CN1118352A - 新的甾类化合物及其制法、用途和含有它们的药物组物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物及其酸加成盐，其中各取代基定义参见说明书；还公开了它们的制备方法、它们作为药物的用途、含有它们的药物组合物、以及所得的新的中间体。

Description

新的甾类化合物及其制法、 用途和含有它们的药物组合物
本发明涉及在20位含有氨基取代链的新甾类化合物、它们的制备方法及该方法的中间体、它们作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。
本发明的目的之一是式(I)化合物及其酸加成盐：其中R1和R2可相同或不同且各自代表含有1至12个碳原子的烷基或具有7至15个碳原子的芳烷基，或者R1和R2与它们所连的氮原子一起形成5元或6元饱和杂环，该杂环任选含有选自氧、氮和硫的另一杂原子；在α位的R3代表含有1至8个碳原子的烷基；n表示2至15的整数：R4代表含有1至12个碳原子的烷基；R5代表氢原子、含有至多12个碳原子的酰基或含有至多12个碳原子的烷基；波浪线表示不对称中心17和20与R或S绝对构型无关。
当R1、R2、R4和R5代表含有1至12个碳原子的烷基时，所述烷基可以是下列基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、3-甲基-3-乙基戊基、壬基、2，4-二甲基庚基或正癸基。优选甲基、乙基、异丙基。
当R1和R2代表含有7至15个碳原子的芳烷基时，优选苄基或苯乙基。
当R1和R2与它们所连的氮原子一起形成任选含有选自氧、氮和硫的另一杂原子的5元或6元饱和杂环时，所述杂环优选哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪子基(piperazino)或吡啶烷子基(pyrrolidino)。
当R3代表含有1至8个碳原子的烷基时，它可以是下列基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3-乙基戊基。优选甲基。
所谓具有至多12个碳原子的酰基优选指的是选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、戊酰基、己酰基、丙烯酰基和丁烯酰基的基团。还可提及的是甲酰基。
本发明自然地扩展到式(I)化台物的酸加成盐，例如与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸、链烷磺酸如甲或乙磺酸、芳基磺酸如苯或对甲苯磺酸以及芳基羧酸。优选盐酸盐。
本发明的一个更具体的目的是上面定义的且其中n等于2的通式(I)化合物及其酸加成盐。
本发明的一个更具体的目的是上面定义的对应于通式(I′)的通式(I)化合物及其酸加成盐：其中R1和R2具有上述相同的定义。
本发明的一个十分具体的目的是式(I)的下列化合物及其酸加成盐：
(20R)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，
(20S)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，
(20R)-(8α，9β，13α，14β，17β)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，
(20S)-(8α，9β，13α，14β，17β)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇。
本发明的一个十分具体的目的是式(I)的下列化合物：
(20S)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，及其酸加成盐。
本发明的另一目的是上面定义的式(I)产物的制备方法，其特征在于：
使式(II)产物
Figure A9510383100121
(其中R3定义同上)，适宜地与酰化剂或烷基化剂反应制得式(IIA)产物
Figure A9510383100122
其中R3的定义同上，R′5的定义除氢之外与上面定义的R5相同；
使式(II)或(IIA)产物与氰化剂反应制得式(III)产物
Figure A9510383100131
其中R3和R5的定义同上，且其中的波浪线表示该产物以纯的立体异构体(17α-OH，17β-CN)或(17α-CN，17β-OH)形式存在或以混合物形式存在；
使式(III)产物进行脱水反应制得式(IV)产物
Figure A9510383100132
其中R3和R5的定义同上；
使式(IV)产物进行16-17双键的还原反应制得式(V)产物其中波浪线表示CN取代基位于17α或17β位，或为17α和17β的混合物形式，且R3和R5的定义同上；
使式(V)产物与由上面定义的R4基团衍生的有机金属试剂反应，然后再与酸水解试剂反应，制得式(VI)产物其中R3、R4和R5的定义同上，且其中的波浪线表示COR4取代基位于17α或17β位，或为17α和17β的混合物形式：
使式(VI)产物与羟胺盐反应制得式(VII)产物其中R3、R4和R5的定义同上，且其中的波浪线表示C(R4)＝N-OH取代基位于17α或17β位，或为17α和17β的混合物形式，肟处于顺式或反式位置，或为顺式和反式的混合物形式；
使式(VII)产物进行肟的还原反应制得式(VIII)产物
Figure A9510383100152
其中波浪线表示NH2取代基位于20R或20S位，或为20R和20S的混合物形式，且R3、R4和R5的定义同上；
使式(VIII)产物与下式的酰卤反应x-CO-(CH2)n′-NR1R2其中X代表卤原子，R1和R2如上所定义，n′等于n-1，n如上所定义；然后，必要时使中间形成的二酰化化合物在3位上进行选择性水解，制得式(IX)产物其中波浪线，R1、R2、R3、R4、R5和n′的定义同上；
使式(IX)产物进行酰胺的酮基的还原反应；然后，如果需要和必需的话，按任意次序进行一个或多个下列的反应：
—在3位上的酰化反应
—在3位上的烷基化反应，
—在3位上的酰氧基的皂化反应，
—不同立体异构体的分离，
—与有机酸或无机酸的成盐反应。
酰化剂优选为羧酸衍生物，例如存在于碱如吡啶中的酰氯或酸酐。
按照常规方法，进行任意烷基化反应，优选使用的烷基化剂为烷基卤如烷基碘或硫酸烷基酯。
氯化剂优选为氰化钠或钾，该氰化反应优选在低级醇如甲醇中在乙酸存在下进行。
脱水反应可使用脱水剂如在吡啶中的磷酰氯来进行。
16-17双键的还原反应可通过催化氢化反应进行，氢化剂为在催化剂如钯/炭或铑试剂如Wilkinson试剂存在下的氢气，或该还原反应可通过与在乙醇中的硼氢化钠反应或与甲醇中的镁反应来进行。
该还原反应可以是立体有择的并使所得的CH取代基位于17α或17β位，或者该还原反应也可以是非立体有择的。必要时，然后用常规方法如结晶或色谱法分离所得的立体异构体的混合物(17α＋17β)。
R4基团衍生物的有机金属试剂为常规试剂即有机锂化合物(R4-Li)、有机镁化合物(R4-Mg-X)，X为选自Cl、Br和I的卤素。优选的是Br。
与有机金属反应之后的酸水解反应使中间形成的亚胺水解。该水解在用于亚胺水解的常规条件下在酸介质如盐酸、草酸或乙酸中进行。
式(VII)肟的生成优选通过在碱如吡啶、苏打或碳酸钠存在下与羟胺盐酸盐的反应来进行。
式(VII)产物的还原反应可用不同的方法进行。例如用在催化剂如钯/炭或二氧化钯存在下的氢气作为氢化剂的催化氢化，或通过在乙酸介质中的锌进行反应，在醇如乙醇或正丙醇中的钠进行反应，或通过加入在二甘醇二甲醚中的二硼烷。
该还原反应既可以是立体有择的并得到20R或20S位的产物，或者该还原反应也可以是非立体有择的。然后，必要时用常规方法如结晶或色谱法分离所得的20R＋20S立体异构体和混合物。
式X-CO-(CH2)n′-NR1R2化合物(其中X为选自Cl、Br和I的卤素，n′、R1和R2如上所述)与式(VIII)化合物的缩合反应在碱性介质中优选在非质子偶极溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行。该反应优选在三乙胺/二甲基甲酰胺(TEA/DMF)介质中进行。
中间可形成的O-酰基化合物的选择性水解在常规条件下使用碱试剂如在低级醇如甲醇或乙醇中的碳酸钠或碳酸钾来进行。
式(IX)化合物酰胺的酮基的还原反应可使用金属氢化物如氢化铝锂(AlLiH4)在非质子偶极溶剂如四氢呋喃(THF)或乙醚中进行，或使用碱性硼氢化物如硼氢化钠(NaBH4)在酸如乙酸存在下进行。
如果需要和必需的话，在3位的-OH基团的酰化或烷基化反应可用上述方法进行。
如果需要和必需的话，皂化反应优选在碱如碳酸钠或碳酸钾、叔丁醇钾或乙炔化锂存在下在乙二胺中进行，该皂化反应也优选在低级醇如甲醇或乙醇中进行。
如果需要和必需的话，按照常规方法如结晶或色谱法进行各种立体异构体的分离。
与酸的成盐反应在常规条件下进行。该操作优选用盐酸的乙醚溶液进行。
在制备式(III)产物的氰化剂反应、制备式(VI)产物的有机金属试剂反应或制备式(VII)产物的羟胺盐反应的过程中，可得到酰氧基被水解的式(III)、(VI)或(VII)产物。
本发明提供了上面定义的方法，其中酰氧基已被水解的式(III)、(VI)或(VII)产物必要时可再酰化。
式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)产物也可以以立体异构体的混合物形式得到。如果需要或必需的话，将这些产物进行分离这些立体异构体的操作。
因此，本发明提供了上面定义的方法，其中包括必要时分离在式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)产物的制备方法中得到的不同的立体异构体。
本发明的产物具有：1)对σ受体的强亲和力(参见药理试验)；2)对于钙流入精子的活性。
试验结果表明在固定于σ受体的产物中，一些通过刺激钙流入精子产生作用。另一些通过抑制所刺激的钙的流入产生作用，或通过黄体酮(一种结合在σ受体上的分子)不产生作用。
这些性质证明了本发明的产物在治疗中的用途。因此，本发明的一个目的是上面定义的式(I)产物及其可药用的酸加成盐用作药物。
本发明的一个具体目的是上面定义的对应于式(I′)的产物及其可药用的酸加成盐用作药物。
本发明的一个更具体的目的是通式(I)的下列化合物及其可药用的酸加成盐用作药物：-(20R)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，-(20S)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，-(20R)-(8α，9β，13α，14β，17β)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，-(20S)-(8α，9β，13α，14β，17β)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇。
在本发明的药物中，特别值得提及的是通式(I)的下列化合物：-(20S)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇及其可药用的酸加成盐。
具有激动活性的式(I)产物刺激钙流入精子。因此本发明的相应的药物可用于治疗特征在于精子的生育力不足的某些不育症。
具有拮抗活性的式(I)产物抑制钙流入精子。因此本发明的相应的药物可有效地用于控制顶体反应，由此必然影响精子的生育力。所以它们可用作避孕药特别是雄性避孕药。
这些化合物也可用于兽医领域作为家养动物(如狗、猫……)的雄性避孕药，或用于限制有害动物特别是啮齿动物或鸽子的繁殖。
有用的剂量随所治疗的疾病的性质和给药途径而变化。例如，一个成年人口服的日剂量10至1000mg。
本发明提供了含有至少一种上面定义的药物化合物作为活性成份的药物组合物。
可经消化道、非胃肠道或局部途径，例如特别是对于妇女可通过经皮途径，或在兽医领域可通过注射特别是皮下注射途径，使用式(I)化合物。这些化合物可被配制成普通剂型或糖包衣片剂、胶囊剂、粒剂、栓剂、注射制剂、阴道栓剂、软膏剂、乳油剂、凝胶剂、微球粒剂、植入剂、贴剂，这些剂型可按常规方法制备。
一种或多种活性成份可与常用于这些药物组合物的赋形剂混合，例如滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或非水载体、来源于动物或植物的脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
本发明的另一目的是式(IIA)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)产物，除其中R′5为含有至多12个碳原子的烷基的式(IIA)产物外，作为新的工业产品特别地用于本发明方法的实施中。
按照下列参考文献所述的方法制得式(II)产物：-J.H.HUTCHINSON等人，Tetrahedron Letters 1985 26(15)p.1819-1822-L.L.SMITH等人，J.Am.Chem.Soc.1966 3120-3128。
下列实施例说明本发明而不是对本发明的限制。
实施例1(20R)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-((二甲氨基)乙基)氨基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，步骤A：8α，9β，13α，14β-3-乙酰氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮
将33.5ml乙酐加到33.3g对映体雌甾酮(按J.H.HUTCHINSON等人，Tetrahedron Letters 1985，26(15)p.1819-1822所述方法制备)的67ml吡啶悬浮液中。观察到稍有放热的溶解，温度从18℃升至32℃。在18±2℃下搅拌18小时，然后将全部溶液倒入冰冷却的水(660ml)/22°Be′盐酸(76ml)的混合物中。结晶后，将悬浮液静置1小时、过滤、用水洗涤并干燥，得到38.7g所需的粗产物，用83ml无水乙醇热和冷重结晶纯化，接着用L2S活性炭处理。过滤并干燥后，得到32.7g所需产物(M.P.＝128℃)。步骤B：(8α，9β，13α，14β，17β)-3-(乙酰氧基)17-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-甲腈，
在惰性气体气氛下将91.6g氰化钾加到32.7g步骤A所制备的雌甾酮乙酸盐的654ml甲醇和167ml乙酸溶液中，在室温下搅拌16小时。然后将330ml冰-水混合物加到悬浮液中。观察到稍有结晶后，将反应介质倾入3升冰冷却的水中，接着过滤并用水洗涤。将未干燥的粗产物再溶于1.2升乙酸乙酯中，然后洗涤有机相、干燥、过滤并浓缩直至结晶。冷却至-10℃1小时后，进行过滤、接着洗涤并干燥，得到27.2g所需产物(M.P.＝198～200℃)。步骤C；(8α，9β，13α，14β)-3-羟基雌甾-1，3，5(10)，16-四烯-17-甲腈，
将27.2g步骤B所得的产物的82ml吡啶和25ml磷酰氯溶液加热回流4小时，然后将反应介质冷却至20℃，并倾入450ml碎冰中。观察到放热沉淀后，加入稀释至1/5的硫酸使pH接近为1。用乙酸乙酯进行萃取，接着用水洗涤，然后用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物再溶于60ml乙醇中，然后在0℃下搅拌1小时，接着过滤并干燥。得到17.7g所需产物(M.P.＝120℃)。步骤D：(8α，9β，13α，14β，17α)-3-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-甲腈
在氮气氛下将1.425升氢气在14分钟内导入17.7g步骤C所得的产物的354ml乙酸乙酯和8.85g 10％氢氧化钯/炭的悬浮液中，搅拌30分钟。过滤并减压下蒸发至干，将干燥的萃取物再溶于90ml乙醇中，在-10℃温度下搅拌1小时，接着分离干燥，得到15.35g所需产物(M.P.＝144.5℃；(α)D＝-100°(c＝1％CHCl3))。步骤E：(8α，9β，13α，14β，17α)-3-羟基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-酮
在惰性气氛下，将121ml甲基碘在回流下用1小时加到46g镁销片的307ml苯和307ml乙醚的混合物中。将反应介质加热回流30分钟，并加入现场制备的15.35g步骤D所得的产物的154ml苯和154ml乙醚溶液。回流下搅拌93小时。停止回流，将悬浮液缓慢倾入水/冰水混合物中，加入340ml乙酸(pH＝4)。浓缩后，进行分离，接着洗涤并干燥。得到13.7g粗产物，将其在840ml丙酮和0.6g 3SA活性炭中纯化、过滤、浓缩至5体积，在-10℃下搅拌1小时，分离并干燥。得到12.2g所需产物(M.P.＝248℃，(α)D＝-156.6°(c＝0.5％CHCl3))。步骤F：(8α，9β，13α，14β，17α)-20-羟亚氨基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇
在氮气氛下，将4.5g羟胺盐酸盐加到10g步骤E所得的产物的100ml吡啶溶液中，然后将全部溶液加热至80-85℃1小时30分钟。接着加入310ml软化水，观察到产物结晶，分离出晶体，在回流下用120ml乙醇重结晶。加入另外的75ml软化水，观察到产物大量结晶。在0℃下搅拌30分钟，接着分离并干燥。得到9.45g所需产物(M.P.＝234℃)。步骤G：(20S)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-氨基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇
将7.35g步骤F所得的产物的550ml(＋用于清洗的368ml)的乙酸溶液加到2.94g二氧化铂的304ml乙酸悬浮液中，用总吸收体积1075ml的氢气氢化6小时30分钟。获得盐酸盐：
过滤后，减压下进行浓缩，直至得到干燥的提取物，然后将其溶于酸介质中，该酸介质由4.15ml盐酸、53.5ml乙醇和1.2ml水混合物组成。将92ml乙醚加到所得的溶液中，并在0℃下搅拌1小时，然后分离并干燥。用0.5％盐酸在50ml乙醇中通过回流溶解重结晶粗盐酸盐，并在0＋5℃下搅拌1小时，接着分离。获得碱：
将140ml软化水在加热回流下缓慢地加到已纯化的盐酸盐在碱混合物的溶液中，该碱混合物由11ml三乙胺、64ml乙醇和27ml水组成，观察到结晶，在0＋5℃下搅拌1小时，接着分离并干燥。得到3.77g粗碱，在120ml乙醇中通过回流溶解纯化，在常压氮气氛下浓缩至40ml体积，在0°＋5℃下搅拌1小时，接着分离并干燥，得到3.285g所需产物(M.P.＝235℃)。步骤H：(20S)-(8α，9β，13α，14β，17α)-2-二甲氨基--N-(3-羟基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-基)乙酰胺
将12g N，N-二甲基甘氨酰氯盐酸盐迅速加到处于惰性气体中在80℃下得到的步骤C所得产物的91.5ml二甲基甲酰胺和28.4ml三乙胺溶液中，然后冷却至＋5℃，接着搅拌3小时，倾入370ml酸式碳酸钠的550ml冰＋水饱和溶液中，搅拌1小时，接着用100ml二氯甲烷萃取3次。用水、碳酸氢钠溶液、盐水溶液洗涤。合并有机溶液，减压下浓缩，直至得到6g干燥的提取物。
在惰性气氛下将残余物溶于37ml甲醇和11ml 5N碳酸钠中，接着搅拌l小时，直至全部溶解，缓慢加入220ml软化水，鼓泡通入二氧化碳(pH8)，加入14.7ml三乙胺，搅拌15分钟，用250ml然后用100ml二氯甲烷萃取，用100ml水洗涤5次，干燥有机溶液，用3SA活性炭处理，过滤、减压下浓缩，直至得到干燥萃取物(油状)，通过两个输送器用乙醇重结晶。得到6.15g所需粗产物，将其回流下溶于80ml乙醇中，用L2S活性炭处理，过滤，常压下浓缩至40ml体积，观察到结晶，加入10ml水，在0°＋5℃下搅拌1小时，接着分离并干燥，得到3.03g所需产物(M.P.＝226℃)。步骤I：(20S)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-(((二甲氨基-)乙基)氨基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇
在20℃温度下，将3.03g步骤H所得的产物加到处于惰性气氛下的1.845g氢化铝锂和5.25g氯化铝的131ml四氢呋喃悬浮液中，将全部溶液回流24小时，冷却至0＋5℃后，加入20ml乙酸乙酯，然后加入100ml饱和氯化钠溶液。过滤悬浮液，接着将其溶于水/6NHCl混合物(80ml/50ml)，过滤，溶于60ml 60％乙醇和8ml三乙胺中并过滤。
将水加到溶液中，观察到沉淀，用二氯甲烷进行萃取，接着洗涤、干燥、用L2S活性炭处理，减压下浓缩直至得到1.9g干燥的萃取物。将干燥的萃取物回流下溶于60ml乙酸乙酯和4滴三乙胺中历时15分钟，然后减压下浓缩溶液，直至得到30ml体积，冷却至0＋5℃1小时，分离并干燥，得到1.03g所需产物(M.P.＝177℃，(α)D＝-80.6°(c＝0.5％EtOH)。元素分析：C24H38ON2＝370.56
         C      H      N计算值(％)：77.78    10.34    7.56实测值(％)：77.9     10.3     7.4
            药理实验方法人精子的制备
人精液来自健康供者。用Percoll梯度(47.5-95％)离心分离出运动的精子，然后再悬浮于含有下列成份的高渗BWW介质中：166mMNaCl、5mM KCl、1.3mM CaCl2、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、5.5mM葡萄糖、21mM乳酸钠、0.25mM丙酮酸钠、25mM NaHCO3、20mM Hepes和0.8％HSA(410mosm/升)，室温下pH 7.4。细胞内钙的测定
将运动的精子在BWW/HSA获能介质中培养至少2小时，然后用Fura 2-AM(最终浓度2μm)在37℃下培养(浓度5-10×106/ml)45分钟。用不含HSA的BWW在600g离心洗涤10分钟后，将精子再悬浮，浓度为4×106/ml。在37℃下用荧光分光计以激发波长340和380nm(PTIM 2001-Kontron)或340、360和380nm(Hitachi F2000-B.Braun Science Tec.)测定荧光信号。在505nm处记录荧光的发射。将溶于无水乙醇中的被试验的黄体酮或产物加到最终浓度为0.1％乙醇的培养介质中。当发现黄体酮的拮抗作用时，在黄体酮之前2分钟将产物加到介质中。在各剂量加完后，将5μm伊屋诺霉素加到试样中测定最大的荧光信号，然后用0.05％ Triton X-100使精子渗透，并加入10mM EGTA(pH9.5)以便测定最小的荧光信号。按照Grunkiewicz等人所述的方法(Grunkiewicz G.，Poenie M.和Tsien R.Y.(1985)J.Biol.Chem.260，3440-3450)，用上面所得的数值计算细胞内钙([Ca2+]i)的浓度。细胞内钙浓度的结果用相对于任意设定为1的基准之值来表示。σ受体：相对结合亲和力的测定
用大鼠脑和睾丸膜制剂评估相对结合亲和力。膜的制备：
使用来自Iffa Credo且重大约200g的雄性Sprague-Dawley大鼠。使动物断头致死，取出脑和睾丸，并用Ultrathurax在4℃下在10至25体积的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)中均化。将均化浆在4℃30,000g下离心15分钟，然后通过再悬浮(在相同的缓冲液中)和在相同条件下的离心分离洗涤小丸3次。将用此方法得到的膜在-80℃下贮存。培养：
所用的σ受体的标记物是具有比活性3404 GBq/mmol的NEN的3HPPP(丙基-3-(3-羟基苯基)哌啶)。
将膜再悬浮于50mMTris-HCl缓冲液(pH8.0)中以便得到睾丸的蛋白浓度大约为0.6mg/ml，脑的蛋白浓度大约为1mg/ml。用3nM3HPPP在逐渐增加的参考产物(氟哌啶醇)或试验产物浓度的情况下将匀浆等份试样在25℃下培养(总体积0.5ml)90分钟。培养结束后，使用预先用0.05％聚乙烯亚胺预处理过的Whatman GF/C过滤器快速过滤从游离的3HPPP中分离出结合在膜上的3HPPP。然后用5ml Tris-HCl缓冲液洗涤沉淀两次。加入20mlAqualyte闪烁液体(Baker)后，进行放射性计数。相对结合亲和力(RBA)的计算：
绘出下列两条曲线：结合的氚化标记物的百分数100×B/BO作为未标记的参考产物的浓度对数的函数或作为未标记的试验产物的浓度对数的函数。
确定下列等式的直线：
I50＝100(BO/BO＋Bmin/BO)/2
I50＝100(1＋Bmin/BO)/2＝50(1＋Bmin/BO)
BO＝在无任何未标记的产物存在下结合的氚化标记物的浓度。
B＝在未标记的产物浓度为X时结合的氚化标记物的浓度。
Bmin＝在极大过量的未标记的参考产物(5,000nm)存在下结合的氚化标记物的浓度。
直线I50和曲线的交点用来计算在受体上氚化标记物的特异性结合抑制50％时未标记的参考产物(CH)和未标记的试验产物(CX)的浓度之值。试验产物的相对结合亲和力(RBA)由如下公式确定：
RBA＝100(CH)/(CX)氟哌啶醇的RBA任意设定为100。药理试验1-对σ受体的相对结合亲和力
                    脑(大鼠)   睾丸(大鼠)参考：氟哌啶醇           100.0        100.0黄体酮
                       0.7          0.3雌甾酮                   ＜0.06
                     ＜0.1实施例1的产物(产物U)       4.3         58.02-细胞内钙的测定
用不同剂量10-8M至10-5M的产物U预处理2分钟后，10-5M黄体酮对[Ca2+]i的作用，平均值±SEN n＝3仅用         U10-6M      U10-7M      U10-6M     U10-5M黄体酮      ＋黄体酮     ＋黄体酮     ＋黄体酮    ＋黄体酮3.67±0.97  3.33±0.87   4.26±1.93  2.63±0.57   1.0±0.0
这些结果用相对于设定为1的基准值来表示。这三次实验的基准值为176.70±22.90mM。
10-5M实施例产物对10-5M黄体酮的作用的拮抗作用，平均值±SEM n＝8。
仅用黄体酮    仅用U10-5M   用U10-5M预处理2分钟
  10-5M                      ＋黄体酮10-5M
5.76±0.84    0.95±0.05       0.95±0.05
这些结果用相对于设定为1的基准值来表示。结论：对人精子细胞内钙的作用
浓度为10-5M的黄体酮诱导[Ca2+]i的短暂增加，随后是[Ca2+]i稍大于基准值的第二阶段。
当将实施例产物(10-5M)在黄体酮之前2分钟加到介质中时，它完全拮抗了黄体酮的作用。
对σ受体的相对结合亲和力(RBA)
本发明的产物和黄体酮能够置换3H PPP。用大鼠脑膜计算的RBA也已用于评估睾丸，结果已列入上述表中。
脑和睾丸的RBA值不同可以用在这两种器官中各种类型的σ受体位点的不同分布来解释。
因此，这些产物如实施例1的产物作为拮抗剂时可抑制顶体反应，所以可用作雄性避孕药。

Claims (11)

1.式(I)化合物及其酸加成盐：
Figure A9510383100021
其中R1和R2可相同或不同且各自代表含有1至12个碳原子的烷基或具有7至15个碳原子的芳烷基，或者R1和R2与它们所连的氮原子一起形成5元或6元饱和杂环，该杂环任选含有选自氧、氮和硫的另一杂原子；在α位的R3代表含有1至8个碳原子的烷基；n表示2至15的整数；R4代表含有1至12个碳原子的烷基；R代表氢原子、含有至多12个碳原子的酰基或含有至多12个碳原子的烷基；波浪线表示不对称中心17和20与R或S绝对构型无关。
2.权利要求1定义的通式(I)化合物及其酸加成盐，其中n等于2。
3.权利要求1定义的对应于通式(I′)的通式(I)化合物及其酸加成盐：
Figure A9510383100031
其中R1和R2定义同上。
4.权利要求1定义的式(I)化合物，它们是下述化合物：
(20R)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，
(20S)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，
(20R)-(8α，9β，13α，14β，17β)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，
(20S)-(8α，9β，13α，14β，17β)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇，及上述化合物的酸加成盐。
5.权利要求1定义的式(I)化合物，它们是
(20S)-(8α，9β，13α，14β，17α)-20-(((二甲氨基)乙基)氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇及其酸加成盐。
6.权利要求1定义的式(I)产物的制备方法，其特征在于：
使式(II)产物
Figure A9510383100041
其中R3与权利要求1的定义相同，适宜地与酰化剂或烷基化剂反应制得式(IIA)产物其中R3的定义同上，R′5的定义除氢之外与权利要求1中的R5定义相同；
使式(II)或(IIA)产物与氰化剂反应制得式(III)产物其中R3和R3的定义同上，且其中的波浪线表示该产物以纯立体异构体(17α-OH，17β-CN)或(17α-CN，17β-OH)形式存在或以混合物形式存在；
使式(III)产物进行脱水反应制得式(IV)产物其中R3和R5的定义同上；
使式(IV)产物进行16-17位双键的还原反应制得式(V)产物
Figure A9510383100052
其中波浪线表示CN取代基位于17α或17β位，或为17α和17β的混合物形式，R3和R5的定义同上；
使式(V)产物与由权利要求1定义的R4基团衍生的有机金属试剂反应，接着与酸水解试剂反应，制得式(VI)产物
Figure A9510383100061
其中R3、R4和R5的定义同上，且其中的波浪线表示COR4取代基位于17α或17β位，或为17α和17β的混合物形式；
使式(VI)产物与羟胺盐反应制得式(VII)产物
Figure A9510383100062
其中R3、R4和R5的定义同上，且其中的波浪线表示C(R4)＝N-OH取代基位于17α或17β位，或为17α和17β的混合物形式，而且肟处于顺式或反式位置，或为顺式和反式的混合物形式；
使式(VII)产物进行肟的还原反应制得式(VII)产物
Figure A9510383100071
其中波浪线表示NH2取代基位于20R或20S位，或为20R和20S的混合物形式，R3、R4和R5的定义同上；
使式(VII)产物与下式的酰卤反应x-CO-(CH2)n′-NR1R2其中X代表卤原子，R1和R2如权利要求1所定义，n′等于n-1，n如权利要求1所定义；然后，必要时使中间形成的二酰化化合物在3位上进行选择性水解，制得式(IX)产物
Figure A9510383100072
其中波浪线，R1、R2、R3、R4、R5和n′的定义同上；
使式(IX)产物进行酰胺酮基的还原反应；然后如果需要和必需的话，按任意次序进行一个或多个下列的反应：
—在3位上的酰化反应
—在3位上的烷基化反应，
—在3位上的酰氧基的皂化反应，
—不同立体异构体的分离，
—与有机酸或无机酸的成盐反应。
7.权利要求1定义的式(I)化合物及其可药用的酸加成盐用作药物。
8.权利要求2-4中任一项定义的式(I)化合物及其可药用的酸加成盐用作药物。
9.权利要求5定义的式(I)化合物及其可药用的酸加成盐用作药物。
10.含有至少一种权利要求7-9中任一项定义的药物作为活性成份的药物组合物。
11.作为新的工业产品的权利要求6定义的式(IIA)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)产物，但其中R′5为含有至多12个碳原子的烷基的式(IIA)产物除外。
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C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee