NO317303B1 - Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-derivater - Google Patents

Description

BESKRIVELSE

PYRAZOLO[ 1,5-a]PYRJMIDIN-DERIVATER

TEKNISK OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrazolofl ,5-a]pyirmidin-derivater.

KJENT TEKNIKK

Pyrazolo[l ,5-a]p<y>rimidh>derivater ifølge foreliggende oppfinnelse er nye forbindelser som har aldri vært beskrevet i litteraturen.

BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som er anvendelige som medisin.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-derivater representert ved den følgende formel (1)

hvor R<1>er Cr Cg alkyl, fenyl eller tienyl;

én av R 2 og R 3er hydrogen og den andre er naftyl, furyl, pyridyl, styryl, fenyletynyl, substituert fenyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkoksy, fenyl-Ci-Ce alkoksy og hydroksyl, eller fenyl som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av Q-C6alkyltio, N,N-di-C|-C6alkylamino, halogen-substituert C|-C6alkyl, fenyl, nitro, metylendioksy og halogen;

R<4>er hydrogen, Q-Ce alkyltio, Q-C6alkylsulfinyl, Ci-Cealkylsulfonyl, karboksyl, C1-C6alkoksy-karbonyl, Q-Q alkyl, fenyltiometoksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkoksy, halogen og nitro, fenoksykarbonyl som kan ha halogen eller nitro som en substituent, karbamoyl, N-C]-C6alkyl-karbamoyl, N-benzylkarbamoyl, N-(C]-C6alkoksy-karbonyl-Ci-C6alkyl)karbamoyl, N-(karboksy-Ci-Céalkyl)karbamoyl, N-halogenfenylkarbamoyl, N-(l-Ci-C6alkoksy-karbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl, N-(l-karboksy-2-fenyletyl)karbamoyl, fenyl som kan ha halogen som en substituent, eller gruppen

12 3

hvor R , R og R er som definert ovenfor.

Når R 2 er hydrogen, R 3 og R 4 kan sammenknyttet danne en gruppe representert ved

hvor R<5>'ene er like eller forskjellige og uavhengig representerer hydrogen eller CrC6 alkoksy.

I beskrivelsen omfatter betegnelsen "Cf-C6alkyl" alkylgrupper som har 1 til 6 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og lignende.

Tienylgruppen omfatter 2-tienyl og 3-tienyl.

Naftylgruppen omfatter 1-naftyl og 2-naftyl.

Furylgruppen omfatter 2-furyl og 3-furyl.

Pyridylgruppen omfatter 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl.

Ci-Q alkoksygruppen omfatter alkoksygrupper som har 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy og lignende.

Fenyl-Ci-C6alkoksygruppen som en substituent i den substituerte fenylgruppe omfatter fenyl-substituert alkoksygrupper som har 1 til 6 karbonatomer, for eksempel benzyloksy, 1-fenyletoksy, 2-fenyletoksy, 3-fenylpropoksy, 4-fenylbutoksy, 5-fenylpentyloksy, 6-fenylheksyloksy og lignende.

Den substituerte fenylgruppe som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av CpCealkoksy, fenyl-Ci-C6alkoksy og hydroksyl, omfatter 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 4-propoksyfenyl, 4-buthoksyfenyl, 4-pentyloksyfenyl, 4-heksyloksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 2,5-dimetoksyfenyl, 2,6- dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 3,4-dietoksyfenyl, 3,4-dipropoksyfenyl, 3,4-dibutoksyfenyl, 3,4-dipentyloksyfenyl, 3,4-diheksyloksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 2,3,4- trimetoksyfenyl, 2,3,5-trimetoksyfenyl, 2,3,6- trimetoksyfenyl, 2,4,6-trimetoksyfenyI, 2,4,5- trimetoksyfenyl, 3,4,5-trietoksyfenyl, 3,4,5-tripropoksyfenyl, 3,4,5-tributoksyfenyl, 3,4,5-tripentyloksyfenyl, 3,4,5-triheksyloksyfenyl, 2-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 2- benzyloksyfenyl, 3-benzyloksyfenyl, 4-benzyloksyfenyl, 4-(2-fenyletoksy)fenyl, 4-(3-fenylpropoksy)fenyl, 4-(4-fenylbutoksy)fenyl, 4-(5-fenylpentyloksy)fenyl, 4-(6-fenylheksyloksy)fenyl, 4-hydroksy-3-metoksyfenyl, 3-hydroksy-4-metoksyfenyl, 4-benzyloksy-3-metoksyfenyl, 3-benzyloksy-4-metoksyfenyl, 4-benzyloksy-3-hydroksyfenyl, 3- benzyloksy-4-hydroksyfényls 3-hydroksy-4,5-dimetoksyfenyl,

4- hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl, 3-benzyloksy-4,5-dimetoksyfenyl,

4-benzyloksy-3,5-dimetoksyfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 3,4-diben2yloksyfenyl, 3,4,5-trihydroksyfenyl, 3,4,5-tribenzyloksyfenyl og lignende.

Cj-Céalkyltiogruppen som en substituent på fenylgruppen som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av Q-Q alkyltio, N,N-di-C]-C6alkylamino, halogen-substituert Ci-Cg alkyl, fenyl, nitro, metylendioksy og halogen, omfatter for eksempel alkyltiogrupper som har 1 til 6 karbonatomer, så som metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, pentyltio, heksyltio og lignende.

N,N-di-C[-C6alkylaminogruppen som en substituent på fenylgruppen omfatter for eksempel N,N-di-(Ci-6-alkyl)aminogrupper så som N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, N,N-dipropylamino, N,N-dibutylamino, N,N-dipentylamino, N,N-diheksylamino og lignende.

Den halogen-substituerte C]-C6alkylgruppe som en substituent på fenylgruppen omfatter for eksempel perhalogeno-(C]_6-alkyl) grupper (hvor halogen er valgt fra fluor, klor, brom og jod). Spesifikke eksempler omfatter trifluormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, nonafluorbutyl, undecafluorpentyl, tridecafluorheksyl og lignende.

Halogenatomet som en substituent på fenylgruppen omfatter fluor, klor, brom og jod.

Eksempler på fenylgruppen som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av C]-C6alkyltio, N,N-di-Ci-Ce alkylamino, halogen-substituert C\- C6 alkyl, fenyl, nitro, metylendioksy og halogen er usubstiruert fenyl, 2-metyltiofenyl, 3-metyltiofenyl, 4-metyltiofenyl, 4-etyltiofenyl, 4-propyltiofenyl, 4-butyltiofenyl, 4-pentyltiofenyl, 4-heksyltiofenyl, 2-(N,N-dimetylamino)fenyl, 3-(N,N-dimetylamino)fenyl, 4-(N,N-dimetylamino)fenyl, 4-(N,N-dietylamino)fenyl, 4-(N,N-dipropylamino)fenyl, 4-(N,N-dibutylamino)fenyl, 4-(N,N-dipentylamino)fenyl, 4-(N,N-diheksylamino)fenyl, 2-trifluormetyl fenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-pentafluoretylfeny], 4-heptafluorpropylfenyl, 4-nonafluorbutylfenyl, 4-undecafluorpentylfenyl, 4-tridecafluorheksylfenyI, 2-bifenylyl, 3-bifenylyl, 4-bifenylyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2,3-metylendioksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-jodfenyl, 3-jodfenyl, 4-jodfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl og lignende.

Eksempler på C1-C6alkyltiogruppen omfatter dem som er nevnt ovenfor som en substituent på fenylgruppen.

C1-C6alkylsulfinylgruppen omfatter, foreksempel (Ci^-alkyl)sulfinylgrupper så som metylsulfinyl, etylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulflnyl, heksylsulfinyl og lignende. C\- C(, alkylsulfonylgruppen omfatter, for eksempel (Ci_6-alkyl)sulfonylgrupper så som metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, heksylsulfonyl og lignende.

Ci-Cg alkoksy-karbonylgruppen omfatter (C|.6-alkoksy)karbonylgrupper så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl og lignende.

Den substituerte benzyloksykarbonylgruppe som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-Ce alkoksy, halogen og nitro, omfatter for eksempel 2- metoksybenzyloksykarbonyl, 3-metoksyben2yloksykarbonyl,

4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3-etoksybenzyloksykarbonyl, 3-propoksybenzyloksykarbonyl, 3- butoksybenzyloksykarbonyl, 3-pentyloksybenzyloksykarbonyl,

3- heksyloksybenzyloksykarbonyl, 2-klorbenzyloksykarbonyl, 3-klorbenzyloksykarbonyl, 4- klorbenzyloksykarbonyl,4-brombenzyloksykarbonyl, 4-jodben2yloksykarbonyl, 4-fluorbenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl, 3-nitrobenzyloksykarbonyI, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 2,3-dimetoksybenzyloksykarbonyl,

2.4- dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3.5- dimetoksybenzyloksykarbonyl,2,3-diklorbenzyloksykarbonyl,

2,4-<iiklorben2yloksykarbonyl, 3,4-diklorbenzyloksykarbonyl, 3,5-diklorbenzyloksykarbonyl, 2,4-dinitrobenzyloksykarbonyl, 3,5-dinitrobenzyloksykarbonyl,

2.3.4- trimetoksyben2yloksykarbonyl,

2,3,5 -trimetoksybenzyloksykarbonyl,

2,3,6-trimetoksybenzyloksykarbonyl,

2.4.5- trimetoksyberj2yloksykarbonyI,

2,4,6-tirmetoksybenzyloksykarbonyl,

3.4.5- tirmetoksybenzyloksykarbonyl,

2.4.6- triklorbenzyloksykarbonyl,

2,4,6-trinitrobenzyloksykarbonyl og lignende.

Fenoksykarbonylgruppen som kan ha halogen eller nitro som en substituent, omfatter for eksempel 2-klorfenoksykarbonyl, 3-klorfenoksykarbonyl, 4-klorfenoksykarbonyl, 4-bromfenoksykarbonyl, 4-jodfenoksykarbonyl, 4-fluorfenoksykarbonyl, 2-nitrofenoksykarbonyl, 3-nitrofenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl og lignende.

N-Ci-C6alkyl-karbamoylgruppe omfatter N-(C|_6-alkyl)karbamoylgrupper så som N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl, N-pentylkarbamoyl, N-heksylkarbamoyl og lignende.

N-(Ci-C6alkoksy-karbonyl-Ci-C6alkyl)karbamoylgnippen omfatter N-[(C].e-alkoksy)karbonyl(C|.6-alkyl)]karbamoylgrupper så som N-(metoksykarbonylmetyl)-karbamoyl,N-(etoksykarbonylmetyl)karbamoyl,N-(porpoksykarbonylmetyl)karbamoyl, N-(butoksykarix>nylmetyl)karbamoyl,N-(pentyloksykarbonylmetyl)karbamoyl, N-(heksyloksykarbonylmetyl)karbamoyl, N-(2-metoksykarbonyletyl)karbamoyl, N-(3-metoksykarbonylpropyl)karbamoyl, N-(4-metoksykarbonylbutyl)karbamoyl, N-(5-metoksykarbonylpentyl)karbamoyl,N-(6-metoksykarbonylheksyl)karbamo<y>log lignende.

N-(karboksy-C|-C6alkyl)karbamoylgruppen omfatter N-(karboksy-Ci_6-alkyl)karbamoylgrupper så som N-(karboksymetyl)karbamoyl, N-(2-karboksyetyl)karbamoyl, N-(3-karboksypropyl)karbamoyl,N-(4-karboksybutyl)karbamoyl,

N-(5-karboksypentyl)karbamoyl, N-(6-karboksyheksyl)karbamoyl og lignende.

N-halogenfenylkarbamoylgruppen omfatter N-fenylkarbamoylgrupper som har på fenylringen et halogenatom valgt fra fluor, klor, brom og jod. Spesifikke eksempler er N-(2-klorfenyl)karbamoyl,N-(3-klorfenyl)karbamoyl,N-(4-klorfenyl)karbamoyl, N-(2-bromfenyl)karbamoyl,N-(3-bromfenyl)karbamoyl, N-(4-bromfenyl)karbamoyl, N-(2-jodfenyl)karbamoyl, N-(3-jodfenyl)karbamoyl, N-(4-jodfenyl)karbamoyl, N-(2-fluorfenyl)karbamoyl, N-(3-fluorfenyl)karbamoyl, N-(4-fluorfenyl)karbamoyl og lignende.

N-(l-C]-C6alkoksy-karbonyl-2-fenyletyl)karbamoylgruppen omfatter N-[l-(Cj^-alkoksy)karbonyl-2-fenyletyl]karbamoylgrupper så som N-(l-metoksykarbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl, N-( 1 -etoksykarbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl, N-(l -propoksykarbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl, N-( 1 -butoksykarbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl,

N-( 1 -pentyloksykarbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl,

N-(l-heksyloksykarbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl og lignende.

Fenylgruppen som kan ha halogen som en substituent, omfatter usubstituert fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-jodfenyl, 3-jodfenyl, 4-jodfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl og lignende.

Pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse har farmakologiske effekter så som analgetisk virkning, hemmende effekt på nitrogenmonoksyd-syntetase og lignende og er anvendelige som smertestillende midler. Derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige som terapeutiske eller profylaktiske midler for septikemi, endotoksinsjokk, kronisk artikulær revmatisme, etc.

Eksempler på derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse som er foretrukne for medisinsk anvendelse omfatter de følgende (i) og (ii):

(i) forbindelser med formel (1) hvor R1 er Cj-C6alkyl; og

(ii) forbindelser med formel (1) hvor R 1 er fenyl eller tienyl, én av R 2 og R 3 er hydrogen og den andre er substituert fenyl som har 1 til 3 C]-Ce alkoksygrupper som substituenter, og R<4>er hydrogen, karboksyl eller Cj-Q alkoksy-karbonyl.

Blant forbindelsene (i) er de følgende forbindelser (la), (lb) og (lc) mer foretrukket: (la) forbindelser hvor R er Q-Cg alkyl og R er hydrogen, karboksyl eller Ci-C6 alkoksy-karbonyl;

(lb) forbindelser hvor R I er Ci-Ce alkyl og én av R 2 og R 3er hydrogen og den andre er fenyl som har 1 til 3 Q-Cg alkoksygrupper som substituenter, R<4>er C1-C6alkyltio, Ci-C6

alkylsulfinyl, C1-Q5alkylsulfonyl, CrC6alkyl, fenyltiometoksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-Cg alkoksy, halogen og nitro, fenoksykarbonyl som kan ha halogen eller nitro som en substituent, karbamoyl, N-C]-C6alkyl-karbamoyl, N-benzylkarbamoyl, N-(C[-C6alkoksy-karbonyl-C|-C6alkyl)karbamoyl, N-(karboksy-C]-C6alkyl)karbamoyl, N-halogenfenylkarbamoyl, N-(1-Ci-Ce alkoksy-karbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl eller gruppen

R<3>0 0

r2AsA 0A.

hvor R 1 , R 2 og R 3er som definert i formel (1) og fortrinnsvis samme som beskrevet i dette avsnitt (lb); og

(lc) forbindelser hvor R1 er Cj-Ce alkyl og R2 er hydrogen og R3 og R<4>sammenkoblet utgjør en gruppe representert ved

R 6y*Y R5

hvor R ene er like eller forskjellige og uavhengig representerer hydrogen eller Cj-Ce alkoksy.

Av forbindelsene (la) til (lc) er de spesielt egnet for medisinsk anvendelse hvor R1 er C1-C6alkyl, mer foretrukket n-butyl.

Mer foretrukket av forbindelsene (ii) er de hvor R1 er fenyl eller tienyl, én av R<2>og R<3>er hydrogen og den andre er fenyl som har 1 til 3 C1-C6alkoksygrupper som substituenter, og R er hydrogen, karboksyl eller Ci-Co alkoksy-karbonyl.

Andre foretrukne grupper av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en gruppe forbindelser (a) hvor R 1 er n-butyl, R 2 er hydrogen, R 3er naftyl, pyridyl, fenyl som har

1 til 3 Ci-C6alkoksygrupper som substituenter eller halogen-substituert fenyl, og R<4>er hydrogen eller Ci-Ce alkyltio; og en gruppe forbindelser (b) hvor R1 er n-propyl eller n-butyl, R er substituert fenyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-Ce alkoksy, fenyl-CpCealkoksy og hydroksyl, eller fenyl som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av N,N-di-C|-Ce alkylamino, halogen-substituert Cj-Cg alkyl og halogen, R 3 er hydrogen og R 4 er karboksyl, CpCe alkoksy-karbonyl, fenyltiometoksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkoksy, halogen og nitro, fenoksykarbonyl som kan ha halogen eller nitro som en substituent, eller gruppen

hvor R1, R2 og R<3>er som definert ovenfor i formel (1) og fortrinnsvis samme som vist i dette avsnitt(b).

Mest foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for medisinsk anvendelse omfatter de forbindelser hvor R 1 er n-butyl, R 2 er hydrogen, R 3 er pyridyl, mer foretrukket 2-pyridyl og R 4 er hydrogen og forbindelser hvor R 1 er n-butyl, R 2 er fenyl som har 3 C|-Ce alkoksygrupper som substituenter, eller fenyl som har 2 Cj-Cg alkoksygrupper og 1 hydroksylgruppe som substituenter, mer foretrukket 3,4,5-trimetoksyfenyl, R er hydrogen og R 4 er karboksyl.

Fremgangsmåter for å fremstille derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor i detalj.

Derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles for eksempel ved prosesser vist nedenfor i Reaksjonsskjema-1 til Reaksjonsskjema-10.

hvor R 1, R 2 og R 3 er som definert ovenfor, X representerer halogen, Q og Z uavhengig

representerer Ci-C6alkyl, ¥ er naftyl, furyl, pyridyl, styryl, fenyletynyl, substituert fenyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6alkoksy, fenyl-Ci-C6alkoksy og hydroksyl, eller fenyl som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av C]-C6alkyltio, N,N-di-Ci-C6alkylamino, halogen-substituert Cj-Ce alkyl, fenyl, nitro, metylendioksy og halogen.

Halogenatomet representert ved X omfatter fluor, klor, brom og jod.

I henhold til Reaksjonsskjema-1 blir en kjent forbindelse (2) omsatt med en kjent forbindelse (3) for å gi en forbindelse (4). Forbindelsen (4) blir omdannet til en forbindelse (5), som deretter blir omsatt med en kjent forbindelse (6) for å gi en forbindelse (la) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Reaksjonen mellom forbindelsen (2) og forbindelse (3) kan utføres i nærvær av en base i en egnet inert løsningsmiddel ved temperaturer i området 0 °C til romtemperatur. Eksempler på inerte løsningsmidler omfatter N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA), tetrahydrofuran (THF), dimetoksyetan (DME), benzen, toluen og lignende. Eksempler på baser omfatter natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumetoksyd, kalium-t-butoksyd og lignende. Hver av forbindelsene (3) og basen blir vanligvis anvendt i en ekvimolar mengde til en ca. 5-ganger molar mengde i forhold til forbindelsen (2). Reaksjonen er fullført på ca. 2 til ca. 100 timer.

Forbindelsen (4) således oppnådd blir behandlet med en vandig alkaliløsning så som en vandig natriumhydroksyd-løsning, vandig kaliumhydroksyd-løsning eller lignende ved temperaturer i området romtemperatur til ca. 100 °C i ca. 30 minutter til ca. 5 timer, og omdannes således til forbindelsen (5). Siden den vandige alkaliløsning fungerer som et løsningsmiddel i behandlingsreaksjonen ovenfor, er det unødvendig å anvende andre løsningsmidler. Imidlertid kan andre inerte løsningsmidler så som metanol, etanol og lignende anvendes.

Forbindelsen (5) som er et resultat av reaksjonen ovenfor, blir omsatt med et aldehydderivat (6) for å omdannes til en forbindelse (la) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reaksjonen kan utføres ved anvendelse av en vandig alkali-løsning så som vandig natriumhydroksyd-løsning, vandig kaliumhydroksyd-løsning eller lignende i et inert løsningsmiddel så som metanol, etanol eller lignende ved temperaturer i området fra ca. -10 °C til romtemperatur i ca. 10 minutter til ca. 3 timer. Hvert aldehyd-derivat (6) og den vandige alkaliløsning blir anvendt i en ekvivalent mengde til et lite overskudd i forhold til forbindelsen (5).

Reaksjonene for omdannelse av forbindelsen (4) til forbindelsen (5) og syntetisering av forbindelsen (la) derfra vist i Reaksjonsskjema-1 kan utføres sekvensielt i samme reaktor.

hvor R , Q, X og Y er som definert ovenfor, R 2a er naftyl, furyl, pyridyl, styryl, fenyletynyl, substituert fenyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av d-Q

alkoksy, fenyl-C[-Q alkoksy og hydroksyl, eller fenyl som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyltio, N,N-di-Ci-C6alkylamino, halogen-substituert C1-C6alkyl, fenyl, nitro, metylendioksy og halogen.

I Reaksjonsskjema-2 blir forbindelsen (2) omsatt med en kjent forbindelse (7) i et inert løsningsmiddel så som DMF, DMA, THF, DME, benzen, toluen eller lignende i nærvær av en base så som natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumetoksyd eller lignende ved 0 °C til omtrent tilbakeløpstemperatur for løsningsmidlet. Hver forbindelse (7) og basen blir vanligvis anvendt i en ekvimolar mengde til en ca. 5-ganger molar mengde i forhold til forbindelsen (2). Reaksjonen er fullført på ca. 1 til ca. 50 timer.

Deretter blir diesterderivatet (8) oppnådd således oppvarmet i et inert løsningsmiddel så som vann, vann-DMF eller lignende ved omtrent tilbakeløpstemperatur for løsningsmidlet i ca. 3 til ca. 50 timer og omdannes således til et monoesterderivat (9).

Reaksjonene for omdannelse av forbindelsen (2) til forbindelsen (8) og syntetisering av forbindelsen (9) derfra vist i Reaksjonsskjema-2 kan utføres sekvensielt i samme reaktor.

Forbindelsen (9) som er et resultat av reaksjonen ovenfor blir omsatt med et kjent aldehyd-derivat (6) ved anvendelse av en alkali så som litiumdiisopropylamid, litium-dibutylamid eller lignende i et inert løsningsmiddel så som THF, 1,4-dioksan eller lignende ved temperaturer i området ca.-l00 °C til romtemperatur i ca. 5 til ca. 100 timer. Hvert aldehyd-derivat (6) og alkaliet blir anvendt i en ekvivalent mengde til et lite overskudd i forhold til forbindelsen (5).

fe

hvor R1, R2, R3, X, Z og ¥ er som definert ovenfor, R4a er hydrogen, Ci-C6alkyltio, Ci-C6alkylsulfiny], Q-C6 alkylsulfonyl, Ci-Ce alkoksy-karbonyl, CrC6alkyl, fenyltiometoksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C|-C6alkoksy, halogen og nitro, fenoksykarbonyl som kan ha halogen eller nitro som en substituent eller fenyl som kan ha halogen som en substituent.

I Reaksjonsskjema-3 blir forbindelsen (2) omsatt med en kjent forbindelse (10) i et inert løsningsmiddel så som THF, 1,4-dioksan, dietyleter, DMF eller lignende i nærvær av en base så som n-butyllitium, n-heksyl litium, natriumhydrid eller lignende ved temperaturer i området ca. -100 °C til romtemperatur. Hver forbindelse (10) og basen blir vanligvis anvendt i rundt et lite molart overskudd til en ca. 5-ganger molar mengde i forhold til forbindelsen (2). Reaksjonen er fullført på ca. 10 minutter til ca. 3 timer.

Deretter blir forbindelsen (11) således oppnådd omsatt med et kjent aldehyd- derivat (6) for å omdannes til en forbindelse (1 d) ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne reaksjonen kan utføres ved anvendelse av et alkali så som natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumetoksyd eller kalium-t-butoksyd i et inert løsningsmiddel så som dimetoksyetan, dietylenglykol- dimetyleter, t-butanol, THF eller lignende ved romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet i ca. 1 til ca. 150 timer. Hvert aldehyd-derivat (6) og alkaliet blir anvendt i en ekvivalent mengde til et lite overskudd i forhold til forbindelsen (11).

hvor R1, R2, R<3>og *F er som definert ovenfor, og R<4b>er hydrogen eller Ci-Ce alkyl.

I Reaksjonsskjema-4 blir forbindelsen (2) omsatt med en kjent keton-forbindelse (12) i nærvær av et alkali så som litiumdiisopropylamid, litiumdibufylamid eller lignende i et inert løsningsmiddel så som THF, 1,4-dioksan eller lignende ved temperaturer i området rundt -100 °C til romtemperatur i ca. 5 til ca. 100 timer. Hvert ketonderivat (12) og alkaliet blir anvendt i et svakt molart overskudd til en ca. 5-ganger molar mengde i forhold til forbindelsen (2). Hvis det er nødvendig, kan heksamefylfosforsyretriamid tilsettes reaksjonssystemet i et svakt molart overskudd til en ca. 5-ganger molar mengde i forhold til forbindelsen (2).

Deretter blir forbindelsen (13) oppnådd således underkastet en reduksjons- reaksjon i et inert Cj-Cg alkohol-løsningsmiddel så som metanol, etanol eller lignende ved anvendelse av en borhydridforbindelse så som natrium-borhydrid eller i et inert løsningsmiddel så som dietyleter, THF eller lignende ved anvendelse av en aluminiumhydrid- forbindelse så som litiumaluminiumhydrid. Hver borhydridforbindelse og aluminiumhydrid- forbindelsen blir anvendt i en mengde på ca. 1 til ca. 6 ekvivalenter, beregnet som hydrider. Reaksjonen er fullført ved temperaturer i området ca. 0 °C til romtemperatur på ca. 10 minutter til ca. 3 timer.

Deretter blir alkohol-derivatet (14) således oppnådd omdannet til en forbindelse (le) ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel ved én av de følgende to metoder.

(1) Dehydratiseringsreaksjon med en syrekatalysator

Forbindelsen (14) blir behandlet i nærvær av en syrekatalysator så som p-toluensulfonsyre, svovelsyre eller lignende i et inert løsningsmiddel så som benzen, toluen, xylen eller lignende ved temperaturer i området romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet i ca. 1 til ca. 10 timer. Hvis det er nødvendig kan et overskudd av et vannfhtt uorganisk salt så som varmfritt magnesiumsulfat, vannfritt nafriumsulfat, vannfritt kalsiumklorid eller lignende tilsettes reaksjonsystemet.

(2) Dehydrohalogeneringsreaksjon etter halogenering

Forbindelsen (14) blir behandlet med en ekvivalent mengde til et svakt ekvivalent overskudd av et halogeneringsmiddel så som tionylklorid, tionylbromid, fosforoksyklorid eller lignende i et inert løsningsmiddel så som diklormetan, 1,2-dikloretan, dietyleter eller lignende. En ekvivalent mengde til et lite overskudd av et tertiært amin så som pyridin, lutidin, collidin, trietylamin eller lignende kan tilsettes reaksjonssystemet. Behandlingsreaksjonen blir utført ved temperaturer i området 0 °C til romtemperatur i ca. 5 minutter til ca. 2 timer.

Deretter blir forbindelsen oppnådd således dehydrohalogenert. Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel så som benzen, toluen, xylen eller lignende ved anvendelse av ca. en ekvimolar mengde til en ca. 3-ganger molar mengde av et syrefjerningsmiddel så som 1,8-diazabicyklo[5,4-0]-7-undecen (DBU), trietylamin, N,N- dimetylanilin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin eller lignende i forhold til utgangsforbindelsen. Reaksjonen blir vanligvis utført ved temperaturer i området 0 °C til romtemperatur og er fullført på ca. 10 minutter til ca. 2 timer.

hvor R1, R2, R2a, R<3>og Q er som definert ovenfor.

I Reaksjonsskjema-5 blir forbindelsen (1 f) hydrolysen i et inert løsningsmiddel så som metanol, etanol eller lignende ved anvendelse av en vandig alkaliløsning så som vandig natriumhydroksyd-løsning, vandig kaliumhydroksyd-løsning eller lignende. Den vandige alkaliløsning blir anvendt i en ekvivalent mengde til et lite overskudd i forhold til forbindelsen (1 f). Reaksjonen blir utført ved temperaturer i området 0 °C til romtemperatur og er fullført på ca. 0,5 til ca. 10 timer.

hvor R<1>, R<2>, R2a, R3 og Q er som definert ovenfor.

I Reaksjonsskjema-6 blir forbindelsen (lc) dekarboksylert ved oppvarmning av forbindelsen (lc) i et inert løsningsmiddel så som benzen, toluen, xylen eller lignende i nærvær av et amin så som DBU, trietylamin, N,N-dimetylanilin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin eller lignende og en tiol så som tiofenol, etantiol eller lignende ved rundt tilbakeløpstemperatur for løsningsmidlet i ca. 30 minutter til ca. 5 timer. Både aminet og tiolen blir anvendt i en katalytisk mengde.

hvor R 1 , R 2 og R 3 er som definert ovenfor, Q er Ci-Ce alkyl, fenyltiometyl, substituert benzyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6alkoksy, halogen og nitro, eller fenyl som kan ha halogen eller nitro som en substituent.

I definisjonen ovenfor omfatter den substituerte benzyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Q-Cg alkoksy, halogen og nitro, for eksempel 2- metoksybenzyl, 3-metoksybenzyl, 4-metoksybenzyl, 3-etoksybenzyl, 3-propoksybenzyl, 3- butoksybenzyl, 3-pentyloksybenzyl, 3-heksyloksybenzyl, 2-klorbenzyl, 3-klorbenzyl, 4- klorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-jodbenzyl, 4-fluorbenzyl, 2-nitrobenzyl, 3-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 2,3-dimetoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,5-dimetoksybenzyl, 2,3-diklorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 3,4-diklorbenzyl, 3,5-diklorbenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 3,5-dinitrobenzyl, 2,3,4-trimetoksybenzyl, 2,3,5-trimetoksybenzyl, 2,3,6-trimetoksybenzyl, 2,4,5-trimetoksybenzyl, 2,4,6-trimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, 2,4,6-triklorbenzyl, 2,4,6-trinitrobenzyl og lignende.

Fenyl som kan ha halogen eller nitro som en substituent omfatter 2-klorfenyl, 3- klorfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-jodfenyl, 4-fluorfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4- nitrofenyl og lignende.

Omdannelsesreaksjonen av forbindelsen (1 h) til forbindelse (li) vist i Reaksjonsskjema-7 blir utført for eksempel ved én av de følgende to metoder.

(1) Omsetning med et halogenid

Forbindelsen (1 h) blir omsatt med et halogenid med formelen Q-X (hvor Cl og X er som definert ovenfor) i et inert løsningsmiddel så som DMF, DMA, THF, diklormetan eller lignende i nærvær av syreoppfagningsmiddel så som trietylamin, N,N-dimefylanilin, 4-(N,N- dimetylamino)pyridin eller lignende. Både halogenidet og syreoppfagningsmiddelet blir anvendt i omtrent en ekvimolar mengde til en ca. 3-ganger molar mengde i forhold til forbindelsen (1 h). Reaksjonen blir vanligvis utført ved romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet i ca. 30 minutter til ca. 5 timer.

(2) Omsetning med et oksy-derivat

Forbindelsen (1 h) blir omsatt med et oksy-derivat med formelen fi-OH (hvor £1 er som definert ovenfor) i et inert løsningsmiddel så som diklormetan, 1,2-dikloretan eller lignende i nærvær av et dehydratiseringsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid (DCC), dietoksyfosforylcyanid (DEPC) eller lignende. Både oksy-derivatet og dehydratiserings-middelet blir anvendt i en ekvivalent mengde til et svakt ekvivalent overskudd i forhold til forbindelsen (1 h). Reaksjonen blir vanligvis utført ved 0 °C til romtemperatur og er fullført på ca. 5 timer til ca. 100 timer.

[Reaksjonsskjema-8]

hvor R 1, R 2 og R 3 er som definert ovenfor, S er hydrogen, Q-Cealkyl, benzyl, C|-C,salkoksy-karbonyl-C|-C6alkyl, halogenfenyl eller l-Ci-C6alkoksy-karbonyl-2-fenyletyl.

C1-C6alkoksy-karbonyl-Ci-Cealkylgruppen representert ved S omfatter ( C\^-alkoksy)karbonyl-(C].6-alkyl) grupper. Halogenfenyl gruppen omfatter en fenylgruppe som på fenylringen har et halogenatom valgt fra fluor, klor, brom og jod. Den 1-C|-C6alkoksy-karbonyl-2-fenyletylgruppe omfatter 1 -(C i ^-alkoksy)karbonyl-2-fenyletyl.

Omdannelsesreaksjonen av forbindelsen (1 h) til en forbindelse (lj) vist i Reaksjonsskjema-8 blir utført ved den følgende metode. Forbindelsen (1 h) blir omsatt med en klormaursyreester så som isobutylklorformiat, metylklorformiat eller lignende i et inert løsningsmiddel så som THF, dietyleter, 1,4-dioksan eller lignende i nærvær av et tertiært amin så som trietylamin, trimetylamin, N,N-dimetylanilin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin eller lignende for å fremstille et blandet syreanhydrid. Det blandete syreanhydrid blir omsatt med et aminderivat representert ved formelen X-NH2hvor £ er som definert ovenfor. Hver blanding for eliminering anvender tertiært arnin og aminderivat i en ekvivalent mengde til et svakt ekvivalent overskudd i forhold til forbindelsen (1 h). Reaksjonsbehandlingen med forbindelsen for eliminering blir vanligvis utført ved temperaturer i området 0 °C til romtemperatur i ca. 10 minutter til ca. 1 time. Reaksjonsbehandlingen med aminderivatet blir vanligvis utført ved temperaturer i området 0 °C til romtemperatur i ca. 30 minutter til ca. 10 timer. Reaksjonene kan utføres sekvensielt i samme reaktor.

Omdannelsesreaksjonen av forbindelsen (1 h) til forbindelsen (lj) vist i Reaksjonsskjema-8 kan også utføres i henhold til metoden (2) i Reaksjonsskjema-7 (Omsetning med et oksy-derivat), som omfatter omsetning av forbindelsen (1 h) med et aminderivat av L-NH2(hvor S er som definert ovenfor) i nærvær av et dehydratiseirngsmiddel. Mengdene av aminderivatet og dehydratseringsmiddelet og reaksjonsbetingelsene kan være de samme som ved metoden (2) i Reaksjonsskjema-7.

hvor R1 er Ci-Ce alkyl, tienyl eller fenyl; én av R<2b>og R<3a>er hydrogen og den andre er naftyl, substituert fenyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C\- Cs alkoksy, fenyl-C i-Ce alkoksy og hydroksyl, eller fenyl som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av N,N-di-Ci-C6alkylamino, halogen-substituert CpCe alkyl, fenyl, nitro, metylendioksy og halogen.

Oksydasjonsreaksjonen av forbindelsen (lk) vist i Reaksjonsskjema-9 kan utføres ved anvendelse av et oksydasjonsmiddel så som hydrogenperoksyd, m-klorperbenzosyre, natriumperiodat eller lignende i et inert løsningsmiddel så som eddiksyre, diklormetan, karbontetraklorid eller lignende. Ved anvendelse av oksydasjonsmiddelet i en ekvivalent mengde til at svakt ekvivalent overskudd i forhold til utgangsforbindelsen, oppnås sulfinylforbindelse (n=l) i oksydasjonsreaksjonen ved 0 °C til romtemperatur på ca. 15 minutter til ca. 10 timer. For å oppnå en sulfonylforbindelse (n=2) blir oksydasjonsmiddelet anvendt i en mengde på 2 ekvivalenter eller mer i forhold til utgangsforbindelsen, eventuelt ved anvendelse av en katalysator så som natriumwolframat eller lignende, og reaksjonen blir utført ved temperaturer i området 0 °C til tilbakeløpstemperatur for løsningsmidlet i ca. 15 minutter til ca. 10 timer.

Den ønskede forbindelse hvor n=2 (sulfonylforbindelse) kan også fremstilles ved oksydering av forbindelsen hvor n=l (sulfinylforbindelse) én gang til på lignende måte. Reaksjonen kan utføres under hvilken som helst av de ovennevnte betingelser.

hvor R<1>, R5, Q og 2 er som definert ovenfor.

Reaksjonen mellom forbindelsen (4) og det kjente salicylaldehyd-derivat (15) vist i Reaksjonsskjema-10 kan utføres på lignende måte som i reaksjonen mellom forbindelsen (11) og aldehyd-derivåtet (6) vist i Reaksjonsskjema-3. Løsningsmidlet og reaksjonsbetingelsene kan også være de samme som i reaksjonen mellom forbindelsen (11) og aldehyd-derivatet (6). Hvis nødvendig kan en ekvivalent mengde til et lite overskudd av en krone-eter så som 18-kron-6 anvendes i reaksjonen.

hvor R 1 , R 2 og R 3 er som definert ovenfor, R 4c er N-(C|-Qalkoksy-karbonyl-Ci-C6alkyl)karbamoyl eller N-(l-CrC6alkoksy-karbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl og R 4d er N-(karboksy-Ci-CealkylJkarbamoyl eller N-(l -karboksy-2-fenyletyl)karbamoyl.

I henhold til Reaksjonsskjema-11 blir forbindelsen (ln) som kan oppnås ved metoden vist i Reaksjonsskjema-8 hydrolysert for å danne en forbindelse (lp). Hydrolysen av forbindelsen (ln) kan utføres på lignende måte som i hydrolysen av forbindelsen (1 f) vist i Reaksjonsskjema-5, hvilket således gir forbindelsen (lp) som har en tilsvarende hydrolysert gruppe.

14 2c 3c

hvor R og R er som definert ovenfor, én av R og R er hydrogen og den andre er substituert fenyl som har 1 ul 3 benzyloksygrupper og eventuelt videre som har 1 til 2 Ci-Cg alkoksygrupper, R<2d>og R3<d>svarer til R<2c>og R3c og én av R<2d>og R<3d>er en substituert fenylgruppe som har hydroksylgrupper istedenfor benzyloksygrupper (dvs. substituert fenyl som har 1 til 3 hydroksylgrupper og eventuelt videre som har 1 til 2 Ci-Co alkoksygrupper).

Som vist i Reaksjonsskjema-12 blir forbindelsen (lq) som har benzyloksy-substituert fenyl hydrogenolysert for å omdanne benzyloksygrupper til hydroksylgrupper. Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel så som etanol, metanol, etylacetat eller lignende i nærvær av en katalytisk mengde av en katalysator så som palladium-karbon, platinaoksyd, Raney-nikkel eller lignende i en atmosfære av hydrogen i en støkiometrisk mengde eller mer ved temperaturer i området 0 °C til romtemperatur. Reaksjonen blir fullført på ca. 5 minutter til ca. 1 time, således hvilket gir en forbindelse (lr).

I reaksjonen ovenfor er det foretrukket å brått stoppe reaksjonen etter forbruk av en støkiometrisk mengde hydrogen slik at dobbeltbindinger av karbonatomer bundet til R<2c>og R 3c i utgangsforbindelsen ikke kan bli hydrogenert.

Forbindelsene oppnådd ved prosessene vist i reaksjonsskjemaene ovenfor kan lett isoleres ved konvensjonelle separasjons- og rensemetoder. Eksempler på slike metoder omfatter adsorpsjonskromatografi, preparativ tynnskiktskromatografi, omkrystallisering, løsningsmiddelekstraksjon og lignende.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter slike salter. Syrer for anvendelse for å danne slike syreaddisjonssalter er for eksempel uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og lignende og organiske syrer så som oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Disse syreaddisjonssalter kan dannes i henhold til konvensjonelle metoder.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til .alkalimetallsalter så som natriumsalter, kaliumsalter eller lignende, jordalkalimetallsalter så som kalsiumsalter, magnesiumsalter eller lignende og andre salter så som kobber salter eller lignende ved konvensjonelle metoder. Slike salter utgjør også en del av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger som optiske isomerer som har et karbonatom som et asymmetrisenter. Optiske isomerer i form av R-konfigurasjon, S- konfigurasjon og racemisk konfigurasjon er omfattet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

For anvendelse blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vanligvis formet i generelle doseformer for farmasøytiske preparater med farmasøytisk akseptable bærere. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere omfatter konvensjonelle fortynningsmidler eller tilsetningsmidler så som fyllmidler, volumbyggere, bindemidler, fuktighetsbevarende midler, sprengningsmidler, overflateaktive midler, smøremidler og lignende. Disse bærere blir selektivt anvendt i henhold til den ønskede enhetsdoseform.

Enhetsdoseformen for de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra et bredt utvalg av former i henhold til den tilsiktede medisinske behandling. Typiske eksempler er tabletter, piller, pulvere, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, granuler, kapsler, suppositorier, injeksjoner (løsninger, suspensjoner, etc.), salver og lignende.

For fremstilling av tabletter ved støping er tilsetningsmidler anvendelig som de farmasøytisk akseptable bærere ovenfor så som laktose, sukrose, natriumklorid, glukose, urinstoff, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kiselsyre og kaliumfosfat; bindemidler så som vann, etanol, propanol, vanlig sirup, glukosesirup, stivelsesløsning, gelatin-løsning, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose og polyvinylpyrrolidon; sprengningsmidler så som natriumkarboksymetylcellulose, kalsium-karboksymetylcellulose, lav-substituert hydroksypropylcellulose, tørr stivelse, natriumalginat, agarpulver, laminaranpulver, natriumhydrogenkarbonat og kalsiumkarbonat; overflateaktive midler så som polyoksyetylensorbitan-fettsyreestere, natriumlaurylsulfat og stearyl-monoglycerid; sprengningsinhibitorer så som sukrose, stearin, kakaosmør og hydrogenert olje; absorpsjonspromotorer så som kvaternær ammoniumbase og natriumlaurylsulfat; fuktighetsbevarende midler så som glyserol og stivelse; adsorbenter så som stivelse, laktose, kaolin, bentonitt og kolloidal kiselsyre; og smøremidler så som renset talkum, stearinsyresalt, borsyrepulver og polyetylenglykol. Tablettene kan videre tilvirkes som belagte tabletter så som sukker-belagte tabletter, gelatin-belagte tabletter, enteriske tabletter, film-belagte tabletter, dobbelt-sjikttabletter eller multippel-sjikttabletter.

For fremstilling av piller ved støping er tilsetningsmidler anvendelige som farmasøytisk akseptable bærere så som glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, hydrogenert vegetabilsk olje, kaolin og talkum; bindemidler så som gummi arabicum pulver, tragantpulver, gelatin og etanol; og sprengningsmidler så som laminaran og agar.

For formulering av suppositorier er anvendelige farmasøytisk akseptable bærere polyetylenglykol, kakaosmør, en høyere alkohol eller dens estere, gelatin, semisyntestiske glyserider og lignende. Kapslene blir vanligvis fremstilt på konvensjonell måte ved blanding av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere som eksemplifisert ovenfor og innkapsling av blandingen i hardgelatinkapselskall, mykkapselskall, etc.

Når det farmasøytiske preparat skal gis i en injiserbar form så som en løsning, en emulsjon eller en suspensjon, blir preparatet fortrinnsvis sterilisert og gjort isotonisk med blod. Fortynningsmidler for anvendelse i slike preparater er for eksempel vann, etanol, makrogoler, propylenglykol, etoksylert isostearylalkohol, polyoksyisostearylalkohol, polyoksyetylensorbitan-fettsyreestere og lignende. I dette tilfellet kan natriumklorid, glukose eller glyserol tilsettes det farmasøytiske preparatet i en tilstrekkelig mengde til å gi en isoton løsning. Konvensjonelle solubiliseringsmidler, buffere, anestetika og lignende kan også settes til det farmasøytiske preparatet.

Videre kan om ønsket, fargemidler, konserveringsmidler, aromaer, smaksmidler, søtningsmidler eller andre medisiner innføres i det farmasøytiske preparatet.

For fremstilling av salver i form av pastaer, kremer, geler, etc, anvendelige som fortynningsmidler er hvit petrolatum, paraffin, glyserol, cellulosederivater, polyetylenglykol, silikon, bentonitt og lignende.

Foreliggende oppfinnere fant at når et pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-derivat med formel (1) hvor R 4 er karboksyl blir anvendt som en aktiv bestanddel og blandet med en egnet sur polymer, oral administrering av den resulterende blanding (preparat) bedret permeabilitet av den aktive bestanddel gjennom tarmmembranen. Eksempler på anvendelige sure polymerer er vandige løsninger og suspensjoner av sure polymerer ved eller under pH 6. Spesifikke eksempler omfatter hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksymetylcellulose-acetat- succinat, metakrylsyre/metakrylatkopolymerer og lignende. Spesielt foretrukket er metakrylsyre/metakrylatkopolymerer (1:1) (f.eks. handelsnavn: Eudragit LI 00, produkt fra Rohm Pharm. Co., Ltd.)

Andelen av forbindelsen med formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse (aktiv bestanddel) i det farmasøytiske preparat er ikke kritisk og kan velges fra et bredt område. Det er vanligvis foretrukket at forbindelsen utgjør ca. 1 til ca. 70 vekt% av det farmasøytiske preparat.

Det er ingen begrensning ved metoden for administrering av det farmasøytiske preparat. En riktig metode kan velges i henhold til doseformen, pasientens alder, kjønn og andre tilstander, alvorlighetsgraden av sykdom, etc. For eksempel blir tabletter, piller, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler administrert ad oral vei. Injeksjonene blir administrert alene eller i blanding med glukose, aminosyre eller lignende konvensjonelle infusjoner ad intravenøs vei eller om nødvendig, administrert alene ad intramuskulær, intradermal, subkutan eller intraperitoneal vei. Suppositoriene blir administrert intrarektalt.

Dosen av det farmasøytiske preparat blir hensiktsmessig valgt i henhold til den tilsiktede anvendelse, pasientens alder, kjønn og andre tilstander, alvorlighetsgraden av sykdom, etc. Dosen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som den aktive bestanddel er fortrinnsvis ca. 0,5 til ca. 20 mg pr. kg kroppsvekt om dagen for voksne mennesker. Det farmasøytiske preparat kan administreres én gang om dagen eller i 2-4 oppdelte doser om dagen.

BESTE FORM FOR Å UTFØRE OPPFINNELSEN

Nedenfor er det gitt Eksempler som illustrerer fremstillingsprosesser for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Referanse-eksempler illustrerer fremstillingsprosesser for utgangsforbindelsene (eller mellomprodukter) for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Referanse- eksempel 1

12,0 g 60% natriumhydrid ble satt til 100 ml DMF, fulgt av avkjøling til 0°C. Dertil sattes 70,6 g trietylfosfonoacetat, fulgt av omrøring ved 0°C i 1 time og videre omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C igjen, og en løsning av 30 g 5-n-butyl-7-klorpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin i 20 ml DMF ble tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved 0°C i 30 minutter og videre omrøring ved romtemperatur i 65 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 21 isvann. Det vandige sjiktet ble vasket to ganger med 600 ml n-heksan og ekstrahert

med 100 ml 5% vandig natriumhydroksyd-løsning. Deretter ble 300 ml etylacetat og 42 g sitronsyre satt til ekstraktet og rørt ved romtemperatur i 30 minutter, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat:n-heksan =1:1). Som et resultat ble 41 g (5-n-butylpyrazolo[I,5-a]pyrimidin-7-yl)tiretylfosfonoacetat oppnådd som et oljeaktig produkt.

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som ovenfor.

• (5-metylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)trietylfosfonoacetat

• (5-etylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)trietylfosfonoacetat

• (5-n-Propylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)trietylfosfonoacetat

• (5-n-Pentylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)trietylfosfonoacetat

• (5-n-heksylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)trietylfosfonoacetat

• [5-(2-Tienyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]trietyl fosfonoacetat

• [5-(3-Tienyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]trietyl fosfonoacetat

• (5-fenylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)trietylfosfonoacetat.

Referanse- eksempel 2

50 ml 2% vandig natriumhydroksyd-løsning ble satt til 5 g (5-n-butylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)trietylfosfonoacetat oppnådd i Referanse-eksempel 1, fulgt av omrøring ved 60°C i 1,5 timer. Etter tilsetning av isvann ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 1,75 g sitronsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket i rekkefølge med vann og mettet vandig natriumkloird-løsning og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat: n-heksan = 1:2 —► 2:1). Som resultat ble 2,6 g diefyl-(5-n-butyl-pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)metylfosfonat oppnådd som et oljeaktig produkt.

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som ovenfor.

• Dietyl-(5-metylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)metylfosfonat

• Dietyl-(5-etylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)metylfosfonat

• Dietyl-(5-n-propylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)metylfosfonat

• Dietyl-(5-n-pentylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)metylfosfonat

• Dietyl-(5-n-heksylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)metylfosfonat

• Dietyl-[5-(2-tienyl)pyrazolo[l ,5-a]pyrirnidin-7-yl]rnetylfosfonat

• Dietyl-[5-(3-tienyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]metylfosfonat

• Dietyl-(5-fenylpyrazolo[lJ5-a]pyrimidin-7-yl)metylfosfonat.

Eksempel 1

Fremstilling av (E)-5-n-butyl-7-[2-(3,4,5- trimetoksyfenyl)etenyl]pyrazolotl,5-a]pyrimidin

1,0 g dietyl-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)metylfosfonat oppnådd i Referanse-eksempel 2 og 0,66 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd ble oppløst i 5,0 ml etanol fulgt av avkjøling til 0°C. Dertil sattes 3,8 ml 5% vandig kaliumhydroksyd-løsning fulgt av omrøring ved 0°C i 1 time. Etter fullføring av reaksjonen ble de utfelte krystallene oppsamlet og vasket med 10% vandig etanol-løsning og omkrystallisert fra etanol. 0,72 g av den ønskede forbindelse ble oppnådd som krystaller. Strukturen og smeltepunktet av den oppnådde forbindelsen er vist i Tabell 1.

Eksempler 2- 7

Forbindelsene vist i Tabell 1 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 1.

Eksempler 8- 9

Fremstilling av (E)-5-n-butyl-7-[2-(4-klorfenyl)etenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrirnidin og (Z)-5-n-butyl-7-[2-(4-klorfenyl)etenyl]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin

Ved anvendelse av dietyl-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)metylfosfonat oppnådd i Referanse-eksempel 2 og 4-klorbenzaldehyd ble en reaksjon utført på lignende måte som i Eksempel 1, og råproduktet ble omkrystallisert fra etanol-vann, hvilket så ga en E forbindelse (rent produkt). Deretter ble moderluten ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat: n-heksan = 1:4), hvilket således ga en

Z- forbindelse (rent produkt, et fargeløst oljeaktig produkt). Strukturene og smeltepunktene av forbindelsene som ble oppnådd er vist i Tabell 1.

Eksempler 10 og 11

Forbindelsene vist i Tabell 1 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempler 8 og 9.

Referanse- eksempel 3

30,7 ml n-butyl litium (1,63 M, n-heksan løsning) ble fortynnet med 35 ml THF og den fortynnete løsning ble avkjølt til -78°C i en atmosfære av argon. Dertil sattes en løsning av 10,4 g dietylmetyltiometylfosfonat i 10 ml THF fulgt av omrøring ved -78°C i 1 time. Dertil sattes dråpevis en løsning av 5 g av 5-n-buryl-7-klorpyrazolo[l,5-a]pyrimidin i 5 ml THF fulgt av omrøring ved-78°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket sekvensielt med vandig ammoniumkloird-løsning, vann og mettet saltvann og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat: n-heksan = 1:3 —»1:1). Som resultat ble 5,9 g dietyl-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyirmidin-7-yl)metyltiometylfosfonat oppnådd som et oljeaktig produkt.

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som ovenfor.

• Dietyl-(5-metylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)metyltiometylfosfonat

• Dietyl-(5-etylpyrazolo[l ,5-a]pyirmidin-7-yl)metyltiometylfosfonat

• Dietyl-(5-n-propylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)metyltiometylfosfonat

• Dietyl-(5-n-pentylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)metyltiometylfosfonat

• Diefyl-(5-n-heksylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)metyltiometylfosfonat

• Dietyl-[5-(2-tienyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]metyltiometylfosfonat

• Dietyl-[5-(3-tienyl)pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl]metyltiometylfosfonat

• Dietyl-(5-fenylpyrazoro[l ,5-a]pyirmidin-7-yl)metyltiometylfosfonat

• Dietyl-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)etyltiometylfosfonat

• Dietyl-(5-n-butylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)-n-propyltiometylfosforiat

• Dietyl-(5-n-butylpyrazo]o[ 1,5-a]pyirmidin-7-yl)-n-butyltiometylfosfonat

• Dietyl-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)-n-pentyltiometylfosfonat

• Dietyl-(5-n-butylpyrazolo[ 1 ,5-a]pyrimidin-7-yl)-n-heksyltiometylfosfonat.

Eksempel 12

Fremstilling av (Z)-5-n-butyl-7-[l-metyltio-2-(3s4,5-trimetoksyfenyl)etenyl]pyrazoIo[l,5-ajpyrimidin

5,5 g dietyl-(5-n-butylpyrazolo[l,5-a]pyirmidin-7-yl)metyltiometylfosfonat oppnådd i Referanse-eksempel 3 ble oppløst i 25 ml dimetoksyetan fulgt av avkjøling til 0°C. Dertil sattes 2,0 g kalium-t-butoksyd fulgt av avkjøling til 0°C. Deretter ble 3,2 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd tilsatt fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 minutter og videre omrøring ved 60°C i 3 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med etylacetat, vasket sekvensielt med vann og med mettet saltvann og inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat: n-heksan = 1:2) og omkrystallisert fra dietyleter-n-heksan. 1,7 g av den ønskede forbindelse ble oppnådd som krystaller. Strukturen og smeltepunktet til forbindelsen som ble oppnådd er vist i Tabell 1.

Eksempler 13- 26

Forbindelsene vist i Tabell 1 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 12 ved anvendelse av forbindelsene oppnådd i Referanse-eksempel 1 som utgangsforbindelser.

Referanse- eksempel 4

Ved anvendelse av dietyletylfosfonat og 5-n-butyl-7-klorpyrazolo[l,5-a]pyrimidin ble metoden utført på lignende måte som i Referanse-eksempel 3, hvilket således ga dietyl-l-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)etylfosfonat.

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som ovenfor.

Dietyl-1 -(5-metyIpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)etylfosfonat

• Dietyl-1 -(5-etylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)etylfosfonat

• Dietyl-1 -(5-n-propylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)etylfosfonat

• Dietyl-l-(5-n-pentylpyrazolo[l,5-a]pyriiTiidin-7-yl)etylfosfonat

• Dietyl-1 -(5-n-heksylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)etylfosfonat

• Dietyl-1 -[5-(2-tienyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7- yl]etylfosfonat

• Dietyl-1 -[5-(3-tienyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl]etylfosfonat

• Dietyl-1 -(5-fenylpyrazoro[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)etylfosfonat

• Dietyl- l-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)propylfosfonat

• Dietyl-1 -(5-n-butylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)butylfosfonat

• Dietyl-1 -(5-n-butyIpyrazolo[ 1,5-a]pyirmidin-7-yl)pentylfosfonat

• Dietyl-1 -(5-n-butylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)heksylfosfonat

• Dietyl-l-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl) heptylfosfonat.

Eksempel 27

Fremstilling av (E)-5-n-butyl-7-[l-(3,4,5- trimetoksyfenyl)propen-2-yl]pyrazolo[l ,5-ajpyrimidin

Ved anvendelse av dietyl-l-(5-n-butylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)etylfosfonat som utgangsforbindelse ble metoden utført på samme måte som i Eksempel 12, hvilket således ga forbindelsen vist i Tabell 1.

Eksempler 28- 29

Fremstilling av (E)-etyl-2-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)-3-(4-klorfenyl)akrylat og (Z)-etyl 2-(5-n-butylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)-3-(4-klorfenyl)akrylat

Ved anvendelse av (5-n-butylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)trietylfosfonoacetat oppnådd i Referanse-eksempel 1 og 4-klorbenzaldehyd ble en reaksjon utført på samme måte som i Eksempel 12. Råproduktet oppnådd ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat: n-heksan =1:10 —* 1:3), hvorved en Z-forbindelse ble oppnådd fra førstnevnte fraksjon og en E forbindelse ble oppnådd fra den sistnevnte fraksjon. Strukturene og smeltepunktene av forbindelsene som ble oppnådd er vist i Tabell 1.

Eksempler 30- 39

Forbindelsene vist i Tabell 1 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempler 28 og 29.

Eksempel 40

Fremstilling av (E) 2-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7- yl)-3-(3,4,5-trimetoksy fenyl)akry] syre

18,0 g av forbindelsen oppnådd i Eksempel 31 ble oppløst i 180 ml etanol. Deretter ble 36 ml 5% vandig natriumhydroksidløsning tilsatt fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og deretter surgjort ved tilsetning av vann og 6,38 g sitronsyre, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket sekvensielt med vann og med mettet saltvann og inndampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan ved romtemperatur. Som resultat ble 13,65 g av den ønskede forbindelse, som har et smeltepunkt på 117-120°C (dekomponering), oppnådd som krystaller.

Krystallene oppnådd således ble oppløst i etylacetat. Under oppvarmning av løsningen i et varmt bad ble n-heksan gradvis tilsatt, hvorved krystaller ble utfelt. Krystallene hadde et smeltepunkt på 153°C eller høyere (dekomponering) og hadde samme struktur som forbindelsen ovenfor.

Strukturen og smeltepunktet av forbindelsen som ble oppnådd er vist i Tabell 1.

Forbindelsen oppnådd i Eksempel 30 ble hydrolysert på lignende måte som ovenfor. Samme forbindelse som ovenfor ble oppnådd.

Eksempler 41- 59

Forbindelsene vist i Tabell 1 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 40.

Eksempel 60

Fremstilling av (E)-5-n-buryl-7-[2-(4-metyltiofenyl)ethenyl]pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin

0,50 g av forbindelsen oppnådd i Eksempel 44 ble oppløst i 10 ml toluen fulgt av tilsetning av 0,1 ml tiofenol og 0,1 ml DBU. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble fortynnet med etylacetat, vasket sekvensielt med vann og med mettet saltvann og inndampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra n-heksan. 0,28 g av den ønskede forbindelse ble oppnådd som krystaller. Strukturen og smeltepunktet av forbindelsen som ble oppnådd er vist i Tabell I.

Eksempler 61- 69

Forbindelsene vist i Tabell 1 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 60.

Eksempel 70

Fremstilling av (E)-etyl-2-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)akrylat

2,0 g av forbindelsen oppnådd i Eksempel 40 ble oppløst i 10 ml DMF. Til løsningen ble det satt 1,0 ml trietylamin og 0,78 ml etyljodid fulgt av omrøring ved 60°C i 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. De gjenværende krystaller ble skilt fra konsentratet ved filtrering og vasket med dietyleter. Filtratet og vaskevæsken ble vasket sekvensielt med vann og med mettet saltvann og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat: n-heksan = 1:4 —»1:1) og omkrystallisert fra dietyleter-n-heksan. 1,55 g av den ønskede forbindelse (samme forbindelse som i Eksempel 31) ble oppnådd som krystaller.

Eksempler 71- 75

Forbindelsene vist i Tabell 1 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 70.

Eksempel 76

Fremstilling av (E)-2-(5-n-butylpyrazolo[1,5-a]p<y>rimidin-7- yl)-4-klorfenyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)akrylat

0,50 g av forbindelsen oppnådd i Eksempel 40 og 0,16 g 4-klorfenol ble oppløst i 4 ml diklormetan fulgt av avkjøling til 0°C. Dertil sattes 1 ml diklormetan løsning inneholdende 0,25 g DCC fulgt av omrøring ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 60 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, og det uoppløselige materialet ble skilt fra ved filtrering. Filtratet ble vasket sekvensielt med vandig natriumhydroksyd-løsning, vann og mettet saltvann og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat: n-heksan = 1:4 —* 1:2) og omkrystallisert fra dietyleter-n-heksan. 0,48 g av den ønskede forbindelse ble oppnådd som krystaller. Strukturen og smeltepunktet til forbindelsen som ble oppnådd er vist i Tabell 1.

Eksempler 77- 79

Forbindelsene vist i Tabell 1 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 76.

Eksempel 80

Fremstilling av (E)-2-(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)-N-etyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)akrylamid

0,70 g av forbindelsen oppnådd i Eksempel 40 ble oppløst i 5 ml THF fulgt av avkjøling til 0°C. Dertil sattes 0,28 ml trietylamin og 0,24 ml isobutylklorformiat fulgt av omrøring ved 0°C i 30 minutter. En løsning fremstilt ved fortynning 0,94 ml THF løsning av 2M etylamin med 2 ml THF ble tilsatt ved 0°C fulgt av omrøring ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, vasket sekvensielt med vann og med mettet saltvann og inndampet under redusert trykk. De gjenværende råkrystaller ble omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan. 0,62

g av den ønskede forbindelse ble oppnådd som krystaller. Strukturen og smeltepunktet av forbindelsen som ble oppnådd er vist i Tabell 1.

Eksempler 81- 87

Forbindelsene vist i Tabell 1 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel-80.

Eksempel 88

Fremstilling av (Z)-5-n-butyl-7-[l-metylsulifnyl-2-(3,4,5- trimetoksyfenyl)etenyl]pyrazolo-[1,5-aJpyrirnidin

0,50 g av forbindelsen oppnådd i Eksempel 12 ble oppløst i 5 ml eddiksyre. Til løsningen ble det satt 0,14 ml 30% vandig hydrogenperoksydløsning fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket sekvensielt med vann, natriumbikarbonat-løsning og mettet saltvann og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat: n-heksan =1:1 —►etylacetat —► dikloretan: metanol = 10:1) og omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan. 0,38 g av den ønskede forbindelse ble oppnådd som krystaller. Strukturen og smeltepunktet til forbindelsen som ble oppnådd er vist i Tabell 1.

Eksempel 89

Fremstilling av (E)-5-n-butyl-7-[l-metylsulfonyI-2-(3,4,5- trimetoksyfenyl)etenyl]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin

0,50 g av forbindelsen oppnådd i Eksempel 12 ble oppløst i 3 ml eddiksyre. Til løsningen ble det satt 0,34 ml vandig 30% hydrogenperoksydløsning fulgt av omrøring ved 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket sekvensielt med natriumbikarbonat-løsning, vann og mettet saltvann og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat: n-heksan = 2:3) og omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan. 0,24 g av den ønskede forbindelse ble oppnådd som krystaller. Strukturen og smeltepunktet til forbindelsen som ble oppnådd er vist i Tabell 1.

Eksempel 90

Fremstilling av 5-n-butyl-7-(6,7,8-trimetoksylaimarin-3-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin

0,21 g 3,4,5-trimetoksysalicylaldehyd ble oppløst i 3 ml THF. Til løsningen ble det satt 0,12 g kalium-t-butoksyd fulgt av omrøring ved romtemperatur i 10 minutter. Dertil sattes 2 ml THF løsning inneholdende 0,35 g (5-n-butylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)trietylfosfonoacetat oppnådd i Referanse-eksempel 1 fulgt av omrøring ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 0,28 g 18-kron-6 tilsatt fulgt av omrøring ved romtemperatur i 120 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket sekvensielt med vann og med mettet saltvann og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; etylacetat: n-heksan = 1:2) og omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan. 0,14 g av den ønskede forbindelse ble oppnådd som krystaller. Strukturen og smeltepunktet til forbindelsen som ble oppnådd er vist i Tabell 1.

Eksempel 91

Forbindelsen vist i Tabell 1 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 90.

NMRl(CDCl3,5<p>pm):

0,89(3H, t, J=7,2), 1,2-1,4(2H, m), 1,5-1,6(2H, m), 2,65(2H, t, J=7,4), 6,49(1 H, s), 6,64(1 H, d, J=2,5), 7,08(IH, dd, J=12,6,0,5), 7,14(1H, d, J=12,6), 8,10(1H, d, J=2,5). NMR2(CDCl3,5<p>pm): 0,88(3H, t, J=7,2), 1,18(3H, t, J=7,2), 1,2-1,4(2H, m), 1,6-1,7(2H, m), 2,76(2H, t, J=7,4), 4,24(2H, q, J=7,2), 6,51(1H, s), 6,65(1 H, d, J=2,5), 7,1-7,3(3H, m), 8,07(1 H, d, J=2,5), 8,17(lH,s).

NMR3(CDCl3,5ppm):

0,91(3H, t, J=7,2), 1,17(3H, t, J=6,9), 1,2-1,4(2H, m), 1,6-1,8(2H, m), 2,80(2H, t, J=7,4), 3,75(3H, s), 4,22(2H, q, J=6,9), 6,58(1 H, s), 6,65(1 H, d, J=2,2), 6,68(2H, d, J=8,7), 6,96(2H, d, J=8,7), 8,06(1 H, d, J=2,2), 8,11(1H, s).

NMR4(CDC13,5 ppm):

0,91(3H, t, J=7,4), 1,18(3H, t, J=6,9), l,3-l,4(2H,m), 1,6-1,8(2H, m), 2,41(3H, s), 2,79(2H, t, J=7,7), 4,23(2H, q, J=6,9), 6,55(1H, s), 6,65(1H, d, J=2,2), 6,91 (2H, d, J=8,7), 6,99(2H, d, J=8,7), 8,06(111, d, J=2,2), 8,10(1H, s).

NMR5(CDCl3,Sppm):

0,92(3H, t, J=7,4), 1,17(3H, t, J=7,2), 1,3-1,4(2H, m), 1,7-1,8(2H, m), 2,81(2H, t, J=7,7), 2,94(6H, s), 4,21(2H, q, J=7,2), 6,42(2H, d, J=9,2), 6,64(1H, d, J=2,5), 6,65(1H, s), 6,88(2H, d, J=9,2), 8,04(1 H, d, J=2,5), 8,07(1 H, s).

NMR6(CDCl3,8ppm):

0,87(3H, t, J=7,4), 1,19(3H, t, J=6,9),1,2-1,4(2H, m), 1,6-1,7(2H, m),2,76(2H, t, J=7,4), 4,26(2H, q, J=6,9), 6,45(1H, s),6,67(lH, d, J=2,5),7,12(2H, d, J=7,9), 7,44(2H, d, J=7,9), 8,08(1 H,d,J=2,5), 8,18(1H, s).

NMR7(CDC13,5 ppm):

0,91(3H, t, J=7,2), 1,17(3H, t, J=6,9), 1,3-1,4(2H, m), 1,7-1,8(2H, m), 2,81(2H, t, J=7,7), 4,22(2H, q, J=6,9), 5,91(2H, s), 6,36(1H, d, J=l,5), 6,58(1H, s), 6,6-6,7(3H, m), 8,06(1H, s), 8,06(1 H,d,J=l ,5).

NMR8(CDC13, S ppm):

0,88(3H, t, J=7,4), 1,18(3H, t, J=7,2), 1,2-1,4(2H, m), 1,6-1,7(2H, m), 2,75(2H, t, J=7,7), 3,77(3H, s), 3,81 (3H, s), 3,89(3H, s), 4,24(2H, q, J=7,2), 6,30(2H, d, J=1,0), 6,47(1 H, s), 6,63(1 H, d, J=2,2), 8,07(1 H, d, J=2,2), 8,32(1 H,s).

NMR9(CDC13,8 ppm):

0,80(3H, t, J=7,4), 1,21(3H, t, J=7,2), 1,2-1,3(2H, m), 1,6-1,7(2H, m), 2,74(2H, t, J=7,7), 4,27(2H, q, J=7,2), 6,54(1H, s), 6,68(1H, d, J=2,2), 6,90(1H, dd, J=l,7,8,7), 7,4-7,6(3H, m), 7,6-7,8(3H, m), 8,09(1 H, d, J=2,2), 8,33(1 H, s).

NMR10(CDCl3,5ppm):

0,96(3H, t, J=7,4), 1,19(3H, t, J=7,2), 1,4-1,5(2H, m), 1,7-1,9(2H, m), 2,87(2H, t, J=7,7), 4,23(2H, q, J=7,2), 6,36(1H, dd, J=2,0, 3,5), 6,49(1H, d, J=3,5), 6,62(1H, d, J=2,2), 6,71(1H, s), 7,20(1 H, d, J=2,0), 7,91 (1H, s), 8,00(1 H, d, J=2,2).

NMRll(CDCl3,8ppm):

1,23(3H, t, J=7,2), 3,44(6H, s), 3,77(3H, s), 4,28(2H, q, J=7,2), 6,26(2H, s), 6,79(1 H, d, J=2,2), 7,2l(lH, sy.^-^H, m), 8,0-8,l(2H, m), 8,15(2H, brs).

NMR12(CDCl3,Sppm):

0,86(3H, t, J=7,4), 1,20(3H, t, J=7,2), 1,2-1,3(2H, m), 1,6-1,7(2H, m), 2,72(2H, t, J=7,4), 3,22(3H, s), 3,61(3H, s), 4,25(2H, q, J=7,2), 6,15(1H, d, J=2,7), 6,43(1H, s), 6,62(1H, d, J=2,2), 6,7-6,9(2H, m), 8,09(1H, d, J=2,2), 8,35(lH,s).

NMR13(CDCl3,8ppm):

0,91(3H, t, J=7,2), 1,21(3H, t, J=7,2), 1,3-1,4(2H, m), 1,6-1,8(2H, m), 2,80(2H, t, J=7,4), 3,30(3H, s), 3,83(3H, s), 4,25(2H, q, J=7,2), 6,22(1H, d, J=2,0), 6,60(1H, s), 6,65(1 H, d, J=2,2), 6,70(1H, d, J=8,2), 6,79(1H, dd, J=2,0,8,2), 8,06(1H, d, J=2,2), 8,12(lH,s). NMR14(CDCl3,8p<p>m)<:>0,98(3H, t, J=7,2), 1,14(3H, t, J=7,2), 1,4-1,5(2H, m), 1,7-1,8(2H, m), 2,87(2H, t, J=7,7), 4,25(2H, q, J=7,2), 6,62(1H, d, J=2,2), 6,78(1H, s), 7,37(2H, d, J=8,7), 7,45(2H, d, J=8,7), 7,69(lH,s), 8,04(1 H, d,J=2,2).

NMR15(CDCl3,Sppm):

0,90(3H, t, J=7,2), 1,18(3H, t, J=7,2), 1,2-1,4(2H, m), I,6-I,7(2H, m), 2,78(2H, t, J=7,7), 4,24(2H, q, 3=7,2), 6,50(1H, s), 6,66(1H, d, J=2,4), 6,94(2H, d, J=6,7), 7,14(2H, d, J=6,7), 8,07(1 H, d,J=2,4), 8,11(1 H, s).

NMR16(CDCl3,8ppm):

0,95(3H, t, J=7,4), 1,15(3H, t, J=6,9), 1,4-1,5(2H, m), 1,8-1,9(2H, m), 2,87(2H, t, J=7,7), 3,88(6H, s), 3,91(3H, s), 4,25(2H, q, 3=6, 9), 6,62(1H, d, J=2,5), 6,78(1H, s), 6,82(2H, s), 7,72(1H, s), 8,05(1 H,d,J=2,5).

NMR17(CDCl3,8ppm):

0,90(3H, t, J=7,4), 1,22(3H, t, J=7,2), 1,3-1,4(2H, m), 1,6-1,8(2H, m), 2,79(2H, t, J=7,7), 4,27(2H, q, J=7,2), 6,55(1H, s), 6,61(1H, d, J=2,5), 7,10(1H, dd, J=4,2,7,9), 7,11(1H, d, J=7,9), 7,53(1H, dt, J=l ,7,7,9), 7,99(1H, d, J=2,5), 8,16(1H, s), 8,27(1H, dd, J=l,7,4,2). NMR18(CDCl3)8ppm): 1,22(3H, t, J=7,2), 3,45(6H, s), 3,77(3H, s), 4,27(2H, q, J=7,2), 6,28(2H, s), 6,72(1 H, d, J=2,5), 7,08(1H, s), 7,12(1H, dd, J=3,7,4,9), 7,51(1H, dd, J=l ,0,4,9), 7,60(1H, dd, J=1,0, 3,7),8,ll(lH,d,J=2,5), 8,14(lH,s).

NMR19(CDCl3)5ppm):

0,87(3H, t, J=7,4), 1,2-1,4(2H, m), 1,6-1,7(2H, m), 2,76(2H, t, J=7,4), 6,54(1H, s), 6,68(1H, d, J=2,5), 6,9-7,0(2H, m), 7,1-7,3(3H, m), 8,10(1H, d, J=2,5), 8,22(1H, s).

NMR20(CDC13,8 ppm):

0,87(3H, t, J=7,2), 1,2-1,4(2H, m), 1,6-1,8(2H, m), 2,76(2H, t, J=7,4), 3,77(3H, s), 3,81(3H, s), 3,88(3H, s), 6,30(2H, s), 6,52(1H, s), 6,66(1H, d, J=2,0), 8,08(1H, d, J=2,0), 8,42(1H, s). NMR21(CDCl3,8ppm): 0,85(3H, t, J=7,2), 1,2-1,3(2H, m), 1,5-1,7(2H, m), 2,72(2H, t, J=7,7), 3,20(3H, s), 3,61 (3H, s), 6,13(1H, d, J=3,0), 6,48(1H, s), 6,65(1H, d, J=2,5), 6,73(1H, d, J=9,2), 6,80(1H, dd, J=3,0, 9,2), 8,12(lH,d,J=2,5), 8,45(lH,s).

NMR22(CDCl3,8ppm):

0,90(3H, t, J=7,2), 1,2-1,4(2H, m), 1,6-1,7(2H, m), 2,77(2H, t, J=7,7), 3,44(6H, s), 3,79(3H, s), 5,48(2H, s), 6,19(2H, s), 6,57(1H, s), 6,65(1H, d, J=2,5),7,1-7,2(5H, m), 8,06(1H, d, J=2,5), 8,14(lH,s).

NMR23(CDCl3,8ppm):

0,90(3H, t, J=7,4), 1,3-1,4(2H, m), 1,6-1,8(2H, m), 2,78(2H, t, J=7,7), 3,44(6H, s), 3,75(3H, s), 3,78(3H, s), 5,21(2H, s), 6,18(2H, s), 6,58(1H, s), 6,64(1H, d, J=2,2), 6,7-6,9(3H, m), 7,22(1H, t, J=7,9), 8,09(1H, d, J=2,2), 8,14(1H, s).

NMR24(CDCl3,8ppm):

0,89(3H, t, J=7,2), 1,2-1,4(2H, m), 1,6-1,7(2H, m), 2,78(2H, t, J=7,7), 3,44(6H, s), 3,77(6H, s), 3}78(3H}s), 3,82(3H, s), 5,16(2H, s), 6,18(2H, s), 6,38(2H, s), 6,59(1H, s), 6,64(1H, d, J=2,5), 8,08(1 H, d, J=2,5), 8,14(1H, s).

NMR25(CDC13,8 ppm):

0,91(3H, t, J=7,4), 1,3-1,5(2H, m), 1}7-1,8(2H, m), 2,82(2H, t, J=7,7), 3,47(6H, s), 3,81(3H, s), 6,26(2H, s), 6,66(1 H, d, J=2,2), 6,70(1 H, s), 7,1-7,4(5H, m), 8,14(1H, d, J=2,2), 8,28(1H, s).

Eksempel 92

Forbindelsen vist i Tabell 2 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 60 ved anvendelse av en forbindelse fremstilt på lignende måte som i Referanse-eksempel 1 som utgangsforbindelse.

Eksempler 93- 94

Forbindelsene vist i Tabell 2 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempler 8 og 9.

Eksempler 95- 98

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som i Referanse-eksempel 3. • Dietyl-1 -(5-n-butylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)benzylfosfonat;

Dietyl-1 -(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)-(4- klorbenzyl)fosfonat.

Forbindelsene vist i Tabell 2 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 12 ved anvendelse av forbindelsene ovenfor, og (5-n-butylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)trimetyl fosfonoacetat fremstilt på lignende måte som i Referanse-eksempel 1.

Eksempler 99- 100

Forbindelsene vist i Tabell 2 ble fremstilt ved hydrolysering av forbindelsene oppnådd i Eksempler 85 og 86 på lignende måte som i Eksempel 40.

Eksempler 101- 105

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 12, ved anvendelse av (5-metylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)trimetylfosfonoacetat, (5-etylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)trimetylfosfonoacetat og (5-n-propylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)tirmetylfosfonoacetat fremstilt på lignende måte som i Referanse-eksempel 1. (E) metyl-2-(5-metylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)akrylat (E) metyl-2-(5-etylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)akrylat (E) metyl-2-(5-n-propylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)akrylat.

Forbindelsene ovenfor og forbindelsene oppnådd i Eksempler 97 og 98 ble hydrolysert på lignende måte som i Eksempel 40, hvilket således ga forbindelsene vist i Tabell 2.

Eksempel 106- 108

Forbindelsene oppnådd i Eksempler 101-103 ble dekarboksylert på lignende måte som i Eksempel 60, hvilket således ga forbindelsene vist i Tabell 2.

Eksempel 109

Fremstilling av (E) 2-(5-n-butylpyrazolo[l}5-a]pyrimidin-7-yl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksy fenyl)akryl syre 2 g av forbindelsen oppnådd i Eksempel 105 ble oppløst i 20 ml etanol. Til løsningen ble det satt 0,2 g 5% palladium-karbon, fulgt av spyling av reaksjonssystemet med hydrogen og omrøring ved romtemperatur i 30 minutter (hydrogenforbruk: ca. 94 ml). Etter fullføring av reaksjonen ble 5% palladium-karbon skilt fra ved filtrering, og filtratet ble innndampet. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform —* kloroform : metanol = 25:1) og omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan. 1,5 g av den ønskede forbindelse ble oppnådd som krystaller. Strukturen og smeltepunktet til forbindelsen som ble oppnådd er vist i Tabell 2.

Eksempel 110

(5-n-butylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)trimetylfosfonoacetat oppnådd på lignende måte som i Referanse-eksempel 1 ble omsatt med 3-benzyloksy-4,5-dimetoksybenzaldehyd på lignende måte som i Eksempel 12. (E) metyl-2-(5-n-butylpyrazolo[ 1,5-a]pyrirnidin-7-yl)-3-(3-benzyloksy-4,5-dUmetoksyfenyl)akrylsyre ble oppnådd.

Deretter ble forbindelsen hydrolysert på lignende måte som i Eksempel 109, hvilket således ga forbindelsen vist i Tabell 2.

Nedenfor er det gitt Preparat-eksempler for fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel. Preparat- eksempel 1 Fresmtilling av tabletter Tabletter (1000 tabletter), hver inneholdende som en aktiv bestanddel 250 mg av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse oppnådd i Eksempel 10, ble fremstilt i henhold til den følgende formulering:

I henhold til formuleringen ovenfor ble forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse oppnådd i Eksempel 10, laktose, maisstivelse og karboksymetylcellulose-kalsium godt blandet og granulert ved anvendelse av vandig metylcelluloseløsning. Granulat-blandingen ble ført gjennom en 24-mesh sikt og granulene under siktene ble blandet med magnesiumstearat og kompresjonsstøpt, hvilket ga de ønskede tabletter.

Preparat Eksempel 2 Fremstilling av kapsler

Harde gelatinkapsler (1000 kapsler) hver inneholdende som aktiv bestanddel 250 mg av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse oppnådd i Eksempel 40 ble fremstilt i henhold til den følgende formulering:

I henhold til formelen ovenfor ble bestanddelene finpulverisert og blandet, hvilket ga en homogen blanding. Denne blandingen ble fylt i gelatinkapselskall av riktig størrelse for oral administrering for å få de ønskede kapsler.

Nedenfor er det gitt Farmakologiske testeksempler hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet.

Farmakologisk Testeksempel 1

Ved anvendelse av 6-uke-gamle S.D. hannrotter (7 rotter i hver gruppe), ble smerteterskelen for hver rottes venstre bakpotefot målt ved anvendelse av et Analgesy-meter (produkt fra Unicom) i henhold til Randall-Sellitto-metoden [Randall, L.O. og Sellitto, J.J., Arch. Int. Pharmacodyn., Hi, 409 (1957)]. Verdien oppnådd således ble benevnt "pre-verdi".

Én time etter målingen av pre-verdien ble en 5% gummi arabicum suspensjon inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse oralt administrert til rottene i testgruppen i en mengde på 10 ml/kg, mens en 5% gummi arabicum suspensjon (ikke inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse) ble oralt administrert til rottene i kontrollgruppen i en mengde på 10 ml/kg.

Én time senere ble en fysiologisk saltvannsløsning inneholdende substans P (25 ng/0,1 ml) subkutant injisert i den venstre bakpotefot av hver rotte.

Smerteterskelen til hver rottes i hver rottes venstre bakpote ble målt på samme måte som ovenfor ved forut bestemte tidsintervaller fra substans P injeksjonen. Den målte verdi ble benevnt "post-verdi".

Gjenvinningen (%) av smerteterskelen ble beregnet fra post-verdiene og pre-verdiene til testgruppen og kontrollgruppen ved hjelp av den følgende formel:

Gjenvinning av smerteterskel (%)=

(Testgruppegjennomsnitt post-verdi) - (Kontrollgruppegjennomsnitt post-verdi)

* 100

(Kontrollgruppegjennomsnitt pre-verdi) - (Kontrollgruppegjennomsnitt post-verdi)

Tabell 3 viser resultatene (den høyeste gjenvinnings %).

Resultatene presentert i Tabell 3 viser tydelig at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har kraftige analgetiske effekter.

Industriell anvendelighet

Pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse har kraftige analgetiske effekter og er anvendelige som smertestillende midler.

Claims (11)

1. Pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-derivat,karakterisert vedden følgende formel (1)

hvor R er Cj-Ce alkyl, fenyl eller tienyl; én av R<2>og R<3>er hydrogen og den andre er naftyl, furyl, pyridyl, styryl, fenyletynyl, substituert fenyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C]- Cs alkoksy, fenyl-Ci-C6alkoksy og hydroksyl, eller fenyl som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av Q-C6alkyltio, N,N-di-Ci-C6alkylamino, halogen-substituert Cj-C6alkyl, fenyl, nitro, metylendioksy og halogen; R<4>er hydrogen, C1-C6alkyltio, Cj-Ce alkylsulfinyl, C]-C6alkylsulfonyl, karboksyl, Q-Ce alkoksy-karbonyl, C]-C6alkyl, fenyltiometoksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Q-C6 alkoksy, halogen og nitro, fenoksykarbonyl som kan ha halogen eller nitro som en substituent, karbamoyl, N-Cj-Ce alkyl-karbamoyl, N-benzylkarbamoyl, N-(C|-C6alkoksy-karbonyl-Ci-C6alkyl)karbamoyl, N-(karboksy-Ci-Céalkyl)karbamoyl, N-halogenfenylkarbamoyl, N-(1-Ci-C6alkoksy-karbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl, N-(l-karboksy-2-fenyletyl)karbamoyl, fenyl som kan ha halogen som en substituent eller gruppen

hvorR<1>,R2 og R<3>er som definert ovenfor; når R<2>er hydrogen, kan R<3>og R<4>sammen utgjøre en gruppe representert ved

hvor R<5>ene er like eller forskjellige og uavhengig representerer hydrogen eller C\- C& alkoksy.

2. Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-derivat ifølge krav 1,karakterisert vedat det er valgt fra: (i) forbindelser hvor R<1>er C[-C6 alkyl; og (ii) forbindelser hvor R<1>er fenyl eller tienyl, én av R<2>og R<3>er hydrogen, og den andre er substituert fenyl som har 1 til 3 Ci-Ce alkoksygrupper som substituenter, og R<4>er hydrogen, karboksyl eller C]- C$ alkoksy-karbonyl.

3. Pyrazolotl,5-a]pyrimidin-derivat ifølge krav 2,karakterisert vedat det er valgt fra: (la) forbindelser definert i (i) i krav 2 hvor R<1>er C1-C6alkyl og R<4>er hydrogen, karboksyl eller Cj-Q alkoksy-karbonyl; (lb) forbindelser definert i (i) i krav 2 hvor R<1>er C1-C6alkyl og én av R<2>og R<3>er hydrogen, og den andre er fenyl som har 1 til 3 C]-C6alkoksygrupper som substituenter, R<4>er Ci-Q alkyltio, Ci-Ce alkylsulfinyl, CrC6alkylsulfonyl, C1-C6alkyl, fenyltiometoksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl som har I til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av, C]-C6alkoksy, halogen og nitro, fenoksykarbonyl som kan ha halogen eller nitro som en substituent, karbamoyl, N-C1-C6alkyl-karbamoyl, N-benzylkarbamoyl, N-(Ci-C6alkoksy-karbonyl-C)-C6alkyl)karbamoyl, N-(karboksy-Ci-C6alkyl)karbamoyl, N-halogenfenylkarbamoyl, N-(1-Ci-Ce alkoksy-karbonyl-2-fenyletyl)karbamoyl eller gruppen hvorR<1>, R2 og R<3>er som definert i formel (1); og (1 c) forbindelser definert i (i) i krav 2 hvor R<1>er Q-Ce alkyl, og R<2>er hydrogen, og R<3>og R<4>sammen utgjør en gruppe representert ved hvor R<5>ene er like eller forskjellige og uavhengig representerer hydrogen eller Ci-Ce alkoksy.

4. Pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-derivat ifølge krav 3,karakterisert vedat R<1>er n-butyl.

5. Pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-derivat ifølge krav 2,karakterisert vedat det er valgt fra forbindelsene (ii) i krav 2 hvor R<1>er fenyl eller tienyl, én av R<2>og R3 er hydrogen, og den andre er fenyl som har 1 til 3 C|-Ce alkoksygrupper som substituenter, og R<4>er hydrogen, karboksyl eller Q-C6alkoksy-karbonyl.

6. Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-derivat ifølge krav lkarakterisert ved at det er valgt fra: (i) forbindelser hvor R<1>er n-butyl, R<2>er hydrogen, R3 er naftyl, pyridyl, fenyl som har 1 til 3 C1-C6alkoksygrupper som substituenter eller halogen-substituert fenyl og R<4>er hydrogen eller Ci-C6alkyltio; og (ii) forbindelser hvor R<1>er n-propyl eller n-butyl, R<2>er substituert fenyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Q-Q alkoksy, fenyl-Cj-Ce alkoksy og hydroksyl, eller fenyl som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av N,N-di-Ci-Ce alkylamino, halogen-substituert Q-C6 alkyl og halogen, R3 er hydrogen og R<4>er karboksyl, Ci-Ce alkoksy-karbonyl, fenyltiometoksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl som har 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6alkoksy, halogen og nitro, fenoksykarbonyl som kan ha halogen eller nitro som en substituent, eller gruppen

hvorR<1>,R2 og R<3>er som definert ovenfor.

7. Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-derivat ifølge krav 6,karakterisert vedat det er valgt fra: (i) forbindelser definert i (i) i krav 6 hvor R<3>er pyridyl og R<4>er hydrogen; og (ii) forbindelser definert i (ii) i krav 6 hvor R<1>er n-butyl, R<2>er fenyl som har tre Q-Ce alkoksygrupper som substituenter, eller fenyl som har to Ci-Ce alkoksygrupper og én hydroksylgruppe som substituenter.

8. Pyrazolof 1,5-a]pyrimidin-derivat ifølge krav 7,karakterisert vedat det er valgt fra: (i) forbindelser definert i (i) i krav 7 hvor R3 er 2-pyridyl; og (ii) forbindelser definert i (ii) i krav 7 hvor R<2>er 3,4,5-trimetoksyfenyl og R<4>er karboksyl.

9. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en effektiv mengde av pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-derivatet ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

10. Det farmasøytiske preparatet ifølge krav 9 som er et analgetisk preparat.

11. Anvendelse av pyrazolo[l ,5-a]pyrirnidin-derivatet ifølge krav 1 for fremstilling av et analgetisk preparat.