CN111693636B - 一种同时检测血浆中格列美脲及二甲双胍的快速前处理方法 - Google Patents

一种同时检测血浆中格列美脲及二甲双胍的快速前处理方法 Download PDF

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Abstract

本发明属分析技术领域，涉及一种检测血浆中格列美脲及二甲双胍的快速前处理方法，尤其涉及一种基于磁性介孔石墨烯复合材料富集检测血浆中格列美脲及二甲双胍的快速前处理方法。本发明合成了功能化的磁性介孔石墨烯材料，用于血浆样品的前处理过程，包括提取，清洗，洗脱，检测步骤，本方法明显简化样品处理步骤，缩短样品处理时间；该方法可有效消除基质效应带来的干扰，线性范围宽，回收率良好，灵敏度高，可用于同时检测血浆中格列美脲及二甲双胍的浓度，进一步用于其体内药动学分析。

Description

一种同时检测血浆中格列美脲及二甲双胍的快速前处理方法
技术领域
本发明涉及分析技术领域，具体涉及一种基于磁性介孔石墨烯复合材料富集检测血浆中格列美脲及二甲双胍的快速前处理方法。
背景技术
现有技术公开了格列美脲属于第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，主要通过刺激内源性胰岛素的分泌而起到降血糖作用。二甲双胍为双胍类口服降血糖药，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，达到降血糖目的。基于格列美脲和二甲双胍互补的降血糖机制，临床上两者常联合用药，用于治疗单药治疗2型糖尿病患者降血糖效果不佳者，因此，为了保证临床用药安全性，需要建立二甲双胍及格列美脲血药浓度同时检测的定量分析方法。
实践显示，生物样品介质组成复杂，存在大量蛋白质、脂肪等内源性生物大分子干扰，而待测药物组分浓度低，所以需要对样品进行前处理，使待测药物得到富集和纯化。液液萃取是常用的一种分离、浓集方法，但是该方法需要加入大量的提取溶剂，然后挥去提取溶剂，重溶，再进行测定；该萃取过程复杂，且耗费大量有机溶剂。蛋白沉淀法可通过加入少量的有机试剂沉淀蛋白，但是需要采用高速离心去除析出的蛋白质沉淀。固相萃取法是目前应用很广泛的样品前处理技术，药物利用“吸附”、“离子交换”或其他相互作用被保留在固定相填料上，用适当溶剂清洗除去干扰物，再用洗脱溶剂洗脱药物。尽管SPE方法可通过小体积的洗脱溶剂洗脱药物直接净化并浓集样品，但是萃取过程中流速对结果影响很大，而实际操作中很难控制。
基于格列美脲和二甲双胍生物样品的现有前处理方法操作复杂，分析时间长等缺点，本申请的发明人拟提供一种新的格列美脲和二甲双胍生物样品的前处理方法，具体涉及一种基于磁性介孔石墨烯复合材料富集检测血浆中格列美脲和二甲双胍的快速前处理方法。本发明的萃取方法操作简单，节省样品处理时间，有助于实现样品的高通量检测分析。
发明内容
本发明的目的是为解决格列美脲和二甲双胍生物样品的现有前处理方法操作复杂，分析时间长等缺点，提供一种新的格列美脲和二甲双胍生物样品的前处理方法，具体涉及一种基于磁性介孔石墨烯复合材料富集检测血浆中格列美脲和二甲双胍的快速前处理方法。
本发明设计合成了磺酸基修饰的磁性介孔材料，该复合材料属于限进介质固相萃取(RAM-SPE)材料，其能够选择性萃取目标小分子药物，而不受生物大分子的干扰。所述的复合材料加入到含有药物的生物样品中，介孔材料适当的孔径只允许小分子药物通过，而生物大分子排阻在孔外，进入孔内的目标分析物利用与孔壁修饰的官能团间的相互作用，而被保留在材料上，磁性分离去除上清，以去离子水清除材料表面的非特异性吸附物，保留在材料上的目标分析物则通过少量洗脱溶剂洗脱下来，直接进样分析。
具体的，
本发明采用磺酸基修饰的磁性介孔石墨烯复合材料用于同时萃取血浆中格列美脲和二甲双胍。该复合材料具有比表面大、合适的孔径大小、良好的磁响应性，且介孔内壁修饰磺酸基；以磺酸基修饰磁性介孔石墨烯复合材料对复杂的生物样品进行处理时，格列美脲和二甲双胍作为小分子药物，可以进入材料孔道中，格列美脲通过与修饰的硅醇基间的氢键作用，而二甲双胍通过与磺酸基间的阳离子交换作用，驻留在孔道内，同时样品基质中的多糖、蛋白质等大分子被排阻在孔道外，最后，吸附了目标分子的材料可以在外加磁场中被快速分离，再加以适当的洗脱溶剂将目标分子洗脱下来。
本发明能对复杂生物样品中的格列美脲和二甲双胍进行快速而有效的富集，克服操作复杂、费时费力等问题，为复合纳米材料的应用开辟新的途径。
更具体的，本发明的一种基于磁性介孔石墨烯复合材料富集检测血浆中格列美脲和二甲双胍的快速前处理方法，包括步骤：
(1)合成磺酸基修饰的介孔磁性石墨烯复合材料；其中，磁性石墨烯表面包裹一层介孔结构，且孔壁上修饰有磺酸基和残留硅醇基；
(2)采用磺酸基修饰的介孔磁性石墨烯复合材料进行血浆样品前处理，包括：所述的复合材料与血浆样品混合，格列美脲及二甲双胍小分子药物进入孔内，蛋白质生物大分子被排阻在外，孔道内壁上修饰的磺酸基与二甲双胍产生相互作用，孔壁上残留的硅醇基与格列美脲结构中的碳基产生H键作用，将目标分子截留在孔道，以洗脱溶剂洗脱下目标分析物，进行液相检测。
本发明中，合成磺酸基修饰的磁性介孔石墨烯复合材料，包括：
(1)石墨烯进行浓硝酸酸化处理，多次清洗，干燥备用；
(2)酸化石墨烯、六水合三氯化铁、柠檬酸三钠、PEG-20000、无水乙酸钠超声分散于乙二醇中，高温反应10～12h，冷却至室温后，清洗数次，真空干燥备用；
(3)将(2)所得的磁性石墨烯与十六烷基三甲基溴化铵超声分散于弱碱性水溶液中，加热搅拌下，逐滴加入正硅酸乙酯与乙醇的混合物，60℃水浴反应30min后，逐滴加入正硅酸乙酯和混合物，60℃继续反应10～12h后，去离子水清洗数次，再以丙酮50℃回流6h，真空干燥，制得巯基修饰的磁性介孔石墨烯复合材料；
(4)所得的巯基修饰的磁性介孔石墨烯复合材料分散于H2O2，60℃搅拌反应6h后，冷却至室温，加入10％稀硫酸，反应10min，磁性分离，以大量的去离子水清洗数次，50℃干燥。
本发明中，采用磺酸基修饰的磁性介孔石墨烯复合材料提取生物样品中格列美脲和二甲双胍：
(1)取适量复合材料，加入0.5～2ml甲醇超声1min，磁性分离，收集的复合材料再加入50mM乙酸铵溶液，超声1min，磁性分离，弃去上清，备用；
(2)预处理后的复合材料中加入0.2～1ml生物样品，震荡孵育0.5～10min；
(3)磁性分离，弃去上清；
(4)以0.2～1ml去离子水，清洗除去材料上非特异性吸附物；
(5)加入0.1～1ml洗脱液，震荡混合0.5～10min，将格列美脲和二甲双胍洗脱下来，磁性分离，上清过滤后进行液相分析。
本方法经验证结果表明，合成的磺酸基修饰的磁性介孔复合材料作为RAM-SPE吸附剂，并结合LC-MS/MS，用于同时检测血浆中格列美脲和二甲双胍；所建立的方法基质干扰低，灵敏度高，线性范围宽，准确度高，样品前处理步骤简单、快速，可用于格列美脲和二甲双胍血药浓度的同时测定。
本发明的基于磁性介孔石墨烯复合材料富集检测血浆中格列美脲和二甲双胍的快速前处理方法，具有以下优点：
(1)所合成的复合材料具有良好的磁响应性，可通过磁性分离收集分析物，大大简化样品处理步骤，缩短样品前处理时间；
(2)复合材料的介孔结构具有体积排阻效应，可排除生物样品中大量的蛋白质等大分子的干扰；
(3)孔壁上修饰的官能团能与目标分析物产生特异性相互作用，有助于从复杂生物样品中选择性富集目标分析物；
(4)采用复合材料对生物样品进行前处理，并结合LC-MS/MS，建立格列美脲和二甲双胍同时检测的新方法。所建立的方法经方法学验证表明，基质干扰低，灵敏度高，线性范围宽，准确度高，可用于生物样品中格列美脲和二甲双胍的同时测定。
附图说明
图1为(a)磁性介孔复合材料和(b)磺酸基修饰的磁性介孔复合材料的TEM图。
图2为基于磁性介孔复合材料的生物样品前处理的流程图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例涉及磺酸基修饰的磁性介孔石墨烯复合材料同时富集检测血浆样品中格列美脲和二甲双胍：
1)合成磺酸基修饰的磁性介孔石墨烯复合材料：
(1)称取300mg石墨烯，加入100ml浓硝酸，置于60℃水浴，机械搅拌反应6h后，冷却至室温，以去离子水多次清洗直至中性，干燥备用；
(2)取(1)步骤中制备的酸化石墨烯150mg，依次加入六水合三氯化铁405mg、柠檬酸三钠150mg、PEG-20000 1.0g、无水乙酸钠1.8g，超声分散于40ml乙二醇中，200℃反应10～12h，冷却至室温后，以水和无水乙醇清洗数次，真空干燥备用；
(3)取(2)所得的磁性石墨烯75mg置1L圆底烧瓶中，再加入750mg十六烷基三甲基溴化铵和75mL去离子水，超声30min后，依次加入600mL去离子水和75mL NaOH溶液(10mM)，继续超声分散5min；60℃加热搅拌下，逐滴加入正硅酸乙酯(3mL)与乙醇(0.75mL)的混合物，反应30min后，逐滴加入正硅酸乙酯(200μL)和3-巯丙基三乙氧基硅烷(100μL)混合物，60℃继续反应10～12h后，去离子水清洗数次，再以丙酮50℃回流6h，真空干燥，制得巯基修饰的磁性介孔石墨烯复合材料；
(4)所得的巯基修饰的磁性介孔石墨烯复合材料分散于50mL H2O2中，60℃搅拌反应6h后，冷却至室温，加入5mL 10％稀硫酸，反应10min，磁性分离，以大量的去离子水清洗数次，50℃干燥备用；
2)磺酸基修饰的磁性介孔石墨烯复合材料提取生物样品中格列美脲和二甲双胍
(1)样品制备
a.取适量复合材料，加入1ml甲醇超声1min，磁性分离，收集的复合材料再加入50mM乙酸铵溶液，超声1min，磁性分离，弃去上清，备用；
b.预处理后的复合材料中加入1ml生物样品(混有内标)，震荡孵育0.5～10min；
c.磁性分离，弃去上清；
d.以1ml去离子水，清洗除去材料上非特异性吸附物；
e.加入0.2ml洗脱液，震荡混合0.5～10min，将格列美脲和二甲双胍洗脱下来，磁性分离，上清过滤后进行液相分析；
(2)色谱条件
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus-C18(2.1×150mm,5μm)
流动相：A：10mM乙酸铵(pH 3.0)，B：甲醇，C：乙腈，洗脱程序：60％A/30％B(0-0.5min),60％A/30％B→20％A/5％B(0.5-1.5min),20％A/5％B(1.5-4.5min),20％A/5％B→60％A/30％B(4.5-4.6min),60％A/30％B(4.6-7.0min)
流速：0.6mL/min
柱温：35℃
进样量：5μL
(3)质谱条件
离子源温度设为350℃，ESI(+)电离，CUR压力25psi，毛细管电压为3500V，碰撞室出口压力(CXP)为10V，其他参数如表1所示：
表1 LC-MS/MS参数
Figure BDA0001996971810000061
方法学验证结果表明，所合成的磺酸基修饰的磁性介孔复合材料作为RAM-SPE吸附剂，并结合LC-MS/MS，应用于同时检测血浆中格列美脲和二甲双胍。所建立的方法基质干扰低，灵敏度高，线性范围宽，准确度高，而且样品前处理步骤简单、快速，可用于格列美脲和二甲双胍血药浓度的同时测定。

Claims (6)

1.一种检测血浆中格列美脲及二甲双胍的快速前处理方法：其特征在于，包括以下步骤：
（1）合成磺酸基修饰的介孔磁性石墨烯复合材料；其中，磁性石墨烯表面包裹一层介孔结构，且孔壁上修饰有磺酸基和残留硅醇基；
（2）采用磺酸基修饰的介孔磁性石墨烯复合材料进行血浆样品前处理，包括：所述的复合材料与血浆样品混合，格列美脲及二甲双胍小分子药物进入孔内，蛋白质生物大分子被排阻在外，孔道内壁上修饰的磺酸基与二甲双胍产生相互作用，孔壁上残留的硅醇基与格列美脲结构中的碳基产生H键作用，将目标分子截留在孔道，以去离子水清除材料表面的非特异性吸附物，以含4%氨水的50%乙腈为洗脱溶剂洗脱下目标分析物，进行液相检测。
2.按权利要求1所述的前处理方法，其特征在于，所述的步骤（2）中，处理血浆样品前，加入内标储备液，涡旋混匀40s，制备含有内标的生物样品溶液。
3.按权利要求1所述的前处理方法，其特征在于，所述的步骤（2）中，所述的复合材料分散于甲醇中，超声1 min，磁性分离，再加入50mM乙酸铵溶液，超声1 min，磁性分离，备用。
4.按权利要求1所述的前处理方法，其特征在于，所述的步骤（2）中，预处理后的复合材料中加入血浆样品，振荡混匀0.5-12 min。
5.按权利要求1所述的前处理方法，其特征在于，所述的步骤（2）中，复合材料上吸附的目标分析物，通过加入0.1~1 ml洗脱溶剂，震荡0.5-12 min，进行洗脱。
6.按权利要求1所述的前处理方法，其特征在于，所述的步骤（2）中，萃取条件依次为：材料用量20 mg，提取时间1 min，洗脱时间6 min。
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