CN1117093C - 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其用途和组合物 - Google Patents
吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其用途和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1117093C CN1117093C CN99805673A CN99805673A CN1117093C CN 1117093 C CN1117093 C CN 1117093C CN 99805673 A CN99805673 A CN 99805673A CN 99805673 A CN99805673 A CN 99805673A CN 1117093 C CN1117093 C CN 1117093C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- low
- phenyl
- carbon
- compound
- formamyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 207
- -1 nitro, methylene Chemical group 0.000 claims description 169
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 154
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 11
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 10
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CC)OCC AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGRXQQMGWYSNMI-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(O)C Chemical compound C(C)OP(OCC)(O)C JGRXQQMGWYSNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- JDQCXRJHKKGROT-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethylphosphonic acid Chemical class CSCP(O)(O)=O JDQCXRJHKKGROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical class OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIIMNTVXNJPEDS-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-7-(1-diethoxyphosphorylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(CCCC)C=C(C(C)P(=O)(OCC)OCC)N2N=CC=C21 AIIMNTVXNJPEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNOLVQQEQDCMOS-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 Chemical compound C(CCC)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 QNOLVQQEQDCMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FITPCXSHEGAMCJ-JJKGCWMISA-N ClC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] Chemical compound ClC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] FITPCXSHEGAMCJ-JJKGCWMISA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005807 2,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C(=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UDNYSPWKKOHCDK-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-7-[1-(diethoxyphosphorylmethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N12N=CC=C2N=C(CCCC)C=C1C1(CP(=O)(OCC)OCC)CC=CC=C1 UDNYSPWKKOHCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCHHOBZQPXEVDA-UHFFFAOYSA-N 7-(1-diethoxyphosphorylethyl)-5-ethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)C1=CC(CC)=NC2=CC=NN12 FCHHOBZQPXEVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHBKNDCVLCFOL-UHFFFAOYSA-N 7-(1-diethoxyphosphorylethyl)-5-hexylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(CCCCCC)C=C(C(C)P(=O)(OCC)OCC)N2N=CC=C21 XYHBKNDCVLCFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQHLXZZJONKBG-UHFFFAOYSA-N 7-(1-diethoxyphosphorylethyl)-5-pentylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(CCCCC)C=C(C(C)P(=O)(OCC)OCC)N2N=CC=C21 DMQHLXZZJONKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDTYUIMXGPLQGZ-UHFFFAOYSA-N 7-(1-diethoxyphosphorylethyl)-5-propylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(CCC)C=C(C(C)P(=O)(OCC)OCC)N2N=CC=C21 ZDTYUIMXGPLQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- YJVSYZCRUIXQPA-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 Chemical compound C(C)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 YJVSYZCRUIXQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBKNICNFQIXJG-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)C2=CSC=C2 Chemical compound C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)C2=CSC=C2 HLBKNICNFQIXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWJJUPQSWFKDD-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)C=2SC=CC2 Chemical compound C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)C=2SC=CC2 RBWJJUPQSWFKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIHQJFDKOAVYKO-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CC Chemical compound C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CC PIHQJFDKOAVYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYPVHFVJAQHMR-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CCC Chemical compound C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CCC VHYPVHFVJAQHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKARVJJMZZHNX-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CCCC Chemical compound C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CCCC ILKARVJJMZZHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVWMIAYXLQDHG-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CCCCC Chemical compound C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CCCCC GGVWMIAYXLQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIHZXRZIDZTLR-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CCCCCC Chemical compound C(C)OP(OCC)(O)(C)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CCCCCC VGIHZXRZIDZTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJWUMEJMCNCHTE-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(O)(C)SCCCC Chemical compound C(C)OP(OCC)(O)(C)SCCCC BJWUMEJMCNCHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSRGLLYCXWQCJF-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)C(CC)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CCCC Chemical compound C(C)OP(OCC)C(CC)C1=CC(=NC=2N1N=CC2)CCCC ZSRGLLYCXWQCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGHYIQLLLIFUKL-UHFFFAOYSA-N C(CC)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 Chemical compound C(CC)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 IGHYIQLLLIFUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEECJIFEGHWGTO-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=NC=2N(C(=C1)C(C(=O)O)=C)N=CC2 Chemical compound C(CCC)C1=NC=2N(C(=C1)C(C(=O)O)=C)N=CC2 NEECJIFEGHWGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWRVDOFGHLSCQ-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 Chemical compound C(CCCC)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 LXWRVDOFGHLSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPEMOLKMXCWOBI-UHFFFAOYSA-N C(CCCCC)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 Chemical compound C(CCCCC)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 PPEMOLKMXCWOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000009636 Huang Qi Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- WJPBBWOJZNFXMP-UHFFFAOYSA-N S1C(=CC=C1)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 Chemical compound S1C(=CC=C1)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 WJPBBWOJZNFXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DONZFSWXZDPJML-UHFFFAOYSA-N S1C=C(C=C1)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 Chemical compound S1C=C(C=C1)C1=NC=2N(C(=C1)P)N=CC2 DONZFSWXZDPJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219161 Theobroma Species 0.000 description 1
- QQGJUZBLJVGXTQ-UHFFFAOYSA-N [Br].C=1C=CSC=1 Chemical compound [Br].C=1C=CSC=1 QQGJUZBLJVGXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQFEFIFTUHBJE-UHFFFAOYSA-N [Cl].C=1C=CSC=1 Chemical compound [Cl].C=1C=CSC=1 KUQFEFIFTUHBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004243 coumarin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C(=O)OC2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
由通式(1)表示的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,其具有包括止痛作用和一氧化二氮合酶的抑制作用的药理学效果,并可用作止痛剂以及用于败血症、内毒素休克、慢性类风湿性关节炎等的药物和预防剂,在所说通式中,R1代表低碳烷基等;R2和R3之一代表氢而另一个代表具有低碳烷基等的苯基等;R4代表氢、羧基、低碳烷氧基羰基等。
Description
技术领域
本发明涉及新的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。
背景技术
本发明的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物是从未在文献中描述过的新化合物。
发明的公开
本发明的目的是提供可用作药物的化合物。
R2和R3之一为氢而另一个为萘基,呋喃基,吡啶基,苯乙烯基,苯基乙炔基,具有1-3个选自由低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基和羟基所组成的组中的取代基的取代的苯基,或者可以具有一个选自由低碳烷硫基、N,N-二低碳烷基氨基、卤取代的低碳烷基、苯基、硝基、亚甲基二氧基和卤素所组成的组中的取代基的苯基;
R4为氢,低碳烷硫基,低碳烷基亚硫酰基,低碳烷基磺酰基,羧基,低碳烷氧基羰基,低碳烷基,苯硫基甲氧基羰基,具有1-3个选自由低碳烷氧基、卤素和硝基所组成的组中的取代基的取代的苄氧基羰基,可以带有卤素或硝基作为取代基的苯氧基羰基,氨基甲酰基,N-低碳烷基氨基甲酰基,N-苄基氨基甲酰基,N-(低碳烷氧基-羰基-低碳烷基)氨基甲酰基,N-(羧基-低碳烷基)-氨基甲酰基,N-卤代苯基氨基甲酰基,N-(1-低碳烷氧基-羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基,N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基甲酰基,可以带有卤素作为取代基的苯基,或者下列基团,其中R1,R2和R3如前面所定义;
在本说明书中,术语“低碳烷基”包括具有1-6个碳原子的烷基,如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
噻吩基包括2-噻吩基和3-噻吩基。
萘基包括1-萘基和2-萘基。
呋喃基包括2-呋喃基和3-呋喃基。
吡啶基包括2-吡啶基,3-吡啶基和4-吡啶基。
低碳烷氧基包括具有1-6个碳原子的烷氧基,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
作为取代的苯基的取代基的苯基低碳烷氧基包括具有1-6个碳原子的苯基取代的烷氧基,如苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基等。
具有1-3个选自由低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基和羟基所组成的组中的取代基的取代的苯基包括2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3,4-二丙氧基苯基、3,4-二丁氧基苯基、3,4-二戊氧基苯基、3,4-二己氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、2,3,5-三甲氧基苯基、2,3,6-三甲氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、3,4,5-三乙氧基苯基、3,4,5-三丙氧基苯基、3,4,5-三丁氧基苯基、3,4,5-三戊氧基苯基、3,4,5-三己氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-(2-苯基乙氧基)苯基、4-(3-苯基丙氧基)苯基、4-(4-苯基丁氧基)苯基、4-(5-苯基戊氧基)苯基、4-(6-苯基己氧基)苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-羟基苯基、3-苄氧基-4-羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲氧基苯基、3-苄氧基-4,5-二甲氧基苯基、4-苄氧基-3,5-二甲氧基苯基、3,4-二羟基苯基、3,4-二苄氧基苯基、3,4,5-三羟基苯基、3,4,5-三苄氧基苯基等。
作为可带有选自由低碳烷硫基、N,N-二低碳烷基氨基、卤取代的低碳烷基、苯基、硝基、亚甲基二氧基和卤素所组成的组中的取代基的苯基上的取代基的低碳烷硫基包括,例如,具有1-6个碳原子的烷硫基,如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。
作为苯基上的取代基的N,N-二低碳烷基氨基包括,例如,N,N-二(C1-6烷基)氨基、如N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二丙基氨基、N,N-二丁基氨基、N,N-二戊基氨基、N,N-二己基氨基等。
作为苯基上的取代基的卤取代的低碳烷基包括,例如,全卤代C1-6烷基(其中的卤素选自氟、氯、溴和碘)。具体例子包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。
作为苯基上的取代基的卤素包括氟、氯、溴和碘。
可带有选自由低碳烷硫基、N,N-二低碳烷基氨基、卤取代的低碳烷基、苯基、硝基、亚甲基二氧基和卤素所组成的组中的取代基的苯基的例子有:未取代的苯基、2-甲硫基苯基、3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-乙硫基苯基、4-丙硫基苯基、4-丁硫基苯基、4-戊硫基苯基、4-己硫基苯基、2-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、4-(N,N-二甲基氨基)苯基、4-(N,N-二乙基氨基)苯基、4-(N,N-二丙基氨基)苯基、4-(N,N-二丁基氨基)苯基、4-(N,N-二戊基氨基)苯基、4-(N,N-二己基氨基)苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2,3-亚甲基二氧基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基等。
低碳烷硫基的例子包括上述作为苯基上的取代基的那些烷硫基。
低碳烷基亚硫酰基包括,例如,C1-6烷基亚硫酰基,如甲硫酰基、乙硫酰基、丙硫酰基、丁硫酰基、戊硫酰基、己硫酰基等。
低碳烷基磺酰基包括,例如,C1-6烷基磺酰基,如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等。
低碳烷氧基羰基包括C1-6烷氧基羰基,如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
具有1-3个选自由低碳烷氧基、卤素和硝基所组成的组中的取代基的取代的苄氧基羰基包括,例如,2-甲氧基苄氧基羰基、3-甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3-乙氧基苄氧基羰基、3-丙氧基苄氧基羰基、3-丁氧基苄氧基羰基、3-戊氧基苄氧基羰基、3-己氧基苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-碘苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、3-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、2,3-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,3-二氯苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基、3,4-二氯苄氧基羰基、3,5-二氯苄氧基羰基、2,4-二硝基苄氧基羰基、3,5-二硝基苄氧基羰基、2,3,4-三甲氧基苄氧基羰基、2,3,5-三甲氧基苄氧基羰基、2,3,6-三甲氧基苄氧基羰基、2,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、2,4,6-三甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、2,4,6-三氯苄氧基羰基、2,4,6-三硝基苄氧基羰基等。
可带有卤素或硝基作为取代基的苯氧基羰基包括,例如,2-氯苯氧基羰基、3-氯苯氧基羰基、4-氯苯氧基羰基、4-溴苯氧基羰基、4-碘苯氧基羰基、4-氟苯氧基羰基、2-硝基苯氧基羰基、3-硝基苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基等。
N-低碳烷基氨基甲酰基包括N-(C1-6烷基)氨基甲酰基,如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等。
N-(低碳烷氧基-羰基-低碳烷基)氨基甲酰基包括N-[(C1-6烷氧基)羰基(C1-6烷基)]氨基甲酰基,如N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(丙氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(戊氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(己氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基羰基乙基)氨基甲酰基、N-(3-甲氧基羰基丙基)氨基甲酰基、N-(4-甲氧基羰基丁基)氨基甲酰基、N-(5-甲氧基羰基戊基)氨基甲酰基、N-(6-甲氧基羰基己基)氨基甲酰基等。
N-(羧基-低碳烷基)氨基甲酰基包括N-(羧基-C1-6烷基)氨基甲酰基,如N-(羧基甲基)氨基甲酰基、N-(2-羧基乙基)氨基甲酰基、N-(3-羧基丙基)氨基甲酰基、N-(4-羧基丁基)氨基甲酰基、N-(5-羧基戊基)氨基甲酰基、N-(6-羧基己基)氨基甲酰基等。
N-卤代苯基氨基甲酰基包括在苯环上具有选自氟、氯、溴和碘的卤素原子的N-苯基氨基甲酰基。具体例子是N-(2-氯苯基)氨基甲酰基、N-(3-氯苯基)氨基甲酰基、N-(4-氯苯基)氨基甲酰基、N-(2-溴苯基)氨基甲酰基、N-(3-溴苯基)氨基甲酰基、N-(4-溴苯基)氨基甲酰基、N-(2-碘苯基)氨基甲酰基、N-(3-碘苯基)氨基甲酰基、N-(4-碘苯基)氨基甲酰基、N-(2-氟苯基)氨基甲酰基、N-(3-氟苯基)氨基甲酰基、N-(4-氟苯基)氨基甲酰基等。
N-(1-低碳烷氧基-羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基包括N-[1-(C1-6烷氧基)羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基,如N-(1-甲氧基羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(1-乙氧基羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(1-丙氧基羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(1-丁氧基羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(1-戊氧基羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(1-己氧基羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基等。
可带有卤素作为取代基的苯基包括未取代的苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基等。
本发明的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物具有如止痛作用和一氧化二氮合酶的抑制作用等的药理学效果,并可用作止痛剂。本发明的衍生物也可用作用于败血症、内毒素休克(endotoxin shock)、慢性类风湿性关节炎等的治疗或预防剂。
本发明的优选用于药物用途的衍生物的例子包括下列(i)和(ii):
(i)通式(1)的化合物,其中R1为低碳烷基;和
(ii)通式(1)的化合物,其中R1为苯基或噻吩基,R2和R3之一为氢而另一个为具有1-3个低碳烷氧基作为取代基的取代的苯基,R4为氢、羧基或低碳烷氧基羰基。
在化合物(i)中,下列化合物(1a)、(1b)和(1c)是更优选的;
(1a)化合物其中R1为低碳烷基,R4为氢、羧基或低碳烷氧基羰基;
(1b)化合物其中R1为低碳烷基,R2和R3之一为氢而另一个为具有1-3个低碳烷氧基作为取代基的苯基,R4为低碳烷硫基,低碳烷基亚硫酰基,低碳烷基磺酰基,低碳烷基,苯硫基甲氧基羰基,具有1-3个选自由低碳烷氧基、卤素和硝基所组成的组中的取代基的取代的苄氧基羰基,可以带有卤素或硝基作为取代基的苯氧基羰基,氨基甲酰基,N-低碳烷基氨基甲酰基,N-苄基氨基甲酰基,N-(低碳烷氧基-羰基-低碳烷基)氨基甲酰基,N-(羧基-低碳烷基)氨基甲酰基,N-卤代苯基氨基甲酰基,N-(1-低碳烷氧基-羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基,或者下列基团,其中R1,R2和R3如通式(1)中所定义并且优选的是与(1b)部分的描述相同;和
在化合物(1a)至(1c)中,特别适用于药物用途的是其中R1为低碳烷基,更优选正丁基的那些化合物。
更优选的化合物(ii)是其中R1为苯基或噻吩基,R2和R3之一为氢而另一个为具有1-3个低碳烷氧基作为取代基的苯基,R4为氢、羧基或低碳烷氧基羰基的那些化合物。
其它优选的本发明的化合物组包括化合物(a)的组,其中R1为正丁基,R2为氢,R3为萘基、吡啶基、具有1-3个低碳烷氧基作为取代基的苯基或卤素取代的苯基,R4为氢或低碳烷硫基;和化合物(b)的组,其中R1为正丙基或正丁基,R2为具有1-3个选自由低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基和羟基所组成的组中的取代基的取代的苯基,或可具有选自由N,N-二低碳烷基氨基、卤素取代的低碳烷基和卤素所组成的组中的取代基的苯基,R3为氢,R4为羧基、低碳烷氧基羰基、苯硫基甲氧基羰基、具有1-3个选自由低碳烷氧基、卤素和硝基所组成的组中的取代基的取代的苄氧基羰基、可以带有卤素或硝基作为取代基的苯氧基羰基、或者下列基团,其中R1,R2和R3如上述通式(1)中所定义并且优选的是与(b)部分的描述相同。
用于药物用途的最优选的本发明的化合物包括其中R1为正丁基,R2为氢,R3为吡啶基更优选2-吡啶基,和R4为氢的化合物,以及其中R1为正丁基,R2为具有3个低碳烷氧基作为取代基的苯基或者具有2个低碳烷氧基和一个羟基作为取代基的苯基,更优选3,4,5-三甲氧基苯基,R3为氢,和R4为羧基的化合物。
下面详细描述本发明的衍生物的制备方法。
本发明的衍生物可以通过,例如,下列反应路径-1至反应路径-10所示的过程进行制备。
[反应路径-1]其中R1,R2和R3如前面所定义,X表示卤素,Q和Z各自代表低碳烷基,ψ为萘基、呋喃基、吡啶基、苯乙烯基、苯基乙炔基、具有1-3个选自由低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基和羟基所组成的组中的取代基的取代的苯基、或者可以具有一个选自由低碳烷硫基、N,N-二低碳烷基氨基、卤取代的低碳烷基、苯基、硝基、亚甲基二氧基和卤素所组成的组中的取代基的苯基。
由X表示的卤素原子包括氟、氯、溴和碘。
按照反应路径-1,将一种己知化合物(2)和一种己知化合物(3)反应得到化合物(4)。将化合物(4)转化为化合物(5),然后将化合物(5)与已知化合物(6)反应得到本发明的化合物(1a)。
化合物(2)和化合物(3)之间的反应可以在一种碱存在下在一种合适的惰性溶剂中,在0℃至室温的温度范围内进行。惰性溶剂的例子包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA),四氢呋喃(THF),二甲氧基乙烷(DME),苯或甲苯等。碱的例子包括氢化钠,氢化钾,乙醇钠或叔丁醇钾等。相对于化合物(2)的量,化合物(3)和碱的用量一般分别为等摩尔量至大约5倍摩尔量。反应在大约2-100小时内完成。
由此得到的化合物(4)用一种碱性水溶液,如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等在室温至大约100℃的温度范围内处理大约30分钟至5小时,以将其转化为化合物(5)。由于碱性水溶液在上述处理反应中起溶剂的作用,因此不必使用其它的溶剂。但是可以使用其它惰性溶剂如甲醇或乙醇等。
将由上述反应得到的化合物(5)与一种醛衍生物(6)反应转化为本发明的化合物(1a)。该反应可以使用一种碱性水溶液如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液等在一种惰性溶剂如甲醇或乙醇等中在大约-10℃至室温的温度范围内进行大约10分钟至大约3小时。相对于化合物(5),醛衍生物(6)和碱性水溶液的用量分别为等摩尔至略微过量。
反应路径-1中所示的将化合物(4)转化为化合物(5)的反应以及从化合物(5)合成化合物(1a)的反应可以在相同的反应器中连续进行。
[反应路径-2] 其中R1,Q,X和ψ如前面所定义,R2a为萘基、呋喃基、吡啶基、苯乙烯基、苯基乙炔基、具有1-3个选自由低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基和羟基所组成的组中的取代基的取代的苯基、或者可以具有一个选自由低碳烷硫基、N,N-二低碳烷基氨基、卤取代的低碳烷基、苯基、硝基、亚甲基二氧基和卤素所组成的组中的取代基的苯基。
在反应路径-2中,将化合物(2)与一种已知化合物(7)在一种惰性溶剂如DMF、DMA、THF、DME、苯或甲苯等中,在一种碱如氢化钠、氢化钾或乙醇钠等存在下,在0℃至大约溶剂的回流温度下反应。相对于化合物(2)的量,化合物(7)和碱的用量一般分别为等摩尔量至大约5倍摩尔量。反应在大约1-50小时内完成。
随后,将由此得到的二酯衍生物(8)在一种惰性溶剂如水或水-DMF等中在大约溶剂的回流温度下加热大约3-50小时,以将其转化为单酯衍生物(9)。
反应路径-2中所示的将化合物(2)转化为化合物(8)的反应以及从化合物(8)合成化合物(9)的反应可以在相同的反应器中连续进行。
将由上述反应得到的化合物(9)与一种已知的醛衍生物(6)反应,该反应使用一种碱如二异丙基酰胺锂或二丁基酰胺锂等在一种惰性溶剂如THF或1,4-二氧六环等中在大约-100℃至室温的温度范围内进行大约5-100小时。相对于化合物(5),醛衍生物(6)和碱的用量分别为等摩尔至略微过量。
[反应路径-3]其中R1,R2,R3,X,Z和ψ如前面所定义,R4a为氢,低碳烷硫基,低碳烷基亚硫酰基,低碳烷基磺酰基,低碳烷氧基羰基,低碳烷基,苯硫基甲氧基羰基,具有1-3个选自由低碳烷氧基、卤素和硝基所组成的组中的取代基的取代的苄氧基羰基,可以带有卤素或硝基作为取代基的苯氧基羰基,或可以带有卤素作为取代基的苯基。
在反应路径-3中,将化合物(2)与一种已知化合物(10)在一种惰性溶剂如THF、1,4-二氧六环、乙醚或DMF等中,在一种碱如正丁基锂、正己基锂或氢化钠等存在下,在大约-100℃至室温的温度范围内反应。相对于化合物(2)的量,化合物(10)和碱的用量一般分别为略微过量的摩尔量至大约5倍摩尔量。反应在大约10分钟至大约3小时内完成。
随后,将由此得到的化合物(11)与一种已知的醛衍生物(6)反应转化为本发明的化合物(1d)。该反应可以使用一种碱如氢化钠,氢化钾,乙醇钠或叔丁醇钾在一种惰性溶剂如二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、叔丁醇或THF等中在室温至大约溶剂的回流温度下进行大约1-150小时。相对于化合物(11),醛衍生物(6)和碱的用量分别为等摩尔至略微过量。
在反应路径-4中,将化合物(2)与一种已知的酮化合物(12)在一种碱如二异丙酰胺锂或二丁基酰胺锂等存在下,在一种惰性溶剂如THF或1,4-二氧六环等中,于-100℃至室温的温度范围内反应大约5-100小时。相对于化合物(2)的量,酮衍生物(12)和碱的用量分别为略微过量的摩尔量至大约5倍摩尔量。如果必要,可以向反应体系中加入六甲基磷酸三酰胺,其加入量相对于化合物(2)为略微过量至大约5倍摩尔量。
随后,将由此得到的化合物(13)在一种低碳醇惰性溶剂如甲醇或乙醇等中用硼氢化物如硼氢化钠进行还原反应,或者在一种惰性溶剂如乙醚或THF等中用铝氢化物如氢化铝锂进行还原反应。硼氢化物和铝氢化物的用量分别为大约1-6当量,以氢化物计算。反应在大约0℃至室温的温度范围内进行大约10分钟至大约3小时。
随后将由此得到的醇衍生物(14)通过,例如,下列二种方法之一转化为本发明的化合物(1e):
(1)用酸催化剂进行脱水反应
将化合物(14)在一种酸催化剂如对甲苯磺酸或硫酸等存在下,在一种惰性溶剂如苯、甲苯或二甲苯等中,在室温至大约溶剂的回流温度下处理大约1-10小时。如果必要,可以向反应体系中加入过量的无水无机盐如无水硫酸镁、无水硫酸钠或无水氯化钙等。
(2)在卤化后进行脱卤化氢反应
将化合物(14)用等当量至稍微过量的一种卤化试剂如噻吩氯、噻吩溴或磷酰氯等在一种惰性溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙醚等中处理。可以向反应体系中加入等当量至稍微过量的一种叔胺如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或三乙胺等。该处理反应在0℃至室温的温度范围内进行大约5分钟至大约2小时。
随后,将由此得到的化合物脱卤化氢。该反应可以使用,相对于起始化合物,大约等摩尔量至大约3倍摩尔量的一种脱酸试剂如1,8-二氮杂二环[5,4-0]-7-十一碳烯(DBU)、三乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶等在一种惰性溶剂如苯、甲苯或二甲苯等中进行。该反应一般在0℃至室温的温度范围内进行,并在大约10分钟至大约2小时内完成。
[反应路径-5]其中R1,R2,R2a、R3和Q如前面所定义。
在反应路径-5中,将化合物(1f)在一种惰性溶剂如甲醇或乙醇等中用一种碱性水溶液如氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液等进行水解。相对于化合物(1f),碱性水溶液的用量为等当量至稍微过量。该反应在0℃至室温的温度范围内进行,并在大约0.5-10小时内完成。
[反应路径-6]其中R1,R2,R2a、R3和Q如前面所定义。
在反应路径-6中,通过在一种惰性溶剂如苯、甲苯或二甲苯等中,在一种胺如DBU、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶等和一种硫醇如苯硫酚或乙硫醇等存在下,在大约溶剂的回流温度下将化合物(1c)加热大约30分钟至大约5小时,使化合物(1c)脱羧化。所述胺和硫醇都是以催化剂量使用。
[反应路径-7]其中R1,R2和R3如前面所定义,Ω为低碳烷基,苯硫基甲基,具有1-3个选自由低碳烷氧基、卤素和硝基所组成的组中的取代基的取代的苄基,或者可以带有卤素或硝基作为取代基的苯基。
在上述定义中,具有1-3个选自由低碳烷氧基、卤素和硝基所组成的组中的取代基的取代的苄基包括,例如,2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3-乙氧基苄基、3-丙氧基苄基、3-丁氧基苄基、3-戊氧基苄基、3-己氧基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-碘苄基、4-氟苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2,3-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、2,3-二氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,4-二硝基苄基、3,5-二硝基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基、2,3,5-三甲氧基苄基、2,3,6-三甲氧基苄基、2,4,5-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,4,6-三氯苄基和2,4,6-三硝基苄基等。
可带有卤素或硝基作为取代基的苯基包括,例如,2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基等。
示于反应路径-7中的化合物(1h)向化合物(1i)的转化反应通过,例如,下列二种方法之一进行。
(1)与卤化物反应
将化合物(1h)在一种惰性溶剂如DMF、DMA、THF或二氯甲烷等中在一种脱酸试剂如三乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶等存在下与通式为Ω-X(其中Ω和X如前面所定义)的一种卤化物反应。相对于化合物(1h),卤化物和脱酸试剂的用量均为大约等摩尔量至大约3倍摩尔量。该反应一般在室温至溶剂的回流温度下进行大约30分钟至大约5小时。
(2)与一种羟衍生物反应
将化合物(1h)在一种惰性溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等中在一种脱水试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或二乙氧基磷酰基氰化物(DEPC)等存在下与通式为Ω-OH(其中Ω如前面所定义)的羟衍生物反应。相对于化合物(1h),羟衍生物和脱水试剂的用量均为等当量至稍微过量。该反应一般在0℃至室温下进行并在大约5-100小时内完成。
由∑表示的低碳烷氧基-羰基-低碳烷基包括C1-6烷氧基羰基C1-6烷基。卤代苯基包括在苯环上具有选自氟、氯、溴和碘的卤素原子的苯基。1-低碳烷氧基-羰基-2-苯基乙基包括1-C1-6烷氧基-羰基-2-苯基乙基。
示于反应路径-8中的化合物(1h)向化合物(1j)的转化反应通过下列方法进行。将化合物(1h)在一种惰性溶剂如THF、乙醚或1,4-二氧六环等中在一种叔胺如三乙胺、三甲胺、N,N-二甲基苯胺或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶等存在下与一种氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯或氯甲酸甲酯等反应,得到一种混合的酸酐。将该混合的酸酐与一种由通式∑-NH2表示的胺衍生物反应,其中∑如前面所定义。相对于化合物(1h)的用于消去反应的每种组分,叔胺和胺衍生物的用量为等当量至稍微过量。进行化合物消去反应的处理一般在0℃至室温的温度范围内进行大约10分钟至大约1小时。用胺衍生物处理的反应一般在0℃至室温的温度范围内进行大约30分钟至大约10小时。这些反应可以在相同的反应器中连续进行。
示于反应路径-8中的化合物(1h)向化合物(1j)的转化反应也可以按照反应路径-7中的方法(2)(与羟衍生物的反应)进行,其中包括将化合物(1h)与∑-NH2的胺衍生物(其中∑如前面所定义)在一种脱水试剂存在下反应。胺衍生物和脱水试剂的用量以及反应条件可以与反应路径-7中的方法(2)相同。
[反应路径-9]其中R1为低碳烷基,噻吩基或苯基;R2b和R3a之一为氢而另一个为萘基,具有1-3个选自由低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基和羟基所组成的组中的取代基的取代的苯基,或者可以具有一个选自由N,N-二低碳烷基氨基、卤取代的低碳烷基、苯基、硝基、亚甲基二氧基和卤素所组成的组中的取代基的苯基。
示于反应路径-9中的化合物(1k)的氧化反应可以使用一种氧化剂如过氧化氢、间氯过苯甲酸或高碘酸钠等在一种惰性溶剂如乙酸、二氯甲烷或四氯化碳等中进行。通过使用相对于起始化合物的等当量或稍微过量的氧化剂在0℃至室温下进行氧化反应大约15分钟至大约10小时,得到亚硫酰基化合物(n=1)。为了得到磺酰基化合物(n=2),相对于起始化合物的氧化剂的用量为2当量或更多,或者可使用一种催化剂如钨酸钠等,并且在0℃至溶剂的回流温度下反应大约1 5分钟至大约10小时。
n=2的所希望的化合物(磺酰基化合物)也可以通过将n=1的化合物(亚硫酰基化合物)按照相同的方式再进行一次氧化而制备。该反应可以在任何上述的条件下进行。
其中R1,R5,Q和Z如前面所定义。
示于反应路径-10中的化合物(4)与已知的水杨醛衍生物(15)之间的反应可以按照示于反应路径-3中的化合物(11)与醛衍生物(6)之间的反应中的相同方式进行。溶剂和反应条件也可以与化合物(11)与醛衍生物(6)之间的反应中的相同。如果必要,反应中可以使用等当量或稍微过量的一种冠醚如18-冠-6。
[反应路径-11]其中R1,R2和R3如前面所定义,R4c为N-(低碳烷氧基-羰基-低碳烷基)氨基甲酰基或N-(1-低碳烷氧基-羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基,R4d为N-(羧基-低碳烷基)氨基甲酰基或N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基甲酰基。
按照反应路径-11,将可由示于反应路径-8中的方法得到的化合物(1n)水解以形成化合物(1p)。化合物(1n)的水解可以按照示于反应路径-5中的化合物(1f)的水解的相同方式进行,从而得到具有相应水解基团的化合物(1p)。
[反应路径-12]其中R1和R4如前面所定义,R2c和R3c之一为氢而另一个为具有1-3个苄氧基并且还可进一步非必须地具有1-2个低碳烷氧基的取代的苯基,R2d和R3d与R2c和R3c相对应并且R2d和R3d之一为具有羟基代替苄氧基的取代的苯基(即具有1-3个羟基并且还可进一步非必须地具有1-2个低碳烷氧基的取代的苯基)。
如反应路径-12所示,将具有苄氧基取代的苯基的化合物(1q)进行氢解以将苄氧基转化为羟基。该反应可以在一种惰性溶剂如乙醇、甲醇或乙酸乙酯等中在催化量的一种催化剂如钯-炭、氧化铂或阮内镍等存在下,在化学计量或更多的氢气气氛中在0℃至室温的温度范围内进行。反应在大约5分钟至大约1小时内完成,从而得到化合物(1r)。
在上述反应中,优选的是在消耗化学计量的氢时立即停止反应,以使与起始化合物的R2c和R3c键合的碳原子的双键可以不被氢化。
由上述反应路径所示的过程得到的化合物可以用传统的分离和纯化方法方便地分离。这些方法的例子包括吸附色谱法、制备薄层色谱法、重结晶法或溶剂抽提法等。
本发明的化合物可以形成药理可接受的酸加成的盐。本发明的化合物包括这些盐。用于形成这种酸加成盐的酸为,例如,无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸等,和有机酸如草酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸和对甲苯磺酸等。这些酸加成盐可以按照传统方法制备。
本发明化合物可以用传统方法形成碱金属盐如钠盐或钾盐等,碱土金属盐如钙盐或镁盐等以及其它盐类如铜盐等。这些盐类也作为本发明化合物的一部分。
其中一些本发明的化合物以具有不对称中心碳原子的旋光异构体存在。R-体、S-体和外消旋体形式的旋光异构体包括在本发明的化合物中。
在使用时,本发明化合物一般用药理可接受的载体制成药物组合物的普通制剂形式。药理可接受的载体的例子包括传统的稀释剂或赋形剂,如填料、体积形成剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂等。这些载体根据所希望的单位制剂形式选择性地使用。
用于本发明的药物组合物的单位制剂形式可以根据有计划的药物治疗从宽的变化形式中选择。典型的例子是片剂、丸剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳液、粒剂、胶囊、栓剂、注射液(溶液、悬浮液等)和软膏等。
为了通过模压制备片剂,可用作上述药理可接受的载体的是赋形剂如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、晶态纤维素、硅酸和磷酸钾;粘合剂如水、乙醇、丙醇、简单糖浆、葡萄糖浆、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠和碳酸钙;表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠和甘油单硬脂酸酯;崩解抑制剂如蔗糖、硬脂精、可可脂和氢化油;吸附促进剂如季铵碱和十二烷基硫酸钠;湿润剂如甘油和淀粉;吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶态硅酸;以及润滑剂如纯滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。
片剂可以进一步制成包衣的片剂如糖衣片剂、明胶衣片剂、肠溶衣片剂、薄膜衣片剂、双层片剂或多层片剂。
为了通过模压制备丸剂,可用作上述药理可接受的载体的是赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可酯、氢化植物油、高岭土和滑石粉;粘合剂如阿拉伯树胶粉、黄芪胶粉、明胶和乙醇;以及崩解剂如昆布糖和琼脂。
为了配制栓剂,可用作上述药理可接受的载体的是聚乙二醇、可可酯、高级醇或其酯、明胶和半合成甘油酯等。胶囊一般用传统方式通过将本发明化合物与一种或多种上面例举的药理可接受的载体混合并将该混合物装入硬的明胶胶囊壳、软胶囊壳等中而制备。
当药物制剂以可注射的形式如溶液、乳液或悬浮液提供时,该制剂优选的是进行灭菌并且对血液是等渗的。用于这种制剂中的稀释剂是,例如,水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂基醇、聚氧异硬脂基醇和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等。在这种情况下,可以以足够形成等渗溶液的量向药物组合物中加入氯化钠、葡萄糖或甘油。传统的增溶剂、缓冲剂和麻醉剂等也可以加入到药物组合物中。
另外,如果需要,着色剂、防腐剂、芳香剂、调味剂、甜味剂或其它药物也可以加入到药物组合物中。
为了制备糊剂、乳油、凝胶等形式的软膏,可用作稀释剂的是白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂和膨润土等。
本发明人发现,当R4为羧基的通式(1)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物用作活性成分并与合适的酸性聚合物混合时,所得混合物(组合物)的口服给药能改善活性成分透过肠膜的渗透性。有用的酸性聚合物的例子是pH等于或低于6的酸性聚合物的水溶液和悬浮液。典型的例子包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物等。特别优选的是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物(1∶1)(例如,商标名:Eudragit L100,由Rohm药物有限公司生产)。
本发明的通式(1)化合物(活性成分)在药物制剂中的比例不是决定性的,并且可以在宽的范围内选择。一般优选的是该化合物为药物制剂的大约1-70重量%。
药物制剂的服药方法没有限制。可以根据制剂形式,患者年龄、性别和其它条件,患病程度等选择合适的方法。例如,片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、粒剂和胶囊通过口的途径给药。注射液单独或者与葡萄糖或氨基酸等常规输入物混合通过静脉内途径给药,或者必要时通过肌内、真皮内、皮下或腹膜内途径单独给药。栓剂通过直肠内给药。
药物制剂的剂量根据用途、患者年龄、性别和其它条件、患病程度等合适地选择。作为活性成分的本发明化合物的剂量对于成年人优选的是每天每千克体重大约0.5-20mg。药物制剂可以每天服用一次或者每天分成2-4次剂量。
实现本发明的最好方式
下面给出的是描述本发明化合物的制备过程的实施例。参比例描述用于制备本发明化合物的起始化合物(或中间体)的制备过程。参比例1
将12.0克60%的氢化钠加入到100毫升DMF中,然后冷却至0℃。向其中加入70.6克膦酰基乙酸三乙酯,然后在0℃搅拌1小时,并在室温下进一步搅拌4小时。将该混合物再冷却至0℃,并向其中滴加入30克5-正丁基-7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶在20毫升DMF中的溶液,然后在0℃搅拌30分钟,并在室温下进一步搅拌65小时。将该反应混合物倒入2升冰水中。将水相用600毫升正己烷洗涤二次,并用100毫升5%氢氧化钠水溶液萃取。然后向萃取物中加入300毫升乙酸乙酯和42克柠檬酸,并在室温下搅拌30分钟,然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤,用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)。结果得到41克(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三乙基酯的油状产物。
按照上述类似的方式制备下列化合物。
·(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三乙基酯
·(5-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三乙基酯
·(5-正丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三乙基酯
·(5-正戊基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三乙基酯
·(5-正己基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三乙基酯
·[5-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]膦酰基乙酸三乙基酯
·[5-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]膦酰基乙酸三乙基酯
·(5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三乙基酯参比例2
将50毫升2%的氢氧化钠水溶液加入到5克参比例1中得到的膦酰基乙酸(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)三乙基酯中,然后在60℃搅拌1.5小时。在加入冰水后,将该反应混合物用1.75克柠檬酸中和,并用氯仿萃取。收集有机相,并先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=1∶2→2∶1)。结果得到2.6克(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基膦酸二乙基酯的油状产物。
按照上述类似的方式制备下列化合物。
·(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基膦酸二乙基酯
·(5-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基膦酸二乙基酯
·(5-正丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基膦酸二乙基酯
·(5-正戊基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基膦酸二乙基酯
·(5-正己基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基膦酸二乙基酯
·[5-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]甲基膦酸二乙基酯
·[5-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]甲基膦酸二乙基酯
·(5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基膦酸二乙基酯实施例1
(E)-5-正丁基-7-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将1.0克参比例2中得到的(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基膦酸二乙基酯和0.66克3,4,5-三甲氧基苯甲醛溶解在5.0毫升乙醇中,然后冷却至0℃。向其中加入3.8毫升5%的氢氧化钾水溶液,然后在0℃搅拌1小时。在反应完成后,收集沉淀的晶体并用10%的乙醇水溶液洗涤,在乙醇中重结晶。得到0.72克目标化合物晶体。所得化合物的结构和熔点列于表1中。实施例2-7
按照实施例1中的类似方式制备表1中的化合物。实施例8-9
(E)-5-正丁基-7-[2-(4-氯苯基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶和(Z)-5-正丁基-7-[2-(4-氯苯基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
使用参比例2中得到的(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基膦酸二乙基酯和4-氯苯甲醛,按照实施例1中的类似方式进行反应并将粗产物用乙醇-水重结晶,从而得到E化合物(纯产物)。随后,将母液用乙酸乙酯萃取,用水洗涤,并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=1∶4),从而得到Z化合物(纯产物,一种无色的油状产物)。所得化合物的结构和熔点列于表1中。实施例10和11
按照实施例8和9中的类似方式制备表1中的化合物。参比例3
将30.7毫升正丁基锂(1.63M正己烷溶液)用35毫升THF稀释,并将稀释的溶液在氩气气氛中冷却至-78℃。向其中加入10.4克甲硫基甲基膦酸二乙基酯在10毫升THF中的溶液,然后在-78℃搅拌1小时。向其中滴加入5克5-正丁基-7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶在5毫升THF中的溶液,然后在-78℃搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释,并先后用氯化铵水溶液、水和饱和盐水洗涤,在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=1∶3→1∶1)。结果得到5.9克(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲硫基甲基膦酸二乙基酯的油状产物。
按照上述类似的方式制备下列化合物。
·(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲硫基甲基膦酸二乙基酯
·(5-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲硫基甲基膦酸二乙基酯
·(5-正丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲硫基甲基膦酸二乙基酯
·(5-正戊基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲硫基甲基膦酸二乙基酯
·(5-正己基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲硫基甲基膦酸二乙基酯
·[5-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]甲硫基甲基膦酸二乙基酯
·[5-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]甲硫基甲基膦酸二乙基酯
·(5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲硫基甲基膦酸二乙基酯
·(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙硫基甲基膦酸二乙基酯
·(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)正丙硫基甲基膦酸二乙基酯
·(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)正丁硫基甲基膦酸二乙基酯
·(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)正戊硫基甲基膦酸二乙基酯
·(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)正己硫基甲基膦酸二乙基酯实施例12
(Z)-5-正丁基-7-[1-甲硫基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将5.5克参比例3中得到的(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲硫基甲基膦酸二乙基酯溶解在25毫升二甲氧基乙烷中,然后冷却至0℃。向其中加入2.0克叔丁醇钾,然后冷却至0℃。再加入3.2克3,4,5-三甲氧基苯甲醛,然后在室温下搅拌15分钟并在60℃进一步搅拌3小时。在反应完成后,将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释,先后用水和饱和盐水洗涤,并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)并用乙醚-正己烷重结晶。得到1.7克目标化合物晶体。所得化合物的结构和熔点列于表1中。实施例13-26
用参比例1中得到的化合物作为起始化合物,按照实施例12中的类似方式制备表1中的化合物。参比例4
使用乙基膦酸二乙基酯和5-正丁基-7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶,按照参比例3中的类似方式进行制备,从而得到1-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基膦酸二乙基酯。
按照上述类似的方式制备下列化合物。
·1-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基膦酸二乙基酯
·1-(5-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基膦酸二乙基酯
·1-(5-正丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基膦酸二乙基酯
·1-(5-正戊基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基膦酸二乙基酯
·1-(5-正己基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基膦酸二乙基酯
·1-[5-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]乙基膦酸二乙基酯
·1-[5-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]乙基膦酸二乙基酯
·1-(5-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基膦酸二乙基酯
·1-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)丙基膦酸二乙基酯
·1-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)丁基膦酸二乙基酯
·1-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)戊基膦酸二乙基酯
·1-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)己基膦酸二乙基酯
·1-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)庚基膦酸二乙基酯实施例27
(E)-5-正丁基-7-[1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯-2-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
使用1-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)乙基膦酸二乙基酯作为起始化合物,按照实施例12中的相同方式进行制备,从而得到表1中的化合物。实施例28-29
2-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-(4-氯苯基)丙烯酸(E)-乙基酯和2-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-(4-氯苯基)丙烯酸(Z)-乙基酯的制备
使用参比例1中得到的(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三乙基酯和4-氯苯甲醛,按照实施例12中的相同方式进行反应。将得到的粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=1∶10→1∶3),从较前的分离部分中得到Z化合物,从较后的分离部分中得到E化合物。所得化合物的结构和熔点列于表1中。实施例30-39
按照实施例28和29中的类似方式制备表1中的化合物。实施例40
(E)-2-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸的制备
将18.0克实施例31中得到的化合物溶解在180毫升乙醇中。然后加入36毫升5%的氢氧化钠水溶液,接着在室温下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩,然后加入水和6.38克柠檬酸酸化,接着用乙酸乙酯萃取。收集有机相并先后用水和饱和盐水洗涤,并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯-正己烷在室温下重结晶。结果得到13.65克具有117-120℃(分解)的熔点的目标化合物晶体。
将由此得到的晶体溶解在乙酸乙酯中。在热浴中加热该溶液的同时,逐渐加入正己烷,从而沉淀出晶体。该晶体具有153℃或更高(分解)的熔点,并具有与上述化合物相同的结构。
所得化合物的结构和熔点列于表1中。
将实施例30中得到的化合物按照上述类似的方式水解。得到与上述相同的化合物。实施例41-59
按照实施例40中的类似方式制备表1中的化合物。实施例60
(E)-5-正丁基-7-[2-(4-甲硫基苯基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将0.50克实施例44中得到的化合物溶解在10毫升甲苯中,接着加入0.1毫升苯硫酚和0.1毫升DBU。将该混合物回流1小时。将该反应混合物冷却,用乙酸乙酯稀释,先后用水和饱和盐水洗涤,并在减压下浓缩。将残余物用正己烷重结晶。得到0.28克目标化合物晶体。所得化合物的结构和熔点列于表1中。实施例61-69
按照实施例60中的类似方式制备表1中的化合物。实施例70
2-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(E)-乙基酯的制备
将2.0克实施例40中得到的化合物溶解在10毫升DMF中。向该溶液中加入1.0毫升三乙胺和0.78毫升乙基碘,接着在60℃搅拌2小时。在反应完成后,将反应混合物在减压下浓缩。通过过滤从浓缩物中分离出残余的晶体并用乙醚洗涤。将滤液和洗涤液先后用水和饱和盐水洗涤并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=1∶4→1∶1)并用乙醚-正己烷重结晶。得到1.55克目标化合物(与实施例31中的化合物相同)晶体。实施例71-75
按照实施例70中的类似方式制备表1中的化合物。实施例76
(E)-2-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4-氯苯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸酯的制备
将0.50克实施例40中得到的化合物和0.16克4-氯苯酚溶解在4毫升二氯甲烷中,然后冷却至0℃。向其中加入1毫升含有0.25克DCC的二氯甲烷溶液,然后在0℃搅拌1小时并在室温下搅拌60小时。反应完成后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,并过滤分离出不溶物。将滤液先后用氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤,并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=1∶4→1∶2)并用乙醚-正己烷重结晶。得到0.48克目标化合物晶体。所得化合物的结构和熔点列于表1中。实施例77-79
按照实施例76中的类似方式制备表1中的化合物实施例80
(E)-2-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-N-乙基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
将0.70克实施例40中得到的化合物溶解在5毫升THF中,然后冷却至0℃。向其中加入0.28毫升三乙胺和0.24毫升氯甲酸异丁基酯,然后在0℃搅拌30分钟。在0℃下加入由0.94毫升2M乙胺的THF溶液用2毫升THF稀释而制备的溶液,然后在0℃搅拌1小时并在室温下搅拌2小时。反应完成后,将反应混合物用乙酸乙酯稀释,先后用水和饱和盐水洗涤,并在减压下浓缩。将残余的粗晶体用乙酸乙酯-正己烷重结晶。得到0.62克目标化合物晶体。所得化合物的结构和熔点列于表1中。实施例81-87
按照实施例80中的类似方式制备表1中的化合物。实施例88
(Z)-5-正丁基-7-[1-甲基亚硫酰基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将0.50克实施例12中得到的化合物溶解在5毫升乙酸中。向该溶液中加入0.14毫升30%的过氧化氢水溶液,然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释,先后用水、碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤,并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=1∶1→乙酸乙酯→二氯乙烷∶甲醇=10∶1)并用乙酸乙酯-正己烷重结晶。得到0.38克目标化合物晶体。所得化合物的结构和熔点列于表1中。实施例89
(E)-5-正丁基-7-[1-甲基磺酰基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将0.50克实施例12中得到的化合物溶解在3毫升乙酸中。向该溶液中加入0.34毫升30%的过氧化氢水溶液,然后在60℃搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释,先后用碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水洗涤,并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=2∶3)并用乙酸乙酯-正己烷重结晶。得到0.24克目标化合物晶体。所得化合物的结构和熔点列于表1中。实施例90
5-正丁基-7-(6,7,8-三甲氧基氧杂萘邻酮-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将0.21克3,4,5-三甲氧基水杨醛溶解在3毫升THF中。向该溶液中加入0.12克叔丁醇钾,然后在室温下搅拌10分钟。向其中加入2毫升含有0.35克参比例1中得到的(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三乙基酯的THF溶液,然后在室温下搅拌10分钟。再加入0.28克18-冠-6,然后在室温下搅拌120小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,先后用水和饱和盐水洗涤,并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)并用乙酸乙酯-正己烷重结晶。得到0.14克目标化合物晶体。所得化合物的结构和熔点列于表1中。实施例91
按照实施例90中的类似方式制备表1中的化合物。
表1(继续)
表1(继续)
表1(继续)NMR1(CDCl3,δppm):0.89(3H,t,J=7.2),1.2-1.4(2H,m),1.5-1.6(2H,m),2.65(2H,t,J=7.4),6.49(1H,s),6.64(1H,d,J=2.5),7.08(1H,dd,J=12.6,0.5),7.14(1H,d,J=12.6),8.10(1H,d,J=2.5).NMR2(CDCl3,δppm):0.88(3H,t,J=7.2),1.18(3H,t,J=7.2),1.2-1.4(2H,m),1.6-1.7(2H,m),2.76(2H,t,J=7.4),4.24(2H,q,J=7.2),6.51(1H,s),6.65(1H,d,J=2.5),7.1-7.3(3H,m),8.07(1H,d,J=2.5),8.17(1H,s).NMR3(CDCl3,δppm):0.91(3H,t,J=7.2),1.17(3H,t,J=6.9),1.2-1.4(2H,m),1.6-1.8(2H,m),2.80(2H,t,J=7.4),3.75(3H,s),4.22(2H,q,J=6.9),6.58(1H,s),6.65(1H,d,J=2.2),6.68(2H,d,J=8.7),6.96(2H,d,J=8.7),8.06(1H,d,J=2.2),8.11(1H,s).NMR4(CDCl3,δppm):0.91(3H,t,J=7.4),1.18(3H,t,J=6.9),1.3-1.4(2H,m),1.6-1.8(2H,m),2.41(3H,s),2.79(2H,t,J=7.7),4.23(2H,q,J=6.9),6.55(1H,s),6.65(1H,d,J=2.2),6.91(2H,d,J=8.7),6.99(2H,d,J=8.7),8.06(1H,d,J=2.2),8.10(1H,s).NMR5(CDCl3,δppm):0.92(3H,t,J=7.4),1.17(3H,t,J=7.2),1.3-1.4(2H,m),1.7-1.8(2H,m),2.81(2H,t,J=7.7),2.94(6H,s),4.21(2H,q,J=7.2),6.42(2H,d,J=9.2),6.64(1H,d,J=2.5),6.65(1H,s),6.88(2H,d,J=9.2),8.04(1H,d,J=2.5),8.07(1H,s).NMR6(CDCl3,δppm):0.87(3H,t,J=7.4),1.19(3H,t,J=6.9),1.2-1.4(2H,m),1.6-1.7(2H,m),2.76(2H,t,J=7.4),4.26(2H,q,J=6.9),6.45(1H,s),6.67(1H,d,J=2.5),7.12(2H,d,J=7.9),7.44(2H,d,J=7.9),8.08(1H,d,J=2.5),8.18(1H,s).NMR7(CDCl3,δppm):0.91(3H,t,J=7.2),1.17(3H,t,J=6.9),1.3-1.4(2H,m),1.7-1.8(2H,m),2.81(2H,t,J=7.7),4.22(2H,q,J=6.9),5.91(2H,s),6.36(1H,d,J=1.5),6.58(1H,s),6.6-6.7(3H,m),8.06(1H,s),8.06(1H,d,J=1.5).NMR8(CDCl3,δppm):0.88(3H,t,J=7.4),1.18(3H,t,J=7.2),1.2-1.4(2H,m),1.6-1.7(2H,m),2.75(2H,t,J=7.7),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.89(3H,s),4.24(2H,q,J=7.2),6.30(2H,d,J=1.0),6.47(1H,s),6.63(1H,d,J=2.2),8.07(1H,d,J=2.2),8.32(1H,s).NMR9(CDCl3,δppm):0.80(3H,t,J=7.4),1.21(3H,t,J=7.2),1.2-1.3(2H,m),1.6-1.7(2H,m),2.74(2H,t,J=7.7),4.27(2H,q,J=7.2),6.54(1H,s),6.68(1H,d,J=2.2),6.90(1H,dd,J=1.7,8.7),7.4-7.6(3H,m),7.6-7.8(3H,m),8.09(1H,d,J=2.2),8.33(1H,s).NMR10(CDCl3,δppm):0.96(3H,t,J=7.4),1.19(3H,t,J=7.2),1.4-1.5(2H,m),1.7-1.9(2H,m),2.87(2H,t,J=7.7),4.23(2H,q,J=7.2),6.36(1H,dd,J=2.0,3.5),6.49(1H,d,J=3.5),6.62(1H,d,J=2.2),6.71(1H,s),7.20(1H,d,J=2.0),7.91(1H,s),8.00(1H,d,J=2.2).NMR11(CDCl3,δppm):1.23(3H,t,J=7.2),3.44(6H,s),3.77(3H,s),4.28(2H,q,J=7.2),6.26(2H,s),6.79(1H,d,J=2.2),7.21(1H,s),7.4-7.6(3H,m),8.0-8.1(2H,m),8.15(2H,brs).NMR12(CDCl3,δppm):0.86(3H,t,J=7.4),1.20(3H,t,J=7.2),1.2-1.3(2H,m),1.6-1.7(2H,m),2.72(2H,t,J=7.4),3.22(3H,s),3.61(3H,s),4.25(2H,q,J=7.2),6.15(1H,d,J=2.7),6.43(1H,s),6.62(1H,d,J=2.2),6.7-6.9(2H,m),8.09(1H,d,J=2.2),8.35(1H,s).NMR13(CDCl3,δppm):0.91(3H,t,J=7.2),1.21(3H,t,J=7.2),1.3-1.4(2H,m),1.6-1.8(2H,m),2.80(2H,t,J=7.4),3.30(3H,s),3.83(3H,s),4.25(2H,q,J=7.2),6.22(1H,d,J=2.0),6.60(1H,s),6.65(1H,d,J=2.2),6.70(1H,d,J=8.2),6.79(1H,dd,J=2.0,8.2),8.06(1H,d,J=2.2),8.12(1H,s).NMR14(CDCl3,δppm):0.98(3H,t,J=7.2),1.14(3H,t,J=7.2),1.4-1.5(2H,m),1.7-1.8(2H,m),2.87(2H,t,J=7.7),4.25(2H,q,J=7.2),6.62(1H,d,J=2.2),6.78(1H,s),7.37(2H,d,J=8.7),7.45(2H,d,J=8.7),7.69(1H,s),8.04(1H,d,J=2.2).NMR15(CDCl3,δppm):0.90(3H,t,J=7.2),1.18(3H,t,J=7.2),1.2-1.4(2H,m),1.6-1.7(2H,m),2.78(2H,t,J=7.7),4.24(2H,q,J=7.2),6.50(1H,s),6.66(1H,d,J=2.4),6.94(2H,d,J=6.7),7.14(2H,d,J=6.7),8.07(1H,d,J=2.4),8.11(1H,s).NMR16(CDCl3,δppm):0.95(3H,t,J=7.4),1.15(3H,t,J=6.9),1.4-1.5(2H,m),1.8-1.9(2H,m),2.87(2H,t,J=7.7),3.88(6H,s),3.91(3H,s),4.25(2H,q,J=6.9),6.62(1H,d,J=2.5),6.78(1H,s),6.82(2H,s),7.72(1H,s),8.05(1H,d,J=2.5)。NMR17(CDCl3,δppm):0.90(3H,t,J=7.4),1.22(3H,t,J=7.2),1.3-1.4(2H,m),1.6-1.8(2H,m),2.79(2H,t,J=7.7),4.27(2H,q,J=7.2),6.55(1H,s),6.61(1H,d,J=2.5),7.10(1H,dd,J=4.2,7.9),7.11(1H,d,J=7.9),7.53(1H,dt,J=1.7,7.9),7.99(1H,d,J=2.5),8.16(1H,s),8.27(1H,dd,J=1.7,4.2).NMR18(CDCl3,δppm):1.22(3H,t,J=7.2),3.45(6H,s),3.77(3H,s),4.27(2H,q,J=7.2),6.28(2H,s),6.72(1H,d,J=2.5),7.08(1H,s),7.12(1H,dd,J=3.7,4.9),7.51(1H,dd,J=1.0,4.9),7.60(1H,dd,J=1.0,3.7),8.11(1H,d,J=2.5),8.14(1H,s).NMR19(CDCl3,δppm):0.87(3H,t,J=7.4),1.2-1.4(2H,m),1.6-1.7(2H,m),2.76(2H,t,J=7.4),6.54(1H,s),6.68(1H,d,J=2.5),6.9-7.0(2H,m),7.1-7.3(3H,m),8.10(1H,d,J=2.5),8.22(1H,s).NMR20(CDCl3,δppm):0.87(3H,t,J=7.2),1.2-1.4(2H,m),1.6-1.8(2H,m),2.76(2H,t,J=7.4),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.88(3H,s),6.30(2H,s),6.52(1H,s),6.66(1H,d,J=2.0),8.08(1H,d,J=2.0),8.42(1H,s).NMR21(CDCl3,δppm):0.85(3H,t,J=7.2),1.2-1.3(2H,m),1.5-1.7(2H,m),2.72(2H,t,J=7.7),3.20(3H,s),3.61(3H,s),6.13(1H,d,J=3.0),6.48(1H,s),6.65(1H,d,J=2.5),6.73(1H,d,J=9.2),6.80(1H,dd,J=3.0,9.2),8.12(1H,d,J=2.5),8.45(1H,s).NMR22(CDCl3,δppm):0.90(3H,t,J=7.2),1.2-1.4(2H,m),1.6-1.7(2H,m),2.77(2H,t,J=7.7),3.44(6H,s),3.79(3H,s),5.48(2H,s),6.19(2H,s),6.57(1H,s),6.65(1H,d,J=2.5),7.1-7.2(5H,m),8.06(1H,d,J=2.5),8.14(1H,s).NMR23(CDCl3,δppm):0.90(3H,t,J=7.4),1.3-1.4(2H,m),1.6-1.8(2H,m),2.78(2H,t,J=7.7),3.44(6H,s),3.75(3H,s),3.78(3H,s),5.21(2H,s),6.18(2H,s),6.58(1H,s),6.64(1H,d,J=2.2),6.7-6.9(3H,m),7.22(1H,t,J=7.9),8.09(1H,d,J=2.2),8.14(1H,s).NMR24(CDCl3,δppm):0.89(3H,t,J=7.2),1.2-1.4(2H,m),1.6-1.7(2H,m),2.78(2H,t,J=7.7),3.44(6H,s),3.77(6H,s),3.78(3H,s),3.82(3H,s),5.16(2H,s),6.18(2H,s),6.38(2H,s),6.59(1H,s),6.64(1H,d,J=2.5),8.08(1H,d,J=2.5),8.14(1H,s).NMR25(CDCl3,δppm):0.91(3H,t,J=7.4),1.3-1.5(2H,m),1.7-1.8(2H,m),2.82(2H,t,J=7.7),3.47(6H,s),3,81(3H,s),6.26(2H,s),6.66(1H,d,J=2.2),6.70(1H,s),7.1-7.4(5H,m),8.14(1H,d,J=2.2),8.28(1H,s).实施例92
使用按照参比例1中的类似方式制备的化合物作为起始化合物,按照实施例60中的类似方式制备表2中的化合物。实施例93-94
按照实施例8和9中的类似方式制备表2中的化合物。实施例95-98
按照参比例3中的类似方式制备下列化合物。
1-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苄基膦酸二乙基酯
1-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-(4-氯苄基)膦酸二乙基酯
使用上述化合物和按照参比例1中的类似方式制备的膦酰基乙酸5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)三甲基酯,按照实施例12中的类似方式制备表2中的化合物。实施例99-100
通过将实施例85和86中获得的化合物按照实施例40中的类似方式水解制备表2中的化合物。实施例101-105
使用按照参比例1中的类似方式制备的(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三甲基酯、(5-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三甲基酯和(5-正丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三甲基酯,按照实施例12中的类似方式制备下列化合物。
·2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(E)甲基酯
·2-(5-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(E)甲基酯
·2-(5-正丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸(E)甲基酯
将上述化合物以及实施例97和98中得到的化合物按照实施例40中的类似方式水解,从而得到表2所示化合物。实施例106-108
将实施例101-103中得到的化合物按照实施例60中的类似方式进行脱羧化,从而得到表2所示化合物。实施例109
(E)2-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸的制备
将2克实施例105中得到的化合物溶解在20毫升乙醇中。向该溶液中加入0.2克5%钯-炭,然后用氢气净化反应体系并在室温下搅拌30分钟(氢气消耗:大约94毫升)。反应完成后,过滤分离出5%钯-炭,并将滤液浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液:氯仿→氯仿∶甲醇=25∶1)并用乙酸乙酯-正已烷重结晶。得到1.5克目标化合物晶体。所得化合物的结构和熔点列于表2中。实施例110
将按照参比例1中的类似方式得到的(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)膦酰基乙酸三甲基酯按照实施例12中的类似方式与3-苄氧基-4,5-二甲氧基苯甲醛反应。得到2-(5-正丁基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-(3-苄氧基-4,5-二甲氧基苯基)丙烯酸(E)甲基酯。
然后将该化合物按照实施例109中的类似方式水解,从而得到表2所示化合物。
下面给出用于制备含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物的配制实施例。配制实施例1 片剂的制备
按照下列配方制备片剂(1000片),每片含有250毫克实施例10中得到的本发明化合物作为活性成分:
组分 量(克)
实施例10中得到的本发明化合物 250
乳糖(日本药典) 33.5
玉米淀粉(日本药典) 16.5
羧甲基纤维素钙(日本药典) 12.5
甲基纤维素(日本药典) 6.0
硬脂酸镁(日本药典 1.5
合计 320.0
按照上述配方将实施例10的本发明化合物、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纤维素钙均匀混合,并用甲基纤维素水溶液造粒。将造粒后的混合物通过一个24目的筛,药粒在该筛下与硬脂酸镁混合,并压模制成所希望的片剂。配制实施例2 胶囊的制备
按照下列配方制备硬明胶胶囊(1000个胶囊),每个胶囊含有250毫克实施例40中得到的本发明化合物作为活性成分:
组分 量(克)
实施例40中得到的本发明化合物 250
晶态纤维素(日本药典) 30
玉米淀粉(日本药典) 17
滑石粉(日本药典) 2
硬脂酸镁(日本药典) 1
合计 300
按照上述配方将各组分磨细并混合得到均匀混合物。将该混合物装入到合适尺寸的口服用的明胶胶囊壳中得到所希望的胶囊。
下面给出对本发明化合物进行试验的药理试验实施例。药理试验实施例1
用6星期大的雄性S.D.鼠(每组7只鼠),使用麻醉器(Analgesy-Meter)(Unicom公司产品)按照Randall-Sellitto方法[Randall,L.O.和Sellitto,J.J.,Arch.Int.Pharmacodyn.,111,409(1957)]测定每只鼠的左后爪底的疼痛阈值。所得的数值称为“前值”。
在前值测定1小时后,以10毫升/千克的量给试验组的老鼠口服含有本发明化合物的5%阿拉伯胶悬浮液,同时以10毫升/千克的量给对照组的老鼠口服5%阿拉伯胶悬浮液(不含本发明化合物)。
1小时后,将含有P物质(25ng/0.1ml)的生理盐水溶液皮下注射到每只鼠的左后爪底。
在注射P物质后的预定时间间隔内按照上述相同的方式测定每只鼠的左后爪底的疼痛阈值。所得的测定值称为“后值”。
表3
实施例编号 | 恢复率(%) | 测定时间(分钟后) |
1 | 47.8 | 60 |
8 | 36.2 | 30 |
10 | 58.7 | 60 |
12 | 41.5 | 60 |
40 | 47.2 | 60 |
43 | 46.3 | 30 |
45 | 40.4 | 60 |
46 | 48.9 | 60 |
47 | 57.1 | 30 |
62 | 50.0 | 30 |
65 | 30.1 | 30 |
66 | 32.2 | 60 |
74 | 50.3 | 15 |
78 | 60.1 | 15 |
79 | 41.2 | 60 |
98 | 44.7 | 60 |
99 | 32.2 | 60 |
103 | 54.8 | 60 |
105 | 50.4 | 60 |
109 | 52.1 | 60 |
110 | 58.0 | 60 |
表3的结果清楚地证明本发明的化合物具有有效的止痛效果。
工业实用性
本发明的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物具有有效的止痛效果,可用作止痛剂。
Claims (11)
R2和R3之一为氢而另一个为萘基,呋喃基,吡啶基,苯乙烯基,苯基乙炔基,具有1-3个选自由低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基和羟基所组成的组中的取代基的取代的苯基,或者可以具有一个选自由低碳烷硫基、N,N-二低碳烷基氨基、卤取代的低碳烷基、苯基、硝基、亚甲基二氧基和卤素所组成的组中的取代基的苯基;
R4为氢,低碳烷硫基,低碳烷基亚硫酰基,低碳烷基磺酰基,羧基,低碳烷氧基羰基,低碳烷基,苯硫基甲氧基羰基,具有1-3个选自由低碳烷氧基、卤素和硝基所组成的组中的取代基的取代的苄氧基羰基,可以带有卤素或硝基作为取代基的苯氧基羰基,氨基甲酰基,N-低碳烷基氨基甲酰基,N-苄基氨基甲酰基,N-(低碳烷氧基-羰基-低碳烷基)氨基甲酰基,N-(羧基-低碳烷基)-氨基甲酰基,N-卤代苯基氨基甲酰基,N-(1-低碳烷氧基-羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基,N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基甲酰基,可以带有卤素作为取代基的苯基,或者下列基团,其中R1,R2和R3如前面所定义;
当R2为氢时,R3和R4可以相连形成由下式表示的基团:其中各个R5相同或不同,并且分别代表氢或低碳烷氧基。
2.按照权利要求1的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,该衍生物选自:
(i)化合物,其中R1为低碳烷基;和
(ii)化合物,其中R1为苯基或噻吩基,R2和R3之一为氢而另一个为具有1-3个低碳烷氧基作为取代基的取代的苯基,R4为氢、羧基或低碳烷氧基羰基。
3.按照权利要求2的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,该衍生物选自:
(1a)权利要求2的(i)中定义的化合物,其中R1为低碳烷基,R4为氢、羧基或低碳烷氧基羰基;
(1b)权利要求2的(i)中定义的化合物,其中R1为低碳烷基,R2和R3之一为氢而另一个为具有1-3个低碳烷氧基作为取代基的苯基,R4为低碳烷硫基,低碳烷基亚硫酰基,低碳烷基磺酰基,低碳烷基,苯硫基甲氧基羰基,具有1-3个选自由低碳烷氧基、卤素和硝基所组成的组中的取代基的取代的苄氧基羰基,可以带有卤素或硝基作为取代基的苯氧基羰基,氨基甲酰基,N-低碳烷基氨基甲酰基,N-苄基氨基甲酰基,N-(低碳烷氧基-羰基-低碳烷基)氨基甲酰基,N-(羧基-低碳烷基)氨基甲酰基,N-卤代苯基氨基甲酰基,N-(1-低碳烷氧基-羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基,或者下列基团,其中R1,R2和R3如通式(1)中所定义;和
(1c)权利要求2的(i)中定义的化合物,其中R1为低碳烷基,R2为氢,R3和R4相连构成一个由下式表示的基团:其中各个R5相同或不同并且各自代表氢或低碳烷氧基。
4.按照权利要求3的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,其中R1为正丁基。
5.按照权利要求2的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,该衍生物选自权利要求2的化合物(ii),其中R1为苯基或噻吩基,R2和R3之一为氢而另一个为具有1-3个低碳烷氧基作为取代基的苯基,R4为氢、羧基或低碳烷氧基羰基。
6.按照权利要求1的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,该衍生物选自:
(i)化合物,其中R1为正丁基,R2为氢,R3为萘基、吡啶基、具有1-3个低碳烷氧基作为取代基的苯基或卤素取代的苯基,R4为氢或低碳烷硫基;和
7.按照权利要求6的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,该衍生物选自:
(i)权利要求6的(i)中定义的化合物,其中R3为吡啶基,R4为氢;和
(ii)权利要求6的(ii)中定义的化合物,其中R1为正丁基,R2为具有3个低碳烷氧基作为取代基的苯基或者具有2个低碳烷氧基和一个羟基作为取代基的苯基。
8.按照权利要求7的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,该衍生物选自:
(i)权利要求7的(i)中定义的化合物,其中R3为2-吡啶基;和
(ii)权利要求7的(ii)中定义的化合物,其中R2为3,4,5-三甲氧基苯基,和R4为羧基。
9.一种药物组合物,该组合物含有有效量的权利要求1的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物和一种药理可接受的载体。
10.按照权利要求9的药物组合物,该组合物是一种止痛组合物。
11.权利要求1的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物在制备止痛组合物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP136960/1998 | 1998-05-19 | ||
JP13696098 | 1998-05-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1299362A CN1299362A (zh) | 2001-06-13 |
CN1117093C true CN1117093C (zh) | 2003-08-06 |
Family
ID=15187527
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN99805673A Expired - Fee Related CN1117093C (zh) | 1998-05-19 | 1999-05-17 | 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其用途和组合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6372749B1 (zh) |
EP (1) | EP1081149B1 (zh) |
JP (1) | JP4058587B2 (zh) |
KR (1) | KR100391398B1 (zh) |
CN (1) | CN1117093C (zh) |
AT (1) | ATE236166T1 (zh) |
AU (1) | AU751337B2 (zh) |
CA (1) | CA2331468C (zh) |
DE (1) | DE69906511T2 (zh) |
NO (1) | NO317303B1 (zh) |
WO (1) | WO1999059998A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100462354C (zh) * | 2001-01-18 | 2009-02-18 | 天济药业(深圳)有限公司 | 治疗免疫疾病的新的1,2-二苯基乙烯衍生物 |
HUP0400891A2 (en) * | 2004-04-29 | 2006-04-28 | Janos Szolcsanyi | 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds |
US20150018566A1 (en) * | 2011-08-25 | 2015-01-15 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, & the Other Members of Board, of The College of the Holy | Tubulin binding agents |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2585462B2 (ja) | 1989-10-25 | 1997-02-26 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾロ[1,5―a]ピリミジン誘導体 |
JPH07309872A (ja) * | 1994-03-24 | 1995-11-28 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 縮環ピリミジン誘導体及び鎮痛剤 |
JP3163413B2 (ja) * | 1994-06-21 | 2001-05-08 | 株式会社大塚製薬工場 | 鎮痛剤 |
JP3252189B2 (ja) * | 1994-06-21 | 2002-01-28 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン誘導体 |
JP3163412B2 (ja) * | 1994-06-21 | 2001-05-08 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン誘導体 |
US5985882A (en) * | 1995-04-10 | 1999-11-16 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives |
JP3204877B2 (ja) | 1995-06-08 | 2001-09-04 | 株式会社エルモ社 | 資料提示装置 |
KR100260292B1 (ko) * | 1995-09-28 | 2000-07-01 | 오쓰카 요시미쓰 | 진통제 |
JPH10101671A (ja) * | 1996-08-08 | 1998-04-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
JPH10114774A (ja) * | 1996-08-20 | 1998-05-06 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
-
1999
- 1999-05-17 JP JP2000549616A patent/JP4058587B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-17 AT AT99919634T patent/ATE236166T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-17 AU AU37320/99A patent/AU751337B2/en not_active Ceased
- 1999-05-17 DE DE69906511T patent/DE69906511T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-17 CN CN99805673A patent/CN1117093C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-17 KR KR10-2000-7012981A patent/KR100391398B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-17 WO PCT/JP1999/002572 patent/WO1999059998A1/ja active IP Right Grant
- 1999-05-17 EP EP99919634A patent/EP1081149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-17 US US09/700,764 patent/US6372749B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-17 CA CA002331468A patent/CA2331468C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-17 NO NO20005820A patent/NO317303B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU751337B2 (en) | 2002-08-15 |
NO20005820L (no) | 2000-11-17 |
EP1081149A4 (en) | 2001-12-19 |
JP4058587B2 (ja) | 2008-03-12 |
DE69906511D1 (de) | 2003-05-08 |
CA2331468C (en) | 2005-06-28 |
DE69906511T2 (de) | 2004-01-29 |
AU3732099A (en) | 1999-12-06 |
US6372749B1 (en) | 2002-04-16 |
KR100391398B1 (ko) | 2003-07-12 |
NO317303B1 (no) | 2004-10-04 |
NO20005820D0 (no) | 2000-11-17 |
WO1999059998A1 (fr) | 1999-11-25 |
CN1299362A (zh) | 2001-06-13 |
EP1081149B1 (en) | 2003-04-02 |
KR20010034871A (ko) | 2001-04-25 |
ATE236166T1 (de) | 2003-04-15 |
CA2331468A1 (en) | 1999-11-25 |
EP1081149A1 (en) | 2001-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1178658C (zh) | 合成环加氧酶-2抑制剂的方法 | |
CN1215060C (zh) | 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用 | |
CN100341876C (zh) | 螺环取代的吡咯并嘧啶化合物 | |
CN1131948A (zh) | 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 | |
CN1296488A (zh) | 双环异羟肟酸类衍生物 | |
CN1071751C (zh) | 可逆蛋白酶抑制剂 | |
CN1057085C (zh) | 杂环取代的苯基-环己烷羧酸衍生物 | |
CN1056497A (zh) | 具有神经保护作用的吲哚酮及有关衍生物 | |
CN1430599A (zh) | 苯基甘氨酸衍生物 | |
CN100351244C (zh) | 双芳族链烷醇 | |
CN87100531A (zh) | 5,6-二氢-2-(取代的苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类 | |
CN1200924C (zh) | 环己烯羧酸衍生物的制备 | |
CN1006792B (zh) | 羟基、烷氧基和苯氧嘧啶类的制备方法 | |
CN1249052C (zh) | 作为hiv逆转录酶抑制剂的吡唑衍生物 | |
CN1304401A (zh) | calcilytic化合物 | |
CN1112364A (zh) | 哌嗪衍生物及其盐 | |
CN1117093C (zh) | 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其用途和组合物 | |
CN1182117C (zh) | 制备用作环氧酶-2抑制剂的2-芳基-3-芳基-5-卤代吡啶的方法 | |
CN1202104C (zh) | 2-苯基吡喃-4-酮衍生物 | |
CN1159318C (zh) | 新的金属蛋白酶抑制剂、其制备方法及含有其的药物组合物 | |
CN1069491A (zh) | 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物,其制法及其治疗应用 | |
CN1097756A (zh) | 杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物 | |
CN1025786C (zh) | 氨基甲酰基衍生物的制备方法 | |
CN1070841C (zh) | 新的羧酸衍生物及其制备和用途 | |
CN1062525A (zh) | 苯基烷氨基化合物及其制造方法以及含这些化合物的药剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |