CN111662293A

CN111662293A - 一种玉米素的制备方法

Info

Publication number: CN111662293A
Application number: CN202010579463.3A
Authority: CN
Inventors: 韩卫华; 杨德文; 熊武; 袁波; 周朝志
Original assignee: Chengdu Huahong Micro Core Technology Co ltd; Chengdu Technological University CDTU
Current assignee: Chengdu Huahong Micro Core Technology Co ltd; Chengdu Technological University CDTU; Chengdu Univeristy of Technology
Priority date: 2020-06-23
Filing date: 2020-06-23
Publication date: 2020-09-15
Anticipated expiration: 2040-06-23
Also published as: CN111662293B

Abstract

本申请提供了一种玉米素的制备方法，涉及有机合成技术领域，采用6‑反式‑(3‑甲基‑2‑烯基‑4‑丁酸酯)基‑氨基嘌呤还原制得玉米素，本申请提供了一种全新的玉米素的合成路线，将6‑反式‑(3‑甲基‑2‑烯基‑4‑丁酸酯)基‑氨基嘌呤作为原料，其是较好的固体，易处理，合成路线步骤较少，且产率较高，易于生产放大，进而能够实现工业化生产。

Description

一种玉米素的制备方法

技术领域

本申请涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种玉米素的制备方法。

背景技术

反式玉米素是从甜玉米灌浆期的籽粒中提取并结晶出来第一个天然细胞分裂素(Cytokinins)类物质。

自1964年确定玉米素的结构以后，几种玉米素的化学合成方法也开发出来了，其主要路线是反式-4-氨基-2-甲基-2-丁烯醇与6-氯嘌呤反应，得到目标化合物：

其核心就是反式-4-氨基-2-甲基-2-丁烯醇的合成。

目前，中国发明专利申请CN201310482072.X——一种应用离子液体制备玉米素类化合物的方法(记为方法一)，提供了首先，异戊二烯与溴素在低温条件下，反应生成反-1，4-二溴-2-甲基-2-丁烯：

该步骤反应温度不能过高，而且也有比较多的杂质生成，需要纯化。

然后，该双溴丁烯与邻苯二甲酰亚胺钾反应，制备溴代酰亚胺，再水解溴素为羟基，最后肼解酰亚胺得到目标氨基烯醇：

也有一些文献提供了反-1，4-二溴-2-甲基-2-丁烯的路径，例如方法二采用乌洛托品代替邻苯二甲酰亚胺钾，先指标溴代胺，然后Boc保护氨基，并在碱性条件下水解溴化物为醇，最后去Boc保护，得到产品。

方法三：

方法四：

方法五：

方法六：

方法七：

以上方法均是以制备反式-4-氨基-2-甲基-2-丁烯醇为突破口，然后跟六氯嘌呤反应得到玉米素。但是，该中间体溶解性好，不容易提取分离，中间体需要通过硅胶柱层析进行纯化，导致放大困难，难以实现工业化生产。

申请内容

本申请的目的在于提供一种玉米素的制备方法，其提供了一种全新的玉米素的合成路线，6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤是较好的固体，易处理，路线易于生产放大，进而能够实现工业化生产。

本申请的实施例通过以下技术方案实现：

一种玉米素的制备方法，采用6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤还原制得玉米素。

进一步的，6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤经单体还原物或复合还原物还原制得玉米素，其中，所述单体还原物包括红铝、氢化铝锂中的一种；所述复合还原物包括硼氢化钠和碘、硼氢化钠和路易斯酸、氢化铝锂和路易斯酸中的一种。

进一步的，还原时，温度控制在30℃以下。

进一步的，所述6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤采用4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐与6-氯嘌呤反应制得。

进一步的，4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐与6-氯嘌呤在无机碱或有机碱的作用下反应制得6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤。

作为优选，所述无机碱为NaH或CsCO₃，所述有机碱为三乙胺或N,N-二乙基丙胺。

进一步的，还包括催化剂，所述催化剂为三二亚苄基丙酮二钯和2-(二叔丁基膦基)联苯。

进一步的，所述4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐的制备步骤如下：

S1.以2-卤代丙酸酯为起始原料，与三苯基膦反应，经碱解制备磷叶立德；

S2.磷叶立德与Boc-氨基乙醛反应，得到相应的Boc-氨基烯酸酯；

S3.Boc-氨基烯酸酯脱Boc制得4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐。

作为优选，步骤S1中所述的碱为醇钠、醇钾或无机碱。

进一步的，步骤S3中脱Boc的保护基团为硫酸、氯化氢或对苯磺酸。

本申请实施例的技术方案至少具有如下优点和有益效果：

本申请提供了一种全新的玉米素的合成路线，将6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤作为原料，其是较好的固体，易处理，合成路线步骤较少，且产率较高，易于生产放大，进而能够实现工业化生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例提供的一种玉米素的制备方法进行具体说明。

一种玉米素的制备方法，制备步骤如下：

S1.以2-卤代丙酸酯为起始原料，与三苯基膦反应，经碱解制备磷叶立德。

其中2-卤代丙酸酯可采用2-卤代丙酸甲酯、2-卤代丙酸乙酯、2-卤代丙酸丙酯、2-卤代丙酸丁酯等等各种酯，在此不一一列举，且2-卤代丙酸酯中的卤素可以为氯、溴或碘。

其中，碱为醇钠、醇钾或无机碱，具体而言，醇钠可以为叔丁醇钠、乙醇钠等；醇钾可以为叔丁醇钾等；无机碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾等，以上仅用于举例说明，不能理解为对本申请的限定，采用本领域技术人员可知的类似物不影响本申请的实现。

S2.磷叶立德与Boc-氨基乙醛反应，得到相应的Boc-氨基烯酸酯。

S3.Boc-氨基烯酸酯脱Boc制得4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐。

其中，脱Boc的保护基团为硫酸、氯化氢或对苯磺酸等强酸，以上仅用于举例说明，不能理解为对本申请的限定，采用本领域技术人员可知的类似物不影响本申请的实现。

S4. 4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐与6-氯嘌呤反应制得6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤。

其中，4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐与6-氯嘌呤在无机碱或有机碱的作用下反应制得6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤，具体而言，无机碱为NaH或CsCO₃等，有机碱为三乙胺或N,N-二乙基丙胺，以上仅用于举例说明，不能理解为对本申请的限定，采用本领域技术人员可知的类似物不影响本申请的实现。

为了加快本步骤的反应速度和最终制得产品的收率，本实施例中，还包括催化剂，所述催化剂为三二亚苄基丙酮二钯和2-(二叔丁基膦基)联苯。

S5. 6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤还原制得玉米素。

其中，6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤经单体还原物或复合还原物还原制得玉米素，具体而言，单体还原物包括红铝、氢化铝锂中的一种；复合还原物包括(硼氢化钠和碘)、(硼氢化钠和路易斯酸)、(氢化铝锂和路易斯酸)中的一种；在反应是，温度控制在30℃以下，更优化的，温度控制在5℃-10℃。

以上制备方法的反应路线如下所示：

其中，R基为烷基。

实施例1：磷叶立德的制备：

在500ML三口瓶中加入260g氯仿,50g 2-溴丙酸乙酯,投入65g三苯基膦，搅拌。加热至回流，回流状态下保温12-14小时。反应毕，常压回收氯仿(内温不超过75-80℃)，减压回收氯仿至浆状(内温不超过70℃)。蒸馏毕，冷却至40℃以下，加入300g水，60g甲苯，搅拌半个小时.抽滤反应混合物，滤液至500ML锥形瓶，滤渣(1)待用。滤液分层，上有机层装收集，下水层分至1000ML三口瓶。将滤渣(1)投入下水层中，30-35℃保温半小时至全溶。料液冷却至25℃左右后用液碱调节PH＝9.5-10，调节过程中内温不得超过30℃，搅拌10分钟后复测PH＝9.5-10,搅拌30分钟。：再次确认PH＝10后，抽滤，料饼打浆两次，大量水洗涤至PH＝7(即中性)，抽滤，烘干得80g黄色固体，收率80％。

1H NMR数据,δ(ppm):7.2-7.8(15H,m,芳环H)，4.21(2H,q,CH2)，1.55(3H,s,CH3),1.27(3H,t,CH3)。

实施例2：4-氨基-2-甲基-丁烯酸乙酯盐酸盐的制备：

向1000ml三口瓶中加入Boc-氨基乙醛48g，二氯甲烷480g，降温至0-5℃，搅拌下缓慢分批加入磷叶立德110g，控制温度在20℃以下，搅拌约5小时。反应完全后，40℃减压浓缩反应液至干，浓缩毕加入一定量的MTBE打浆0.5h后过滤，滤饼再用等量的MTBE打浆0.5h，抽滤。合并滤液，45℃减压浓缩至干，黄色油状物。油状物加入氯化氢/乙酸乙酯溶液，室温搅拌2小时，有固体析出，抽滤，得到白色4-氨基-2-甲基-丁烯酸乙酯盐酸盐粉末40.5g，收率74.8％。

1H NMR数据,δ(ppm):11.21(1H,s,HCl),6.65(1H,d,＝CH)，4.86(2H,t,NH2),4.19(2H,q,CH2)，3.91(2H,d,CH2),1.86(3H,s,CH3),1.26(3H,t,CH3)。

实施例3：6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸乙酯)基-氨基嘌呤的制备：

向1000ml三口瓶中依次加入2克三二亚苄基丙酮二钯(Pd2(dba)3)、3克2-(二叔丁基膦基)联苯，65克磷酸钾，以及甲苯500ml，搅拌均匀。然后加入30.8克6-氯嘌呤，以及4-氨基-2-甲基-丁烯酸乙酯盐酸盐43.0克。110℃回流反应10小时，然后冷却到室温。每次加入200ml水洗涤，洗涤三次。有机相干燥，旋干，乙酸乙酯重结晶，得到产品37.1g，收率71％。

1H NMR数据,δ(ppm):12.91(1H,s,芳环NH)，8.23(1H，s,芳环氢)，8.13(1H，s,芳环氢),7.71(H,s,NH)，5.53(1H,s,＝CH),4.17(2H,q,CH2),4.13(2H,s,CH2),3.80(2H,d,CH2),1.71(3H,s,CH3),1.25(3H,t,CH3)。

实施例4：6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸乙酯)基-氨基嘌呤的制备：

向1000ml三口瓶中加入实施例2中制备的氨基烯酸酯盐酸盐43g，6-氯嘌呤30.8克，正丁醇400ml，搅拌，然后加入三乙胺130g。升温回流反应18小时，然后冷却到室温。200ml水洗三次，乙酸乙酯200ml反萃水相两次，并合并有机相。然后加入无水硫酸镁干燥，旋干，得到产品34.1g，收率65.3％。

实施例5：反式玉米素的制备：

向500ml三口瓶中加入200ml无水四氢呋喃，氢化铝锂3.8g，搅拌，降温至-10℃～-15℃。然后分批加入14g无水氯化铝，控制温度低于-10℃。然后分批加入6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸乙酯)基-氨基嘌呤20g，控制温度低于-5℃。加料完毕后，-5℃以下搅拌两小时。保持冷却介质，自然升温，反应过夜。然后，冷却到-10℃，缓慢滴加含水5％的四氢呋喃100ml，控制滴加速度，确保反应平稳放气。过滤，并用50ml四氢呋喃洗涤滤饼。合并四氢呋喃相，每次50ml饱和氯化铵溶液洗涤三次，然后无水硫酸钠干燥，旋干。乙醇重结晶，得到反式玉米素白色固体粉末12.5g，收率57％。

1H NMR数据,δ(ppm):12.88(1H,s,芳环NH)，8.18(1H，s,芳环氢)，8.07(1H，s,芳环氢),7.71(H,s,NH)，5.53(1H,s,＝CH),4.75(1H,s,OH),4.11(2H,s,CH2),3.78(2H,d,CH2),1.66(3H,s,CH3)。

以上仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims

1.一种玉米素的制备方法，其特征在于：采用6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤还原制得玉米素。

2.根据权利要求1所述的玉米素的制备方法，其特征在于：6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤经单体还原物或复合还原物还原制得玉米素，其中，所述单体还原物包括红铝、氢化铝锂中的一种；所述复合还原物包括硼氢化钠和碘、硼氢化钠和路易斯酸、氢化铝锂和路易斯酸中的一种。

3.根据权利要求1所述的玉米素的制备方法，其特征在于：还原时，温度控制在30℃以下。

4.根据权利要求1所述的玉米素的制备方法，其特征在于：所述6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤采用4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐与6-氯嘌呤反应制得。

5.根据权利要求4所述的玉米素的制备方法，其特征在于：4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐与6-氯嘌呤在无机碱或有机碱的作用下反应制得6-反式-(3-甲基-2-烯基-4-丁酸酯)基-氨基嘌呤。

6.根据权利要求5所述的玉米素的制备方法，其特征在于：所述无机碱为NaH或CsCO₃，所述有机碱为三乙胺或N,N-二乙基丙胺。

7.根据权利要求4所述的玉米素的制备方法，其特征在于：还包括催化剂，所述催化剂为三二亚苄基丙酮二钯和2-(二叔丁基膦基)联苯。

8.根据权利要求4所述的玉米素的制备方法，其特征在于：所述4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐的制备步骤如下：

S3.Boc-氨基烯酸酯脱Boc制得4-氨基-2-甲基-丁烯酸酯盐酸盐。

9.根据权利要求8所述的玉米素的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的碱为醇钠、醇钾或无机碱。

10.根据权利要求8所述的玉米素的制备方法，其特征在于：步骤S3中脱Boc的保护基团为硫酸、氯化氢或对苯磺酸。