物重量之和的0.3～0.4wt％。
在本发明中，所得到的药物混合液可以制成注射液制剂、喷雾制剂、丸剂、片剂、胶囊剂或口服液体制剂。在本发明中，还可以根据需要添加药学上可接受的辅料。根据本发明的一个实施方式，将药物混合液用水稀释至一定浓度，然后灌装，并用沸水浴灭菌，得到口服液体制剂。在本发明中，可以将药物混合液用水调配成所需要的浓度。
采用本发明的制备方法制得的药物组合物在改善认知功能障碍方面的效果更好。
本发明是在清开灵方剂基础上进行优化而得到的。申请人发现，对清开灵方剂进行处方优化后，能够有效改善认知功能障碍，如阿尔茨海默病等。本发明中，仅采用黄芩提取物、栀子提取物和猪胆粉三味药物制得的药物组合物，即能够有效改善认知功能障碍。本发明原料种类少，不含有其他中药组分，比如珍珠母粉等。本发明制备工艺流程更短，能够降低成本。此外，本发明采用便宜的猪胆粉作为其中的一个原料，而不是价格更高的胆酸，在保证疗效的前提下，也使得本发明的药物组合物的成本更低。
具体实施方式
以下通过实施例示例性地描述本发明的药物组合物的制备方法，但本发明的保护范围不限于此。
制备例1-黄芩提取物
本发明的黄芩提取物的制备方法为：
(A)将黄芩粗粉分别用10倍重量的水和8倍重量的水煎煮提取，每次提取60min，过滤并将两次滤液合并，得到黄芩提取液。
(B)将黄芩提取液用2mol/L盐酸调节pH值为1，并在80℃下反应30min，降温后离心，得到第一沉淀和第一清液。
(C)将第一沉淀与2倍体积的水混合，得到混合液；将混合液用40wt％的氢氧化钠溶液调节pH值为7，然后加入等体积的无水乙醇，过滤，得到第二沉淀和第二清液。
(D)将第二清液用2mol/L盐酸调节pH值为1，并在80℃下反应30min，降温后离心，得到第三沉淀和第三清液；将第三沉淀分别用水、50vol％乙醇溶液洗涤，然后再用50vol％乙醇溶液洗涤，得到黄芩提取物。
经检测，所得黄芩提取物中黄芩苷含量为86wt％。
制备例2-栀子提取物I
(1’)将栀子粗粉用水作为溶剂煮沸提取，共提取3次，每次用10倍重量的水，每次10～15min，合并3次煮沸提取液，得到栀子提取液；
(2’)将栀子提取液过滤，得到滤液和滤渣；将滤液浓缩，得到浓缩液；
(3’)将浓缩液在搅拌下缓慢加入无水乙醇，并用无水乙醇配制成浓度为醇浓度为70wt％的溶液，然后在0～10℃下静置，得到上清液，将上清液浓缩，得到栀子提取物I。
经检测，所得栀子提取物I中栀子苷含量为12wt％。
制备例3-栀子提取物II
(1”)将栀子粗粉用75vol％乙醇溶液在20～35℃下浸提提取，共浸提3次，每次用10倍重量的75vol％乙醇溶液，每次8h，合并3次浸提液，得到栀子提取液；
(2”)将栀子提取液过滤，得到滤液和滤渣；将滤液浓缩，得到浓缩物；将浓缩物干燥，得到栀子提取物II。
经检测，所得栀子提取物II中栀子苷含量为15wt％。
实施例1
将6重量份的猪胆粉用20倍重量的水形成第一混悬液；然后第一向混悬液中滴加加入10wt％氢氧化钠溶液，超声至全部溶解，并调节pH值为9，得溶液I；
将3重量份的制备例1制得的黄芩提取物用20倍量的水形成第二混悬液；然后向第二混悬液中滴加加入10wt％氢氧化钠溶液，超声至全部溶解，并调节pH值为8，得溶液II；
将4重量份的制备例2制得的栀子提取物I加入20倍重量的水溶解，得溶液III；
将溶液I、溶液II、溶液III合并并混合均匀，并用10wt％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.2，然后加入0.3wt％的活性炭，并煮沸15min，过滤，得到滤液；然后将滤液用10wt％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.2，得到药物混合液；将药物混合液灌装，得到口服液体制剂。
实施例2
将6重量份的猪胆粉用20倍重量的水形成第一混悬液，然后向第一混悬液中滴加加入10wt％氢氧化钠溶液，超声至全部溶解，并调节pH值为9，得溶液I；
将3重量份的制备例1制得的黄芩提取物用20倍重量的水形成第二混悬液；然后向第二混悬液中滴加加入10wt％氢氧化钠溶液，超声至全部溶解，并调节pH值为8，得溶液II；
将4重量份的制备例3制得的栀子提取物II加入20倍重量的水溶解，得溶液III；
将溶液I、溶液II、溶液III合并并混合均匀，并用10wt％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.2，然后加入0.3wt％的活性炭，并煮沸15min，过滤，得到滤液；然后将滤液用10wt％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.2，得到药物混合液；将药物混合液灌装，得到口服液体制剂。
实施例3
将5重量份的猪胆粉用20倍重量的水形成第一混悬液，然后向第一混悬液中滴加加入10wt％氢氧化钠溶液，超声至全部溶解，并调节pH值为9，得溶液I；
将3重量份的制备例1制得的黄芩提取物用20倍重量的水形成第二混悬液；然后向第二混悬液中滴加加入10wt％氢氧化钠溶液，超声至全部溶解，并调节pH值为8，得溶液II；
将3重量份的制备例2制得的栀子提取物I加入20倍重量的水溶解，得溶液III；
将溶液I、溶液II、溶液III合并并混合均匀，并用10wt％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.2，然后加入0.3wt％的活性炭，并煮沸15min，过滤，得到滤液；然后将滤液用10wt％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.2，得到药物混合液；将药物混合液灌装，得到口服液体制剂。
比较例1
与实施例1的区别在于，所用原料为清开灵配方，并形成清开灵口服液。
比较例2
与实施例1的区别在于，所用原料为精制清开灵配方，并形成精制清开灵口服液。
比较例3
将7重量份的猪胆粉加入20倍重量的水混匀，然后滴加加入10wt％氢氧化钠溶液，并超声至全部溶解，并调节pH值为9，得溶液I；
将5重量份的制备例1制得的黄芩提取物加入20倍量的水混匀，得到混悬液；向混悬液中滴加10wt％氢氧化钠溶液，并超声至全部溶解，并调节pH值为8，得溶液II；
将25重量份的制备例2制得的栀子提取物I加入20倍重量的水溶解，得溶液III；
将50重量份的珍珠母粉与8倍重量份的4M的硫酸溶液混合，并加热至沸保持微沸6h，过滤，滤渣用热水洗涤2次，得滤液；降至室温，过滤，得澄清滤液；
将溶液III和澄清滤液混合均匀，用10wt％氢氧化钠溶液调pH值为7，过滤，得溶液IV；
将溶液I、溶液II、溶液IV合并并混合均匀，并用10wt％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.2，然后加入0.3wt％的活性炭，并煮沸15min，过滤，得到滤液；然后将滤液用10wt％的氢氧化钠溶液调节pH值为7.2，得到药物混合液；将药物混合液灌装，得到口服液体制剂。
比较例4
与实施例1的区别在于，所用原料为3重量份的黄芩提取物、4重量份的栀子提取物和6重量份的人工牛黄。
以下通过药理实验对本发明的药物组合物的药效进行验证。
实验1、AD模型实验
1.1动物
C57BL/6小鼠15只，雄性，体重28-30g。APP/PS1双转基因小鼠([D000268]B6/JNju-Tg(APPswe，PSEN1dE9)/Nju)90只，雄性，SPF级，12-13周龄，体重28-30g。实验动物均为无特定病原体级(SPF级)，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证号SCXK(京)2019-0008，由北京中医药大学动物实验中心无特殊病原体级别动物房饲养，实验操作及动物饲养严格按照SPF级动物实验室操作规程执行，相对温度20-23℃，恒温恒湿，颗粒饲料及清洁水喂养，自由进食进水，适应性饲养1周。
1.2分组及给药
1.2.1分组
在实验前随机分为7组，空白组(Control)、模型组(Model)、本发明A组、对照试验1组、对照试验2组、对照试验3组、阳性药物组；
空白组(Control)为C57BL/6小鼠，共15只。模型组(Model)、本发明A组(QZZD)、阳性药物组(DNZ)、对照试验1组、对照试验2组、对照试验3组所用小鼠均为APP/PS1双转基因小鼠，每组分别为15只。
1.2.2给药：适用性饲养1周后开始灌胃给药，采用自主进食的方法，所有小鼠灌胃给药时间和频次为每天下午给药一次，并连续用药8周。给药结束后第二天，于实验中心进行水迷宫行为学检测及后续取材和实验检测、分析。
空白组及模型组使用纯水灌胃，用量为0.2ml/10g。
本发明A组采用实施例1的口服液体制剂，给药剂量每天每只小鼠480μl。每次配制一周的用药量，每周称量一次体重，下次根据需药量重新配制，并放于4℃冰箱中保存备用。
阳性药物组给予盐酸多奈哌齐，用纯水稀释成1mg/ml灌胃给药，给药剂量为每天每只小鼠2.56mg/kg。
对照试验1组采用比较例1的清开灵口服液体，给药剂量为每天每只小鼠为1.3mg/kg。
对照试验2组采用比较例2的精制清开灵口服液体，给药剂量为每天每只小鼠为1.3mg/kg。
对照试验3组采用比较例3的口服液体，给药剂量为每天每只小鼠为1.3mg/kg。
1.3水迷宫实验
实验主体包括两方面的内容，定位航行实验和空间探索实验。在连续给药八周后各组小鼠于北京中医药大学实验中心进行水迷宫行为学测试。实验进行中，应当注意避免周围其他光源及噪音的干扰，务必保持室内的安静，尽量减少人员走动。此外，为保证实验结果组内、组间差异减小，每天应该安排好固定人员在固定时间进行测试，共进行五天，前四天为定位航行实验，最后一天为空间探索实验，即撤去平台，根据实验情况可适当延长定位航行实验天数。实验过程中动作要轻柔，每天实验结束后进行换水、加水。
1.3.1定位航行实验：
(1)适应环境。每天实验开始前30min，将小鼠移至实验室。
(2)选择入水象限。水迷宫平均分成目标象限、目标对侧象限、比邻左侧象限、比邻右侧象限四个象限，平台放置于目标象限中线内的1/3、外2/3位置处；
(3)准备水池。实验选用直径为1m的水池，自来水进行灌注，水温调至24℃±1℃，水面高于平台0.5-1cm即可，并根据水面颜色加入奶粉调色至不透明的乳白色，水池外围以黑色帘子遮蔽。
(4)训练。每天将小鼠从四个象限依次放入进行训练，头朝池壁下放至水平面后缓慢放于水中，计时60s并录像。在60s内小鼠爬上平台所用的时间，即为逃避潜伏期，同时取出小鼠；在规定时间内没有找到平台，则将小鼠放在平台上停留10s，进行学习记忆，那么逃避潜伏期相应的记录就为60s。如此连续训练四天，每个象限间隔1小时。逃避潜伏期越短说明小鼠的学习记忆能力越好。
1.3.2空间探索实验
空间探索实验即在水迷宫中撤出平台，并选择平台的对侧象限作为小鼠的入水象限，摄像系统自动记录在60s内小鼠第一次到达平台区域的时间、穿越原平台的次数、在目标象限停留时间。此外，为进一步探知痴呆小鼠和正常小鼠在体力和活跃程度方面的差异，我们对小鼠在规定时间内的移动距离也进行了观测和记录。
1.4实验结果
各组小鼠逃避潜伏期(s)时间趋势统计的结果见表1。
表1各组小鼠五天逃避潜伏期(s)
Figure BDA0002661176690000151
注：1.与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；2.与模型组相比，#P＜0.05，##P＜0.01。
由表1可知，随着训练天数的不断增加，各组小鼠的逃避潜伏期明显缩短。具体而言，模型组时间缩短幅度最小，空白组最大，本发明A组和阳性药物组次之。与空白组比较，模型组所用时间明显较长，有统计学差异(P＜0.05)；与模型组比较，本发明A组、对照试验3组和阳性药物组所用时间明显减少，有统计学意义(P＜0.05)。与模型组比较，对照试验1组和对照试验2组所用时间明显减少，有统计学意义(P＜0.05)。本发明A组、对照试验1组、对照试验2组、对照试验3组和阳性药物组之间无统计学差异。其中，本发明A组和对照试验3组等效，药效最佳。
在第五天撤去平台，保留平台所在区域的记录，再按照定位航行的实验操作将小鼠从平台所在象限的对侧头朝池壁缓慢放入水中，记录各组小鼠第一次到达平台所在区域的时间(逃避潜伏期)、穿越平台次数、在目标象限停留时间及移动总距离，其余操作不变。结果见表2。
表2
Figure BDA0002661176690000161
注：1.与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；2.与模型组比较：#P＜0.05，##P＜0.01。
由表2可知，在穿越平台区域次数方面，与空白组比较，模型组在设定的时间内穿越平台的次数显著减少，统计学差异显著(P＜0.01)；与模型组比较，本发明A组、对照试验1组、对照试验2组、对照试验3组和阳性药物组穿越平台次数明显增加，有统计学差异(P＜0.05)；五组给药组相比无统计学差异(P＞0.05)。在目标象限停留时间方面，与空白组比较，模型组停留时间明显较低，有统计学差异(P＜0.05)；与模型组比较，本发明A组、对照试验1组、对照试验2组、对照试验3组和阳性药物组均明显增加，有统计学意义(P＜0.05)；五组给药组之间无统计学差异(P＞0.05)。在移动总距离方面，与空白组比较，模型组的移动距离显著低于空白组，统计学差异显著(P＜0.01)；与模型组比较，本发明A组、对照试验1组、对照试验2组、对照试验3组和阳性药物组移动总距离明显增加，有统计学差异(P＜0.05)。与空白组比较，五组给药组移动总距离均减少，有统计学差异(P＜0.05)，表明经过药物干预后治疗有效，但仍未达到正常水平；五组给药组之间无统计学差异(P＞0.05)。
上述结果表明，本发明的药物组合物可以有效改善APP/PS1双转基因AD小鼠的学习记忆能力。并且与对照试验1组(清开灵配方)、对照试验2组(精制清开灵配方)相比，本发明的药物组合物的药效更佳。本发明的药物组合物的药效与对照试验3组的药效相当，但是，本发明的药物组合物的原料种类更少，制备时所用流程更短，可以明显降低成本。
实验2、VD模型实验
2.1动物
Wistar大鼠120只，雄性，10周龄，体重200±30g，实验动物均为无特定病原体级(SPF级)，购自北京维通利华实验动物公司，动物许可证号：SCXK(京)2016-0006，质量许可编号：11400700295998。由北京中医药大学动物实验中心无特殊病原体级别动物房饲养，实验操作及动物饲养严格按照SPF级动物实验室操作规程执行，相对温度20-23℃，恒温恒湿，颗粒饲料及清洁水喂养，自由进食进水，适应性饲养1周。实验设计和实验具体实施过程经北京中医药大学动物伦理委员会批准和监督，符合动物福利和伦理要求。
2.2模型制备及分组
2.2.1分组
120只大鼠按照随机数字表法，分为空白组(Control)、模型组(Model)、本发明A组(QZZD)、对照试验1组、对照试验2组、对照试验3组、对照试验4组和阳性药物组(DNZ)，每组15只。
2.2.2模型制备：在适应性饲养1周后采用经典2-VO法制备VD大鼠模型。具体操作如下：①禁食麻醉：除空白组15只外，其余Wistar雄性大鼠术前禁食12小时，自由饮水，后行腹腔注射0.9％戊巴比妥钠1mL/kg麻醉。②分离：仰卧固定，备皮消毒后，用手术刀沿颈部正中偏右切开皮肤，钝性分离，分离其周围神经后确定右侧颈总动脉位置；③结扎：用手术线结扎右侧颈总动脉的远心端和近心两端，阻断血流，随后进行常规缝合。④对侧结扎：1周后在同样条件下以同样方法对左侧颈总动脉进行结扎，VD动物模型建立。⑤注意事项：术中给予保温灯照射，防止大鼠体温丧失过多死亡；术后连续3天腹腔注射庆大霉素注射液，每日每只0.1ml。
2.3给药
术后第二天开始灌胃给药。空白组、模型组灌胃生理盐水，灌胃量为3ml/kg。本发明A组给予实施例1的口服液体制剂，给药剂量为每天每只大鼠3ml/kg。对照试验1组、对照试验2组、对照试验3组和对照试验4组分别给予比较例1、比较例2、比较例3和比较例4的口服液体制剂，给药剂量为每天每只大鼠3ml/kg。阳性药物组给予盐酸多奈哌齐，用纯水稀释成1mg/ml灌胃给药，给药剂量为每天每只大鼠1.6ml/kg。所有大鼠灌胃给药均为每天固定时间给药一次，连续30天。
2.4水迷宫实验
造模后连续给药30天后，对各组大鼠行水迷宫行为学实验，训练四天，正式测试一天，共历时五天。采用经典水迷宫实验检测大鼠的学习及记忆能力。将Morris水迷宫等分为4个象限，分别为目标象限、目标对侧象限、比邻左侧象限、比邻右侧象限。在目标象限放置直径为10cm的平台，低于水面2cm。连续训练四天，第五天撤去平台进行正式测试。
定位航行测试：将大鼠从各象限依次放入缓慢水中，记录120s内大鼠第一次到达平台的时间，即逃避潜伏期。
空间探索测试：撤除平台，将大鼠从目标对侧象限放入，测出120s内大鼠逃避潜伏期、穿越平台次数、在平台所在区域停留时间及移动总距离。
2.5实验结果
各组大鼠五天逃避潜伏期(s)时间趋势统计结果见表3。
表3各组大鼠五天逃避潜伏期时间趋势统计(s)
Figure BDA0002661176690000191
注：1.与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；2.与模型组比较：#P＜0.05，##P＜0.01。
由表3可知，随着训练天数的增加，对训练方法和环境的熟悉，各组大鼠记忆能力趋于稳定，逃避潜伏期缩短，均成逐渐递减趋势。其中，模型组逃避潜伏期缩短幅度最小，空白组缩短幅度最大，本发明A组、对照试验3组、阳性药物组、对照试验1组、对照试验2组和对照试验4组依次之。与空白组比较，模型组的逃避潜伏期显著较长，统计学差异显著(P＜0.01)；与模型组比较，本发明A组、对照试验3组、阳性药物组、对照试验1组、对照试验2组的逃避潜伏期显著缩短，有统计学意义(P＜0.01)；对照试验4组的逃避潜伏期也明显缩短，有统计学意义(P＜0.05)。与空白组比较，本发明A组、对照试验3组、阳性药物组、对照试验1组、对照试验2组和对照试验4组均有统计学差异(P＜0.05)，表明经过药物干预后治疗有效，但未达到正常水平。本发明A组、对照试验3组、阳性药物组、对照试验1组、对照试验2组这五组治疗组之间差异不明显，无统计学意义。
在第五天，撤去平台，将各组大鼠依次从目标对侧象限头朝池壁放入缓慢水中，记录大鼠在规定时间内穿越平台的次数、在平台区域停留时间和移动总距离，评价大鼠空间记忆功能。结果见表4。穿越次数越多、在平台区域停留的时间越长，表明空间记忆功能越好，移动总距离从侧面可以反映出各组大鼠的活跃程度。
表4
Figure BDA0002661176690000201
注：1.与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；2.与模型组比较：#P＜0.05，##P＜0.05。
由表4可知，在穿越平台次数方面，与空白组比较，模型组在设定时间内穿越平台次数显著减少(P＜0.01)，统计学差异显著；与模型组比较，本发明A组和阳性药物组增加明显(P＜0.05)，有统计学差异；与空白组相比，本发明A组、对照试验3组和阳性药物组显著减少(P＜0.01)，有统计学差异，表明治疗有效，但未达到正常水平。在平台区域停留时间方面，与空白组比较，模型组在平台区停留时间显著减少(P＜0.01)，统计学差异显著；与模型组相比，本发明A组、对照试验3组、阳性药物组、对照试验1组、对照试验2组在设定时间内停留在平台区域的时间显著增多(P＜0.01)，对照试验4组在设定时间内停留在平台区域的时间也明显增多，有统计学意义(P＜0.05)，有统计学意义，表明治疗有效；治疗组之间、治疗组与空白组比较，无统计学差异。在移动总距离方面，与空白组比较，模型组移动总距离显著较低(P＜0.01)，统计学差异显著；与模型组比较，治疗组移动总距离明显较高(P＜0.05)，有统计学意义；治疗组之间、治疗组与空白组比较，无统计学差异。
上述结果均表明本发明的药物组合物的药效显著，可以明显改善VD模型大鼠的学习和空间记忆能力。而且，与对照试验3组相比，本发明的药物组合物的原料种类少，制备流程短，成本降低。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。

Claims (10)

1.一种改善认知功能障碍的药物组合物，其特征在于，其由以下组分制成：1～6重量份的黄芩提取物，2～8重量份的栀子提取物和3～12重量份的猪胆粉。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其由以下组分制成：1.5～4重量份的黄芩提取物，3～5.5重量份的栀子提取物和4.5～8重量份的猪胆粉。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下组分制成：
黄芩提取物为3重量份，栀子提取物为3重量份，猪胆粉为5重量份；或者
黄芩提取物为2重量份，栀子提取物为5.5重量份，猪胆粉为6重量份；或者
黄芩提取物为3重量份，栀子提取物为4重量份，猪胆粉为6重量份；或者
黄芩提取物为1.5重量份，栀子提取物为3重量份，猪胆粉为5重量份；或者
黄芩提取物为4重量份，栀子提取物为5.5重量份，猪胆粉为8重量份。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下组分制成：黄芩提取物为3重量份，栀子提取物为4重量份，猪胆粉为6重量份。
5.根据权利要求1～4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述黄芩提取物中含有80wt％以上的黄芩苷；所述栀子提取物中含有10wt％以上的栀子苷。
6.根据权利要求1～5任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)将黄芩粉用水提取，得到黄芩提取液；将黄芩提取液经过调节pH值，得到黄芩提取物；
(2)将栀子粉用水或醇溶液提取，得到栀子提取液；将栀子提取液浓缩，得到栀子提取物；
(3)分别将黄芩提取物、猪胆粉、栀子提取物用水溶解后混合，得到药物混合液；将药物混合液制成注射液制剂、喷雾制剂、丸剂、片剂、胶囊剂或口服液体制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括如下具体步骤：
(A)将黄芩粉用6～12倍重量的水煎煮提取50～80min，共煎煮提取两次，过滤并合并两次滤液，得到黄芩提取液；
(B)将黄芩提取液用盐酸调节pH值为1～3，并在75～85℃下反应20～50min，降温后离心，得到第一沉淀和第一清液；
(C)将第一沉淀与水混合，得到混合液；将混合液用氢氧化钠溶液调节pH值为6.5～7.5，并加入乙醇，然后过滤，得到第二沉淀和第二清液；
(D)将第二清液用盐酸调节pH值为1～3，并在75～85℃下反应20～50min，降温后离心，得到第三沉淀和第三清液；将第三沉淀分别用水、40～60vol％乙醇溶液洗涤，然后用40～60vol％乙醇溶液洗涤或重结晶，得到黄芩提取物。
8.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括如下具体步骤：
(1’)将栀子粉用水作为溶剂煮沸提取，共提取3次，每次用8～12倍重量的水，每次10～20min，并合并3次煮沸提取液，得到栀子提取液；
(2’)将栀子提取液过滤，得到滤液和滤渣；将滤液浓缩，得到浓缩液；
(3’)将浓缩液用乙醇溶解，然后在0～10℃下静置，得到上清液；将上清液浓缩，得到栀子提取物。
9.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括如下具体步骤：
(1”)将栀子粉用8～12倍重量的70～80vol％乙醇溶液在20～35℃下浸提提取，共浸提3次，每次6～10h，合并3次浸提液，得到栀子提取液；
(2”)将栀子提取液过滤，得到滤液和滤渣；将滤液浓缩，得到浓缩物；将浓缩物干燥，得到栀子提取物。
10.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括以下具体步骤：
(a)将猪胆粉用15～25倍重量的水形成第一混悬液，然后向第一混悬液中加入5～15wt％氢氧化钠溶液，并调节pH值小于等于9，得溶液I；
(b)将黄芩提取物用15～25倍重量的水形成第二混悬液，然后向第二混悬液中加入5～15wt％氢氧化钠溶液，并调节pH值小于等于9，得溶液II；
(c)将栀子提取物用15～25倍重量的水溶解，得到溶液III；
(d)将溶液I、溶液II和溶液III合并，并调节pH值为7～7.5，加入0.2～0.4wt％活性炭，并煮沸10～20min，过滤，得到滤液；然后将滤液调节pH值为7～7.5，得到药物混合液。
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