CN111551652B - 一种厄贝沙坦中溴丁烷的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种厄贝沙坦中溴丁烷的检测方法，首先将厄贝沙坦溶解，用有机溶剂将溴丁烷萃取出来，然后采用色谱柱利用氮气对色谱柱进行施压，从而达到厄贝沙坦中的溴丁烷与其他物质进行分离，最后可以确定厄贝沙坦中溴丁烷的残留量，所述的检测方法对厄贝沙坦中溴丁烷的色谱峰分离度高、具有较高的系统适用性，同时在专属性、精密度、定量限、检测限、准确度、线性和范围和耐用性都符合标准。本发明首次提出了厄贝沙坦中溴丁烷的检测方法，具有准确度高、精密度高、重现性好、稳定性好、专属性强等特点，同时本发明具有耗时短，操作简单，成本低等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物分析化学领域，具体涉及一种气相色谱法检测厄贝沙坦中溴丁烷的方法。
背景技术
厄贝沙坦（ CAS 号：138402-11-6）是血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)受体抑制剂，能抑制AngⅠ转化为AngⅡ，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，英文名称为：Irbesartan，其化合物中文名称为：2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1,3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮。厄贝沙坦是 1997年赛诺菲公司研制的用于治疗2型糖尿病的药物，一种口服易吸收的药物，生物利用度达60%~80%，具有药效持久的优势。除此之外，厄贝沙坦由于平稳的降压疗效，服用后药效不受食物影响，因此具有很好的靶器官保护作用。在治疗 2型糖尿病肾病的高血压患者，用药达规定时间后，可以使尿微量白蛋白进展到显性白蛋白的危险性有效降低高达 70%，从而降低患者心血管系统整体危险水平，是很多糖尿病肾病高血压患者的用药选择之一。
专利CN107167524A中检测的阿立哌唑相关物质1,4-二溴丁烷， 其中使用的溶剂是乙醇、甲醇、二氯甲烷或者二甲基亚砜，利用溴丁烷在不同溶剂中的溶解度不同，将溴丁烷萃取富集在有机溶剂层中，而使用乙醇、甲醇和二甲基亚砜溶剂，无法与水相分层，使用二氯甲烷与水进行斡旋后，中间有一层乳化层，导致二氯甲烷层取样不准确。不分层或者分层不准确的话会导致检测灵敏度会下降；易收到如乙醇、甲醇、二氯甲烷或二甲基亚砜溶剂等溶剂的干扰，无法准确检测目标物；厄贝沙坦样品也会随进样器进入到仪器中，检测时也容易受到厄贝沙坦基质的影响，这样的话会造成测量结果不准确。
为了解决上述问题，本发明提供一种气相色谱法检测厄贝沙坦中溴丁烷的方法，气相色谱法操作简单、用时短，不使用大量的溶剂进行柱洗脱操作，节约成本，不污染环境。溴丁烷属于有警示结构的物质，ICHM7 对其在药物中的含量有严格要求，而溴丁烷是合成厄贝沙坦中间产物联苯咪唑啉的起始物料，因此本公司研究人员对厄贝沙坦中可能残留的溴丁烷进行检测研究。
为验证气相色谱法检测厄贝沙坦中溴丁烷的有效性和可行性，本公司研究人员根据 2015 年版《中国药典》四部通则 9101、ICH-Q2 指导原则对该方法进行验证。本发明所述的检测方法对厄贝沙坦中溴丁烷的检测具有较高的系统适用性，同时在专属性、精密度、定量限和检测限、线性和范围、准确度和溶液稳定性都符合标准。
发明内容
本发明的目的是提供一种厄贝沙坦中溴丁烷的检测方法，首先将厄贝沙坦溶解，用有机溶剂将溴丁烷萃取出来，然后采用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷色谱柱（如DB-62430m×0.53mm，3.0μm 或效能相当的色谱柱）利用氮气对色谱柱进行施压，从而达到厄贝沙坦中的溴丁烷与其他物质进行分离，最后可以确定厄贝沙坦中溴丁烷的残留量。厄贝沙坦中溴丁烷的检测是通过气相色谱法检测而实现的，为验证该方法的有效性和可行性，根据 2015年版《中国药典》四部通则9101、ICH-Q2 指导原则对其在系统适用性、专属性、精密度、检测限、定量限、线性和范围、准确度和耐用性等方面进行验证，使其完全符合《中国药典》方法验证的指导原则，并且可用于厄贝沙坦原料药的质量控制。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种厄贝沙坦中溴丁烷的检测方法，包括以下步骤：（1）配制溶液，分别配制空白溶液、对照品溶液和供试品溶液；所述空白溶液包括正 己烷溶液和 1.0mol/L 氢氧化钠溶液；所述对照品溶液包括溴丁烷溶液、正己烷溶液和1.0mol/L 氢氧化钠溶液；所述测试溶液包括厄贝沙坦溶液、正己烷溶液和1.0mol/L 氢氧化钠溶液；（2）测定方法：分别将空白溶液、对照品溶液和供试品溶液注入气相色谱仪记录色谱图，色谱条件如下：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（如 DB-624 30m×0.53mm，3.0μm 或效能相当的色谱柱）；柱温：初始温度为40℃，保持1分钟，以每分钟10℃的速率升温至120℃，再以每分钟40℃速率升温至220℃，保持3分钟；进样口温度：200℃；载气流速：1ml/min；分流模式：不分流；进样量：1.5µl；载气：N2；洗针液：二氯甲烷。
进一步地，所述 1.0mol/L 氢氧化钠溶液的配制步骤为：称取氢氧化钠约4.0g，置于 100ml容量瓶中并用水溶解，摇匀即得1.0mol/L 氢氧化钠溶液；所述空白溶液的配制步骤为：用量筒精密量取 2.0ml 1.0mol/L 氢氧化钠溶液和1.0ml 正己烷置于10ml 离心管中，涡旋萃取2.0min，静置分层，取上层正己烷溶液即得空白溶液；所述对照品溶液的配制步骤为：取10ml 离心管，先加入1.0mol/LNaOH 溶液2.0ml，再加入对照品储备液②1.0ml，涡旋萃取2min，静置分层，取上层正己烷溶液（对照品溶液的浓度：1µg/ml）；所述供试品溶液的配制步骤为：取厄贝沙坦约200mg，精密称定，置10ml 离心管，加入2.0ml 1.0mol/LNaOH 溶液，超声溶解，再加入1.0ml 正己烷，涡旋萃取2.0min，静置分层，取上层正己烷溶液（供试品溶液的浓度：200mg/ml）。 更近一步地，所述对照品储备液的配制步骤为：取100ml 量瓶，加50ml 正己烷，取溴正己烷，精密量取上述溶液5.0ml，置该瓶中， 加正己烷稀释至刻度，摇匀（浓度：100μg/ml）；所述氢氧化钠为AR 及以上级；所述正己烷为 HPLC 及以上；所述二氯甲烷为AR及以上；所述溴丁烷为外购或公司自制。
其中：RU：供试品溶液图谱中溴丁烷的峰面积；RS：6 针对照品溶液图谱中溴丁烷的平均峰面积；CS：对照品溶液中溴丁烷的浓度(µg/ml)；CU：供试品溶液的浓度(mg/ml)。
所述的厄贝沙坦中溴丁烷的测定方法还包括在检测之前的方法验证，该分析方法验证测定结果为：
有益效果
本发明的目的是提供一种厄贝沙坦中溴丁烷的检测方法，首先将厄贝沙坦溶解，用有机溶剂将溴丁烷萃取出来，然后采用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷色谱柱（如DB-624 30m×0.53mm，3.0μm或效能相当的色谱柱）利用氮气对色谱柱进行施压，从而达到厄贝沙坦中的溴丁烷与其他物质进行分离，最后可以确定厄贝沙坦中溴丁烷的残留量，所述的检测方法对厄贝沙坦中溴丁烷的色谱峰分离度高、具有较高的系统适用性，同时在专属性、精密度、定量限、检测限、准确度、线性和范围和耐用性都符合标准。为确认厄贝沙坦中溴丁烷的残留量，本发明利用方便快捷的气相色谱法，为证明此方法的有效性和可行性，对本方法进行了验证，对厄贝沙坦中溴丁烷的检测，可用于监测厄贝沙坦原料药及制剂的质量。本发明首次提出了厄贝沙坦中溴丁烷的检测方法，具有准确度高、精密度高、重现性好、稳定性好、专属性强等特点，同时本发明具有耗时短，操作简单，成本低等优点。
附图说明
图 1 空白溶液色谱图；
图 2 灵敏度溶液色谱图；
图 3 对照品溶液色谱图；
图 4 溴丁烷定位溶液色谱图；
图 5 供试品溶液色谱图；
图 6 供试品溶液（加标）色谱图；
图 7 LOQ 溶液色谱图；
图 8 LOD 溶液色谱图；
图 9 溴丁烷线性关系图。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步解释和说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
（1）实验材料与仪器条件
实验材料：正己烷，生产厂家：天津市科密欧化学试剂有限公司；氢氧化钠，生产厂家：西陇科学股份有限公司；二氯甲烷，生产厂家：天津市大茂化学试剂厂；溴丁烷，生产厂家：麦克林；厄贝沙坦，生产厂家：珠海润都制药股份有限公司；超纯水，生产厂家：珠海润都制药股份有限公司。
仪器：气相色谱仪：Agilent GC7890B，厂家：Agilent Technologies；电子分析天平:XSE205DU，厂家：METTLER TOLEDO；色谱柱：DB-1701，30m x 0.25mm，1.00μm，厂家：Agilent Technologies；超声波清洗机：JP-080，厂家：洁盟；涡旋振荡仪；MX-S，厂家：DLAB。
测定方法：分别将空白溶液、对照品溶液和供试品溶液注入气相色谱仪记录色谱图，色谱条件如下：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（如DB-624 30m×0.53mm，3.0μm 或效能相当的色谱柱）；柱温：初始温度为40℃，保持1分钟，以每分钟10℃的速率升温至120℃，再以每分钟40℃速率升温至220℃，保持3分钟；进样口温度：200℃；载气流速： 1ml/min；分流模式：不分流；进样量：1.5µl；载气：N2；洗针液：二氯甲烷。
（2）实验步骤
1）配制1.0mol/L 氢氧化钠溶液：称取氢氧化钠约4.0g，置于100ml 容量瓶中，用溶解并稀释至刻度，即得1.0mol/L 氢氧化钠溶液；
2）配制空白溶液：取10ml 离心管，加入1.0mol/L NaOH 溶液 2.0ml 和正己烷1.0ml，涡旋萃取2min，静置分层，取上层正己烷溶液；
3）配制对照品储备液①：100ml 量瓶，加50ml 正己烷， 取溴丁烷约 100mg，精密称定，置该瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀；取50ml 量瓶，加25ml 正己烷，精密量取上述溶液5.0ml，置该瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀（浓度：100μg/ml）；
4）配制对照品储备液②：取100ml 量瓶，加50ml 正己烷，精密量取对照品储备液① 1.0ml，置该瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀（浓度：1μg/ml）；
5）配制对照品溶液：取 10ml离心管，先加入1.0mol/LNaOH溶液2.0ml，再加入对照品储备液②1.0ml，涡旋萃取 2min，静置分层，取上层正己烷溶液（浓度：1μg/ml）；
6）灵敏度溶液：量取对照品储备液②10.0ml，置25ml 量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀；取10ml 离心管，先加入 1.0mol/LNaOH溶液2.0ml，再加入上述溶液1.0ml，涡旋萃取2min，静置分层，取上层正己烷溶液（浓度：0.4μg/ml）；
7）供试品溶液：取供试品（厄贝沙坦）约200mg，精密称定，置10ml 离心管，加入1.0mol/LNaOH溶液2.0ml，超声溶解，再加入正己烷1.0ml，涡旋萃取2min，静置分层，取上层正己烷溶液（浓度：200mg/ml）；
8）供试品溶液（加标）：取供试品约200mg，精密称定，置10ml离心管，先加入1.0mol/LNaOH溶液2.0ml，超声溶解，再加入对照品储备液②1.0ml，涡旋萃取2min，静置分层，取上层正己烷溶液（浓度：厄贝沙坦200mg/ml，溴丁烷1μg/ml），同法配制6份。
待系统稳定后，进空白溶液1针、灵敏度溶液1针、对照品溶液6针、供试品溶液1针，记录色谱图。其中：RU：供试品溶液图谱中溴丁烷的峰面积；RS：6 针对照品溶液图谱中溴丁烷的平均峰面积；CS：对照品溶液中溴丁烷的浓度（µg/ml）；CU：供试品溶液的浓度（mg/ml）。
实施例 2 本发明所述检测方法系统适用性试验
系统适用性是通过测定灵敏度溶液中溴丁烷的S/N值以及6针对照品溶液中溴丁烷峰面积的RSD而实现的，要求灵敏度溶液中溴丁烷的S/N值以及6针对照品溶液中溴丁烷峰面积的RSD应符合可接受标准。如实施例1所述配制空白溶液、灵敏度溶液、对照品溶液，在实施例1所述色谱条件下，进空白溶液1针，灵敏度溶液1针，对照品溶液6针，记录谱图。如图1、图2和图3，根据公式换算结果如下表所示：
备注：为确认序列运行过程中系统稳定性，待对照品溶液完成进样后，每间隔约8小时或每个验证项目以及序列结束后，进对照品溶液1针，要求后连续6针对照品溶液中溴丁烷峰面积的RSD应≤10.0%。
实施例 3 本发明所述检测方法专属性试验
专属性是通过测定空白溶液对溴丁烷检测有无干扰，选择性溶液中，溴丁烷与相邻组分 峰之间的分离度而实现的；要求空白溶液对溴丁烷检测应无干扰，选择性溶液中，溴丁烷与相邻组分峰之间的分离度应≥1.5。如实施例1所述配制空白溶液，溴丁烷定位溶液（可引用系统适用性项下对照品溶液），供试品溶液，选择性溶液（可引用精密度（重复性）项下的供试品溶液（加标）），待系统平衡后，进空白溶液1针、溴丁烷定位溶液1针、供试品溶液1针、选择性溶液1针，记录谱图。如图1、图4、图5 和图6，得出专属性检测结果如下表所述：
备注：选择性溶液引用精密度（重复性）项下的供试品溶液（加标）第1针。
实施例 4 本发明所述检测方法精密度试验 精密度是通过测试6份供试品溶液（加标）测定结果的 RSD 而实现的。要求6份供试品溶液（加标）中测定结果的RSD应符合可接受标准。 如实施例 1 所述配制空白溶液，对照品溶液，供试品溶液，供试品溶液（加标）。待系统平衡后，进空白溶液1针，对照品溶液6针，供试品溶液1针，6份供试品溶液（加标）各1针，记录色谱图，如图1、图3、图5 和图6，根据公式换算得出结如下表所示：
备注：对照品溶液引用6.1系统适用性项下的对照品溶液；供试品溶液引用6.2 专属性项下的供试品溶液。
实施例 5 本发明所述检测方法的定量限和检测限
定量限和检测限是通过检测响应信号与噪声之比而实现的，定量限的信噪比不小于10： 1，检测限的信噪比不小于3：1；在定量限浓度水平下，重复考察 6份定量限溶液，要求6份LOQ 溶液所得的色谱图中，溴丁烷峰面积的RSD应不大于10.0%，LOQ 溴丁烷应不大于5ppm，S/N≥10，LOD<LOQ，S/N≥3。如实施例 1 所述配制空白溶液、灵敏度溶液、对照品储备液①、对照品储备液②。
LOQ 溶液储备液配制：量取对照品储备液②10ml置于25ml 量瓶中，加正己烷稀释至 刻度，摇匀（浓度：0.3990µg/ml）；
LOD 溶液储备液配制：量取LOQ 储备液5ml 置于10ml 量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀（浓度：0.1995µg/ml）；
LOQ 溶液配制：取10ml 离心管，先加入1.0mol/LNaOH 溶液2.0ml，再加入LOQ 溶液储备液1.0ml，涡旋萃取2min，静置分层，取上层正己烷溶液（浓度：0.3990µg/ml）（依法配制6份）；
LOD 溶液配制：取10ml离心管，先加入1.0mol/LNaOH溶液2.0ml，再加入LOD溶液储备液1.0ml，涡旋萃取2min，静置分层，取上层正己烷溶液（浓度：0.3988µg/ml）。
待系统平衡后，进空白溶液1针、6份LOQ 溶液各1针、LOD溶液1针，记录谱图，如图1、图7 和图8。
实施例 6 本发明所述检测方法的准确度（回收率）
准确度是通过测定被测组分实测浓度和理论浓度之间的回收率和回收率的总RSD（n=9）而实现的，要求溴丁烷在各浓度的回收率应在80.0%~120.0%之间，回收率的总RSD（n=9）应≤10.0%。
备注：（1）供试品溶液引用专属性项下供试品溶液，对照品溶液引用系统适用性项下对照品溶液第 1 针；（2）带入峰面积=供试品溶液峰面积×准确度溶液中样品浓度÷供试品溶液中样品浓度。
实施例 7 本发明所述检测方法的溶液稳定性
对照品溶液、供试品溶液和选择性溶液在室温下放置一段时间后进样，考察检测结果随 时间变化的规律，为检测时对照品溶液和供试品溶液的放置时间提供依据，要求与0时相比较，对照品溶液在室温下放置一段时间内，溴丁烷的回收率应在90.0%～110.0%之间，则对照品溶液在考察期内稳定；与0时相比较，供试品溶液在室温下放置一段时间内，其测定结果的变化值应在限度的20%以内，则供试品溶液在考察期内稳定；选择性溶液中溴丁烷的回收率在80.0%～120.0%之间，则选择性溶液在考察期内稳定。
备注：（1）对照品溶液 0hr 引用 6.1 系统适用性项下对照品溶液第 1 针，供试品溶液0hr 引用6.2专属性项下供试品溶液，选择性溶液 0hr 引用6.3 精密度项下供试品溶液（加标）第一针。（2）带入峰面积=供试品溶液峰面积×选择性溶液中样品浓度÷供试品溶液中样品浓度。（3）对照品溶液-1 与对照品溶液-2 为放置不同时间的同一瓶溶液；供试品溶液-1 与供试品溶液-2 为放置不同时间的同一瓶溶液；选择性溶液-1与选择性溶液-2为放置不同时间的同一瓶溶液。
Claims (2)
1.一种厄贝沙坦中溴丁烷的检测方法，包括以下步骤：（1）配制溶液，分别配制空白溶液、对照品溶液和供试品溶液；所述空白溶液的配制步骤为：用量筒精密量取2.0ml1.0mol/L氢氧化钠溶液和1.0ml正己烷置于10ml离心管中，涡旋萃取2.0min，静置分层，取上层正己烷溶液即得空白溶液；所述对照品溶液的配制步骤为：取10ml离心管，先加入1.0mol/LNaOH溶液2.0ml，再加入对照品储备液②1.0ml，涡旋萃取2min，静置分层，取上层正己烷溶液既得对照品溶液，所述对照品溶液的浓度：1µg/ml；所述对照品储备液②的配制步骤为：取100ml量瓶，加50ml正己烷，精密量取对照品储备液①1.0ml，置该瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，既得对照品储备液②；所述对照品储备液①的配制步骤为：100ml 量瓶，加50ml正己烷，取溴丁烷约 100mg，精密称定，置该瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀；取50ml 量瓶，加25ml 正己烷，精密量取上述溶液5.0ml，置该瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，既得对照品储备液①，所述对照品储备液①的浓度为100μg/ml；所述供试品溶液的配制步骤为：取厄贝沙坦约200mg，精密称定，置10ml离心管，加入2.0ml 1.0mol/LNaOH溶液，超声溶解，再加入1.0ml 正己烷，涡旋萃取2.0min，静置分层，取上层正己烷溶液既得供试品溶液，所述供试品溶液的浓度：200mg/ml；（2）测定方法：分别将空白溶液、对照品溶液和供试品溶液注入气相色谱仪记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：DB-624 30m×0.53mm，3.0μm；柱温：初始温度为40℃，保持1分钟，以每分钟10℃的速率升温至120℃，再以每分钟 40℃速率升温至220℃，保持3分钟；进样口温度：200℃；载气流速：1ml/min；分流模式：不分流；进样量：1.5µl；载气：N2；洗针液：二氯甲烷。
2.根据权利要求 1 所述的一种厄贝沙坦中溴丁烷的检测方法，其特征在于，所述1.0mol/L 氢氧化钠溶液的配制步骤为：称取氢氧化钠约 4.0g，置于 100ml 容量瓶中并用水溶解，摇匀即 1.0mol/L 氢氧化钠溶液；所述氢氧化钠为 AR以上级；所述正己烷为 HPLC以上级 ；所述二氯甲烷为 AR以上级 。
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