KR20070065654A - ＰＯＣｌ３와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 이용한염소화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 POCl3와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 이용한 염소화 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 질소함유-헤테로고리 화합물에서 질소원자의 α위치에 존재하는 카보닐기의 산소원자를 염소원자로 치환하는 염소화 반응에, POCl3와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 사용하여 보다 높은 수율과 좋은 순도로 목적하는 염화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
POCl3, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 염소화반응

Description

ＰＯＣｌ３와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 이용한 염소화 방법{Chlorination of heterocyclic compounds using phosphorus oxychloride and benzyltriethylammonium chloride}
본 발명은 POCl3와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 이용한 염소화 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 질소함유-헤테로고리 화합물에서 질소원자의 α위치에 존재하는 카보닐기의 산소원자를 염소원자로 치환하는 염소화 반응에, POCl3와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 사용하여 보다 높은 수율과 좋은 순도로 목적하는 염화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 염소화 방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 질소함유-헤테로고리 화합물에서 질소원자의 α위치에 존재는 카보닐기의 산소원자를 이탈기(leaving group)로 바꾸는 방법, 즉 염소원자로 치환하는 방법이다.
Figure 112005074628893-PAT00001
상기 반응식 1에서, Het. 질소원자를 포함하는 지방족 또는 방향족 헤테로고리, 또는 융합된 헤테로고리를 나타내고,
Figure 112005074628893-PAT00002
는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
유기합성분야에서 이탈기로서 특히 염소원자를 도입하는 염소화 방법이 널리 이용되고 있는데, 그 이유는 염소원자가 치환된 질소함유-헤테로고리 화합물은 염소원자(Cl)를 다시 다른 작용기로 치환함으로써 생리활성이 우수한 의약품을 합성하거나 여러 유용한 물질로 합성하는 중간체로서 매우 유용하기 때문이다.
질소함유-헤테로고리 화합물을 염소화하는 방법으로서, 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이 벤조일렌우레아를 염소화하여 2,4-디클로로퀴나졸린을 합성하는 방법이 대표적으로 잘 알려져 있다.
Figure 112005074628893-PAT00003
상기 반응식 2에 따른 염소화 반응을 통해 2,4-디클로로퀴나졸린을 합성하는 공지 방법으로서,
방법 1) 염소화제겸 용매로서 과량의 POCl3와 산 결합제로서 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 디메틸아닐린과 같은 다양한 아민류를 함께 사용하는 방법 (J. Org. Chem. 1962, 27, 957-961, J. Med. Chem. 1986, 29, 627-629, U.S. Patent 3,956,495, 1976);
방법 2) 염소화제로서 PCl5와 POCl3를 함께 사용하되, POCl3를 반응용매로서 과량 사용하는 방법(J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 3696-3702);
방법 3) 염소화제로서 POCl3를 몰비량 사용하고, 산 결합제로서 트리-n-프로필아민과 같은 아민류를 사용하고, 반응용매로서 톨루엔과 같은 유기 용매를 사용하는 방법(Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 330-340)이 알려져 있다.
그러나, 상기한 종래 방법 1)에 예시된 방법으로 본 발명자들이 직접 실험을 통해 확인한 바로는 반응물의 퀀칭(quenching)을 포함한 후처리 과정에서 2,4-디클로로퀴나졸린이 다시 출발 물질인 벤조일렌우레아로 분해되고, 수율도 30% 정도로 매우 낮으며, 반응 용매로 과량 사용된 POCl3의 제거가 용이하지 못하였다. 그리고 산결합제로 사용한 아민류를 제거하기 위해서는 컬럼 크로마토그래피나 재결정을 통해 생성물을 정제하여야 하나, 공업적으로 대량 합성하는데 있어 컬럼 크로마토그래피는 경제성이 떨어지고, 공업적 대량생산에 유용한 정제방법이라 판단되는 재결정의 경우에도 아민류들이 재결정 용매에 함께 존재하여 수율을 상당히 낮추는 요인으로 작용하였다.
상기한 종래 방법 2)에 예시된 방법으로 톨루엔과 같은 유기용매를 반응 용매로 사용할 경우, 벤조일렌우레아의 용해도가 낮아 반응 진행 속도가 느릴 뿐만 아니라 반응이 완전히 완결되지 못하였고, 후처리과정에서도 수층과 유기층의 분리 가 용이하게 이루어지지 못하는 등 많은 단점이 관찰되었다.
상기한 종래 방법 3)에 예시된 방법은 산 결합제로서 아민류를 사용함에 따라 종래 방법1)에서 지적된 바와 같이 재결정 과정에서 아민류가 재결정 용매에 함께 존재함으로써 염화물의 분리 수율을 낮추는 문제가 있었다.
이상에서 살펴본 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고 공업적인 대량생산에 적용되기 위한 질소함유-헤테로고리 화합물의 염소화 방법으로서는, 후처리 및 정제 과정을 단순화하는 산 결합제의 선택 사용이 필요하고, 또한 후처리과정이 번거로운 POCl3를 몰비율에 맞추어 사용하는 등의 개선이 절실히 필요하다.
이에, 본 발명자들은 상기한 종래기술의 문제점을 해결하고 공업적인 대량 생산에 유용한 질소함유-헤테로고리 화합물의 염소화 방법으로서 후처리과정에서는 간단한 물 세척으로도 충분히 불순물이 제거되고, 정제과정에서도 공업적으로 불리한 컬럼 크로마토그래피 대신에 간단히 재결정을 통해서도 고 순도의 목적물의 회수한 가능한 개선된 염소화 방법을 개발하고자 연구 노력하였다.
본 발명은 후처리 및 정제과정을 단순화하는 질소함유-헤테로고리 화합물의 염소화 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 질소함유-헤테로고리 화합물의 α위치에 존재하는 카보닐기의 산소원자를 염소원자로 치환하는 염소화 방법에 있어서, 상기 염소화는 염소화제로서 POCl3 2 당량 내지 25 당량, 산 결합제로서 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 1 당량 내지 3 당량을 사용하는 조건에서 수행하는 것을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 질소함유-헤테로고리 화합물에서 질소원자의 α위치에 존재는 카보닐기의 산소원자(O)를 염소원자(Cl)로 치환하는 염소화 방법에 관한 것이다.
Figure 112005074628893-PAT00004
상기 반응식에서, Het. 질소원자를 포함하는 지방족 또는 방향족 헤테로고리, 또는 융합된 헤테로고리를 나타내고,
Figure 112005074628893-PAT00005
는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
본 발명은 염소화제로서 특정 몰비율 범위 내에서 POCl3를 사용하고, 산결합제로서 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 선택 사용하며, 별도의 반응용매를 사용하지 않는 조건에서 질소함유-헤테로고리 화합물의 α위치에 존재하는 카보닐기의 산소원자를 염소화하는 방법에 기술적 특징이 있다.
특히 본 발명은 산 결합제로서 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 선택 사용한데 가장 큰 기술적 특징이 있는 바, 종래 산 결합제로서 일반적으로 사용되어 온 아민류와는 달리 염소화 반응에서 다른 부산물의 생성없이 원하는 염화물만 생성되 도록 진행이 되고, 특히 염소화 반응 후의 처리과정에서 생성된 염화물과 분리함에 있어 물로 간단히 세척하는 공정으로도 쉽게 제거가 용이하므로, 염화물의 분리 수율을 크게 향상시키는 효과를 가져올 수 있었다. 상기한 벤질트리에틸암모늄 클로라이드는 1 당량 내지 3 당량 범위, 바람직하기로는 1.5 내지 2.5 당량 범위로 사용하도록 함으로써 원하는 염화물을 손쉽고 깨끗하게 얻을 수 있었다.
그리고, 본 발명이 염소화제로서 사용하는 POCl3는 2 당량 내지 25 당량 범위, 바람직하기로는 3 내지 7 당량 범위로 몰비율을 한정하여 사용하는 바, 종래 방법이 과량의 염소화제 사용에 의해 후처리과정에서의 POCl3가 쉽게 제거되지 않고 오히려 생성된 염화물을 분리시켜 수율 저하를 초래한 문제를 해소할 수 있었다.
본 발명의 염소화 반응온도는 반응물질의 구조에 따라 다소 차이는 있지만, 대체로 가열 환류온도 범위(100 ∼ 110 ℃)를 유지하여주면 반응은 원활히 수행될 수 있다.
상기한 바와 같은 조건으로 염소화 반응을 수행한 후에는 간단히 물 세척하는 후처리과정과 헥산과 같은 탄화수소류를 사용한 재결정과정을 통하여 목적하는 염소화물을 고 순도 제품으로 분리 수득할 수 있다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예 및 비교예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
비교예 1. 2,4-디클로로퀴나졸린의 제조 (미국등록특허 제3,956,495호 방법)
벤조일렌우레아(5 g), POCl3(15 mL), N,N-디메틸아닐린(2.5 mL)을 이용하여 미국등록특허 제3,956,495호에 개시된 공지방법을 수행하여 2,4-디클로로퀴나졸린(1.9 g, 31%)을 얻었다.
비교예 2. 2,4-디클로로퀴나졸린의 제조 (J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 3696-3702 방법)
벤조일렌우레아(5 g), PCl5(15 g)와 POCl3(10 mL)를 이용하여 J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 3696-3702에 개시된 공지방법을 수행하여 2,4-디클로로퀴나졸린(3.4 g, 55%)을 얻었다.
비교예 3. 2,4-디클로로퀴나졸린의 제조 (Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 330-340 방법)
벤조일렌우레아(5 g), POCl3(6.6 mL, 2.3 eq), n-Pr3N(12 mL, 2.05 eq)를 톨루엔(2 5mL) 용매에서 Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 330-340에 개시된 공지방법을 수행하여 2,4-디클로로퀴나졸린(2.3 g, 38%)을 얻었다.
실시예 1. 2,4-디클로로퀴나졸린의 제조
벤조일렌우레아(5 g), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(14 g, 2 eq), 및 POCl3(15 mL, 5 eq)로 이루어진 현탁액을 교반하면서 15시간 환류하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하였다. 상기 희석물을 얼음(100 g)에 천천히 떨어뜨렸다. 수층에 석출된 고체를 에틸 아세테이트(150 mL)로 교반하면서 완전히 녹인 후 유기층을 추출하였다. 유기층을 물(100 mL×2), 50% NaHCO3 수용액(100 mL), 포화 NaCl 수용액(100 mL)로 차례로 씻어주고 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 감압 여과한 후 여액을 감압 농축하여 2,4-디클로로퀴나졸린(5.9 g, 95%)를 얻고, 이를 헥산(100 mL)으로 재결정하여 2,4-디클로로퀴나졸린(5.1 g, 82%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.70-7.81(m, 1H), 7.95-8.11(m, 2H), 8.28(d, J=8.4Hz, 1H)
상기 실시예의 방법에 의거하여 다음 표 1에 예시된 질소함유 헤테로고리 화합물의 α위치에 존재하는 카보닐기를 염소화하였고, 후처리과정 및 정제과정을 수행하여 얻어진 염화물의 수율을 다음 표 1에 나타내었다.
구 분 출발물질 생성물질 수율(%)
실시예 1
Figure 112005074628893-PAT00006
Figure 112005074628893-PAT00007
 95
실시예 2
Figure 112005074628893-PAT00008
Figure 112005074628893-PAT00009
 90
실시예 3
Figure 112005074628893-PAT00010
Figure 112005074628893-PAT00011
 72
실시예 4
Figure 112005074628893-PAT00012
Figure 112005074628893-PAT00013
 88
실시예 5
Figure 112005074628893-PAT00014
Figure 112005074628893-PAT00015
 91
실시예 6
Figure 112005074628893-PAT00016
Figure 112005074628893-PAT00017
 85
실시예 7
Figure 112005074628893-PAT00018
Figure 112005074628893-PAT00019
 88
실시예 8
Figure 112005074628893-PAT00020
Figure 112005074628893-PAT00021
 90
실시예 9
Figure 112005074628893-PAT00022
Figure 112005074628893-PAT00023
 85
실시예 10
Figure 112005074628893-PAT00024
Figure 112005074628893-PAT00025
 91
실시예 11
Figure 112005074628893-PAT00026
Figure 112005074628893-PAT00027
 97
실시예 12
Figure 112005074628893-PAT00028
Figure 112005074628893-PAT00029
 90
구 분 출발물질 생성물질 수율(%)
실시예 13
Figure 112005074628893-PAT00030
Figure 112005074628893-PAT00031
 86
실시예 14
Figure 112005074628893-PAT00032
Figure 112005074628893-PAT00033
 79
실시예 15
Figure 112005074628893-PAT00034
Figure 112005074628893-PAT00035
 88
실시예 16
Figure 112005074628893-PAT00036
Figure 112005074628893-PAT00037
 97
실시예 17
Figure 112005074628893-PAT00038
Figure 112005074628893-PAT00039
 90
실시예 18
Figure 112005074628893-PAT00040
Figure 112005074628893-PAT00041
 83
실시예 19
Figure 112005074628893-PAT00042
Figure 112005074628893-PAT00043
 82
실시예 20
Figure 112005074628893-PAT00044
Figure 112005074628893-PAT00045
 88
실시예 21
Figure 112005074628893-PAT00046
Figure 112005074628893-PAT00047
 85
실시예 22
Figure 112005074628893-PAT00048
Figure 112005074628893-PAT00049
 63
본 발명은 POCl3의 염소화제와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드의 산 결합제 를 사용하는 반응조건에서 질소함유-헤테로고리 화합물의 α위치에 존재하는 카보닐기의 산소원자를 염소원자로 치환하는 염소화 반응을 수행함으로서, 반응 후처리공정 및 정제공정을 크게 단순화시키는 효과를 얻고 있으므로 공업적인 대량생산을 위한 염소화 방법으로 유용하다.

Claims (4)

  1. 질소함유-헤테로고리 화합물의 α위치에 존재하는 카보닐기의 산소원자를 염소원자로 치환하는 염소화 방법에 있어서,
    상기 염소화는 염소화제로서 POCl3 2 당량 내지 25 당량과, 산 결합제로서 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 1 당량 내지 3 당량을 사용하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 염소화 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 염소화는 염소화제로서 POCl3 3 당량 내지 7 당량과, 산 결합제로서 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 1.5 당량 내지 2.5 당량을 사용하고, 별도의 용매를 사용하지 않는 조건에서 가열 환류하는 것을 특징으로 하는 염소화 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 염소화 후에는 물로 세척하는 후처리 과정에 의해 불순물을 제거하여 고 순도의 염화물을 분리 수득하는 것을 특징으로 하는 염소화 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 염소화 후에는 헥산을 사용한 재결정과정에 의해 고 순도의 염화물을 분리 수득하는 것을 특징으로 하는 염소화 방법.
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