CN111712500B - 制备西他列汀的有效方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是一种制备活性药物成分西他列汀及2,4,5‑三氟苯基乙酸(TFAA)及其盐的有效方法，所述2,4,5‑三氟苯基乙酸及其盐是合成西他列汀(I)的关键中间体。

Description

制备西他列汀的有效方法
技术领域
本发明涉及一种制备名为西他列汀的活性药物成分的新方法，并且涉及一种制备名为2,4,5-三氟苯基乙酸的关键中间体的有效方法。
背景技术
式(I)的活性药物成分西他列汀：
Figure GDA0004057485470000011
是一种也称为MK-0431的物质，化学名称为7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪和CAS RN486460-32-6。
这种活性药物成分是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的口服降糖药(抗糖尿病药)。这种酶抑制药单独使用或与其他口服降糖药(例如二甲双胍或噻唑烷二酮)组合使用，用于治疗2型糖尿病。这种药的好处是控制血糖值的副作用较少(例如，低血糖症较少、体重增加较少)。
二肽基肽酶-4酶的抑制剂是可用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病的药物(参见例如WO97/40832；WO98/19998；US5939560；Bioorg.Med.Chem.Lett.,6,1163-1166(1996)；Bioorg.Med.Chem.Lett.,6,2745-2748(1996))。
西他列汀是一种成功的活性药物成分，具有很高的经济营业额。
西他列汀可以磷酸一水合物的形式购得，其具有CAS RN654671-77-9，并且作为药品以商品名
Figure GDA0004057485470000022
出售。
考虑到西他列汀的商业利益，已经开发了多种制备所述化合物的方法，其中多种方法被提出以使所述化合物的生产成本最小化。
特别地，根据本申请人的了解，目前已经描述了针对西他列汀及其中间体的约60种不同的合成途径，其中的一部分在针对它们的约300个专利家族中进行了描述。
在所述用于制备西他列汀的大量合成方法中，每种方法包括多个步骤和多种不同的中间体，本申请人关注于涉及名为2,4,5-三氟苯基乙酸(缩写为TFPAA)的中间化合物的方法，所述中间化合物具有以下化学式(II)：
Figure GDA0004057485470000021
并具有化学名称2,4,5-三氟苯基乙酸。
在文献中已经描述了多种制备TFPAA的方法。
在以下页面中，简要描述了其中最受关注的。
特别地，US2004/0068141A1描述了根据方案1中所述的方法以芳族卤化物为起始物制备氟苯基乙酸的方法，其中X代表氯、溴或碘：
Figure GDA0004057485470000031
方案1。
然而，第一步需要使用大量的铜盐，有相关的有毒重金属的提取和处理问题，并且所使用的芳族卤化物通常具有高成本。
美国申请号US2004/077901描述了根据方案2中所述的方法以1,2,4,5-卤代苯为起始物制备TFPAA的方法：
Figure GDA0004057485470000032
X＝Cl、Br、I
方案2。
1,2,4,5-卤代苯与烯丙基溴反应，然后被氧化得到TFPAA。
然而，所述合成路线需要使用昂贵的起始原料，以及相对苛刻的反应条件，这使得所述方法不适用于工业生产。
中国专利CN1749232描述了根据以下方案3以1,2,4-三氟苯为起始物制备TFPAA的三步法：
Figure GDA0004057485470000041
方案3。
然而，所述合成需要使用剧毒试剂氰化物。
中国专利CN101092345描述了根据以下方案4以1,2,4-氟苯为起始物制备TFPAA的两步法：
Figure GDA0004057485470000042
方案4。
然而，羰基化反应是困难的并且需要使用有毒气体一氧化碳。
中国专利CN101823952和CN101429115描述了根据以下方案5以中间体2,4,5-三氟苯甲基氯或2,4,5-三氟苯甲基溴为起始物制备TFPAA的方法：
Figure GDA0004057485470000043
X＝Cl或Br
方案5。
中国专利CN1328238描述了根据以下方案6以2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始物制备2,4,5-三氟苯甲酸的两步法：
Figure GDA0004057485470000051
方案6。
此外，EP0673912中描述了用于获得2,4,5-三氟苯甲酸的优化的氟化方法。
在用于制备TFPAA的多种合成方法中，每种方法包括多个步骤和多种中间体，本申请人想要改进西他列汀的合成，试图找到一种更有效的TFPAA的合成。
合成TFPAA的现有技术方法确实存在以下缺点：步骤数通常很多，由于使用危险试剂或由于它们需要专用的特殊工业设备，或者最终由于总摩尔产率相对较低。
发明内容
因此，根据现有技术方法，本发明解决的问题是提供一种制备西他列汀的更有效的方法，所述方法还避免了使用有毒试剂。
另一个相关的问题是提供一种制备西他列汀的有成本效益的方法。
通过所附权利要求中概述的制备西他列汀及其盐的方法解决了这些问题，所附权利要求的定义是本说明书的组成部分。
特别地，本发明提供了一种制备西他列汀的有效且有成本效益的方法。
本发明方法的其他特征和优点将从以下报告的实现本发明的实施例的描述中得出，这些实施例是作为本发明的指示而提供的。
附图说明
无
具体实施方式
本发明的目的是一种制备式(I)的西他列汀或其盐的方法：
Figure GDA0004057485470000061
包括以下步骤：
A)式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟的氰化：
Figure GDA0004057485470000062
得到式(IV)化合物：
Figure GDA0004057485470000063
B)步骤A)中制备的式(IV)化合物转化为式(V)化合物：
Figure GDA0004057485470000064
C)步骤B)中制备的式(V)化合物还原为式(II)化合物：
Figure GDA0004057485470000071
D)步骤C)中获得的式(II)的2,4,5-三氟苯基乙酸转化为式(I)的西他列汀或其盐。
确实令人惊讶地发现，可以将式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟转化为式(II)的2,4,5-三氟苯基乙酸(缩写为TFPAA)。
与现有技术方法不同，确实令人惊讶地发现，可以将式(V)的2,4,5-三氟苯基氧代乙酸直接转化为式(II)的2,4,5-三氟苯基乙酸(缩写为TFPAA)。
通过还原反应将2,4,5-三氟苯基氧代乙酸直接转化为TFPAA。
尽管可以预期在使得氧代基团(oxo group)被还原的反应条件下，芳环也将被氢化脱氟，但是本发明的方法反而提供了产物TFPAA，即，不会发生潜在竞争性的氢化脱氟反应。
根据本发明，制备式(I)的西他列汀及其盐的方法还包括通过以下步骤进行的步骤D)：
E)步骤C)中获得的式(II)的2,4,5-三氟苯基乙酸转化为式(VI)的酮酰胺：
Figure GDA0004057485470000081
F)步骤E)中产生的式(VI)的酮酰胺的胺化反应，得到式(VII)的烯胺酰胺：
Figure GDA0004057485470000082
G)步骤F)中获得的式(VII)的烯胺酰胺转化为式(I)的西他列汀：
Figure GDA0004057485470000083
或通过用于获得西他列汀的其中步骤F)和G)被以下步骤取代的替代方法进行：
D1)通过先前步骤E)获得的式(VI)的酮酰胺酶促转化为式(I)的西他列汀：
Figure GDA0004057485470000084
特别地，步骤E)的式(VI)的酮酰胺化合物根据已知的现有技术方法(例如，在WO2005/020920，特别在第12页和第13页的实施例1的步骤A(是指第11页和第12页的实施例1的方案2)中公开的那些)，以TFPAA为起始物制备。
特别地，步骤E)可以首先通过TFPAA与米氏酸(Meldrum’s acid)在4-(二甲氨基)吡啶、N,N-二异丙基乙胺和新戊酰氯存在下反应来进行。由此制备的下式的中间化合物：
Figure GDA0004057485470000091
然后与下式的三唑化合物(盐酸盐形式)反应：
Figure GDA0004057485470000092
得到式(VI)的酮酰胺。
在所述方法的后续步骤中，即在步骤F)中，将步骤E)中产生的式(IV)的酮酰胺转化为式(V)的烯胺酰胺。所述转化可以例如根据WO2007/050485，特别是第35页的步骤B(是指第34页的方案2)中的教示进行。特别地，在步骤F)，使式(IV)的酮酰胺与乙酸铵和氢氧化铵反应以得到式(V)的烯胺酰胺。
步骤F)中产生的式(V)的烯胺酰胺转化为式(I)的西他列汀的步骤可以例如根据WO2007/050485，特别是第35页的步骤C(是指第34页的方案2)中的教示进行。特别地，式(V)的烯胺酰胺通过不对称氢化被转化为式(I)的西他列汀，所述不对称氢化由Rodium催化剂催化，更具体地，包含Rodium和Josiphos作为配体的催化剂。
通过步骤D1)以先前描述的式(IV)的酮酰胺为起始物获得西他列汀的替代方法包括将步骤E)中获得的所述酮酰胺酶促转化为式(I)的西他列汀。这一酶促转化由C.K.Savile等人在Science,2010,第329卷,第305-309页的文章中描述。特别地，式(IV)的酮酰胺化合物可以在异丙基胺存在下通过转氨酶转化为西他列汀。Savile等人还公开了进行步骤D1)的转化的改进的条件。
本发明方法还可以包括以下制备式(III)化合物的先前步骤：
Figure GDA0004057485470000101
其中，所述先前步骤为以下步骤：
A-1)式(VIII)的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯氟化：
Figure GDA0004057485470000102
得到式(III)化合物：
Figure GDA0004057485470000103
因此，考虑到步骤A-1)、A)、B)和C)，以2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始物，制备式(II)的TFPAA的方法仅包括四个步骤。
上述以式(VIII)的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始物获得式(III)化合物的方法包括将所述化合物(VIII)氟化得到式(III)化合物的步骤A-1)。
步骤A-1)的氟化反应可以在冠醚存在下进行。
可以用于进行本发明方法的步骤A-1)的冠醚可以选自12-冠醚-4、15-冠醚-5、18-冠醚-6、二苯并-18冠醚-6和二氮杂-18冠醚-6。
根据优选的实施方式，冠醚为18-冠醚-6。
2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的氟化步骤A-1)在氟源(例如KF)存在下进行。
步骤A-1)中使用的溶剂可以选自邻二氯苯、环丁砜。根据一个优选的实施方式，步骤A-1)借助于邻二氯苯进行。
在优选的实施方式中，步骤A-1)可以在120℃至150℃的温度下进行。更优选地，步骤A-1)中的温度为135℃至145℃。更优选地，步骤A-1)中的温度为140℃。
步骤A-1)的典型摩尔产率为76％至80％，通常为约78％。式(III)的产物2,4,5-三氟苯甲酰氟的GC A/A％化学纯度为98-99％。产物2,4,5-三氟苯甲酰氟为油状物。
任选地，步骤A-1)中获得的式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟可以通过蒸馏进行纯化。
特别地，步骤A-1)的式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟也根据已知的现有技术方法，例如CN1328238的实施例1中所述的，和EP0673912的实施例1或2中所述的，以2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始物制备。
本发明方法的步骤A)包括以下制备式(IV)化合物的步骤：
A)式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟的氰化：
Figure GDA0004057485470000121
得到式(IV)化合物：
Figure GDA0004057485470000122
式(III)化合物转化为式(IV)化合物的步骤A)因此可以通过氰化反应进行。
步骤A)的氰化反应在氰化物源存在下进行。所述酸可以选自氰化钠、氰化钾、氰化锂、氰化铵、有机氰化物。
根据优选的实施方式，步骤A)的氰化反应可以在氰化钠存在下进行。
本发明方法的步骤A)可以在一种或多种有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂例如甲苯、二甲苯、卤代溶剂、氯苯、邻二氯苯、四氢呋喃(THF)、二
Figure GDA0004057485470000123
烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醚。
优选地，所述反应可以在芳族溶剂或醚溶剂中进行，所述溶剂例如甲苯、二甲苯、MTBE、二
Figure GDA0004057485470000124
烷、甲基四氢呋喃(Me-THF)、THF、氯苯、邻二氯苯，更优选为THF、氯苯和邻二氯苯。
任选地，步骤A-1)中获得的式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟的溶液可以不分离化合物(III)而直接交给步骤A)。
步骤A)的摩尔产率通常为约70％至约90％。式(IV)的产物2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物的GC A/A％化学纯度为95-99％。产物2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物是油状物。
本发明方法的步骤B)通过式(IV)化合物转化为式(V)化合物进行：
Figure GDA0004057485470000131
步骤B)可以包括以下步骤：
B1)式(IV)的2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物氧化为式(IX)化合物：
Figure GDA0004057485470000132
B2)步骤B1)中获得的式(IX)化合物水解为式(VI)化合物：
Figure GDA0004057485470000141
式(IV)化合物转化为式(V)化合物的步骤B)可以如下进行：
-步骤B1)中的氧化反应；
-步骤B2)中的水解反应。
步骤B1)的氧化反应可以在碱金属卤化物存在下进行。
可以用于进行本发明方法的步骤B1)的碱金属卤化物可以选自卤化钠、卤化钾、卤化锂。
可以用于进行本发明方法的步骤B1)的碱金属卤化物可以选自氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾、氯化锂、溴化锂。
根据优选的实施方式，碱金属卤化物是氯化钠或溴化钠。更优选氯化钠，因为所述碱金属卤化物提供较高反应速率，即允许在最短时间内结束转化反应。
本发明方法的步骤B1)可以在酸溶剂或其含水酸混合物中进行。
所述酸溶剂或其含水酸混合物是硫酸或硫酸水溶液。
本发明方法的步骤B2)可以在酸溶剂或其含水酸混合物中进行。
可以用于进行本发明方法的步骤B2)的酸溶剂或其含水酸混合物可以选自磷酸、硫酸、含氯酸(chloridic acid)、含溴酸(bromidic acid)，或其水溶液。
根据优选的实施方式，酸溶剂或酸水溶液，因为所述酸溶剂或其含水酸混合物提供较高反应速率，即允许在最短的时间内结束转化反应。
酸溶剂或其含水酸混合物是含氯酸或含氯酸水溶液。
因此，步骤B1)和B2)可以优选在不分离式(IX)化合物的情况下进行。
合并且顺序进行(即不分离式(IX)化合物)的步骤B1)和B2)的典型摩尔产率通常为约75％至约85％。式(V)的产物(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸的HPLC A/A％化学纯度为98-99％。
式(V)化合物是结晶固体。
在本发明的步骤C)中，式(V)化合物(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸：
Figure GDA0004057485470000151
直接转化为式(II)的2,4,5-三氟苯基乙酸或其盐：
Figure GDA0004057485470000152
即不形成其他中间体。
式(V)化合物直接转化为式(II)化合物的步骤C)通过还原反应进行。
所述还原反应的化学计量预见到增加了4个氢原子和形成副产物水。
步骤C)的还原反应在碘化物催化剂存在下进行。
可以用于进行本发明方法的步骤C)的碘化物催化剂可以选自碘、碘化钠、碘化钾、氢碘酸、碘化锂、碘化铵。
可以用于进行步骤C)的碘化物催化剂的量相较于起始式(V)化合物为0.05至0.5摩尔当量。
根据一个优选的实施方式，为了进行步骤C)，使用0.05至0.2摩尔当量的碘化物催化剂。
根据一个更优选的实施方式，为了进行步骤C)，使用0.1摩尔当量的碘作为碘化物催化剂。
步骤C)的还原反应在含磷和/或含硫还原剂存在下进行。
可以用于进行本发明方法的步骤C)的含磷和/或含硫还原剂可以选自亚磷酸、次磷酸、焦磷酸、三磷酸、三甲磷酸(trimethaphosphoric acid)、连二磷酸(hypophosphoricacid)、红磷、亚硫酸、焦亚硫酸、过氧单硫酸、连二亚硫酸。
根据优选的实施方式，含磷和/或含硫还原剂是亚磷酸。
可以用于进行步骤C)的含磷和/或含硫还原剂的量相较于起始式(V)化合物为1.5至8摩尔当量。
根据一个优选的实施方式，为了进行步骤C)，使用3至6摩尔当量的含磷和/或含硫还原剂。
根据一个更优选的实施方式，为了进行步骤C)，使用4摩尔当量的亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂。
本发明方法的步骤C)可以在酸或其含水酸混合物存在下进行。
进行步骤C)的酸或其含水酸混合物可以选自氢碘酸、氢溴酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
根据优选的实施方式，所述酸或其含水酸混合物可以选自氢溴酸、乙酸和甲磺酸。
根据一个更优选的实施方式，所述酸或其含水酸混合物是甲磺酸，因为所述酸提供较高反应速率，即允许在最短的时间内结束还原反应。
根据优选的实施方式，所述酸或其含水酸混合物可以是其含水酸混合物。含水酸混合物的例子可以是乙酸和水的混合物或甲磺酸和水的混合物，例如，甲磺酸和水的3:2(v/v)混合物。
根据一个更优选的实施方式，所述酸或其含水酸混合物为甲磺酸或为甲磺酸与水的混合物。
根据又一个更优选的实施方式，所述酸或其含水酸混合物是甲磺酸。
可以用于进行步骤C)的酸或其含水酸混合物的量相较于起始式(V)化合物为0.05至2摩尔当量。
根据一个优选的实施方式，为了进行步骤C)，使用0.05至0.5摩尔当量的酸或其含水酸混合物。
根据一个更优选的实施方式，为了进行步骤C)，使用0.1摩尔当量的酸或其含水酸混合物。
步骤C)的还原反应在碘化物催化剂存在下并且在酸或其含水酸混合物中进行。
根据一个实施方式，步骤C)的还原反应通过含磷和/或含硫还原剂，在碘化物催化剂存在下进行。
根据一个实施方式，步骤C)的还原反应通过含磷和/或含硫还原剂，在碘化物催化剂存在下，并且在酸或其含水酸混合物中进行。
根据一个优选的实施方式，步骤C)的还原反应通过含磷和/或含硫还原剂，在碘化物催化剂存在下，并且在选自氢碘酸、氢溴酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸的酸或其含水酸混合物中进行。
根据一个更优选的实施方式，步骤C)的还原反应通过含磷和/或含硫还原剂，在碘化物催化剂存在下，并且在选自氢溴酸、乙酸和甲磺酸的酸或其含水酸混合物中进行。
根据一个更优选的实施方式，步骤C)的还原反应在以下条件下进行：碘催化剂是碘，含磷和/或含硫还原剂是亚磷酸，酸或其含水酸混合物选自氢溴酸、乙酸、甲磺酸，更优选为甲磺酸。
根据一个更优选的实施方式，步骤C)的还原反应通过亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂，在碘化物催化剂存在下，并且在选自氢溴酸、乙酸和甲磺酸的酸或其含水酸混合物中进行。
根据另一个优选的实施方式，步骤C)的还原反应通过含磷和/或含硫还原剂，在碘作为碘化物催化剂存在下，并且在选自氢溴酸、乙酸和甲磺酸的酸或其含水酸混合物中进行。
根据另一个优选的实施方式，步骤C)的还原反应通过亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂，在碘作为碘化物催化剂存在下进行。
根据又一个更优选的实施方式，步骤C)的还原反应通过亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂，在碘作为碘化物催化剂存在下，并且在选自氢溴酸、乙酸和甲磺酸的酸或其含水酸混合物中进行。
根据又一个更优选的实施方式，步骤C)的还原反应通过亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂，在碘作为碘化物催化剂存在下，并且在为甲磺酸的酸或其含水酸混合物中进行。
根据本发明的一个实施方式，步骤C)可以使用0.1摩尔当量的碘作为碘化物催化剂和4摩尔当量的亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂进行。
根据本发明的一个实施方式，步骤C)可以使用0.1摩尔当量的碘作为碘化物催化剂和4摩尔当量的亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂并使用酸或其含水酸混合物进行。
根据本发明的一个优选实施方式，步骤C)可以使用0.1摩尔当量的碘作为碘化物催化剂和4摩尔当量的亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂并使用甲磺酸作为酸或其含水酸混合物进行。
在优选的实施方式中，步骤C)在90℃至130℃的温度下进行。更优选地，步骤C)中的温度为100℃至120℃。更优选地，步骤C)中的温度为110℃。
步骤C)在不到45小时内，通常在15至30小时内结束。
步骤C)得到式(II)的产物TFPAA，通过HPLC A/A％测定，分离的粗产物的化学纯度为95-99％。
步骤C)得到式(II)的产物TFPAA，通过HPLC A/A％测定，分离的粗产物的化学纯度为95-99％，通常为约98％。
步骤C)得到式(II)的产物TFPAA，摩尔产率为80-90％。
应当指出，所述式(V)化合物直接转化为式(II)化合物的80-90％的摩尔产率非常高，并且所述直接转化在以(V)为起始物制备(II)的现有技术中似乎没有描述。
产物TFPAA的化学纯度可以通过产物的重结晶来进一步提高，例如通过在4体积的甲苯中加热然后冷却产物，从而获得TFPAA，通过HPLC A/A％测定，其化学纯度高于99.7％，通常为约99.8％。
根据一个更优选的实施方式，步骤C)可以使用如下进行：碘化物催化剂的量相较于式(V)化合物为0.05至0.5摩尔当量，含磷和/或含硫还原剂的量相较于式(V)化合物为1.5至8摩尔当量，酸或其含水酸混合物的量相较于式(V)化合物为0.05至2摩尔当量。
根据本发明的另一个实施方式，步骤C)可以使用0.05至0.2摩尔当量的碘作为碘化物催化剂和3至6摩尔当量的亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂，并使用甲磺酸作为酸或其含水酸混合物进行。
根据本发明的一个更优选的实施方式，步骤C)可以使用0.05至0.2摩尔当量的碘作为碘化物催化剂和3至6摩尔当量的亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂，并使用0.05至0.3当量的甲磺酸作为酸或其含水酸混合物进行。这一条件组合确实提供了产物TFPAA的最高摩尔产率和最高化学纯度。
根据本发明的另一个更优选的实施方式，步骤C)可以使用0.1摩尔当量的碘作为碘化物催化剂和4摩尔当量的亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂，并使用0.1当量的甲磺酸作为酸或其水性酸混合物进行。这一条件组合确实提供了产物TFPAA的最佳摩尔产率和最佳化学纯度。
根据本发明的另一个实施方式，步骤C)可以使用0.1摩尔当量的碘作为碘化物催化剂和4摩尔当量的亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂，并使用0.1摩尔当量的甲磺酸作为酸或其含水酸混合物进行。
根据一个优选的实施方式，无论是催化剂还是还原剂，步骤C)均在不存在水的情况下进行，因为与存在水的条件相比，其提供了更高摩尔产率的式(II)产物。
根据一个更优选的实施方式，步骤C)在无水的情况下进行，并通过亚磷酸作为含磷和/或含硫还原剂，在碘作为碘化物催化剂存在下，并且在选自氢溴酸、乙酸和甲磺酸(更优选甲磺酸)的酸中进行。
式(II)化合物2,4,5-三氟苯基乙酸或其盐：
Figure GDA0004057485470000211
因此可以通过以下步骤制备：
A)式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟的氰化：
Figure GDA0004057485470000221
得到式(IV)化合物：
Figure GDA0004057485470000222
B)步骤A)中制备的式(IV)化合物转化为式(V)化合物：
Figure GDA0004057485470000223
/>
C)步骤B)中制备的式(V)化合物还原为式(II)化合物：
Figure GDA0004057485470000224
此外，以上讨论的进行步骤A)、B)和C)的条件也适用于所述以式(III)化合物为起始物制备式(II)的TFPAA。
特别地，所述氰化反应(步骤A))在氰化物源存在下进行。更特别地，步骤A)的氰化反应可以优选在氰化钠存在下进行。
特别地，所述转化反应(步骤B))可以在碱金属卤化物存在下进行。更特别地，步骤B)的转化反应可以优选在氯化钠存在下进行。
特别地，所述还原反应(步骤C))可以在碘化物催化剂存在下并且使用含磷和/或含硫还原剂进行，并且在酸或其含水酸混合物中进行。
更特别地，步骤C)的还原反应可以在碘存在下，使用亚磷酸和甲磺酸进行。
式(II)化合物2,4,5-三氟苯基乙酸或其盐：
Figure GDA0004057485470000231
因此可以通过式(V)化合物：
Figure GDA0004057485470000232
直接转化为式(II)化合物来制备，
其中所述直接转化通过还原反应进行。
此外，上面讨论的进行步骤C)的条件也适用于所述以式(V)化合物为起始物制备式(II)的TFPAA。
特别地，所述还原反应(步骤C))可以在碘化物催化剂存在下并且使用含磷和/或含硫还原剂进行，并且可以在酸或其含水酸混合物中进行。
更特别地，步骤C)的还原反应可以优选在碘存在下，使用亚磷酸和甲磺酸进行。
由此，可以使用含磷和/或含硫还原剂(特别是亚磷酸)，或碘化物催化剂(特别是碘)，或甲磺酸将式(V)化合物：
Figure GDA0004057485470000241
转化为式(II)的2,4,5-三氟苯基乙酸或其盐：
Figure GDA0004057485470000242
式(IV)化合物：
Figure GDA0004057485470000243
(IV)
或式(V)化合物：
Figure GDA0004057485470000251
可以用于制备式(II)的2,4,5-三氟苯基乙酸或其盐：
Figure GDA0004057485470000252
在本发明的一个实施方式中，根据上述方法制备的式(I)的西他列汀或其盐可以包含在药物组合物中，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或与其他活性药物成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。
合适的药物组合物的例子，特别是与其他活性药物成分组合的药物组合物是包含50mg西他列汀(以一水合磷酸盐形式)和850mg盐酸二甲双胍的片剂。
以下描述合适的药物组合物的其他例子：
-25mg片剂含有西他列汀磷酸一水合物，相当于25mg西他列汀，
-50mg片剂含有西他列汀磷酸一水合物，相当于50mg西他列汀，
-100mg片剂含有西他列汀磷酸一水合物，相当于100mg西他列汀，
其中上述药物组合物在片剂核心中包含以下赋形剂：微晶纤维素(E460)、无水磷酸氢钙(E341)、交联羧甲基纤维素钠(E468)、硬脂酸镁(E470b)和硬脂富马酸钠。
此外，所述药物组合物的膜衣可以由以下赋形剂组成：聚(乙烯醇)、聚乙二醇3350、滑石粉(E553b)、二氧化钛(E171)、红色氧化铁(E172)和黄色氧化铁(E172)。
上面给出的本发明方法的所有特征和优选实施方式可以以每种可能的组合进行组合以实施所主张的方法。
本发明的所有中间体和化合物，特别是式(II)、(III)、(IV)、(V)的中间体和化合物，可以从制备它们的反应混合物中分离或以未分离的形式存在。
根据优选的实施方式，分离的所有中间体和化合物通常为固体或分离的油状物的形式。
根据优选的实施方式，所有未分离的中间体和化合物通常以与有机溶剂或水的溶液形式存在。
有机化学领域的技术人员可以理解，因为本发明方法考虑到用来进行西他列汀合成的步骤数减少而提高了生产率，并且同时避免了使用昂贵的试剂。
术语“体积”是指每单位产品的溶剂体积，因此例如1体积是每1公斤1升，或每1克1毫升，或每1毫克1微升。因此，10体积表示例如每1公斤物质10升。
实验部分
起始原料2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯是一种可大量购得的反应物，例如，由AlfaAesar(美国)提供。
用于在步骤F)中合成式(IV)的酮酰胺的具有下式的起始原料三唑或盐酸盐：
Figure GDA0004057485470000271
是可大量购得的反应物，例如由Alfa Aesar(德国)、Toronto ResearchChemicals产品清单、abcr GmbH产品清单、Sigma-Aldrich(美国)提供。
制备三唑的几种方法已有描述，例如Jaume Balsellsin等人在Organic Letters,7(6),1039-1042,2005中描述了通过高反应性氯甲基
Figure GDA0004057485470000273
二唑与乙二胺的缩合反应合成[1,2,4]三唑并[4,3-r]哌嗪。
或者，WO2004/080958在实施例1中，特别是在步骤D中描述了3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(1-4)的制备。
此外，在WO2007/050485的第32页，在关于方案1的步骤A至D中，描述了三唑的合成。
体积是指每单位产品的溶剂体积，因此，例如1体积是每1公斤1升，或每1克1毫升，或每1毫克1微升。因此，10体积表示例如每1公斤物质10升。
实施例1：制备2,4,5-三氟苯甲酰氟，化合物(III)
Figure GDA0004057485470000272
在氮气气氛下，向250mL 4颈圆底烧瓶中装入120mL邻二氯苯(3V)、42.8g氟化钾(4.2当量)、4g四苯基溴化鏻(相较于2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为10％w/w)，2g 18-冠醚-6(相较于2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为5％w/w)和40g式(VIII)的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。将获得的混合物加热至120-130℃，并将混合物在此温度下搅拌15小时。然后将温度升高至140℃，并将混合物在此温度下再搅拌8小时。一旦转化完成(通过GC控制；转化至2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯＜0.5％)。将获得的反应混合物真空浓缩。获得2,4,5-三氟苯甲酰氟在邻二氯苯中的无色溶液(144.4g，17.4％w/w)，根据GC外标法纯度为98％(GC A/A％)，产率为80.2％。
任选地，产物可以通过蒸馏进一步纯化。
实施例2：制备2,4,5-三氟苯甲酰氟，化合物(III)
Figure GDA0004057485470000281
在氮气气氛下，向2L 4颈圆底烧瓶中装入600mL环丁砜(3V)、214g氟化钾(4.2当量)、20g四苯基溴化鏻(相较于2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为10％w/w)、10g 18-冠醚-6(相较于2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯为5％w/w)和200g式(VIII)的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。将获得的混合物加热至120-130℃，并将混合物在此温度下搅拌12小时。然后将温度升高至140℃，并将混合物在此温度下再搅拌8小时。一旦转化完成(通过GC控制；转化至2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯＜0.5％)。将获得的反应混合物浓缩得到残余物，然后将残余物真空蒸馏。获得2,4,5-三氟苯甲酰氟的无色油状物(120g)，纯度为99.1％(GC A/A％)，产率为76.6％。
任选地，产物可以通过蒸馏进一步纯化。
实施例3：制备2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物，化合物(IV)
Figure GDA0004057485470000291
在氮气气氛下，向50mL 4颈圆底烧瓶中装入在15mL甲苯(2.6V)中的2.2g NaCN(1.4当量)。将获得的混合物加热至110℃，然后在1小时的时间内滴加5.8g式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟。将反应混合物在此温度下搅拌6小时。一旦转化完成(通过GC控制；转化至2,4,5-三氟苯甲酰氟＜1％)，将混合物冷却至低于50℃的温度。然后将反应混合物过滤并且滤液用8mL甲苯洗涤。将获得的溶液浓缩得到残余物，然后将残余物真空蒸馏。得到2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物的无色油状物(4.94g)，纯度为96.6％(GC A/A％)，产率为82％。
实施例4：制备2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物，化合物(IV)
Figure GDA0004057485470000292
在氮气气氛下，向50mL 4颈圆底烧瓶中装入在15mL氯苯(2.6V)中的2.2g NaCN(1.4当量)。将获得的混合物加热至110℃，然后在1小时的时间内滴加6g式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟。将反应混合物在此温度下搅拌6小时。一旦转化完成(通过GC控制；转化至2,4,5-三氟苯甲酰氟＜1％)，将混合物冷却至低于50℃的温度。然后将反应混合物过滤并且滤液用8mL氯苯洗涤。将获得的溶液浓缩得到残余物，然后将残余物真空蒸馏。得到2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物的无色油状物(4.93g)，纯度为98％(GC A/A％)，产率为79％。
实施例5：制备2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物，化合物(IV)
Figure GDA0004057485470000301
在氮气气氛下，向250mL 4-颈圆底烧瓶中装入在70mL邻二氯苯中的10g NaCN(1.4当量)。将获得的混合物加热至110℃，然后在1小时的时间内滴加实施例1中获得的式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟的溶液。将反应混合物在此温度下搅拌6小时。一旦转化完成(通过GC控制；转化至2,4,5-三氟苯甲酰氟＜1％)，将混合物冷却至低于50℃的温度。然后将反应混合物过滤并且滤液用8mL氯苯洗涤。将获得的溶液浓缩得到残余物，然后将残余物真空蒸馏。得到2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物的无色油状物(22.2g)，纯度为97.8％(GC A/A％)，产率为85％。
实施例6：制备2-氧代-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰胺，化合物(IX)
Figure GDA0004057485470000302
在氮气气氛下，向25mL 4颈圆底烧瓶中装入0.39g水(1当量)、在2.12g 98％H2SO4中的0.13g NaCl(0.1当量)。在20分钟内，在20℃下，向获得的混合物中滴加4g式(IV)的2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物。将反应混合物在此温度下搅拌8小时。一旦转化完成(通过GC控制)，将混合物加入到10mL冰水中。将获得的混合物搅拌30分钟，然后将获得的悬浮液过滤并且滤液用10mL水洗涤。获得式(IX)的2-氧代-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰胺的固体(4.1g)，产率为93.4％。
任选地，产物可以通过从甲基-叔丁基醚中结晶来进一步纯化。
实施例7：制备(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸，化合物(V)
Figure GDA0004057485470000311
在氮气气氛下，向25mL 4-颈圆底烧瓶中装入在20mL 36％HCl中的4g式(IX)的2-氧代-2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰胺。将获得的反应混合物加热至70℃，并在此温度下搅拌5小时。一旦转化完成(通过HPLC控制)，将混合物冷却至室温，加入10mL MTBE。将获得的混合物搅拌5分钟，然后分离有机层。然后将10mL甲基叔丁基醚加入到水层，搅拌5min，然后分离相。合并有机层，然后将合并的有机相在35℃下真空浓缩，得到粗制的式(V)的(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸，3.35g，摩尔产率为83.4％，化学纯度HPLC A/A％为99.60％。
任选地，所获得的粗制的式(V)的(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸可以通过从甲苯中重结晶来进一步纯化。
实施例8：制备(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸，化合物(V)
Figure GDA0004057485470000312
在氮气气氛下，向25mL 4颈圆底烧瓶中装入0.39g水(1当量)、在2.12g 98％H2SO4中的0.13g NaCl(0.1当量)。在20分钟内，在20℃下，向获得的混合物中滴加4g式(IV)的2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物。将反应混合物在此温度下搅拌8小时。一旦转化完成(通过GC控制)，将混合物加入到10mL冰水中。将获得的混合物搅拌30分钟，然后将获得的悬浮液过滤。将获得的滤液悬浮在20mL 36％HCl中，然后将反应混合物加热至70℃持续5小时。一旦转化完成(通过HPLC控制)，将混合物冷却至室温，加入10mL MTBE。将获得的混合物搅拌5分钟，然后分离有机层。然后将10mL甲基叔丁基醚加入到水层，搅拌5min，然后分离相。合并有机层，然后将合并的有机相在35℃下真空浓缩，得到粗制的式(V)的(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸，3.75g，摩尔产率为85％，化学纯度HPLC A/A％为99.30％。
任选地，所获得的粗制的式(V)的(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸可以通过从甲苯中重结晶来进一步纯化。
实施例9：制备(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸，化合物(V)
Figure GDA0004057485470000321
在氮气气氛下，向25mL 4-颈圆底烧瓶中装入0.39g水(1当量)、在2.12g 98％H2SO4中的0.22g NaBr(0.1当量)。在20分钟内，在20℃下，向获得的混合物中滴加4g式(IV)的2,4,5-三氟苯-1-羰基氰化物。将反应混合物在此温度下搅拌8小时。一旦转化完成(通过GC控制)，将混合物加入到10mL冰水中。将获得的混合物搅拌30分钟，然后将获得的悬浮液过滤。将获得的滤液悬浮在20mL 36％HCl中，然后将反应混合物加热至70℃持续5小时。一旦转化完成(通过HPLC控制)，将混合物冷却至室温，加入10mL MTBE。将获得的混合物搅拌5分钟，然后分离有机层。然后将10mL甲基叔丁基醚加入到水层，搅拌5min，然后分离相。合并有机层，然后将合并的有机相在35℃下真空浓缩，得到粗制的式(V)的(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸，3.75g，摩尔产率为85％，化学纯度HPLC A/A％为99.30％。
任选地，所获得的粗制的式(V)的(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸可以通过从甲苯中重结晶来进一步纯化。
实施例10：制备2,4,5-三氟苯基乙酸，化合物(II)
Figure GDA0004057485470000331
向25mL烧瓶中装入1.0g(2,4,5-三氟苯基)氧代乙酸(式(V)化合物)、1.61g H3PO3(4当量)、0.12g I2(0.1当量)和0.05g甲磺酸(0.1当量)(缩写为MSA)。将获得的混合物在110℃下搅拌24小时。一旦转化完成(通过HPLC；转化率＞99％)，将混合物冷却至低于30℃的温度，然后，加入5mL甲基叔丁基醚，然后加入5mL水。将获得的混合物搅拌5分钟，然后分离有机层。然后将5mL甲基叔丁基醚加入到水层，搅拌5min，然后分离相。合并有机层，然后在35℃下真空浓缩合并的有机层，得到粗制的TFPAA(式(II))，0.77g，摩尔产率为83％，化学纯度HPLC A/A％为98.9％。
任选地，所获得的粗制的TFPAA可以进一步重结晶。
实施例11：制备4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8.H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮，化合物(VI)
Figure GDA0004057485470000341
在氮气气氛下，向5L4颈圆底烧瓶中装入2,4,5-三氟苯基乙酸(II)(150g，0.789mol)、米氏酸(VIII)(125g，0.868mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(7.7g，0063mol)。在室温下一次性加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)(525mL)以溶解固体。在室温下一次性加入N,N-二异丙基乙胺(282mL，1.62mol)，同时保持温度低于40℃。在两小时内滴加新戊酰氯(107mL，0.868mol)，同时保持温度低于5℃。将反应混合物在5℃下老化1小时。在相同温度下加入盐酸三唑(X)(180g，0.789mol)。将反应溶液在70℃下老化6小时。然后在20-45℃下加入5％碳酸氢钠水溶液(625mL)。将混合物在20-30℃下老化2小时。然后在3小时内加入525mL 5％碳酸氢钠水溶液。在室温下老化4小时后，将浆液冷却至0-5℃并老化1小时，然后过滤固体。湿饼用20％DMAc水溶液(300mL)洗涤，随后再用20％DMAc水溶液(400mL)洗涤两次，最后用水(400mL)洗涤。滤饼在室温下干燥。
实施例12：制备(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺，化合物(VII)
Figure GDA0004057485470000351
向2L圆底烧瓶中装入甲醇（100mL）、酮酰胺（VI）（200g）和乙酸铵（110.4g）。然后加入甲醇（180mL）和28%氢氧化铵水溶液（58.6mL），在添加过程中保持温度低于30℃。将另外的甲醇（100mL）加入到反应混合物中。将混合物在回流温度下加热并老化2小时。将反应冷却至室温，然后冷却至约5℃。30分钟后，将固体过滤并干燥，得到固体形式的获得的式（VII）的烯胺酰胺；熔点271.2℃。
实施例13：制备(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺，西他列汀，化合物（I）
Figure GDA0004057485470000352
在氮气气氛下，向500ml烧瓶中装入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体{[Rh(cod)Cl]2}（292mg，1.18mmol）和(R,S)叔丁基Josiphos（708mg，1.3mmol）。然后加入脱气的MeOH（200mL），并将混合物在室温搅拌1小时。向4L氢化器中加入烯胺酰胺（VII）（118g，0.29mol）、MeOH（1L）。然后将催化剂溶液转移到氢化器中。脱气三次后，将烯胺酰胺在200psi的氢气下在50℃下氢化13小时。浓缩获得的甲醇溶液，并换为甲基叔丁基醚（MTBE）（45mL）。向此溶液中加入H3PO4水溶液（0.5M，95mL）。分离各层后，将3N NaOH（35mL）加入到水层，水层然后用MTBE（180mL+100mL）萃取。浓缩MTBE溶液，并将溶剂换为热甲苯（180mL，约75℃）。然后将甲苯溶液冷却至0℃。过滤分离晶体，得到西他列汀(I)(13g，产率72％，98-99％ee)；熔点114.1-115.7℃。1HNMR(300MHz,CD3CN):7.26(m),7.08(m),4.90(s),4.89(s),4.14(m),3.95(m),3.40(m),2.68(m),2.49(m),1.40(bs)。13CNMR(CD3CN):171.8,157.4,152.2,151.8,149.3,147.4,144.2,124.6,120.4,119.8,106.2,50.1,44.8,44.3,43.2,42.4,41.6,41.4,39.6,38.5,36.9。
实施例14：分析2,4,5-三氟苯基乙酸的分析方法。
通过HPLC测定纯度、杂质分布和分析：
色谱条件：
色谱柱：Water Symmetry C18，250×4.6mm，5μm粒径
流动相A：0.1％磷酸(85％)
流动相B：乙腈
梯度：
Figure GDA0004057485470000361
检测器：210nm UV
流速：1.0mL/min
柱温：20℃
进样量：IPC 2μl；10μl(固体：0.2mg/ml)
运行时间：35分钟
平衡时间：7分钟
稀释剂：流动相A/流动相B 50/50(v/v)
本方法已用于测定2,4,5-三氟苯基乙酸(化合物(II))的化学纯度。

Claims (11)

1.一种制备式(I)的西他列汀或其盐的方法，
Figure FDA0004057485460000011
该方法包括以下步骤：
A)式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟的氰化：
Figure FDA0004057485460000012
得到式(IV)化合物：
Figure FDA0004057485460000013
B)步骤A)中制备的式(IV)化合物转化为式(V)化合物：
Figure FDA0004057485460000014
C)步骤B)中制备的式(V)化合物还原成式(II)化合物：
Figure FDA0004057485460000021
D)步骤C)中获得的式(II)的2,4,5-三氟苯基乙酸转化为式(I)的西他列汀或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤D)通过以下步骤进行：
E)步骤C)中获得的式(II)的2,4,5-三氟苯基乙酸转化为式(VI)的酮酰胺：
Figure FDA0004057485460000022
F)步骤E)中制得的式(VI)的酮酰胺的胺化反应，得到式(VII)的烯胺酰胺：
Figure FDA0004057485460000023
G)步骤F)中获得的式(VII)的烯胺酰胺转化为式(I)的西他列汀：
Figure FDA0004057485460000031
或者步骤D)通过包括以下步骤的用于获得式(I)的西他列汀的替代方法进行：
D1)步骤E)中获得的式(VI)的酮酰胺酶促转化为式(I)的西他列汀：
Figure FDA0004057485460000032
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中步骤B)的转化在碱金属卤化物存在下进行。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中步骤B)的转化反应在酸溶剂或其含水酸混合物中进行。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中步骤C)的还原通过式(V)化合物直接转化成式(II)化合物进行：
Figure FDA0004057485460000033
Figure FDA0004057485460000041
6.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中步骤C)的还原反应在碘化物催化剂存在下进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碘化物催化剂选自：碘、碘化钠、碘化钾、氢碘酸、碘化锂、碘化铵。
8.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中步骤C)的还原反应在碘化物催化剂存在下并使用含磷和/或含硫还原剂进行，并且在酸或其含水酸混合物中进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碘化物催化剂是碘化钠，所述含磷和/或含硫还原剂是亚磷酸，所述酸或其含水酸混合物选自氢溴酸、乙酸和甲磺酸。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述碘化物催化剂的量相较于所述式(V)化合物为0.05至0.5摩尔当量，所述含磷和/或含硫还原剂的量相较于所述式(V)化合物为1.5至8摩尔当量，所述酸或其含水酸混合物的量相较于所述式(V)化合物为0.05至2摩尔当量。
11.一种制备式(II)的2,4,5-三氟苯基乙酸或其盐的方法，
Figure FDA0004057485460000042
该方法包括以下步骤：
A)式(III)的2,4,5-三氟苯甲酰氟的氰化：
Figure FDA0004057485460000051
得到式(IV)化合物：
Figure FDA0004057485460000052
B)步骤A)中制备的式(IV)化合物转化为式(V)化合物：
Figure FDA0004057485460000053
C)步骤B)中制备的式(V)化合物还原为式(II)化合物：
Figure FDA0004057485460000054
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