CN1730052A - 栀芩双苷注射剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从中药黄芩与栀子组成的方剂中提取有效部位黄芩苷与栀子总苷，再按一定比例并加入适量辅料制成的可供静脉注射用中药复方有效部位注射剂－栀芩双苷注射剂，本发明也涉及制备该栀芩双苷注射剂的方法，以及该栀芩双苷注射剂在治疗急性呼吸系统感染疾病方面的药物用途。黄芩按《中国药典》2005年版一部所载黄芩提取物的制法制得有效部位黄芩苷含量大于85％的黄芩提取物；栀子经乙醇回流提取，加活性炭回流或上活性炭柱吸附除杂，收集乙醇液，回收乙醇并水沉淀处理，大孔树脂纯化，制得有效部位栀子总苷大于80％的栀子提取物；黄芩提取物与栀子提取物按照每剂量单位含黄芩苷60－100mg，栀子总苷30－50mg，两组分重量比为2～3∶1的比例配成中药复方有效部位组合物，并加入适量辅料和注射用水，制成可供静脉注射用的小水针、输液及冻干粉针。黄芩清肺注射剂有效部位含量高，杂质低，制剂安全性符合要求，静脉使用不良反应小。经药理毒理试验研究证明，栀芩双苷注射剂安全剂量范围大，疗效好，是一种具有良好开发前景的中药复方有效组分注射剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗急性呼吸系统感染疾病的中药复方有效部位注射剂，特别是从中药黄芩与栀子组成的方剂中提取有效部位黄芩苷与栀子总苷，再以适当比例配伍制成的可供静脉注射用的栀芩双苷注射剂，本发明也涉及制备该栀芩双苷注射剂的方法及药物用途。
背景技术
急性呼吸系统感染为临床最为常见的疾病，包含呼吸道与肺部感染等，通常起病较急，如不很快控制，常继发更为严重的机体损害，临床上多以注射剂抗菌抗病毒及退热治疗，目前抗生素滥用带来的危害已引起全世界广泛的关注，具抗菌消炎作用的中药注射剂得到临床医生的普遍重视。但纵观目前已用于临床的中药注射剂，诸如柴胡注射液、板蓝根注射液、鱼腥草注射液、去感热注射液、双黄连注射液、清开灵注射液、银黄注射液等，不管是单方还是复方制剂，基本上都没有经过严格的提取分离纯化处理，有效部位不明确或有效部位含量低，有害杂质含量较高，疗效差，毒副作用大，临床应用经常有过敏反应、甚至致死的报道，已成为阻碍中药注射剂发展的一大瓶颈。
黄芩与栀子均为清热泻火的常用要药，两者相配既可清泄心肺之热，又可泻肝胆之火，经实验研究证明对于治疗肺热所致呼吸系统感染的独特疗效，但却一直未见有注射剂开发与报道，特别是经过严格的提取纯化处理、可供静脉注射用的复方有效部位注射剂开发。按照现行药品注册相关法规，供静脉使用的中药有效部位注射剂，要求原料提取物中有效部位含量应在80％以上。近年来，研究表明，黄芩具有很强的抗菌、抗病毒、抗炎及解热作用，主要有效部位为以黄芩苷(Baicalin)为主的黄酮类成分，其提取分离纯化也有了较为成熟的工艺：水煎煮提取，煎液反复以酸沉淀，碱与乙醇溶解处理，可使有效部位黄芩苷含量达85％以上；栀子也已发现有明确的抗菌消炎解热作用，主要有效部位为以栀子苷(京尼平苷，geniposide)为主的环烯醚萜苷类成分。吕茂平等报道以乙醇提取，大孔树脂纯化处理，可分离栀子苷等环烯醚萜类成分，但此工艺还不能使提取物中有效部位栀子总苷纯度达到80％以上，同时，由于栀子中含大量色素，我们的试验研究证明，栀子乙醇提取物直接上大孔树脂柱将造成树脂污染及再生困难；其后杨永安等“治疗肝炎的栀子总甙组合物及其制备方法”公开的栀子总甙组合物先采用与前述文献相似的大孔树脂工艺，然后又经中性氧化铝柱处理，尽管可使纯度提高，但也未解决树脂再生的问题，且氧化铝柱纯化工艺在工业生产中的可行性较差，难以规模化生产；李文军“一种栀子提取物及其制备工艺和它的应用”公开的栀子提取物工艺与前述报道也相近，存在同样的问题，且若要获得栀子苷含量在80％的提取物，尚须经过正丁醇或醋酸乙酯或通过硅胶柱或氧化铝柱层析进一步纯化处理，工业生产成本较高。范崔生等“栀子环烯醚萜总提取物及其制备方法和用途”公开的水煎煮或醇提取工艺难以达到有效部位含量超过80％的要求。
中医用药，讲究方剂配伍与药物的协同作用，处方中的药味构成与用量对于其功效有较大的影响，但现代制剂中对于有效组分的配伍研究却较少进行。本申请人的药效学研究结果证明，以黄芩提取物与栀子提取物配伍应用，制成静脉注射剂，两种药物在抗菌谱上有非常明显的互补作用，在抗病毒、抗炎与解热方面也有非常明显的协同作用，用于治疗急性呼吸系统感染时可以产生明显的互补作用，增强药物的疗效。同时，对于黄芩提取物与栀子提取物用量配比的研究也表明，两者不同配比对其药理作用有明显影响，在治疗呼吸系统感染方面，应以黄芩提取物为主，辅以栀子提取物。
发明内容
本发明的目的在于：针对目前治疗急性呼吸系统感染疾病的中药注射剂存在的问题，以及目前黄芩与栀子组成方剂的制剂开发状况，为临床提供一种中药复方有效部位注射剂-栀芩双苷注射剂，其中包括小容量栀芩双苷注射液、大容量栀芩双苷氯化钠注射液、大容量栀芩双苷葡萄糖注射液、栀芩双苷冻干粉针剂。
本发明的另一个目的是提供这种栀芩双苷注射剂的制备方法，其中并包含原料栀子提取物的制备方法。
本发明的又一目的是提供栀芩双苷注射剂在治疗呼吸系统感染疾病方面的药物用途。
本发明的目的是通过如下配方和制备方法制取的药物来实现的：
一种栀芩双苷注射剂组合物，由适量的黄芩提取物、栀子提取物、辅料和注射用水组成，其特征在于：所述栀子提取物中含有重量百分比80％以上的栀子总苷；所述黄芩提取物中含有重量百分比80％以上的黄芩苷。每剂量单位处方中药物含量为：黄芩提取物(以黄芩苷计)60～100mg，栀子提取物(以栀子总苷计)30～50mg；两组分的重量比例为2～3∶1。
本发明的药物组合物的优选每剂量单位处方中药物含量为：黄芩提取物(以黄芩苷计)80mg，栀子提取物(以栀子总苷计)40mg；两组分的重量比例为2∶1。
附加技术特征是：
a、小容量栀芩双苷注射液：每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg，亚硫酸氢钠10-30mg，加注射用水至5-10ml。
b、大容量栀芩双苷氯化钠注射液：每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg、亚硫酸氢钠75-300mg、枸橼酸钠75-300mg、氯化钠38-152mg，加注射用水至50-200mml。
c、大容量栀芩双苷葡萄糖注射液：每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg、亚硫酸氢钠75-300mg、葡萄糖5-10g，加注射用水至50-200ml。
d、栀芩双苷冻干粉针：每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-15mg、磷酸二氢钠2-10mg，注射用水至5-10ml，冷冻干燥制成。
一种栀芩双苷注射剂组合物的制备方法，其中包括原料栀子提取物的制备方法、小容量栀芩双苷注射液的制备方法、大容量栀芩双苷氯化钠注射液的制备方法、大容量栀芩双苷葡萄糖注射液的制备方法、栀芩双苷冻干粉针剂的制备方法。
栀子提取物制备方法：取栀子粉碎成粗颗粒状，用70-95％乙醇回流或渗漉提取，合并提取液，以相当于药材重量3％的活性炭回流或上柱处理，乙醇液低温放置，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩，加水沉淀，冷藏静置，滤过，滤液浓缩，通过装有药材重量30-80倍预处理好的大孔树脂柱，加水洗脱，弃去水溶液，继用30％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，喷雾干燥，即得。本发明栀子提取物的制备方法优点在于：采用较高浓度的乙醇提取可减少水溶性杂质的溶出，活性炭脱色与加水沉淀处理可去除脂溶性杂质，减少大孔树脂柱污染与负担，树脂柱再生容易。此工艺所得栀子提取物以栀子苷为对照，比色法测定，栀子总苷含量超过80％，以高效液相色谱法测定，栀子苷含量超过60％。
小容量栀芩双苷注射液的制备方法：取栀子提取物，加注射用水使溶解，备用；取黄芩提取物，加注射用水及氢氧化钠溶液使溶解，备用；合并，加热煮沸，加活性炭适量，搅匀，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调节pH值，精滤，分装，灭菌，包装，即得。
大容量栀芩双苷氯化钠注射剂制备方法：取栀子提取物，加注射用水使溶解，备用；取黄芩提取物，加注射用水及氢氧化钠溶液使溶解，备用；取注射用氯化钠、亚硫酸氢钠、枸橼酸钠，加注射用水使溶解，与上述药液合并，加热煮沸，加活性炭适量，搅匀，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调节pH值，精滤，分装，轧盖，灭菌，检查澄明度，包装，即得。
大容量栀芩双苷葡萄糖注射液的制备方法：取栀子提取物，加注射用水使溶解，备用；取黄芩提取物，加注射用水及氢氧化钠溶液使溶解，备用；取注射用葡萄糖、亚硫酸氢钠，加注射用水使溶解，与上述药液合并，加热煮沸，加活性炭适量，搅匀，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调节pH值，精滤，分装，轧盖，灭菌，检查澄明度，包装，即得。
栀芩双苷冻干粉针剂的制备方法：取栀子提取物，加0.02mol/L磷酸二氢钠注射用水溶液使溶解，备用；取黄芩提取物，加注射用水及氢氧化钠溶液使溶解，与上述溶液合并，加注射用水适量，加活性炭，搅匀，保温，放冷，滤过，滤液加注射用水，精滤，分装，冷冻干燥，即得。
本发明的优点在于：①作为静脉用注射剂，比其它剂型更具有药物吸收快、生物利用度高、作用迅速、适用于急性及中重度病例、静脉输注可避免二次污染等突出优点；②作为有效部位注射剂，比其它粗提取纯化的注射剂更具有有效部位含量高、杂质少，疗效高、使用安全等突出优点；③作为黄芩与栀子复方有效部位注射剂，它相比单方注射剂更具有可发挥有效组分的协同作用以增效减毒的优点。
本发明对栀芩双苷注射剂组合物进行了药效配比试验研究。结果表明该药物组合物具有明显抗病毒性肺炎和抗细菌性肺炎作用，其组合物黄芩提取物与栀子提取物合用比单用作用强，以黄芩提取物∶栀子提取物＝2∶1比例配伍效果最好，作用最强。
1、抗腺病毒3型感染小鼠模型试验
表1显示该药物组合物的4种配伍比例均有抑制腺病毒3型感染小鼠体重降低、肺指数升高及肺内病毒增殖作用，且比单用栀子提取物组和黄芩提取物组作用强。而4种配伍比例中又以栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶2的配伍比例抗病毒效果最好。
表1 栀芩双苷注射剂抗腺病毒3型感染小鼠模型试验
| 组别 | 鼠数(只) | 体重(g) | 肺指数 | 肺内病毒增殖(血凝滴度log值) | ||
| 感染前 | 感染5天 | g/100g体重 | 抑制率(％) | |||
| 正常对照组 | 10.50±0.53 | 13.60±0.84 | 0.75±0.06 | -- | -- | |
| 病毒感染模型组 | 10 | 10.50±0.71 | 10.70▲▲▲±0.67 | 1.29▲▲▲±0.11 | -- | 1.1138±0.2478 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝2∶1 | 10 | 10.60±0.52 | 11.50*±0.71 | 1.17*±0.14 | 9.72 | 0.8128*±0.3189 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶1 | 10 | 10.50±0.53 | 11.60*±0.84 | 1.14*±0.16 | 11.97 | 0.7526*±0.3251 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶2 | 10 | 10.50±0.71 | 12.30**±1.16 | 1.01***±0.10 | 21.55 | 0.5686***±0.2353 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶3 | 10 | 10.50±0.71 | 11.90*±1.20 | 1.10*±0.19 | 14.78 | 0.7693**±0.3052 |
| 栀子提取物 | 10 | 10.50±0.53 | 11.50*±0.84 | 1.20*±0.06 | 7.21 | 0.9365±0.2353 |
| 黄芩提取物 | 10 | 10.50±0.71 | 11.70±1.06 | 1.14±0.17 | 11.63 | 0.8027*±0.2129 |
注：①病毒感染模型组与正常对照组比较▲▲▲P＜0.001
②各给药组与病毒感染模型组比较***P＜0.001 **P＜0.01 *P＜0.05
2、抗甲型流感病毒H1N1感染小鼠模型试验
表2显示该药物组合物的4种配伍比例均有抑制甲型流感病毒H1N1感染小鼠体重降低、肺指数升高及肺内病毒增殖作用，且比单用栀子提取物组和黄芩提取物组作用强。而4种配伍比例中又以栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶2的配伍比例抗病毒效果最好。
表2 栀芩双苷注射剂抗甲型流感病毒H1N1感染小鼠模型试验
| 组别 | 鼠数(只) | 体重(g) | 肺指数 | 肺内病毒增殖(血凝滴度log值) | ||
| 感染前 | 感染5天 | (g/100g体重) | 抑制率(％) | |||
| 正常对照组 | 10 | 11.70±0.67 | 15.10±1.37 | 0.83±0.0)7 | -- | -- |
| 病毒感染模型组 | 10 | 11.80±0.63 | 12.30▲▲▲±0.95 | 1.51▲▲▲±0.23 | -- | 1.3714±0.1587 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝2∶1 | 10 | 11.80±0.79 | 13.30*±0.82 | 1.27±0.15 | 15.86 | 1.2041*±0.2129 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶1 | 10 | 11.80±0.63 | 13.60*±1.26 | 1.24±0.20 | 18.31 | 1.1707*±0.2353 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶2 | 10 | 11.80±1.03 | 14.40***±1.84 | 1.07±0.27 | 29.47 | 1.1038**±0.2129 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶3 | 10 | 11.80±0.79 | 13.80**±1.32 | 1.21±0.23 | 19.79 | 1.1372*±0.2007 |
| 栀子提取物 | 10 | 11.80±0.92 | 13.20*±1.14 | 1.31±0.20 | 13.56 | 1.2376±0.1809 |
| 黄芩提取物 | 10 | 11.80±0.92 | 13.10*±0.74 | 1.29±0.19 | 15.00 | 1.2041*±0.2129 |
注：①病毒感染模型组与正常对照组比较▲▲▲P＜0.001
②各给药组与病毒感染模型组比较***P＜0.001 **P＜0.01 *P＜0.05
3、抗肺炎链球菌感染小鼠模型试验
表1显示该药物组合物的4种配伍比例均有抑制肺炎链球菌感染所致小鼠体重降低和肺指数升高作用，且比单用栀子提取物组和黄芩提取物组作用强。而4种配伍比例中又以栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶2的配伍比例抗肺炎效果最好。
表3 栀芩双苷注射剂抗甲型流感病毒H1N1感染小鼠模型试验
| 组别 | 鼠数(只) | 体重(g) | 肺指数 | ||
| 感染前 | 感染3天 | g/100g体重 | 抑制率(％) | ||
| 正常对照组 | 10 | 19.20±0.92 | 20.60±0.52 | 7.33±0.62 | -- |
| 病毒感染模型组 | 10 | 19.30±0.92 | 18.20▲▲▲±0.63 | 9.70▲▲▲±0.54 | -- |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝2∶1 | 10 | 19.20±0.79 | 19.00*±0.94 | 8.98*±0.77 | 7.40 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶1 | 10 | 19.30±0.82 | 19.20*±0.92 | 8.72*±1.05 | 10.08 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶2 | 10 | 19.30±0.67 | 19.80***±1.03 | 8.37***±0.62 | 13.63 |
| 栀子提取物∶黄芩提取物＝1∶3 | 10 | 19.20±0.92 | 19.30**±0.82 | 8.62**±1.02 | 11.04 |
| 栀子提取物 | 10 | 19.30±0.92 | 18.90±0.52 | 9.03*±0.62 | 6.82 |
| 黄芩提取物 | 10 | 19.30±0.67 | 18.90*±0.74 | 9.18*±0.45 | 5.36 |
注：①病毒感染模型组与正常对照组比较▲▲▲P＜0.001
②各给药组与病毒感染模型组比较***P＜0.001 **P＜0.01 *P＜0.05
本发明的栀芩双苷注射剂药物组合物经系统药效学、毒理学试验研究证明，用于，急性呼吸系统感染疾病治疗，疗效确切，使用安全。
1、药效学研究
(1)抗炎试验显示，80～40mg/kg该药物组合物对二甲苯所致小鼠耳肿胀有显著或明显抑制作用(P＜0.01或P＜0.05)。64～32mg/kg该药物组合物对角叉菜胶所致足肿有明显的抑制作用(P＜0.05)。80～40mg/kg该药物组合物能极显著或显著抑制小鼠棉球肉芽增生肿胀(P＜0.001或P＜0.01)。80～20mg/kg该药物组合物能显著或明显抑制小鼠腹腔毛细血管通透性增高(P＜0.01或P＜0.05)。
(2)解热试验显示，2，4二硝基苯酚致热试验结果表明，60～90min时64～16mg/kg该药物组合物及黄芩组能显著或明显降低致热大鼠的体温(P＜0.01或P＜0.05)。
内毒素致热试验结果表明，给药3～4小时40～20mg/kg该药物组合物均能明显降低致热家兔的体温(P＜0.05)。
(3)抗过敏试验显示，马血清致豚鼠过敏试验结果表明，80～40mg/kg该药物组合物及拆方两组能明显或显著抑制1∶10和1∶20稀释度的马血清所致的豚鼠过敏反应(P＜0.05或P＜0.01)。
大鼠被动皮肤过敏(PCA)试验结果表明，64～16mg/kg该药物组合物能显著或明显抑制1∶5和1∶10稀释度的卵白蛋白所致的大鼠被动皮肤过敏反应(P＜0.01或P＜0.05)。
(4)止血试验显示，80mg/kg该药物组合物及黄芩组能明显缩短小鼠出血时间及凝血酶原时间(P＜0.05)。
(5)镇痛试验显示，80～40mg/kg该药物组合物及栀子组能显著或明显减少醋酸所致的小鼠扭体次数(P＜0.01或P＜0.05)，延长疼痛发作的潜伏期(P＜0.05)。对热板法小鼠无明显镇痛作用(P＞0.05)。
结论：该药物组合物，有明显的抗菌、抗病毒、抗炎、解热、抗过敏、止血、镇痛等作用。
2、安全性研究
(1)一般药理学研究
a.神经系统：200mg/kg该药物组合物对小鼠自发活动有明显抑制作用(P＜0.05)，能明显协同阈剂量戊巴比妥钠催眠的作用(P＜0.05)。
b.心血管系统：120～30mg/kg该药物组合物对清醒Beagle犬无明显影响(P＞0.05)。
c.呼吸系统：120～30mg/kg该药物组合物对清醒Beagle犬无明显影响(P＞0.05)。
结论：该药物组合物一般药理学试验研究显示，该药200mg/kg明显抑制动物中枢神经系统，而对心血管系统和呼吸系统无明显作用，未引起明显的不良反应。
(2)动物急性毒性试验研究
该药物组合物小鼠和大鼠尾静脉注射给药和腹腔注射给药的最大给药量分别为1800mg/kg/24h和2250mg/kg24h，最大给药倍数分别为60kg体重成人临床口服日用药量的450倍和562.5倍。给药后观察14天，动物无死亡。给药后30min至3小时，动物表现为安定，活动减少。其余未见异常症状。观察期间，动物的摄食量和体重无明显减少。处死动物后，肉眼观察重要器官(心、肝、脾、肺、肾等)均无异常发现。
结论：该药物组合物注射液安全剂量范围较大。
(3)大鼠长期毒性试验
该药物组合物按400、200和100mg/kg三个剂量，分别相当于其临床剂量的100、50和25倍，连续对大鼠腹腔注射给药90天及停药14天，观察结果如下：
①一般情况及体重：该药物组合物连续给药90天，可见高、中剂量组及拆方两组于给药后49～90天，体重显著或明显降低(P＜0.01或P＜0.05)。
②血常规：给药90天检查可见高、中、低剂量组及栀子组、黄芩组RBC、HGB分别显著或明显降低(P＜0.01或P＜0.05)，PLT显著升高(P＜0.01)，无性别差异(P＞0.05)。停药14天检查未见异常。拆方研究表明，两者合用有减毒的作用。
③电解质检查：该药物组合物连续给药90天，可见高、中、低剂量组及拆方两组Cl-均显著升高(P＜0.01＝，但均在正常生理值范围内，，故认为无临床意义。
④肝功能：该药物组合物连续给药90天，可见高、中剂量组和栀子组AST明显升高(P＜0.05)，无性别差异(P＞0.05)。停药14天检查未见明显异常。
⑤肾功能：该药物组合物连续给药90天，可见高、中剂量组crea明显升高(P＜0.05)，停药14天检查未见明显异常。
⑥其它生化指标：未见异常。
⑦系统尸解及脏器指数：该药物组合物连续给药90天，可见高剂量组及栀子组肝脏脏器指数明显升高(P＞0.05)。
⑧病理组织学检查：未见异常。
结论：该药物组合物以400mg/kg大剂量长期给药，会影响血液系统(降低LYM、LY、HGB和MCHC，升高GR，缩短PT和aPTT)，停药后可恢复200mg/kg及以下为其安全剂量范围。各项指标未见延迟性毒性反应及明显性别差异。
(4)Beagle犬长期毒性试验结论
该药物组合物按200、100和50mg/kg三个剂量，分别相当于其临床剂量的50、25和12.5倍，连续对Beagle犬静脉滴注给药90天及停药14天，结果如下：
①生长发育及一般情况观察：给药期间和停药观察，动物的精神行为活动、皮毛、呼吸、循环、食欲，大小便等均未见明显异常。给药及停药期间，对犬体重增长和发育无明显影响，亦无延迟性毒性反应。
②尿常规检查：未见异常。
③对血象的影响：未见异常。
④对电解质的影响：该药物组合物连续给药90天，可见高、中、低剂量组Cl-均明显升高(P＜0.05＝，但均在正常生理值范围内，故认为无临床意义。
⑤对肝肾功能的影响：对肝肾功能无明显影响(P＞0.05)。
⑥对其它生化指标的影响：未见异常。
⑦对心电图的影响：未见异常。
⑧活体动物骨髓检查：未见异常。
⑨系统尸解和脏器指数：未见异常。
⑩病理组织学检查：未见异常。
结论：该药物组合物较大剂量(200mg/kg)长期静脉滴注给药，主要对Beagle犬电解质有一定影响，但停药后可恢复。100mg/kg及以下剂量各项指标未见明显异常影响，亦无明显延迟性毒性反应，属安全剂量范围。
附图说明
图1为本发明黄芩提取物的标准指纹图谱
图2为本发明栀子提取物的标准指纹图谱
图3为本发明栀芩双苷注射剂的黄芩标准指纹图谱
图4为本发明栀芩双苷注射剂的栀子标准指纹图谱
具体实施方式
实施例中黄芩药材购自山东胶县黄芩GAP生产基地，按《中国药典》2005年版黄芩提取物项下制法制成黄芩提取物，栀子药材购自江西樟树市吴城乡栀子GAP生产基地。
黄芩苷测定方法：样品与黄芩苷对照品采用甲醇溶解，高效液相色谱法测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸(42∶58∶0.2)为流动相；检测波长280nm；理论板数以黄芩苷峰计算不得低于2500。
栀子总苷测定方法：样品及栀子苷对照品制成甲醇溶液，加5％香草醛冰醋酸-高氯酸(2∶8)(临用新配)的混合溶液1.0ml，于60℃水浴中保温15分钟，取出，置冰浴中冷却，精密加冰醋酸5.0ml，摇匀，照比色法(中国药典2000年版一部附录V B)，在530nm波长处测定。
栀子苷测定方法：样品与栀子苷对照品采用甲醇溶解，高效液相色谱法测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(15∶85)为流动相；检测波长238nm；理论板数以栀子苷峰计算应不低于3000。
下面给出最佳实施例进一步说明本发明但并不对本发明限制。
实施例1：黄芩提取物的制备
取黄芩1kg，加水煎煮两次，第一次加10倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮1小时，滤过，合并滤液；以1mol/L盐酸溶液调节pH值至1.0～2.0，80℃保温1小时，静置12小时，滤过，弃去上清液，沉淀加2倍量水搅匀，再以40％氢氧化钠调节pH值至7.0，并加等量乙醇搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH至1.0～2.0，充分搅拌后于60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀加2倍量水洗涤后，再以50％乙醇洗涤pH至4.0，加10倍量水，搅拌，用40％NaOH溶液调节pH至7.0，加入0.5％活性炭充分搅拌，50℃保温30分钟，加入等量乙醇搅匀，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH至1.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤后，于60℃减压干燥，得黄芩提取物98g。以高效液相色谱法测定，该黄芩提取物含黄芩苷92％。
实施例2：栀子提取物的制备
取栀子药材1Kg，粉碎成粗颗粒状，用85％乙醇提取3次，第一次用10倍量提取2小时，第二次用8倍量提取1.5小时，第三次用6倍量提取1小时，合并提取液，加活性炭30g，回流60分钟，低温放置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度约为1.20(60℃)的清膏，加10倍量水，静置，冷藏24小时，滤过，滤液浓缩至1670ml，滤过，滤液通过装有50升预处理好的D101大孔吸附树脂柱，加水12L洗脱，弃去水溶液，继用30％乙醇13L洗脱，收集30％的乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度约为1.08～1.12(60℃)的清膏，喷雾干燥，得栀子提取物96g。以比色法测定，该栀子提取物含栀子总苷86.3％；以高效液相色谱法测定，该栀子提取物含栀子苷63.5％。
实施例3：小容量芩栀注射液的制备
取黄芩提取物(以黄芩苷计)8g，加注射用水400ml，加10％氢氧化钠溶液7.5ml使溶解，备用；取栀子提取物(以栀子总苷计)4g，加注射用水400ml使溶解，备用；药液合并，加热煮沸，加活性炭2g，搅匀，煮沸30分钟，滤过，滤液加注射用水至1000ml，调节pH值至6.5～7.0，精滤，分装于10ml安培瓶中，制成100支，熔封，灭菌，检查澄明度，包装，即得。
实施例4：大容量芩栀氯化钠注射液的制备
取黄芩提取物(以黄芩苷计)80g，加注射用水15L，加10％氢氧化钠溶液150ml使溶解，备用；取栀子提取物(以栀子总苷计)40g，加注射用水10L使溶解，备用；取注射用氯化钠760g，亚硫酸氢钠150g，枸橼酸钠150g，加注射用水10L使溶解，与上述药液合并，加热煮沸，加活性炭30g，搅匀，煮沸30分钟，滤过，滤液加注射用水至100L，调节pH值至6.5～7.0，精滤，分装于100ml输液瓶中，制成1000瓶，轧盖，灭菌，检查澄明度，包装，即得。
实施例5：大容量芩栀葡萄糖注射液的制备
取黄芩提取物(以黄芩苷计)80g，加注射用水15L，加10)％氢氧化钠溶液150ml使溶解，备用；取栀子提取物(以栀子总苷计)40g，加注射用水10L使溶解，备用；取注射用葡萄糖5kg，亚硫酸氢钠150g，加注射用水50L使溶解，与上述药液合并，加热煮沸，加活性炭300g，搅匀，煮沸30分钟，滤过，滤液加注射用水至100L，调节pH值至6.5～7.0，精滤，分装于100ml输液瓶中，制成1000瓶，轧盖，灭菌，检查澄明度，包装，即得。
实施例6：芩栀冻干粉针的制备
取黄芩提取物(以黄芩苷计)80g，加注射用水1000ml，加10％氢氧化钠溶液90ml使溶解，备用；取栀子提取物(以栀子总苷计)40g，加0.02mol/L磷酸二氢钠注射用水溶液800ml使溶解，与上述溶液合并，加注射用水至4000ml，加活性炭4g，搅匀，85℃保温45分钟，放冷，滤过，滤液加注射用水至4000ml，精滤，分装成1000瓶，冷冻干燥，即得。
Claims (10)
1、一种栀芩双苷注射剂组合物，包括小容量栀芩双苷注射液、大容量栀芩双苷氯化钠注射液、大容量栀芩双苷葡萄糖注射液、栀芩双苷冻干粉针剂，均由适量的黄芩提取物、栀子提取物、辅料和注射用水组成，其特征在于：每剂量单位处方中的药物含量为黄芩提取物(以黄芩苷计)60～100mg，栀子提取物(以栀子总苷计)30～50mg；两组分的重量比为2∶1。
2、根据权利要求1所述的栀芩双苷注射剂组合物，其特征在于：所述黄芩提取物是指《中国药典》2005年版一部收载的黄芩提取物，含有重量百分比85％以上的黄芩苷；所述栀子提取物中含有重量百分比80％以上的栀子总苷；所述辅料为药学上可接受的赋形剂。
3、根据权利要求1所述的小容量栀芩双苷注射液组合物，其特征在于：每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg，亚硫酸氢钠10-30mg，加注射用水至5-10ml。
4、根据权利要求1所述的大容量栀芩双苷氯化钠注射液组合物，其特征在于：每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg、亚硫酸氢钠75-300mg、枸橼酸钠75-300mg、氯化钠38-152mg，加注射用水至50-200ml。
5、根据权利要求1所述的大容量栀芩双苷葡萄糖注射液组合物，其特征在于：每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg、亚硫酸氢钠75-300mg、葡萄糖5-10g，加注射用水至50-200ml。
6、根据权利要求1所述的栀芩双苷冻干粉针组合物，其特征在于：每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-15mg、磷酸二氢钠2-10mg，注射用水至5-10ml，冷冻干燥制成。
7、如权利要求1、2、3、4、5、6所述的栀芩双苷注射剂组合物的制备方法，其特征在于：包含栀子提取物的制备方法及注射剂的制备方法。
8、根据权利要求7所述的栀子提取物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
a.栀子粉碎成粗粉后乙醇回流或渗漉法提取；
b.提取液加活性炭回流或上活性炭柱处理，收集乙醇液，回收乙醇得浸膏；
c.加水沉淀处理，滤除沉淀；
d.水液经聚乙烯型大孔树脂吸附并用水洗除去杂质；
e.吸附于聚乙烯型大孔树脂上的环烯醚萜苷用20-90％的含水乙醇洗脱，含水乙醇的用量为生药量的3-10倍；
f.洗脱液回收乙醇并浓缩，干燥，即得。
9、根据权利要求7所述的注射剂的制备方法，其特征在于：包含小容量栀芩双苷注射液制备方法、大容量栀芩双苷氯化钠注射液制备方法、大容量栀芩双苷葡萄糖注射液制备方法、栀芩双苷冻干粉针剂制备方法。其中：
a.小容量栀芩双苷注射液制备方法如下：取栀子提取物，加注射用水使溶解，备用；取黄芩提取物，加注射用水及氢氧化钠溶液使溶解，备用；合并，加热煮沸，加活性炭适量，搅匀，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调节pH值，精滤，分装，灭菌，包装，即得。
b.大容量栀芩双苷氯化钠注射液制备方法如下：取栀子提取物，加注射用水使溶解，备用；取黄芩提取物，加注射用水及氢氧化钠溶液使溶解，备用；取注射用氯化钠、亚硫酸氢钠、枸橼酸钠，加注射用水使溶解，与上述药液合并，加热煮沸，加活性炭适量，搅匀，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调节pH值，精滤，分装，轧盖，灭菌，检查澄明度，包装，即得。
c.大容量栀芩双苷葡萄糖注射液制备方法如下：取栀子提取物，加注射用水使溶解，备用；取黄芩提取物，加注射用水及氢氧化钠溶液使溶解，备用；取注射用葡萄糖、亚硫酸氢钠，加注射用水使溶解，与上述药液合并，加热煮沸，加活性炭适量，搅匀，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调节pH值，精滤，分装，轧盖，灭菌，检查澄明度，包装，即得。
d.栀芩双苷冻干粉针剂制备方法如下：取栀子提取物，加0.02mol/L磷酸二氢钠注射用水溶液使溶解，备用；取黄芩提取物，加注射用水及氢氧化钠溶液使溶解，与上述溶液合并，加注射用水适量，加活性炭，搅匀，保温，放冷，滤过，滤液加注射用水，精滤，分装，冷冻干燥，即得。
10、如权利要求1、2、3、4、5、6所述的栀芩双苷注射剂组合物的用途，其特征在于所说的用途是在治疗急性呼吸系统感染疾病方面的用途。
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Cited By (2)
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| CN102940708A (zh) * | 2012-12-12 | 2013-02-27 | 重庆邮电大学 | 一种治疗上呼吸道感染的中药咀嚼片及其制备和质量检测方法 |
| CN111840390A (zh) * | 2020-09-01 | 2020-10-30 | 北京中医药大学 | 改善认知功能障碍的药物组合物及其制备方法 |
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